KR20070095452A - 암 세포의 세포자멸사를 위한 핵산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호: 5, 서열번호:6, 및 서열번호:7의 세포자멸화 서열을 갖는 핵산에 관한 것이다. 본 발명은 또한 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호: 5, 서열번호:6, 및 서열번호:7의 세포자멸사 서열을 갖는 핵산을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호: 5, 서열번호:6, 및 서열번호:7의 세포자멸화 서열을 갖는 핵산 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈청을 암 세포에 투여함으로써 암 세포를 사멸시키는 방법을 포함한다. 상기 암 세포는 암이 발생한 피검체 내에 존재할 수 있다.
아포토시스, 암, 핵산, 조성물

Description

암 세포의 세포자멸사를 위한 핵산{NUCLEIC ACIDS FOR APOPTOSIS OF CANCER CELLS}
본 발명은, 일 구체예에서, 특별한 세포자멸화 서열(apoptotic sequence)을 가지며, 건강한 세포를 손상시키지 아니하는 반면, 암 세포의 세포자멸사를 유발할 수 있는 핵산에 관한 것이다. 다른 구체예들은 상기한 서열들을 갖는 핵산들을 사용하여 암 세포의 세포자멸사를 유발하는 방법과 관련되어 있다.
암은 체내의 세포가 오작동을 일으키고 비정상적으로 복제되기 시작할 때 그 결과로서 생긴다. 상기한 오작동들은 세포의 DNA 청사진에서의 돌연변이들로부터 기인한다.
암은 건강한 세포들에는 위해를 가하지 아니하면서 암 세포들을 사멸시키기 위한 시도를 통해 치료된다. 상기 치료는 암 세포와 건강한 세포를 구별하는 것에 의존하고 있으며, 현재의 방법들은 상기 암 세포와 건강한 세포를 잘 구별하지 못한다.
대부분의 DNA 암 연구는 암유전자들(oncogenes) 및 종양 억제 유전자들에 초점을 맞추고 있는데, 이는 상기 유전자들이 비정상적인 세포 복제와 명백한 관련이 있기 때문이다. 그러나, 상기 유전자들이 반드시 암 세포의 DNA와 건강한 세포의 DNA를 구별하기 위한 최적의 표적이 되는 것은 아니다.
발명의 요약
본 발명의 일 구체예는 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 또는 서열번호:5, 서열번호:6, 서열번호:7의 서열을 갖는 핵산에 관한 것이다. 다른 구체예는 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 또는 서열번호:5, 서열번호:6, 서열번호:7의 서열을 갖는 핵산을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
이에 더하여 또 다른 구체예는 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 또는 서열번호:5, 서열번호:6, 서열번호:7의 서열을 갖는 핵산 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈청(serum)을 암 세포에 투여함으로써 암 세포를 사멸시키는 방법에 관한 것이다. 상기 암 세포는 암이 발생한 피검체(subject) 내에 존재할 수 있다.
본 발명은 하기 도면들 및 상세한 설명을 통해 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 LTBR 유전자에서 발견된 본 발명의 일 구체예에 따른 세포자멸화 서열을 도시하며, 상기 서열들은 건강한 세포 전사체들(transcriptomes)로부터 얻은 mRNA와 정렬(alignment)되어 있다. 단일염기변이(single nucleotide polymorphism, SNP)의 위치가 표시되어 있다.
도 2는 6개의 상이한 암 세포주들(cell lines) 및 4개의 상이한 암 유형들에서 얻은 본 발명에 따른 세포자멸화 서열을 도시하며, 17개의 상이한 유전자들로부 터 얻은 대응하는 건강한 mRNA와 정렬되어 있다.
도 3은 후보 세포자멸화 서열을 발견하는 방법을 도시한다.
도 4는 다수의 암 세포주들에 존재하는 도 2의 세포자멸화 서열을 도시한다. 상기 서열을 분리(isolation)하기 위한 PCR 조건들이 제시되어 있다.
도 5는, 예컨대 본 발명의 일 구체예에 따른 세포자멸화 서열을 갖는 프라이머와 같은, 세포자멸화 서열 프라이머를 사용한 단일-프라이밍(single-priming) PCR 방법을 도시한다.
도 6은 건강한 사람 및 2명의 암 피검체들의 종양 또는 혈액 샘플들로부터 얻은 cDNA 에 대한 겔 분석을 실시함으로써, 다양한 후보 세포자멸화 서열 프라이머들을 이용한, 단일-프라이밍 PCR의 결과를 제시한다. 본 발명의 세포자멸화 서열 프라이머들은 서열번호 5, 8, 9, 11, 14, 60 및 66으로 식별된 프라이머들을 포함한다.
도 7은 본 발명의, 예컨대 DNA와 같은, 4개의 세포자멸화 서열 핵산들이 4개의 특유한 암 돌연변이들을 갖는 암 세포들을 사멸시키기 위해 어떻게 조합되는지를 보여주는 일예를 도시하고 있다.
본 발명은, 일 구체예에서, 세포자멸화 서열들을 갖는 핵산들과 관련되어 있으며, 상기 서열들은 건강한 세포를 손상시키지 아니하는 반면, 암 세포의 세포자멸사를 유발할 수 있다. 다른 구체예들은 암 세포의 세포자멸사을 유발하는 방법과 관련되어 았으며, 상기 방법은 암 치료를 포함한다. 게다가 다른 구체예들은 세포자멸화 서열들의 위치를 찾는 방법과 관련되어 있다.
현재의 암 연구는 암유전자들(oncogenes) 및 종양 억제 유전자들에 초점을 맞추고 있으며, 상기 유전자들은 종종 암 세포에서는 돌연변이되나, 정상 세포에서는 그러하지 아니하다. 그러나, 암과 관련된 모든 DNA 이상들(abnormalities)이 암 유전자 또는 종양 억제 유전자에 위치하는 것은 아니다. 그 결과로서, 본 발명의 구체예들에서 후보 세포자멸화 서열들은 건강한 세포의 전사체에서는 일반적으로 존재하지 않지만, 암 세포의 전사체에서는 발견되는 서열들에 대해 전산적으로 검색함으로써 이들의 위치가 확인되었다. 유전체(genome) 내의 상기 서열들의 위치는 주요한 관심거리가 되지는 아니하였다. 그 결과로서, 일부는 종양 억제 유전자들 또는 암 유전자들내에 존재하고, 반면 다른 것들은 그렇지 않다. 그러나, 이들의 유전체 내 위치에 기초한 핵산 서열들을 제외하지 아니함으로써, 치료 효율의 감소로 귀결될 수 있는 불필요한 제한들이 피해진다. 더 나아가, 건강한 전사체내에 정상적으로 위치하고 있는 서열들을 배제함으로써, 후보 서열들은 정상 세포에 대한 독성을 거의 가지지 않거나 전혀 가지지 않을 수 있다.
암 세포의 파괴 및 적절한 치료를 더 강화하기 위해, 상기 암 세포 전사체들에만 본질적으로 위치하는 서열들은 암 세포내에서의 세포자멸사 효과와 관련된 서열들로 더 한정된다. 상기 서열들은 "세포자멸화 서열(Apoptotic sequences)"로 칭해진다. 이것은 상기 서열들이 반드시 세포자멸사 유전자들과 연관되어 있다는 것을 말하려는 것은 아니며, 오히려 세포자멸화 서열들 그들 자체가, DNA와 같은 핵산에 통합되었을 때 세포 사멸을 촉발시킬 수 있다는 것을 의미한다.
일예로서 세포자멸화 서열은 많은 유전자들내에 존재하는 DNA 돌연변이에 해당할 수 있다. 상기 유전자들 모두의 발현이 동시에 방해받게 된다면, 세포는 대량의 단백질 결핍으로 인해 성장이 방해받거나 굶주리게 된다. 이것은 보통 세포자멸사(apoptosis)와 관련이 있는 프로그램된 세포 사멸(programmed cell death)과는 다르다.
본 발명의 세포자멸화 서열들을 갖는 핵산들은 다양한 방식으로 암 세포의 세포자멸사를 유발할 수 있을 것이다. 우선 상기 세포자멸화 서열 핵산들은 환경으로부터 섭취되고/되거나 세포내에서 생산됨으로써 암 세포로 도입될 수 있다. 다음으로 상기 세포자멸화 서열 핵산들은, 예를 들어 상동 mRNA와 혼성화(hybridizing)함으로써, 세포의 단백질 생산을 방해할 수 있다. 이것은, 결과적으로 다른 핵산들 사이에서, 안티센스, 침묵(silencing), 또는 방해(interfering) 효과들을 초래할 수 있다. 상기 세포자멸화 서열들은 건강한 세포들에서 나타나지 않기 때문에, 세포자멸화 서열 핵산들의 건강한 세포로의 도입은 거의 효과가 없거나 전혀 효과가 없을 것이다.
세포자멸화 서열 핵산은 DNA, 바람직하게는 단일-가닥 DNA를 포함할 수 있다. RNA도 또한 사용될 수 있으나, 안정성 및 파괴가 문제될 수 있기 때문에, 세포내에서, 암 세포의 외부로부터 섭취되는 것 보다는 세포 내에서, 예를 들어 플라스미드로부터 생산되는 것이 보다 적절할 것이다. 세포자멸화 서열 핵산은, 특히 암 세포의 외부로부터 도입되는 경우, 예를 들어 메틸화 또는 다를 분자들과의 접합에 의해, 변형될 수 있으며, 다른 이유들도 있지만, 상기 변형은 상기 서열들의 섭취, 상기 서열들이 활성화될 수 있는 세포 지역으로의 운반, 또는 단백질 생산을 방해하는 활동을 용이하게 하도록 하기 위해 일어난다.
세포자멸화 서열은, RNA 전사체 하나에서의 단일 출현(single occurrences)과는 상반되는 것으로서, 또한 암 RNA 전사체에서의 정규적이며 반복적인 출현에 기초하여 선별될 수 있다. 이것은 다수 유전자들의 공통적인 돌연변이를 식별할 수 있는 세포자멸화 서열들을 선별하게 한다. 더 나아가, 상기 세포자멸화 서열의 기능은 단일 유전자의 발현 수준에 의존하지는 아니할 것이며, 대신 다수의 발현 수준으로 인한 이익을 누리게 될 것이다. 이것은 세포자멸화 서열들이 매우 다양한 암 세포에 영향을 미치도록 할 수 있다. 정상 세포에 대한 저수준 또는 존재하지 않는(non-existent) 수준의 위해와 결부되어, 이것은, 예컨대 혈액내의 전이된 세포와 같은, 상대적으로 개수가 적은 암 세포들을 갖는 샘플들에서 조차암세포의 동정 및 특이적인 파괴가 가능하도록 할 것이다.
더 나아가, 다수 유전자들에서의 세포자멸화 서열의 반복적인 출현은 상기 유전자들로부터 생산된 단백질의 동시적인 파괴가 가능하게 한다. 예를 들어, 리보좀 단백질 결핍의 결과로서 암 세포 사멸이 일어날 수 있다.
동일한 방식으로 상기 세포자멸화 서열이 다수 유전자들에서 반복적으로 출현하기 때문에, 상기 서열들은 또한 다수 암 유형들에서 반복적으로 출현하게 된다. 세포자멸화 서열들은, 비록 각각의 서열이 단일 암 유형, 및/또는 다른 피검체에 비해 한 명의 개별 피검체에 존재할 가능성이 더 높기는 하지만, 암 유형에 특이적이지 아니하다. 그 결과로서, 예컨대 치료에 의한, 암 세포의 파괴를 시도하기에 앞서 피검체 또는 샘플에 대한 암 프로파일을 개발하는 것이 바람직할 것이다. 상기 프로파일화(profiling)는 혈액 샘플 20㎖ 및 RT-PCR 프라이머로 상기 세포자멸화 서열들을 사용하여 손쉽게 달성된다. 도 5는 프라이머로서 세포자멸화 서열들을 사용하는 하나의 방법을 제시한다. 생체조직검사(Biopsies) 및 다른 샘플들이 사용될 수 있지만, 보통은 요구되지 아니한다. 예를 들어, 세포자멸화 서열들의 존부는 피검체의 혈액내의 전이된 암 세포들로부터 검출될 수 있으며, 그래서 이것은 피검체의 종양들에서의 상기 서열들의 존재를 보장한다.
표 1은 본 발명의 세포자멸화 서열들의 일예를 제시한다. 상기 표에 표기된 서열번호(ID number)는 본 명세서 전반에 걸쳐 상기 서열들을 지칭할 때 사용되며, 도면들에 기술된 실험들에 그 사용예가 제시되어 있다. 세포자멸화 서열들이 모두 특정 길이일 필요는 없지만, 표 1의 세포자멸화 서열들은 모두 17개 염기쌍의 길이이며, 이것은 특이성(specificity)을 갖추도록 하면서도, 작동이 용이하도록 하게 하는 길이이다.
세포자멸화 서열
ID 세포자멸화 서열
5 AAGGGGGTTCCTTGGGC (서열번호:1)
8 CCTGAGCAAACCTGAGC (서열번호:6)
9 GGCCTGCCAGAAGCACA (서열번호:2)
11 CGCATGCGTGGCCACCA (서열번호:7)
14 GCCGATTAACACCAGCC (서열번호:3)
60 CGATTAACCACCGGCCT (서열번호:4)
66 TTGAACCCTAGGCATGT (서열번호:5)
바람직한 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 세포자멸화 서열들이, 예컨대 DNA와 같은, 핵산으로 제공되며, 암 세포에서의 세포자멸사를 유발하기 위해 사용될 수 있다. 세포자멸화 서열 핵산은, 세포자멸화 서열 혈청(serum)을 제조하기 위해, 예컨대 PNAS 또는 PBS 또는 CSF 용액과 같은, 생리학적으로 허용되는 담체내에 함유되어 제공될 수 있다. 상기 혈청은 암 세포에 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 혈청은 혈액 또는 척추에 직접적으로 투여될 수 있다. 체중에 기초한, 표 1에 제시된 각각의 세포자멸화 서열의, 표준 용량(normal dosage)이, 몇마리의 생쥐에 투여되었으며, 상기 표준 용량을 5마리의 생쥐에 10회 투여하였다. 표준 DNA 투여는 체중 1㎏ 당 5㎎이었으며, PBS 또는 CSF 1㎖ 당 DNA 10㎎ 비율로 혼합되었다.
다-유전자(Muli-Gene) 양상
많은 유전자들이 각각의 세포자멸화 서열과 관련되어 있을 수 있다. 때때로, 수백개의 mRNA 전사체들은 단일의 세포자멸화 서열을 포함할 수 있다. 암화시키는 돌연변이들(cancerous mutations)이 될 수 있는, 상기 세포자멸화 서열들의 공통적인 모습은, 현재로서는 많은 유전자들에 있어서 이해되어 있지 않다. 그러나, 세포자멸화 서열들은 다수의 유전자들에서 암 세포-구별 및 세포자멸사를 용이하게 하는 능력을 발휘한다는 공통성을 갖는다.
대부분의 후보 세포자멸화 서열들이 현재로서는 암과의 관련성이 알려지지 아니한 유전자들에 위치하고 있을 지라도, 일부는 암에서 중요하다고 공지된 유전자들에 위치하고 있다. 상기 서열들은 종종 그들 자체가 종종 SNP, 잠재성 스플라이싱(cryptic splicing) 및 다른 유전적 결함을 나타낸다. 예를 들어, 도 1은 림프독소 베타 수용체(Lymphotoxin Beta Receptor, LTBR) 유전자에서 발견된 세포자멸화 서열들을 도시한다.
도 1은 동일한 점 돌연변이가 상이한 유형의 암을 가진 다른 피검체의 동일한 유전자에서 발생한다는 것을 보여준다. 특히, 도 1은 8개의 상이한 암 세포주로부터 획득된 LTBR mRNA 및 6개의 상이한 암 유형 사이의 정렬 부분을 보여주며, 상기 mRNA는 대응하는 건강한 LTBR mRNA에 지도화되어 있다. 상기 도면에 도시된 바와 같이, 8개의 암 LTBR들은 서로간 그리고 건강한 LTBR과도 조금씩 상이하다. 그러나 6959 염기쌍(bp) 위치에서, 암 LTBR들은 동일하게 변형되어 있으며, 각각 구아닌(G)이 소실되어 있고 동일한 암 마커, CCTGAGCAAACCTGAGC(서열번호 6)를 생산한다.
도 2는 동일한 세포자멸화 서열이 상이한 돌연변이들, 상이한 유전자들, 상이한 피검체들, 및 상이한 유형의 암에서 공통된 지역들로부터 유래할 수 있음을 시사한다. 특히, 도 2는 4개의 상이한 암 세포주로부터 획득된 mRNA와 4개의 상이한 암 세포 유형들 간의 정렬 부분을 도시하며, 상기 mRNA는 대응하는 건강한 17개의 유전자들과 같이 정렬되어 있다. 전체적인 정렬은 유전자와 유전자 사이에서 상이하게 나타나지만, 각각은 상기 세포자멸화 서열, CGCATGCGTGGCCACCA(서열번호 : 7)을 생산하는 공통 지역을 가지고 있다.
도 1 및 도 2에 도시된 세포자멸화 서열들은 이들이 나타나는 유전자들 사이 또는 상기 유전자들이 발현되는 조직들의 임의의 공통적인 상관관계(functionality)에 비의존적이다. 더 나아가, 상기 세포자멸화 서열들은 건강한 인간 전사체내에서 전혀 발견되지 아니한다. 그러므로 상기 도면들에 제시된 유전자들로부터 획득되는 마커들만이 아니라, 임의의 mRNA 전사체에서의 상기 세포자멸화 서열들의 존재는, 숙주 세포내의 암 존재에 대한 지표가 될 수 있다.
세포자멸화 서열들은 많은 유전자들 및 암들에서 공통적일 수 있다. 이것이 모든 세포자멸화 서열들이 모든 암 세포주 또는 암 피검체내에 존재할 것이라는 것을 의미하는 것은 아니다. 그러므로 어떤 세포자멸화 서열들이 피검체 개개의 암과 대응하는지를 알아내는 것이 요망된다. 그런 다음 상기 서열들은 적절한 세포자멸화 서열 혈청을 제조하는데 사용될 수 있다. 이것은 도 7에 도시되어 있으며, 상기 도면은 단일의 암이 모든 암 세포들을 멸절시킬 수 있을 만큼의 다수의 혈청(multi serums)을 필요로 할 것임을 시사한다. 상기 도면은 또한 암 유형들 사이의 세포자멸화 서열들에서의 중첩(overlap)을 보여준다. 그래서 하나의 혈청이 많은 유형들의 암에 대해서 효과적일 수 있으나, 2명의 암 피검체들이 모두 동일한 암 돌연변이들을 가지고 있는 것으로 가정되어서는 안된다. 이러한 유연성(flexibility)이 현재의 화학요법의 고정된 표적화(rigid targeting)를 능가하는 우수성(superiority)를 갖는 세포자멸화 서열 혈청을 제공한다.
후보 세포자멸화 서열의 전산 동정(Computational Identification)
본 발명의 세포자멸화 서열들은 사유 소프트웨어(proprietary software)와 암화된 세포와 조직 그리고 건강한 세포와 조직에 대한 유전적 정보가 기록된 공개 데이터베이스로부터 획득한 정보를 이용하여 동정되었다. 특히, 도 3에 도시한 바와 같이, 사유 소프트웨어 및 수퍼컴퓨터를 사용하여, 암 세포주로부터 획득한 mRNA 데이터의 임의의 일부분들과 모두 건강한 세포주로부터 얻은 가용한 모든 mRNA 데이터를 비교하였다. 후보 세포자멸화 서열들이 전산적으로 동정된 후, 상기 서열들은 그들의 암 세포 구별 및 세포자멸사 영향에 대해 알아보기 위하여 생체외 조건에서 시험을 거치게 된다.
상기 전산 분석은, 도 3에 도시된 스크리닝 방법에 따라, 다양한 암 유형들에 대한 후보 세포자멸화 서열의 세트를 양산한다. 컴퓨터들이 상위(priority) 암 유형에서 1회 이상 출현했음이 알려진 후보들만을 제시하도록 설정함(requesting)으로써 임의의 한 유형의 암이 다른 유형들에 비해 우선순위를 부여받을 수 있다. 이것은 세포주 또는 cDNA 라이브러리 명칭에 의해 결정된다. 도 4는 상기 정보를 제시하는 일예를 제공한다. 표 6은 대장암이 상기 상위 암 유형일 때의 최고위 후보(top candidates)를 보여준다. 공개 데이터베이스들은 상기 표가 임의의 암 유형에 대해 구축되게 할 수 있을 정도로 충분히 내실을 갖추고 있다. 표 6은 또한 상기 서열들을 포함하는 것으로 알려져 온 다양한 암들, 및 상기 서열을 포함하는 것으로 알려진 다수의 유전자들을 보여준다.
다-유전자 또는 단일 유전자 세포자멸화 서열
이전에 언급한 바와 같이, 일부 세포자멸화 서열들의 다-유전자 양상은 단백질 결핍을 통해 암 세포 사멸을 용이하게 한다. 그러나, 상기 세포자멸화 서열들이 단일 유전자에서 나타나는 경우도 존재하며, 상기 유전자를 녹-아웃(knock-out)시키는 것은 세포사멸을 촉발시킨다. 이러한 경우에 있어서, 상기 유전자들의 암 돌연변이들은, 암 세포(즉 암 유전자처럼 행동하는 세포)를 확인 및 구별시키는 수단을 제공하며, 암 세포(즉 세포자멸사 유전자처럼 행동하는 세포)에 대한 세포자멸사를 강제하는 메카니즘을 제공할 수 있다. 단일 유전자에서 치료학적으로 중요한 이러한 이중성은 매우 보기 드문 것이지만, 일부 암 세포의 사멸을 유발하는데 있어서 특히 유용한 세포자멸화 서열들을이 동정될 수 있게 한다.
표 2는 표 1의 세포자멸화 서열들에 대한 추가적인 정보를 제시한다. 특히, 상기 표 2에는 상기 서열들의 다-유전자 또는 단일 유전자 지도화 특징부여(characterizations)가 제시되어 있다. 단일 유전자 세포자멸화 서열들의 경우에 있어서, 미국국립보건원(National Institutes of Health, NIH)의 승인된 유전자 명칭들이 제공된다. 또한 괄로로 제시 및 제공되는 명칭은 지도화된 유전자, 및 상기 지도화된 유전자와 유사하며 또한 세포자멸화 서열을 포함하는 유전자들에 주어지는 공통된 별명들(alias names)이다. 후자의 경우에 있어서, 상기 유전자들의 대부분은 예상된 것이며 아직까지 NIH에 의해 특징이 부여된 것은 아니다.
세포자멸화 서열들의 유전자 지도화
ID 포스포로티오에이트화 세포자멸화 서열 (Phosphorothioated Apoptotic sequence) 건강한 세포 피검체 R 대장암 세포 유전자 특징부여 (별명) 및 유사 유전자
5 AAGGGGGTTCCTTGGGC 10% 82% 다-유전자
9 GGCCTGCCAGAAGCACA 9% 70% GNB2L1 (RACK1)
14 GCCGATTAACACCAGCC 15% 72% 다-유전자
60 CGATTAACCACCGGCCT 12% 73% 다-유전자
66 TTGAACCCTAGGCATGT 8% 83% EEF1A1 EEF1A2 LOC441032 LOC440595 LOC442709 LOC442332
생체외 조건에서의 암 세포 구별 실험실 시험
암 세포에서의 후보 세포자멸화 서열의 존재 및 건강한 세포에서의 이들의 부재를 확인하기 위해 표 6에 제시된 후보 세포자멸화 서열들의 암 세포 구별(differentiation) 능력을 시험(testing)하였다. 상기 시험에 관한 일반적인 방법은 도 5에 제시되어 있다. 절제된 9㎜의 종양 및 피검체 R로부터, 상이한 시기에 채취한, 혈액 샘플 20㎖ 및 피검체 H로부터 채취한 혈액 샘플 20㎖을 이용하여 상기 시험을 수행하였다. 피검체 R은 전이된 대장암을 앓고 있는 여성 환자(인간)였다. 피검체 H는 또한 전이된 대장암을 앓고 있는 남성 환자(인간)였다. 상기 세포자멸화 서열들의 다-유전자, 일-대-다 양상은, 도 6에 도시된 바와 같이, 생체조직검사(biopsies)와 더불어 혈액 샘플에서도 조차 전이된 암 세포의 검출이 가능하게 할 겅도로 충분한 민감도를 부여한다. 상기 검정에서 사용된 건강한 대조군 샘플은 상기한 민감도 때문에 조심스럽게 선별되어야만 한다. 달리 건강한 세포라고 여겨지는 것에서 암이 검출될 수 있을 것이다. 그러므로, 혈관 벽(vascular walls)과 같이, 정상 상태에서는 암과 관련되어 있지 않은 조직들로부터 획득한 건강한 대조군 샘플이 사용될 수 있다.
표 3은 표 6에 제시된 세포자멸화 서열들, 3개의 암 샘플들, 및 혈관 벽에서 얻은 건강한 대조군 샘플과 함께 프라이머들을 사용한 단일 프라이밍 RT-PCR의 결과를 보여준다. 표 3의 플러스(+) 기호는 서열의 존재를 나타내며 마이너스(-) 기호는 서열의 부재를 의미한다. 후보 세포자멸화 서열 풀에서 건강한 대조군 샘플에서 발견된 서열들을 폐기하였으며, 한편 뒤이은 세포 사멸 시험에서 그 외 나머지 서열들을 이용할 수 있다.
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생체외 조건에서의 암 세포 사멸 시험
일단 후보 세포자멸화 서열이 건강한 세포와 암 세포사이에서 구별(differentiation) 능력을 나타내면, 통상의 기술자는 상기 서열의 암 세포 사멸 능력을 입증할 수 있을 것이다. 건강한 세포와 암 세포사이에서 구별되는 능력이 반드시 암 세포를 사멸시킬 수 있음을 의미하지는 아니한다. 대부분의 후보 세포자멸화 서열들이 암 세포의 많은 유전자들의 발현을 녹-아웃시키거나 달리 방해하는데 사용될 수 있기는 하지만, 상기 서열들은 상기 세포를 사멸시키기에 충분하지 아니할 수 있다. 그러므로 단지 구별시킬 수 있으며 세포자멸화 서열이 될 수 있는 서열의 수와, 구별시킬 수 있으며 암 세포를 사멸시킬 수 있어 실제로 세포자멸화 서열이 되는 서열들의 수 사이에서는 상당한 차이(attrition)가 있을 수 있다.
표 3의 20개 후보 세포자멸화 서열들은 연이은 세포 사멸 시험을 위해 선별되었다. 상기 선별된 세포자멸화 서열들은 포스포로티오에이트화 DNA내에 포함되며 상업적으로 이용가능한 지질에 에워싸이며, 여기서 상기 지질들은 생체외 조건 안티센스 DNA 시험을 위한 표준 전사 기술의 일 부분이다. 그 결과 얻어지는 세포자멸화 서열 혈청은 피검체 R에서 적출된 종양으로부터 배양된 세포 배양물에 적용된다. 표 4는, 건강한 세포 및 암 세포의 사멸률을 포함한, 상기 적용의 결과를 보여준다. 무처리(Blanks)는 실질적인 분량의 건강한 세포 및 암 세포 둘 모두가 사멸되었음을 나타내는 결과를 보여준다.
후보 세포자멸화 서열 세포 사멸 시험
ID 포스포로티오에이트화된 세포자멸화 서열 건강한 세포 피검체 R 대장암 세포
5 AAGGGGGTTCCTTGGGC 10% 82%
8 GCTCAGGTTTGCTCAGG 28% 46%
9 GGCCTGCCAGAAGCACA 9% 70%
10 CCAACTGGATCCCAGGT
11 TGGTGGCCACGCATGCG 20% 75%
12 CGGATGTCCCTGCTGGG
14 GCCGATTAACACCAGCC 15% 72%
16 GCCGATTCACACCCAGC
20 GCCTCGTACCTAGCCG
23 CGCCTCGGCCGATTAAC
26 GGCCGATTTACACCCGG
30 TCGGCCGATTAACCCCA
31 CCGATTAACACCGGCCT
33 GCTGTTGTCATACTTGCT
35 CCACGTGATGTAGACTG
53 CCCAGCCTCGTACCTAG
55 CAGCCTCTACCTAGCCTT
57 CACCGGCCTCGTACCT
60 CGATTAACCACCGGCCT 12% 73%
66 TTGAACCCTAGGCATGT 8% 83%
표 5는 건강한 세포에 대한 가장 낮은 세포사멸율에 기초하여 표 4로부터 채택된 최종 세포자멸화 서열들을 제시한다. 표 3의 암 세포 사멸을 유발하는 모든 서열들이 일부 건강한 세포에서도 세포사멸을 유발한다는 증거를 보여주기는 하지만, 상기 표에 제시된 것들과 같이 낮은 세포 사멸율을 나타내는지를 결정하는 것은 어렵다.
세포자멸화 서열 DNA에 노출시 건강한 세포 및 대장암 세포의 사멸율
ID 포스포로티오에이트화된 세포자멸화 서열 건강한 세포 피검체 R 대장암 세포
5 AAGGGGGTTCCTTGGGC 10% 82%
9 GGCCTGCCAGAAGCACA 9% 70%
14 GCCGATTAACACCAGCC 15% 72%
60 CGATTAACCACCGGCCT 12% 73%
66 TTGAACCCTAGGCATGT 8% 83%
생체외 조건에서의 생쥐 시험
건강한 세포의 사멸은 독성을 직접적으로 반영하므로, 표 1 및 5의 세포자멸화 서열들을 갖는 짧은 단일 가닥 DNA로부터 만들어진 상이한 세포자멸화 서열 혈청 1회투여분량(dose)을 15마리의 생쥐에 투여하였다. 체중 1㎏ 당 DNA 5㎎을 기준으로 하여 각각의 혈청을 단일의 1회투여분량으로 3마리의 생쥐에 투여하였다. 상기 투여로 각각의 생쥐에 약 0.2㎎의 DNA가 투여되었다.
생쥐의 행동에서 명확한 변화가 나타나지 아니한 몇주후, 체중 1㎏ 당 DNA 50㎎을 기준으로 하여 각각의 혈청 1회투여분량을 5마리 생쥐에 투여하였다. 상기 투여로 각각의 생쥐에 약 2㎎의 DNA가 투여되었다. 또 다시, 몇주후에도 생쥐의 행동에서는 명확한 변화가 관찰되지 아니하였다.
따라서 체중 체중 1㎏ 당 대략 5㎎ 내지 50㎎ 사이의 세포자멸화 서열 혈청을 1회투여분량으로 투여하는 것이 안전함이 확인된다. 투여용량(Dosage)은 또한 체중 1㎏ 당 DNA 대략 25㎎ 정도만으로 제한될 수 있다. 마지막 5마리의 시험용 생쥐들에 임의의 부작용 없이 10배 투여분량(10X dose)과 등가의 투여량으로, 상기 혈청을, 투여하였다. 생쥐들은 사람을 위한 표준 독성 모델이 되기 때문에, 상기 투여용량은 사람에 대한 투여할 경우에 있어서도 역시 적절할 수 있다.
세포자멸화 서열 혈청
표 1 및 5의 모든 세포자멸화 서열들이 생쥐에서 명백한 부작용 또는 독성을 나타내지 않을 지라도, 도 7은 4가지 잔존(remaining) 세포자멸화 서열 혈청을 제시한다. 상기 혈청들 각각은, 사람 피검체의 암 세포를 포함하는, 암 세포에 단독으로 또는 하나 이상의 부가적인 혈청과 함께 투여될 수 있다. 사람 피검체에 적용될 때, 상기 혈청은 또한 다른 치료제(예컨대, 화학요법제 및 방사선요법제), 또는 다른 치료법(예컨대, 종양을 제거하기 위한 외과 수술, 또는 종양 또는 이에 공급되는 혈액, 또는 종양 부근으로의 주입)과 조합될 수 있다. 도 7의 혈청이 임의 유형의 암 세포에 적용될 수 있지만, 상기 혈청은 우선적으로 대장암 후보 세포자멸화 서열을 선별하기 위한 스크린(screen)에서 최초로 확인되었기 때문에, 대장암 세포의 사멸을 유발하는데 있어서 증가된 유효성을 나타낼 수 있다.
평균적인 사람을 기준으로 세포자멸화 서열 혈청의 저 투여량(low dose)은 약 300㎎의 포스포로티오에이트화된 DNA를 포함할 수 있으며, 고 투여량(high dose)는 약 1500㎎을 포함할 수 있다. 상기 혈청은 주단위로 투여될 수 있다. 혈청은 다수의 세포자멸화 서열 핵산들을 포함할 수 있다. 투여는 암 존재에 대한 징후가 더이상 검출되지 않을 때까지 지속될 것이며, 암의 징후가 다시 나타나게 되면 재개될 것이다. 예컨대 상기 세포자멸화 서열들에 해당하는(corresponding) 것들과 같은, 종양 마커들은 각각의 투여후 평가될 것이며, 그 결과에 따라 투여된 혈청이 조정될 것이다.
사람 피검체에 대한 하나 이상의 세포자멸화 서열 혈청의 투여에 대한 완전한 투여 포뮬러(formula) 및 프로토콜(protocol)의 일예는 하기 단계들을 포함하는 것이 바람직하다. 제 1단계, 세포자멸화 서열을 포함하는 대략 300㎎의 포스포티오에이트화된 DNA가 임의의 상업적 공급원에 주문되거나 제조될 것이다. 상기 DNA는 제염(desalt) 또는 HPLC 정제될 것이다. 상기 포스포로티오에이트화된 DNA는 동결건조된 형태로 -20℃에서 저장될 때 상당히 안정하다. 4℃에서 저장될 때 1주간 안정하다. 제 2단계, 정제된 PBS(인산염생리식염완충액) 또는 인공 CSF(뇌척수액)가 제공될 것이다. 제 3단계, 세포자멸화 서열 혈청을 만들기 위해 300㎎의 포스포로티오에이트화된 DNA가 30㎖의 정제된 PBS 또는 인공 CSF와 함께 준비될 것이다. 이들은 뉴테이터(nutator)에서 4℃로 유순한 교반(shaking) 또는 조심스런 피펫팅에 의해 혼합될 것이며, 4℃에서 다운될 것이다. 마지막으로, 상기 세포자멸화 서열 혈청은 30분동안 정맥내 점적주입(IV drip)으로 천천히 피검체에 투여될 것이다.
각각의 세포자멸화 서열 혈청은 48시간 후 체내에서 더 이상 검출되지 않아야 한다. 암 세포에 대한 효과는 투여후 24시간 이내에 검출될 것이다.
상기 세포자멸화 서열 혈청은, 예컨대 간 독성과 같은, 건강한 조직에 대한 해로운 영향을 거의 나타내지 않는다.
세포자멸사 암 혈청 속도 및 비용
하나 이상의 세포자멸화 서열 혈청의 1회 투여분량을 수회투여하는 것이 암 세포를 사멸시키는데 사용될 수 있지만, 일부 피검체에서는 단일 1회 투여분량 만큼 적은 투여분량을 투여하는 것이 암 퇴행 유발에 유효할 수 있다. 여하튼 간에, 본 발명의 세포자멸화 서열 혈청과 관련된 비용은 통상적인 암 치료법들과 비교할 때 저렴할 것이다. 예를 들면, 상기 투여 프로토콜을 사용할 경우, 17개 염기 길이의 세포자멸화 서열을 포함하는 300㎎의 cGMP 포스포로티오에이트화 DNA는 3500달러로 이의 제염된 형태를, 4000달러로 HPLC를 이용하여 90%이상의 순도로 정제된 형태를, 및 4500달러로 HPLC를 이용하여 95%이상의 순도로 정제된 형태를 획득할 수 있을 것이다. 수회 투여분량에 충분한 PBS 또는 CSF는 대략 200달러로 획득할 수 있을 것이다. 상기 세포자멸화 서열 혈청의 이러한 단일 투여분량은 3500 내지 4700 달러 사이의 저렴한 비용이 들 것이다.
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<110> Sky Genetics, Inc. NORTH, Don Adams <120> NUCLEIC ACIDS FOR APOPTOSIS OF CANCER CELLS <130> 076069.0110 <140> PCT/US2005/045903 <141> 2005-12-19 <160> 158 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 aagggggttc cttgggc 17 <210> 2 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 2 ggcctgccag aagcaca 17 <210> 3 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 gccgattaac accagcc 17 <210> 4 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 4 cgattaacca ccggcct 17 <210> 5 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 5 ttgaacccta ggcatgt 17 <210> 6 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 6 cctgagcaaa cctgagc 17 <210> 7 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 7 cgcatgcgtg gccacca 17 <210> 8 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 8 ccaactggat cccaggt 17 <210> 9 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 9 cggatgtccc tgctggg 17 <210> 10 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 10 gccgattcac acccagc 17 <210> 11 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 11 gcctcgtacc tagccg 16 <210> 12 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 12 cgcctcggcc gattaac 17 <210> 13 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 13 ggccgattta cacccgg 17 <210> 14 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 14 tcggccgatt aacccca 17 <210> 15 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 15 ccgattaaca ccggcct 17 <210> 16 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 16 gctgttgtca tacttgct 18 <210> 17 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 17 ccacgtgatg tagactg 17 <210> 18 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 18 cccagcctcg tacctag 17 <210> 19 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 19 cagcctctac ctagcctt 18 <210> 20 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 20 caccggcctc gtacct 16 <210> 21 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 21 gcccaaggaa ccccctt 17 <210> 22 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 22 gctcaggttt gctcagg 17 <210> 23 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 23 tgtgcttctg gcaggcc 17 <210> 24 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 24 acctgggatc cagttggagg acggc 25 <210> 25 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 25 gccgtcctcc aactggatcc caggt 25 <210> 26 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 26 tggtggccac gcatgcg 17 <210> 27 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 27 cccagcaggg acatccg 17 <210> 28 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 28 ggctaggtac gaggctgg 18 <210> 29 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 29 ccagcctcgt acctagcc 18 <210> 30 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 30 ggctggtgtt aatcggccga gg 22 <210> 31 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 31 cctcggccga ttaacaccag cc 22 <210> 32 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 32 gggggtgaat cggccgagg 19 <210> 33 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 33 cctcggccga ttcaccccc 19 <210> 34 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 34 gctgggtgtg aatcggccga gg 22 <210> 35 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 35 cctcggccga ttcacaccca gc 22 <210> 36 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 36 aggtacgagg ccgggtgtt 19 <210> 37 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 37 aacacccggc ctcgtacct 19 <210> 38 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 38 gtgttaatcg gccgagg 17 <210> 39 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 39 cctcggccga ttaacac 17 <210> 40 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 40 agatgggtac caactgt 17 <210> 41 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 41 acagttggta cccatct 17 <210> 42 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 42 cggctaggta cgaggctggg gt 22 <210> 43 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 43 accccagcct cgtacctagc cg 22 <210> 44 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 44 gaggcgggtg tgaatcggcc gagg 24 <210> 45 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 45 cctcggccga ttcacacccg cctc 24 <210> 46 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 46 aggtacgagg ccggtgt 17 <210> 47 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 47 acaccggcct cgtacct 17 <210> 48 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 gttaatcggc cgaggcgc 18 <210> 49 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 gcgcctcggc cgattaac 18 <210> 50 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 agaccaacag agttcgg 17 <210> 51 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 ccgaactctg ttggtct 17 <210> 52 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 tggcttcgtg tcccatgca 19 <210> 53 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 tgcatgggac acgaagcca 19 <210> 54 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 54 ccgggtgtaa atcggccga 19 <210> 55 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 55 tcggccgatt tacacccgg 19 <210> 56 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 56 gccggtgtga atcggccga 19 <210> 57 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 57 tcggccgatt cacaccggc 19 <210> 58 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 58 tcatgatggt gtatcgatga 20 <210> 59 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 59 tcatcgatac accatcatga 20 <210> 60 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 60 gctcggtgtt aatcggccga 20 <210> 61 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 61 tcggccgatt aacaccgagc 20 <210> 62 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 62 tggggttaat cggccgagg 19 <210> 63 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 63 cctcggccga ttaacccca 19 <210> 64 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 64 aggccggtgt taatcggccg a 21 <210> 65 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 65 tcggccgatt aacaccggcc t 21 <210> 66 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 66 tggtgaatcg gccgagggt 19 <210> 67 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 67 accctcggcc gattcacca 19 <210> 68 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 68 agcaagtatg acaacagc 18 <210> 69 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 69 gctgttgtca tacttgct 18 <210> 70 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 70 cttaaaccaa gctagcc 17 <210> 71 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 71 ggctagcttg gtttaag 17 <210> 72 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 72 cagtctacat cacgtgg 17 <210> 73 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 73 ccacgtgatg tagactg 17 <210> 74 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 74 aatctcctgt tacactca 18 <210> 75 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 75 tgagtgtaac aggagatt 18 <210> 76 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 76 gcccaaggaa ccccctt 17 <210> 77 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 77 aagggggttc cttgggc 17 <210> 78 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 78 ggctaggacg aggccggg 18 <210> 79 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 79 cccggcctcg tcctagcc 18 <210> 80 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 80 gagaaggttc ccgggaa 17 <210> 81 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 81 ttcccgggaa ccttctc 17 <210> 82 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 82 gtgttactcg gccgagg 17 <210> 83 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 83 cctcggccga gtaacac 17 <210> 84 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 84 ttgaatcggc cgagggtg 18 <210> 85 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 85 caccctcggc cgattcaa 18 <210> 86 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 86 gccgggtggt gaatcgg 17 <210> 87 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 87 ccgattcacc acccggc 17 <210> 88 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 88 gccggtggtt aatcggc 17 <210> 89 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 89 gccgattaac caccggc 17 <210> 90 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 90 gggcgcagcg acatcag 17 <210> 91 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 91 ctgatgtcgc tgcgccc 17 <210> 92 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 92 gctattagca gattgtgt 18 <210> 93 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 93 acacaatctg ctaatagc 18 <210> 94 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 94 tgttaatctc ctgttacact ca 22 <210> 95 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 95 tgagtgtaac aggagattaa ca 22 <210> 96 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 96 ccaccgcacc gttggcc 17 <210> 97 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 97 ggccaacggt gcggtgg 17 <210> 98 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 98 acctggagcc ctctgat 17 <210> 99 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 99 atcagagggc tccaggt 17 <210> 100 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 100 tcagacaaac acagatcg 18 <210> 101 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 101 cgatctgtgt ttgtctga 18 <210> 102 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 102 gagaatactg attgagacct a 21 <210> 103 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 103 taggtctcaa tcagtattct c 21 <210> 104 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 104 ccagccagca cccaggc 17 <210> 105 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 105 gcctgggtgc tggctgg 17 <210> 106 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 106 tagaccaaca gagttcc 17 <210> 107 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 107 ggaactctgt tggtcta 17 <210> 108 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 108 ctaggtacga ggctgggttt t 21 <210> 109 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 109 aaaacccagc ctcgtaccta g 21 <210> 110 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 110 cgaggcgggt gttaatcggc c 21 <210> 111 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 111 ggccgattaa cacccgcctc g 21 <210> 112 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 112 aaggctaggt agaggctg 18 <210> 113 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 113 cagcctctac ctagcctt 18 <210> 114 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 114 catggccatg ctgtgca 17 <210> 115 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 115 tgcacagcat ggccatg 17 <210> 116 <211> 28 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 116 aggtacgagg ccggtgttaa tcggccga 28 <210> 117 <211> 28 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 117 tcggccgatt aacaccggcc tcgtacct 28 <210> 118 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 118 tgctgccctc aatggtc 17 <210> 119 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 119 gaccattgag ggcagca 17 <210> 120 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 120 aggccggtgg ttaatcggcc gagg 24 <210> 121 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 121 cctcggccga ttaaccaccg gcct 24 <210> 122 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 122 gaggccggtg gttaatcggc cgag 24 <210> 123 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 123 ctcggccgat taaccaccgg cctc 24 <210> 124 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 124 gctaggtacg aggctgggtt tt 22 <210> 125 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 125 aaaacccagc ctcgtaccta gc 22 <210> 126 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 126 aacatacggc taggtacga 19 <210> 127 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 127 tcgtacctag ccgtatgtt 19 <210> 128 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 128 ggtggtaatc ggacgagg 18 <210> 129 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 129 cctcgtccga ttaccacc 18 <210> 130 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 130 gggtgatcgg acgaggc 17 <210> 131 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 131 gcctcgtccg atcaccc 17 <210> 132 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 132 acatgcctag ggttcaa 17 <210> 133 <211> 62 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 133 tgccctccac aggactctcc ctactgcctg agcaaacctg agcctcccgg cagacccacc 60 ca 62 <210> 134 <211> 61 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 134 tgccctccac agactctccc tactgcctga gcaaacctga gcgtcccggc agacccaccc 60 a 61 <210> 135 <211> 62 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 135 tgccctccac aggactctcc ctactgcctg agcaaacctg agcctcccgg cagacccacc 60 ca 62 <210> 136 <211> 62 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 136 tgccctccac aggactctcc ctactgcctg agcaaacctg agcgtcccgg cagacccacc 60 ca 62 <210> 137 <211> 62 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 137 tgccctccac aggactctcc ctactgcctg agcaaacctg agcgtcccgg cagacccacc 60 ca 62 <210> 138 <211> 63 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 138 tgccctccac aggactctcc ctactgcctg agcaaacctg agcgctcccg gcagacccac 60 cca 63 <210> 139 <211> 63 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 139 tgccctccac agtactctcc ctactgcctg agcaaacctg agcgctcccg gcagacccac 60 cca 63 <210> 140 <211> 55 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 140 tgcctcacag atctcctact cctgagcaaa cctgagcgtc cggcagaccc accca 55 <210> 141 <211> 63 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 141 tgccctccac aggactctcc ctactgcctg agcaaacctg aggcctcccg gcagacccac 60 cca 63 <210> 142 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 142 ctggcctgag aagttctgca catgcgtggc accatttcct gtgaacactt gc 52 <210> 143 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 143 ccagcccggg aaggtttgcg cgcgtgtggc accatttccc atgaacaccc at 52 <210> 144 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 144 ctggctcggg aagttctgcg catgcgtggc accatttccc gtgaacaccc at 52 <210> 145 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 145 ctggctcggg aagttctgcg catgcgtggc accatttctc gtgaacacct at 52 <210> 146 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 146 ctggctcggg aagttctgcg catgcgtggc accgtttccc gtgaacaccc gt 52 <210> 147 <211> 52 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 147 ctggcttggg aagttctgcg catgcatggc accatttccc gtgaacaccc at 52 <210> 148 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 148 aagttctgcg catgcgtggc accatttctc gt 32 <210> 149 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 149 aagttctgcg catgcgtggc accatttccc gt 32 <210> 150 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 150 aagttctgcg catgcgtggc accatttccc gt 32 <210> 151 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 151 aagttctgcg catgcgtggc accatttcct gt 32 <210> 152 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 152 gtactgtgca tgcgtggcac catttcccgt 30 <210> 153 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 153 gttctgtgca tgcgtggcac catttcccgt 30 <210> 154 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 154 aagttctgca catgcgtggc accatttcct gt 32 <210> 155 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 155 aagttctgcg catgtgtggc accatttccc gt 32 <210> 156 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 156 gttctgtgca tgcttggcac catttcctgt 30 <210> 157 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 157 aagttctgca catgtgtggc accatttcct gt 32 <210> 158 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 158 aagttttgcg catgcgtgac accatttccc at 32

Claims (20)

  1. 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호: 5, 서열번호:6, 및 서열번호:7로 구성된 군에서 선택된 서열을 갖는 핵산.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 핵산이 DNA를 포함함을 특징으로 하는 핵산.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 핵산이 단일 가닥 DNA를 포함함을 특징으로 하는 핵산.
  4. 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호: 5, 서열번호:6, 및 서열번호:7로 구성된 군에서 선택된 서열을 갖는 핵산; 및
    약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 상기 핵산이 DNA를 포함함을 특징으로 하는 조성물
  6. 제 3항에 있어서, 상기 핵산이 단일 가닥 DNA를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 4항에 있어서, 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번 호: 5, 서열번호:6, 및 서열번호:7로 구성된 군에서 선택된 서열을 갖는 핵산을 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 4항에 있어서, 화학요법제(chemotherapeutic) 또는 방사선요법제(radiotherapeutic)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 4항에 있어서, 약 0.17 ㎎/㎖ 내지 1.7 ㎎/㎖ 사이의 농도로 상기 핵산 및 액상 담체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 4항에 있어서, 약 10 ㎎/㎖의 농도로 상기 핵산을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 인산염생리식염완충액(phosphate buffered saline, PBS) 또는 인공 뇌척수액(cerebrospinal fluid, CSF)을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  12. 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호: 5, 서열번호:6, 및 서열번호:7로 구성된 군에서 선택된 서열을 갖는 핵산; 및
    약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈청(serum)을 암 세포에 투여하는 것을 포함하는 암 세포 사멸 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 암 세포가 암이 발생한 피검체 내에 존재함을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 12항에 있어서, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 및 서열번호: 5로 구성된 군에서 선택된 서열을 갖는 제 2의 핵산도 또한 함유하는 혈청을 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 12항에 있어서, 서열번호:1, 서열번호:2, 서열번호:3, 서열번호:4, 서열번호: 5, 서열번호:6, 및 서열번호:7로 구성된 군에서 선택된 제 2의 서열을 갖는 제 2의 혈청을 암 세포에 투여하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 13항에 있어서, 피검체의 중량(㎏ ) 당 약 5㎎ 내지 50㎎의 핵산을 1회 분량으로 하여 상기 핵산을 투여하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 13항에 있어서, 암 세포를 사멸시킬 수 있는 유효한 분량이나, 피검체의 중량(㎏)당 약 25㎎ 미만의 핵산을 1회분량으로 하여 상기 핵산을 투여하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 12항에 있어서, 상기 혈청을 주단위로 투여하는 것을 더 포함함을 특징으 로 하는 방법.
  19. 제 13항에 있어서, 상기 혈청의 핵산 서열을 갖는 핵산을 함유하는 암 세포들을 노리고 상기 피검체를 시험하는 것(testing) 및 만일 상기 서열이 존재한다면 상기 혈청을 투여하는 것을 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 12항에 있어서, 상기 투여가 정맥내 점적(intravenous drip)에 의한 투여를 포함함을 특징으로 하는 방법.
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