JP2021529750A - 個別化がんワクチンエピトープの選択 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2018年6月27日に出願された米国仮出願第62/690,441号、2018年11月7日に出願された米国仮出願第62/757,045号、2019年3月5日に出願された米国仮出願第62/814,200号、及び2019年5月31日に出願された米国仮出願第62/855,311号の優先権の利益を主張し、これらの各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示の核酸がんワクチンは、1つ以上のペプチドエピトープ(個別化がん抗原の部分である)をコードし得る。個別化がん抗原の部分は、完全長の個別化がん抗原未満の個別化がん抗原のセグメントである。個別化がん抗原は、腫瘍特異的抗原であり、個体の正常な非がん性組織において発現されないか、または低レベルで発現される個体の腫瘍中に存在するネオ抗原とも称される。抗原は、他の個体の腫瘍中に存在してもしなくてもよい。
(A)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(E)1〜50、(A)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(D)1〜50、(A)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(E)1〜50、(A)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(C)1〜50、(A)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(D)1〜50、(A)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(C)1〜50、(A)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(B)1〜50、(A)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(E)1〜50、(A)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(B)1〜50、(A)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(D)1〜50、(A)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(D)1〜50、(A)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(E)1〜50、(A)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(E)1〜50、(A)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(B)1〜50、(A)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(E)1〜50、(A)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(C)1〜50、(A)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(C)1〜50、(A)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(B)1〜50、(A)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(D)1〜50、(A)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(B)1〜50、(A)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(D)1〜50、(A)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(C)1〜50、(A)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(C)1〜50、(A)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(B)1〜50、(B)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(E)1〜50、(B)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(D)1〜50、(B)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(E)1〜50、(B)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(C)1〜50、(B)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(D)1〜50、(B)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(C)1〜50、(B)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(A)1〜50、(B)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(E)1〜50、(B)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(A)1〜50、(B)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(D)1〜50、(B)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(D)1〜50、(B)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(E)1〜50、(B)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(E)1〜50、(B)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(A)1〜50、(B)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(E)1〜50、(B)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(C)1〜50、(B)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(C)1〜50、(B)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(A)1〜50、(B)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(D)1〜50、(B)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(A)1〜50、(B)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(D)1〜50、(B)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(C)1〜50、(B)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(C)1〜50、(B)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(A)1〜50、(C)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(E)1〜50、(C)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(D)1〜50、(C)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(E)1〜50、(C)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(A)1〜50、(C)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(D)1〜50、(C)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(A)1〜50、(C)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(B)1〜50、(C)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(E)1〜50、(C)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(B)1〜50、(C)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(D)1〜50、(C)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(D)1〜50、(C)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(E)1〜50、(C)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(E)1〜50、(C)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(B)1〜50、(C)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(E)1〜50、(C)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(A)1〜50、(C)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(A)1〜50、(C)1〜50(D)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(B)1〜50、(C)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(D)1〜50、(C)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(B)1〜50、(C)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(D)1〜50、(C)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(A)1〜50、(C)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(A)1〜50、(C)1〜50(E)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(B)1〜50、(D)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(E)1〜50、(D)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(A)1〜50、(D)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(E)1〜50、(D)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(C)1〜50、(D)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(A)1〜50、(D)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(C)1〜50、(D)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(B)1〜50、(D)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(E)1〜50、(D)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(A
)1〜50(B)1〜50、(D)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(A)1〜50、(D)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(A)1〜50、(D)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(E)1〜50、(D)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(E)1〜50、(D)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(E)1〜50(B)1〜50、(D)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(E)1〜50、(D)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(E)1〜50(C)1〜50、(D)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(C)1〜50、(D)1〜50(A)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(B)1〜50、(D)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(A)1〜50、(D)1〜50(E)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(B)1〜50、(D)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(A)1〜50、(D)1〜50(E)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(C)1〜50、(D)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(C)1〜50、(D)1〜50(E)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(B)1〜50、(E)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(A)1〜50、(E)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(D)1〜50、(E)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(A)1〜50、(E)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(C)1〜50、(E)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(D)1〜50、(E)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(C)1〜50、(E)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(B)1〜50、(E)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(A)1〜50、(E)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(B)1〜50、(E)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(D)1〜50、(E)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(D)1〜50、(E)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(A)1〜50、(E)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(A)1〜50、(E)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(A)1〜50(B)1〜50、(E)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(A)1〜50、(E)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(A)1〜50(C)1〜50、(E)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(C)1〜50、(E)1〜50(D)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(B)1〜50、(E)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(B)1〜50(D)1〜50、(E)1〜50(A)1〜50(C)1〜50(D)1〜50(B)1〜50、(E)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(C)1〜50(D)1〜50、(E)1〜50(A)1〜50(B)1〜50(D)1〜50(C)1〜50、(E)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(B)1〜50(C)1〜50、または(E)1〜50(A)1〜50(D)1〜50(C)1〜50(B)1〜50、
ここで、8〜12アミノ酸のペプチドエピトープは「A」で表され、13〜17アミノ酸のペプチドエピトープは「B」で表され、18〜21アミノ酸のペプチドエピトープは「C」で表され、22〜26アミノ酸のペプチドエピトープは「D」で表され、27〜31アミノ酸のペプチドエピトープは「E」で表される。
(X−G−X)1〜10(G−Y−G−Y)1〜10(G−X−G−X)0〜10(G−Y−G−Y)0〜10、(X−G)1〜10(G−Y)1〜10(G−X)0〜10(G−Y)0〜10、(X−G−X−G−X)1〜10(G−Y−G−Y)1〜10(X−G−X)0〜10(G−Y−G−Y)0〜10、(X−G−X)1〜10(G−Y−G−Y−G−Y)1〜10(X−G−X)0〜10(G−Y−G−Y)0〜10、(X−G−X−G−X−G−X)1〜10(G−Y−G−Y)1〜10(X−G−X)0〜10(G−Y−G−Y)0〜10、(X−G−X)1〜10(G−Y−G−Y−G−Y−G−Y)1〜10(X−G−X)0〜10(G−Y−G−Y)0〜10、(X)1〜10(Y)1〜10(X)0〜10(Y)0〜10、(Y)1〜10(X)1〜10(Y)0〜10(X)0〜10、(XX)1〜10(Y)1〜10(X)0〜10(Y)0〜10、(YY)1〜10(XX)1〜10(Y)0〜10(X)0〜10、(X)1〜10(YY)1〜10(X)0〜10(Y)0〜10、(XXX)1〜10(YYY)1〜10(XX)0〜10(YY)0〜10、(YYY)1〜10(XXX)1〜10(YY)0〜10(XX)0〜10、(XY)1〜10(Y)1〜10(X)1〜10(Y)1〜10、(YX)1〜10(Y)1〜10(X)1〜10(Y)1〜10、(YX)1〜10(X)1〜10(Y)1〜10(Y)1〜10、(Y−G−Y)1〜10(G−X−G−X)1〜10(G−Y−G−Y)0〜10(G−X−G−X)0〜10、(Y−G)1〜10(G−X)1〜10(G−Y)0〜10(G−X)0〜10、(Y−G−Y−G−Y)1〜10(G−X−G−X)1〜10(Y−G−Y)0〜10(G−X−G−X)0〜10、(Y−G−Y)1〜10(G−X−G−X−G−X)1〜10(Y−G−Y)0〜10(G−X−G−X)0〜10、(Y−G−Y−G−Y−G−Y)1〜10(G−X−G−X)1〜10(Y−G−Y)0〜10(G−X−G−X)0〜10、(Y−G−Y)1〜10(G−X−G−X−G−X−G−X)1〜10(Y−G−Y)0〜10(G−X−G−X)0〜10、(XY)1〜10(YX)1〜10(XY)0〜10(YX)0〜10、(YX)1〜10(XY)1〜10(Y)0〜10(X)0〜10、(YY)1〜10(X)1〜10(Y)0〜10(X)0〜10、(XY)1〜10(XY)1〜10(X)0〜10(X)0〜10、(Y)1〜10(YX)1〜10(X)0〜10(Y)0〜10、(XYX)1〜10(YXX)1〜10(YX)0〜10(YY)0〜10、または(YYX)1〜10(XXY)1〜10(YX)0〜10(XY)0〜10、
式中、Xは、長さが5〜100アミノ酸(例えば、8〜31アミノ酸を含む本明細書に記載される長さのうちのいずれか)のMHCクラスIエピトープであり、Yは、長さが5〜100アミノ酸(例えば、8〜31アミノ酸を含む本明細書に記載される長さのうちのいずれか)のMHCクラスIIエピトープであり、Gは、グリシンである。
いくつかの態様では、本開示は、1つ以上の核酸を含む核酸がんワクチンを提供し、核酸の各々は、がん対象に特異的な個別化抗原などの少なくとも1つの好適ながん抗原をコードする。
他の態様では、本開示は、がんワクチンを調製するための方法であって、a)患者のための個別化がん抗原間で同定することと、b)3〜130個の個別化がん抗原の各々について少なくとも2つのペプチドエピトープの抗腫瘍有効性を決定することと、c)がんワクチンの全抗がん有効性が、がんワクチンの所与の全長にわたって最大化される(例えば、がんワクチンの予測される全抗がん有効性が最大化される)がんワクチンを調製することと、を含む、方法を提供する。
がんの集団分析では、ある特定の変異は、偶然に予測されるよりも高いパーセンテージの患者に生じる。これらの「再発性」または「ホットスポット」変異は、しばしば腫瘍において「ドライバー」の役割を有することが示されており、腫瘍の開始、維持、または転移にとって重要であるがん細胞機能のいくつかの変化をもたらし、したがって、腫瘍の進化において選択される。腫瘍生物学及び療法におけるそれらの重要性に加えて、精密医学の機会を提供し、ここで再発性変異は、患者集団が、変異タンパク質自体を標的とすることを含むが、これに限定されない特定の療法に応答する可能性の高い群に階層化される。
がんワクチン(例えば、核酸がんワクチン)は、本明細書で提供されるように、少なくとも1つのペプチドエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有する少なくとも1つの(1つ以上の)核酸を含む。「核酸」という用語は、その最も広い意味において、ヌクレオチドのポリマーを含む任意の化合物及び/または物質を含む。これらのポリマーは、ポリヌクレオチドとも称される。
いくつかの実施形態では、各ペプチドエピトープは、5〜100アミノ酸長(包含的)であり得る。いくつかの実施形態では、ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つの長さは、5〜100、5〜95、5〜90、5〜85、5〜80、5〜75、5〜70、5〜65、5〜60、5〜55、5〜50、5〜45、5〜40、5〜39、5〜38、5〜37、5〜36、5〜35、5〜34、5〜33、5〜32、5〜31、5〜30、5〜29、5〜28、5〜27、5〜26、5〜25、5〜24、5〜23、5〜22、5〜21、5〜20、8〜100、8〜95、8〜90、8〜85、8〜80、8〜75、8〜70、8〜65、8〜60、8〜55、8〜50、8〜45、8〜40、8〜39、8〜38、8〜37、8〜36、8〜35、8〜34、8〜33、8〜32、8〜31、8〜30、8〜29、8〜28、8〜27、8〜26、8〜25、8〜24、8〜23、8〜22、8〜21、8〜20、10〜100、10〜95、10〜90、10〜85、10〜80、10〜75、10〜70、10〜65、10〜60、10〜55、10〜50、10〜45、10〜40、10〜39、10〜38、10〜37、10〜36、10〜35、10〜34、10〜33、10〜32、10〜31、10〜30、10〜29、10〜28、10〜27、10〜26、10〜25、10〜24、10〜23、10〜22、10〜21、または10〜20アミノ酸である。
修飾ヌクレオチド配列はエピトープ抗原ポリペプチドをコードする
いくつかの実施形態では、本発明の核酸がんワクチンは、1つ以上の化学修飾された核酸塩基を含む。本発明は、本明細書に記載されるポリヌクレオチドを含む修飾ポリヌクレオチド(例えば、1つ以上のがんペプチドエピトープをコードするヌクレオチド配列を含む核酸)を含む。修飾核酸は、化学的に修飾及び/または構造的に修飾され得る。本発明の核酸が、化学的に及び/または構造的に修飾されるとき、ポリヌクレオチドは、「修飾核酸」と称され得る。
本開示のがんワクチンは、少なくとも1つの核酸(例えば、RNAポリヌクレオチド、例えば、mRNA(メッセージRNA)またはmmRNA(修飾mRNA))を含み得る。mRNAは、例えば、「インビトロ転写テンプレート」と称されるテンプレートDNAからインビトロで転写される。いくつかの実施形態では、インビトロ転写テンプレートは、5′非翻訳(UTR)領域をコードし、オープンリーディングフレームを含有し、3′UTR及びポリA尾部をコードする。特定の核酸配列組成物及びインビトロ転写テンプレートの長さは、テンプレートによってコードされるmRNAに依存する。
未翻訳領域(UTR)は、翻訳されていない開始コドン(5´UTR)前及び停止コドン(3´UTR)後の核酸の切片である。いくつかの実施形態では、1つ以上のペプチドエピトープをコードするオープンリーディングフレーム(ORF)を含む本開示の核酸(例えば、リボ核酸(RNA)、例えば、メッセンジャーRNA(mRNA))は、1つ以上のUTR(例えば、5´UTRもしくはその機能的断片、3´UTRもしくはその機能的断片、またはそれらの組み合わせ)をさらに含む。
ある特定の実施形態では、本開示の核酸(例えば、本開示のペプチドエピトープをコードする核酸)は、3´UTRをさらに含む。
本明細書に記載される核酸がんワクチンは、ペプチドエピトープをコードするオープンリーディングフレームを有する1つ以上のmRNAを含むmRNAがんワクチンであり得る。これらのmRNAの各々は、5′キャップを有し得る。
いくつかの実施形態では、本開示の核酸(例えば、ペプチドエピトープをコードする核酸)は、ポリA尾部をさらに含む。さらなる実施形態では、ポリA尾部上の末端基は、安定化のために組み込まれ得る。他の実施形態では、ポリA尾部は、des−3´ヒドロキシル尾部を含む。
本発明はまた、開始コドン領域及び本明細書に記載される核酸の両方を含む核酸(例えば、ペプチドエピトープをコードするヌクレオチド配列を含む核酸)を含む。いくつかの実施形態では、本開示の核酸は、開始コドン領域に類似するか、または同様に機能する領域を有し得る。
本開示はまた、停止コドン領域及び本明細書に記載される核酸(例えば、ペプチドエピトープをコードする核酸)の両方を含む核酸を含む。いくつかの実施形態では、本開示の核酸は、3´非翻訳領域(UTR)の前に少なくとも2つの停止コドンを含み得る。停止コドンは、DNAの場合はTGA、TAA、及びTAGから、またはRNAの場合はUGA、UAA、及びUAGから選択され得る。いくつかの実施形態では、本開示の核酸は、DNAの場合は停止コドンTGA、またはRNAの場合は停止コドンUGA、及び1つの追加の停止コドンを含む。さらなる実施形態では、追加の停止コドンは、TAAまたはUAAであり得る。別の実施形態では、本開示の核酸は、3つの連続する停止コドン、4つの停止コドン、またはそれ以上を含む。
本開示はまた、挿入及び/または置換をさらに含む本開示の核酸を含む。
上述の実施形態は、多数の方法のうちのいずれかで実装され得る。例えば、実施形態は、ハードウェア、ソフトウェア、またはそれらの組み合わせを使用して実装され得る。ソフトウェアで実装される場合、ソフトウェアコードは、単一のコンピュータで提供されるか、または複数のコンピュータ間で分散されるかにかかわらず、任意の適切なプロセッサまたはプロセッサの集合上で実行され得る。上述の機能を実行する任意の構成要素または構成要素の集合が、上述の機能を制御する1つ以上のコントローラとして一般に考慮され得ることを理解されたい。1つ以上のコントローラは、専用ハードウェア、または上述の機能を実行するためにマイクロコードもしくはソフトウェアを使用してプログラムされる汎用ハードウェア(例えば、1つ以上のプロセッサ)など、多数の方法で実装され得る。
本明細書では、ヒト(例えば、対象または患者)及び他の哺乳動物におけるがんの予防及び/または治療のための組成物(例えば、薬学的組成物)、方法、キット、及び試薬が提供される。核酸がんワクチンは、がんを予防及び/または治療するために、医学における治療剤または予防剤として使用され得る。例示的な態様では、本開示のがんワクチンは、がんからの予防的保護を提供するために使用される。がんからの予防的保護は、本開示のがんワクチンの投与後に達成され得る。ワクチンは、1回、2回、3回、4回、またはそれ以上投与することができるが、ワクチンを1回投与するだけで十分であり得る(任意選択で、単一のブースターが続く)。また、がんを有する個体にワクチンを投与して治療応答を達成することが望ましい場合もある。投与量は、それに応じて調整する必要があり得る。
がんワクチン(例えば、mRNAがんワクチンなどの核酸がんワクチン)は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて製剤化または投与され得る。非限定的な実施例のセットとして、がんワクチンは、1つ以上の賦形剤を使用して製剤化され、(1)安定性を増加する、(2)細胞トランスフェクションを増加する、(3)持続放出もしくは遅延放出(例えば、デポー製剤から)を可能にする、(4)生体内分布を変更する(例えば、特定の組織または細胞型を標的とする)、(5)コードされたタンパク質の翻訳をインビボで増加する、及び/または(6)コードされたタンパク質(抗原)の放出プロファイルをインビボで変更することができる。任意及び全ての溶媒、分散媒体、希釈剤、または他の液体ビヒクルなどの従来の賦形剤に加えて、分散または懸濁液補助剤、表面活性剤、等張剤、増粘または乳化剤、保存剤、賦形剤は、限定されないが、リピドイド、リポソーム、脂質ナノ粒子、ポリマー、リポプレックス、コアシェルナノ粒子、ペプチド、タンパク質、がんワクチンでトランスフェクトされた細胞(例えば、対象への移植のため)、ヒアルロニダーゼ、ナノ粒子模倣物、及びそれらの組み合わせを含み得る。
R1は、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R″M´R´からなる群から選択され、
R2及びR3は、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R*OR″からなる群から選択されるか、あるいはR2及びR3は、それらが結合される原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
R4は、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでQは、炭素環、複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−N(R)2、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、及び−C(R)N(R)2C(O)ORから選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6は、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM´は、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R´)−、−N(R´)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR´)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7は、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8は、C3〜6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
R9は、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Rは、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R´は、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR″、−YR″、及びHからなる群から選択され、
各R″は、独立して、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*は、独立して、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yは、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xは、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mは、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される。
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R″M´R´からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R*OR″からなる群から選択されるか、あるいはR2及びR3が、それらが結合される原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
R4が、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでQは、C3〜6炭素環、N、O、及びS、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)OR、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)ORから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロアリール、ならびにオキソ(=O)、OH、アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、及びC1〜3アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されるN、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5〜14員ヘテロシクロアルキルから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM´が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R´)−、−N(R´)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR´)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8が、C3〜6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
R9が、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R´が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR″、−YR″、及びHからなる群から選択され、
各R″が、独立して、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、
化合物、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R″M´R´からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R*OR″からなる群から選択されるか、あるいはR2及びR3が、それらが結合される原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
R4が、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、式中、Qは、C3〜6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5〜14員の複素環、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)OR、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、及び−C(=NR9)N(R)2から選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、及び5から選択され、Qが5〜14員の複素環である場合、ならびに(i)R4が、−(CH2)nQである(ここでnは、1もしくは2である)、または(ii)R4が−(CH2)nCHQRである(ここでnは、1である)、または(iii)R4が、−CHQR及び−CQ(R)2である場合、Qは、5〜14員のヘテロアリールまたは8〜14員のヘテロシクロアルキルのいずれかであり、
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM´が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R´)−、−N(R´)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR´)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8が、C3〜6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
R9が、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R´が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR″、−YR″、及びHからなる群から選択され、
各R″が、独立して、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、
化合物、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R″M´R´からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、H、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R*OR″からなる群から選択されるか、あるいはR2及びR3が、それらが結合される原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
R4が、C3〜6炭素環、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、−CQ(R)2、及び非置換C1〜6アルキルからなる群から選択され、ここでQは、C3〜6炭素環、N、O、及びSから選択される1つ以上のヘテロ原子を有する5〜14員のヘテロアリール、−OR、−O(CH2)nN(R)2、−C(O)OR、−OC(O)R、−CX3、−CX2H、−CXH2、−CN、−C(O)N(R)2、−N(R)C(O)R、−N(R)S(O)2R、−N(R)C(O)N(R)2、−N(R)C(S)N(R)2、−CRN(R)2C(O)OR、−N(R)R8、−O(CH2)nOR、−N(R)C(=NR9)N(R)2、−N(R)C(=CHR9)N(R)2、−OC(O)N(R)2、−N(R)C(O)OR、−N(OR)C(O)R、−N(OR)S(O)2R、−N(OR)C(O)OR、−N(OR)C(O)N(R)2、−N(OR)C(S)N(R)2、−N(OR)C(=NR9)N(R)2、−N(OR)C(=CHR9)N(R)2、−C(=NR9)R、−C(O)N(R)OR、及び−C(=NR9)N(R)2から選択され、各nは、独立して、1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM´が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R´)−、−N(R´)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR´)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
R8が、C3〜6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
R9が、H、CN、NO2、C1〜6アルキル、−OR、−S(O)2R、−S(O)2N(R)2、C2〜6アルケニル、C3〜6炭素環及び複素環からなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R´が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR″、−YR″、及びHからなる群から選択され、
各R″が、独立して、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1〜12アルキル及びC2〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、
化合物、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R″M´R´からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、H、C2〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R*OR″からなる群から選択されるか、あるいはR2及びR3が、それらが結合される原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
R4が、−(CH2)nQまたは−(CH2)nCHQRであり、ここでQは、−N(R)2であり、nは、3、4、及び5から選択され、
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM´が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R´)−、−N(R´)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR´)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R´が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR″、−YR″、及びHからなる群から選択され、
各R″が、独立して、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1〜12アルキル及びC1〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、独立して、F、Cl、Br、及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、
化合物、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
R1が、C5〜30アルキル、C5〜20アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R″M´R´からなる群から選択され、
R2及びR3が、独立して、C1〜14アルキル、C2〜14アルケニル、−R*YR″、−YR″、及び−R*OR″からなる群から選択されるか、あるいはR2及びR3が、それらが結合される原子と一緒になって、複素環または炭素環を形成し、
R4が、−(CH2)nQ、−(CH2)nCHQR、−CHQR、及び−CQ(R)2からなる群から選択され、ここでQは、−N(R)2であり、nは、1、2、3、4、及び5から選択され、
各R5が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R6が、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
M及びM´が、独立して、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)N(R´)−、−N(R´)C(O)−、−C(O)−、−C(S)−、−C(S)S−、−SC(S)−、−CH(OH)−、−P(O)(OR´)O−、−S(O)2−、−S−S−、アリール基、及びヘテロアリール基から選択され、
R7が、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1〜3アルキル、C2〜3アルケニル、及びHからなる群から選択され、
各R´が、独立して、C1〜18アルキル、C2〜18アルケニル、−R*YR″、−YR″、及びHからなる群から選択され、
各R″が、独立して、C3〜14アルキル及びC3〜14アルケニルからなる群から選択され、
各R*が、独立して、C1〜12アルキル及びC1〜12アルケニルからなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3〜6炭素環であり、
各Xが、独立して、F,Cl、Br及びIからなる群から選択され、
mが、5、6、7、8、9、10、11、12、及び13から選択される、
化合物、またはその塩もしくは異性体が含まれる。
これらの方法を達成するためのキットは、本開示の他の態様でも提供される。キットは、製剤を収容する容器、ワクチン製剤を収容する容器、及びがんワクチン製剤をワクチン製剤に添加してがんワクチン製剤を生成し、対象への投与から24時間以内にがんワクチン製剤を混合するための説明書を含む。いくつかの実施形態では、キットは、3〜200(例えば、3〜130)がん抗原をコードするオープンリーディングフレームを有するmRNAを含む。
本開示によれば、核酸及び/またはその部分もしくは領域の製造は、国際出願第WO2014/152027号「Manufacturing Methods for Production of RNA Transcripts」に詳述される方法を含む、当該技術分野で教示される方法を利用して達成され得、同文献の内容は、この目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
導入
本開示によれば、キメラ核酸の2つの領域または部分は、三リン酸ケミストリーを使用して接合またはライゲーションされ得る。
キメラ核酸は、一連の開始セグメントを使用して作製される。そのようなセグメントは、以下を含む。
(a)通常の3´OHを含むキャップ及び保護された5´セグメント(SEG.1)
(b)ポリペプチドのコード領域を含み、通常の3´OHを含み得る5´三リン酸セグメント(SEG.2)
(c)コルジセピンを含むか、または3´OHを含まないキメラポリヌクレオチドの3´末端の5´一リン酸セグメント(SEG.3)
cDNAの調製のためのPCR手順は、Kapa Biosystems(Woburn,MA)による2x KAPA HIFI(商標)HotStart ReadyMixを使用して実施される。このシステムは、2x KAPA ReadyMix12.5μL、順方向プライマー(10μM)0.75μL、逆方向プライマー(10μM)0.75μL、テンプレートcDNA−100ng、及び25.0μLに希釈されたdH2Oを含む。反応条件は、95℃で5分間、及び25サイクルの98℃で20秒間、次いで58℃で15秒間、次いで72℃で45秒間、次いで72℃で5分間、次いで4℃で終了までである。
インビトロ転写反応は、均一に修飾された核酸を含有する核酸を生成する。そのような均一に修飾された核酸は、本開示の核酸の領域または一部を含み得る。インプットヌクレオチド三リン酸(NTP)ミックスは、天然及び非天然NTPを使用して社内で作製される。
1 テンプレートcDNA 1.0μg
2 10x転写緩衝液(400mM Tris−HCl pH8. 2.0μL
0、190mM MgCl2、50mM DTT、10mMスペ
ルミジン)
3 カスタムNTP(各25mM) 7.2μL
4 RNase阻害剤 20U
5 T7 RNAポリメラーゼ 3000U
6 dH2O 最大20.0μL、及び
7 37℃で3〜5時間のインキュベーション。
インビボ免疫原性研究を実施して、異なるエピトープ数及びフランク長さを有するワクチンの効果を調べた。以下の表に示されるように、3つの構築物を使用して試験を実施した。マウスワクチンは、バイオインフォマティクスアルゴリズムによって決定されるように、マウス結腸(MC38)腫瘍株に存在する予測ネオエピトープ(一塩基バリアント)をコードする。MC38S−1aは、15個のクラスI及び5個のクラスIIエピトープを含み、MC38S−2bは、26個のクラスI及び8個のクラスIIエピトープを含み、MC38S−3bは30個のクラスI及び10個のクラスIIエピトープを含む。以下の表では、3つの異なるワクチンを作製し、1aでは、31アミノ酸の全長について、全てのエピトープが隣接するアミノ酸によって囲まれ、2bでは、エピトープ+フランクの全25アミノ酸に対してエピトープがアミノ酸によって囲まれ、次いで3bでは、21aaに等しい各エピトープ+フランクの全長について、エピトープがアミノ酸によって囲まれる。エピトープは、それが結合すると予測されるMHC分子に応じてわずかに長さが変化し得るが、この実施例では、全長を31、25、または21に維持するために、このわずかな変化を考慮して全長を調整した。
mRNAエピトープ選択プロセスは、以下を含み得る:
1)ネオ抗原予測ステップは、正常組織ではなく腫瘍において特異的に発現される変異由来ペプチドの一覧を生成し、患者のHLA分子によって提示される予測能力、ならびに腫瘍トランスクリプトームにおけるそれらの存在量及び頻度に基づいて、頑丈な腫瘍特異的T細胞応答を生成する可能性が最も高いネオ抗原のサブセットを選択する。
2)自己性分析を使用して、患者の正常組織内で潜在的に発現する他のものと一致するペプチドを除外することによって、患者のゲノム内のネオ抗原と他の配列との間の分子模倣のリスクを最小限に抑えることができる。ネオ抗原は、ネオ抗原接合部での擬似エピトープの生成を最小限に抑えるために、鎖状体内に配置される。
3)ワクチン設計は、選択されたネオ抗原を、合成の容易さのために最適化された核酸配列を生成する鎖状体構築物に設計することを伴う。
ネオ抗原予測及び選択のためのコアアルゴリズムは、バリアントのmRNA存在量及び頻度、ならびに患者のHLA標的へのその予測結合を決定する。ペプチドは、体細胞DNAバリアントの位置を、信頼性の高いヒトゲノム注釈、GENCODEからのアミノ酸(AA)配列にマッピングすることによって生成される。RNA−Seqデータを使用して、一塩基バリアントのレベルでのバリアントコールをサポートし、ゲノム及びトランスクリプトームにおけるバリアント頻度を決定する。
各ネオ抗原の自己性チェックを実施してもよい。患者特異的な転写産物のセットは、配列を患者自身の生殖細胞系タンパク質コーディングバリアントのセットに調整することによって、参照ヒトゲノム注釈からのタンパク質コード転写産物アミノ酸配列を使用して生成される。この患者特異的エクソーム(ネオ抗原を含有する遺伝子を除く)を使用して、各HLAクラスI結合ネオ抗原エピトープ(8〜11−mer)を100%正確な自己一致についてチェックしてもよい。このツールを使用して、ゲノム及び/またはトランスクリプトームの他の場所で100%自己一致として同定された任意のネオ抗原は、mRNA構築物から除外され得る。
自己性チェックによって除外されない全てのバリアントは、患者特異的mRNA構築物設計に含めるために評価され得る。MHC結合予測が不完全であり、RNA−Seq感受性が生検の腫瘍含量及び配列決定の深度によって制限され得るという知識に基づいて、ハードフィルターではなく、所定の重みを使用してもよい。
腫瘍ミュータノームの固有の変動性を考慮すると、低変異負荷を有する腫瘍の稀な症例は、本明細書に記載されるがんワクチンで治療され得る。これらの実施形態では、34個未満のネオ抗原を使用して個々のmRNA構築物を生成することが望ましい場合がある。例えば、わずか7個の腫瘍ネオ抗原が使用され得る。最適な34抗原未満であるが13個以上のネオ抗原が同定される場合には、各ネオ抗原がmRNA構築物に1回含まれる構築物を生成することができる。腫瘍ミュータノーム中に13個未満のネオ抗原が見出される実施形態では、ネオ抗原は、所望の13個のネオ抗原スロットを満たすように複製され得る。
ネオ抗原は、それらの接合部での擬似エピトープの生成を最小限に抑えるために、鎖状体内で順序付けされ得る。あるいは、単一のアミノ酸スペーサーなどのスペーサーを使用して、エピトープを破壊し、予測されるHLA結合親和性を低減し得る。
NGSは、いくつかのバイオバンキングレポジトリから得られた15個の腫瘍及び血液試料に対して実施した。試料は、異なる形式の様々な腫瘍型(例えば、ホルマリン固定パラフィン包埋[FFPE]及び新鮮な凍結)から得た。本明細書に記載される方法を、完全な適格性評価プロトコルの一部として、これらの代表的な試料の各々についてNGSデータ上で実行した。加えて、4つの関連腫瘍試料を使用して試験を行った。単一の患者に由来する3つの腫瘍株及び原発性腫瘍試料を、WES及びRNA−Seqに供し、結果を分析した。
当業者であれば、ほんの日常的な実験を用いて、本明細書に記載される本開示の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識するか、またはそれを確認することができよう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
Claims (91)
- 核酸がんワクチンであって、
各々が3〜130個のペプチドエピトープをコードする1つ以上のオープンリーディングフレームを有する1つ以上の核酸を含み、
前記ペプチドエピトープの各々が、個別化されたがん抗原の部分またはがんホットスポット抗原の部分であり、
前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも2個が、異なる長さを有する、前記核酸がんワクチン。 - 前記ペプチドエピトープのうちの1〜34個が、がんホットスポット抗原の部分である、請求項1に記載の核酸がんワクチン。
- 前記ペプチドエピトープのうちの5〜34個が、がんホットスポット抗原の部分である、請求項1に記載の核酸がんワクチン。
- 前記がんホットスポット抗原が、KRAS G12変異もしくはKRAS G13変異、または両方の変異を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記がんホットスポットネオ抗原の前記部分が、以下の変異:KRAS G12変異、KRAS G13変異、NRAS Q61変異、BRAF V600変異、PIK3CA R88変異、PIK3CA E545変異、PIK3CA H1047変異、TP53 R175変異、TP53 R282変異、EGFR L858変異、FGFR3 S249変異、ERBB2 S310変異、PTEN R130変異、及びBCOR N1459変異のうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 各ペプチドエピトープの長さが、前記核酸がんワクチンの抗がん有効性が、前記1つ以上の核酸の長さに基づいて最大T細胞活性化値を有するように決定される、請求項1に記載の核酸がんワクチン。
- 各ペプチドエピトープの長さが、前記核酸がんワクチンの抗がん有効性が、前記1つ以上の核酸の長さに基づいて最大生存値を有するように決定される、請求項1に記載の核酸がんワクチン。
- 任意のペプチドエピトープの最小長が、8〜13アミノ酸である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 任意のペプチドエピトープの最大長が、31〜35アミノ酸である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記がんワクチンが、DNAがんワクチンである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記がんワクチンが、RNAがんワクチンである、請求項1〜9のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記がんワクチンが、mRNAがんワクチンであり、前記1つ以上の核酸が、mRNAである、請求項11に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上のmRNAが、各々5′UTR及び/または3′UTRを含む、請求項12に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上のmRNAが、各々ポリA尾部を含む、請求項12または請求項13に記載の核酸がんワクチン。
- 前記ポリA尾部が、約100ヌクレオチドを含む、請求項14に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上のmRNAが、各々キャップ構造または修飾キャップ構造を含む、請求項12〜15のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記キャップ構造または前記修飾キャップ構造が、5′キャップ構造、5′キャップ−0構造、5′キャップ−1構造、または5′キャップ−2構造である、請求項16に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上のmRNAが、少なくとも1つの化学修飾を含む、請求項12〜17のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記化学修飾が、シュードウリジン、N1−メチルシュードウリジン、N1−エチルシュードウリジン、2−チオウリジン、4´−チオウリジン、5−メチルシトシン、2−チオ−1−メチル−1−デアザ−シュードウリジン、2−チオ−1−メチル−シュードウリジン、2−チオ−5−アザ−ウリジン、2−チオ−ジヒドロシュードウリジン、2−チオ−ジヒドロウリジン、2−チオ−シュードウリジン、4−メトキシ−2−チオ−シュードウリジン、4−メトキシ−シュードウリジン、4−チオ−1−メチル−シュードウリジン、4−チオ−シュードウリジン、5−アザ−ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5−メチルシュードウリジン、5−メチルウリジン、5−メトキシウリジン、及び2´−0−メチルウリジンからなる群から選択される、請求項18に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上のmRNAが、完全に修飾される、請求項18または請求項19に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上の核酸が、34個のペプチドエピトープ、5〜10個のペプチドエピトープ、10〜20個のペプチドエピトープ、20〜30個のペプチドエピトープ、30〜40個のペプチドエピトープ、40〜50個のペプチドエピトープ、50〜60個のペプチドエピトープ、60〜70個のペプチドエピトープ、70〜80個のペプチドエピトープ、80〜90個のペプチドエピトープ、90〜100個のペプチドエピトープ、100〜110個のペプチドエピトープ、110〜120個のペプチドエピトープ、または120〜130個のペプチドエピトープをコードする、請求項1〜20のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記ペプチドエピトープの各々が、別個のオープンリーディングフレームによってコードされる、請求項1〜21のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記ペプチドエピトープが、5〜130個のペプチドエピトープからなる鎖状体状がん抗原の形態である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 以下の条件、
a)5〜130個のペプチドエピトープが、切断感受性部位によって散在する、及び/または
b)各ペプチドエピトープが、リンカーなしで互いに直接連結される、及び/または
c)各ペプチドエピトープが、単一のアミノ酸リンカーで互いに連結される、及び/または
d)各ペプチドエピトープが、短いペプチドリンカーで互いに連結される、及び/または
e)各ペプチドエピトープが、8〜35アミノ酸を含み、1つ以上のSNP変異を含む、及び/または
f)各ペプチドエピトープが、8〜35アミノ酸を含み、固有の発現ペプチド配列を引き起こす変異を含む、及び/または
g)ペプチドエピトープのいずれも、対象由来のクラスII MHC分子に対して最も高い親和性を有しない、及び/または
h)前記ペプチドエピトープをコードする前記核酸が、前記ペプチドエピトープが擬似エピトープを最小限に抑えるように並べられる、及び/または
i)クラスI MHC分子ペプチドエピトープ対クラスII MHC分子ペプチドエピトープの比が、少なくとも1:1、2:1、3:1、4:1、もしくは5:1である、及び/または
j)クラスII MHC分子ペプチドエピトープが存在しない、及び/または
k)前記ペプチドエピトープの少なくとも30%が、対象由来のクラスI MHC分子及び/またはクラスII MHCクラス分子に対して最も高い親和性を有する、及び/または
l)前記ペプチドエピトープの少なくとも50%が、HLA−A、HLA−B、及び/またはDRB1について0.5%を超える確率パーセントランクを有する、及び/または
m)前記オープンリーディングフレームが、34個のペプチドエピトープをコードし、29個のエピトープが、MHCクラスIエピトープであり、5個のエピトープが、MHCクラスIIまたはMHCクラスI及びIIエピトープである、のうちの1つ以上が満たされる、請求項1〜23のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。 - 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測されるT細胞反応性エピトープである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測されるB細胞反応性エピトープである、請求項1〜25のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記ペプチドエピトープが、予測されるT細胞反応性エピトープ及び予測されるB細胞反応性エピトープの組み合わせを含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記ペプチドエピトープが、予測されるT細胞反応性エピトープ及び/または予測されるB細胞反応性エピトープである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測されるネオエピトープである、請求項1〜26のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 少なくとも1つの核酸が、1つ以上の従来のがん抗原または1つ以上のがん/精巣抗原の少なくとも断片をコードするオープンリーディングフレームを有する、請求項1〜27のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 各核酸が、脂質ナノ粒子中に製剤化される、請求項1〜30のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 各核酸が、異なる脂質ナノ粒子に製剤化される、請求項31に記載の核酸がんワクチン。
- 各核酸が、同じ脂質ナノ粒子に製剤化される、請求項31に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上の核酸の全長が、50〜100アミノ酸、100〜200アミノ酸、200〜300アミノ酸、300〜400アミノ酸、400〜500アミノ酸、500〜600アミノ酸、600〜700アミノ酸、700〜800アミノ酸、800〜900アミノ酸、900〜1000アミノ酸、1000〜1100アミノ酸、または1100〜1200アミノ酸の総タンパク質長をコードする、請求項1〜33のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記抗がん有効性が、遺伝子発現、RNA配列、転写物存在量、DNAアレル頻度、アミノ酸保存、生理化学的類似性、がん遺伝子、特異的HLAアレルに対する予測される結合親和性、クローン性、結合効率、及びインデル中の存在からなる群から選択される1つ以上の因子に少なくとも部分的に基づいて計算される、請求項1〜34のいずれか1項に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上の因子が、統計モデルに入力される、請求項35に記載の核酸がんワクチン。
- 核酸がんワクチンであって、
各々が5〜130個のペプチドエピトープをコードする1つ以上のオープンリーディングフレームを有する1つ以上の核酸を含み、
前記ペプチドエピトープの各々が、個別化されたがん抗原の部分またはがんホットスポット抗原の部分であり、
各ペプチドエピトープが、等しい長さを有する、前記核酸がんワクチン。 - がんワクチンを作製する方法であって、
a)1〜34個のがんホットスポットを同定することと、
b)患者のための5〜130個の個別化がん抗原を同定することと、
c)前記5〜130個の個別化がん抗原の各々に対する少なくとも2つのペプチドエピトープの抗腫瘍有効性を決定することと、
d)前記がんワクチンの全抗がん有効性が、所与の全長の前記がんワクチンに対して最大化され、前記ワクチンが、1〜34個のがんホットスポットネオ抗原の部分を含む、がんワクチンを調製することと、を含む、前記方法。 - がんを有する患者を治療するための方法であって、
a)1つ以上の個別化がん抗原を同定するために、患者に由来する試料を分析することと、
b)前記同定された個別化がん抗原の各々に対する少なくとも2つのペプチドエピトープの前記抗腫瘍有効性を決定することと、
c)前記がんワクチンの前記総抗がん有効性が、所与の全長の前記がんワクチンに対して最大化されるがんワクチンを調製することであって、前記がんワクチンが、1〜34個のがんホットスポット抗原の部分をさらに含む、前記調製することと、
d)前記がんワクチンを前記患者に投与することと、を含む、前記方法。 - 1〜34個のがんホットスポットネオ抗原の前記部分が、以下の変異:KRAS G12変異、KRAS G13変異、NRAS Q61変異、BRAF V600変異、PIK3CA R88変異、PIK3CA E545変異、PIK3CA H1047変異、TP53 R175変異、TP53 R282変異、EGFR L858変異、FGFR3 S249変異、ERBB2 S310変異、PTEN R130変異、及びBCOR N1459変異のうちの少なくとも1つを含む、請求項38または請求項39に記載の方法。
- 1〜34個のがんホットスポットネオ抗原の前記部分が、KRAS G12変異もしくはKRAS G13変異、または両方の変異を含む、請求項38または請求項39に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、各々が1つ以上のオープンリーディングフレームを有する1つ以上の核酸を含む核酸がんワクチンである、請求項38または請求項39に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、DNAがんワクチンである、請求項38〜42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、RNAがんワクチンである、請求項38〜43のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、mRNAがんワクチンである、請求項44に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、ペプチドがんワクチンである、請求項38または請求項39に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、0.02〜1.0mgの前記がんワクチンを前記対象に送達するのに十分な投薬量レベルで投与される、請求項39〜46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、前記対象に、2回、3回、4回、またはそれ以上投与される、請求項47に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、皮内、筋肉内、血管内、腫瘍内、及び/または皮下投与によって投与される、請求項39〜48のいずれか1項に記載の方法。
- 前記がんワクチンが、筋肉内投与によって投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記がんが、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、黒色腫、膀胱尿路上皮癌、HPV陰性頭頸部扁平上皮癌(HNSCC)、マイクロサテライト高(MSI H)/ミスマッチ修復(MMR)欠損である固形悪性腫瘍、腎癌、胃癌、及び腫瘍変異負荷の高い腫瘍からなる群から選択される、請求項39〜50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記NSCLCが、EGFR感受性変異及び/またはALK転座を欠く、請求項51に記載の方法。
- マイクロサテライト高(MSI H)/ミスマッチ修復(MMR)欠損である前記固形悪性腫瘍が、結腸直腸癌、胃腺癌、食道腺癌、及び子宮内膜癌からなる群から選択される、請求項51に記載の方法。
- 前記1つ以上のmRNAが、各々5′UTR及び/または3′UTRを含む、請求項45〜53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上のmRNAが、各々ポリA尾部を含む、請求項45〜54のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ポリA尾部が、約100ヌクレオチドを含む、請求項55に記載の方法。
- 前記1つ以上のmRNAが、各々キャップ構造または修飾キャップ構造を含む、請求項45〜56のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キャップ構造または前記修飾キャップ構造が、5′キャップ構造、5′キャップ−0構造、5′キャップ−1構造、または5′キャップ−2構造である、請求項57に記載の核酸がんワクチン。
- 前記1つ以上のmRNAが、少なくとも1つの化学修飾を含む、請求項45〜58のいずれか1項に記載の方法。
- 前記化学修飾が、シュードウリジン、N1−メチルシュードウリジン、N1−エチルシュードウリジン、2−チオウリジン、4´−チオウリジン、5−メチルシトシン、2−チオ−1−メチル−1−デアザ−シュードウリジン、2−チオ−1−メチル−シュードウリジン、2−チオ−5−アザ−ウリジン、2−チオ−ジヒドロシュードウリジン、2−チオ−ジヒドロウリジン、2−チオ−シュードウリジン、4−メトキシ−2−チオ−シュードウリジン、4−メトキシ−シュードウリジン、4−チオ−1−メチル−シュードウリジン、4−チオ−シュードウリジン、5−アザ−ウリジン、ジヒドロシュードウリジン、5−メチルシュードウリジン、5−メチルウリジン、5−メトキシウリジン、及び2´−0−メチルウリジンからなる群から選択される、請求項59に記載の方法。
- 前記1つ以上のmRNAが、完全修飾される、請求項59または請求項60に記載の方法。
- 前記1つ以上の核酸が、5〜10個のペプチドエピトープ、10〜20個のペプチドエピトープ、20〜30個のペプチドエピトープ、30〜40個のペプチドエピトープ、40〜50個のペプチドエピトープ、50〜60個のペプチドエピトープ、60〜70個のペプチドエピトープ、70〜80個のペプチドエピトープ、80〜90個のペプチドエピトープ、90〜100個のペプチドエピトープ、100〜110個のペプチドエピトープ、110〜120個のペプチドエピトープ、または120〜130個のペプチドエピトープをコードする、請求項42〜45のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドエピトープの各々が、別個のオープンリーディングフレームによってコードされる、請求項38〜62のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドエピトープが、5〜130個のペプチドエピトープからなる鎖状体状がん抗原の形態である、請求項38〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 以下の条件、
a)前記5〜130個のペプチドエピトープが、切断感受性部位によって散在する、及び/または
b)各ペプチドエピトープが、リンカーなしで互いに直接連結される、及び/または
c)各ペプチドエピトープが、単一のアミノ酸リンカーで互いに連結される、及び/または
d)各ペプチドエピトープが、短いリンカーで互いに連結される、及び/または
e)各ペプチドエピトープが、8〜35アミノ酸を含み、1つ以上のSNP変異を含む、及び/または
f)各ペプチドエピトープが、8〜35アミノ酸を含み、固有の発現ペプチド配列を引き起こす変異を含む、及び/または
g)ペプチドエピトープのいずれも、対象由来のクラスII MHC分子に対して最も高い親和性を有しない、及び/または
h)前記ペプチドエピトープをコードする前記核酸が、前記ペプチドエピトープが擬似エピトープを最小限に抑えるように並べられる、及び/または
i)クラスI MHC分子ペプチドエピトープ対クラスII MHC分子ペプチドエピトープの比が、少なくとも1:1、2:1、3:1、4:1、もしくは5:1である、及び/または
j)クラスII MHC分子ペプチドエピトープが存在しない、及び/または
k)前記ペプチドエピトープの少なくとも30%が、対象由来のクラスI MHC分子及び/またはクラスII MHCクラス分子に対して最も高い親和性を有する、及び/または
l)前記ペプチドエピトープの少なくとも50%が、HLA−A、HLA−B、及び/またはDRB1について0.5%を超える確率パーセントランクを有する、及び/または
m)前記オープンリーディングフレームが、34個のペプチドエピトープをコードし、29個のエピトープが、MHCクラスIエピトープであり、5個のエピトープが、MHCクラスIIまたはMHCクラスI及びIIエピトープである、のうちの1つ以上が満たされる、請求項38〜64のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測されるT細胞反応性エピトープである、請求項38〜65のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測B細胞反応性エピトープである、請求項38〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドエピトープが、予測されるT細胞反応性エピトープ及び予測されるB細胞反応性エピトープの組み合わせを含む、請求項38〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドエピトープが、予測されるT細胞反応性エピトープ及び/または予測されるB細胞反応性エピトープである、請求項38〜67のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測されるネオエピトープである、請求項38〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1つの核酸が、1つ以上の従来のがん抗原または1つ以上のがん/精巣抗原の少なくとも断片をコードするオープンリーディングフレームを有する、請求項42〜45または62〜69のいずれか1項に記載の方法。
- 各核酸が、脂質ナノ粒子中に製剤化される、請求項42〜45または62〜71のいずれか1項に記載の方法。
- 各核酸が、異なる脂質ナノ粒子中で製剤化される、請求項72に記載の方法。
- 各核酸が、同じ脂質ナノ粒子に製剤化される、請求項72に記載の方法。
- 前記1つ以上の核酸の全長が、50〜100アミノ酸、100〜200アミノ酸、200〜300アミノ酸、300〜400アミノ酸、400〜500アミノ酸、500〜600アミノ酸、600〜700アミノ酸、700〜800アミノ酸、800〜900アミノ酸、900〜1000アミノ酸、1000〜1100アミノ酸、または1100〜1200アミノ酸の総タンパク質長をコードする、請求項42〜45または62〜74のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗がん有効性が、遺伝子発現、RNA配列、転写物存在量、DNAアレル頻度、アミノ酸保存、生理化学的類似性、がん遺伝子、特異的HLAアレルに対する予測される結合親和性、クローン性、結合効率、及びインデル中の存在からなる群から選択される1つ以上の因子に少なくとも部分的に基づいて計算される、請求項38〜75のいずれか1項に記載の方法。
- 前記1つ以上の因子が、統計モデルに入力される、請求項76に記載の方法。
- 最大長を有する核酸がんワクチンに含まれる核酸を選択するためのコンピュータ化システムであって、
複数のペプチドエピトープをコードする核酸の複数の配列を受信するように構成された通信インターフェースであって、前記ペプチドエピトープの各々が、個別化がん抗原の部分である、前記通信インターフェースと、
少なくとも1つのコンピュータプロセッサであって、
前記複数のペプチドエピトープの各々について、前記ペプチド内の複数の核酸の各々についてスコアを計算するようにプログラムされ、その各々が、前記1つ以上のペプチドエピトープのうちの少なくとも1つを含み、前記核酸配列のうちの少なくとも2つが、異なる長さを有し、
前記計算されたスコアに基づいて、前記複数のペプチド内の前記複数の核酸配列をランク付けするようにプログラムされ、及び
前記ワクチンの前記ランク付け及び前記最大長に基づいて、前記ワクチンに含めるための核酸配列を選択するようにプログラムされた、前記コンピュータプロセッサと、を含む、前記コンピュータ化システム。 - 任意のペプチドエピトープの最小長が、8アミノ酸である、請求項78に記載のコンピュータ化システム。
- 任意のペプチドエピトープの最大長が、31アミノ酸である、請求項78または請求項79に記載のコンピュータ化システム。
- 前記複数の核酸が、5〜10個のペプチドエピトープ、10〜20個のペプチドエピトープ、20〜30個のペプチドエピトープ、30〜40個のペプチドエピトープ、34個のエピトープ、40〜50個のペプチドエピトープ、50〜60個のペプチドエピトープ、60〜70個のペプチドエピトープ、70〜80個のペプチドエピトープ、80〜90個のペプチドエピトープ、90〜100個のペプチドエピトープ、100〜110個のペプチドエピトープ、110〜120個のペプチドエピトープ、または120〜130個のペプチドエピトープをコードする、請求項78〜80のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 以下の条件、
a)各ペプチドエピトープが、8〜31アミノ酸を含み、1つ以上のSNP変異を含む、及び/または
b)各ペプチドエピトープが、8〜31個のアミノ酸を含み、固有の発現ペプチド配列を引き起こす変異を含む、及び/または
c)前記ペプチドエピトープのいずれも、対象由来のクラスII MHC分子に対して最も高い親和性を有しない、及び/または
d)クラスI MHC分子ペプチドエピトープ対クラスII MHC分子ペプチドエピトープの比が、少なくとも1:1、2:1、3:1、4:1、もしくは5:1である、及び/または
e)クラスII MHC分子ペプチドエピトープが存在しない、
f)前記ペプチドエピトープの少なくとも30%が、対象由来のクラスI MHC分子及び/またはクラスII MHCクラス分子に対して最も高い親和性を有する、及び/または
g)前記ペプチドエピトープの少なくとも50%が、HLA−A、HLA−B、及び/またはDRB1について0.5%を超える確率パーセントランクを有する、のうちの1つ以上が満たされる、請求項78〜81のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。 - 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測されるT細胞反応性エピトープである、請求項78〜82のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測されるB細胞反応性エピトープである、請求項78〜83のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 前記ペプチドエピトープが、予測されるT細胞反応性エピトープ及び予測されるB細胞反応性エピトープの組み合わせを含む、請求項78〜84のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 前記ペプチドエピトープが、予測されるT細胞反応性エピトープ及び/または予測されるB細胞反応性エピトープである、請求項78〜85のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 前記ペプチドエピトープのうちの少なくとも1つが、予測されるネオエピトープである、請求項78〜86のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 少なくとも1つの核酸が、1つ以上の従来のがん抗原または1つ以上のがん/精巣抗原の少なくとも断片をコードするオープンリーディングフレームを有する、請求項78〜87のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 前記ワクチンの全長が、50〜100アミノ酸、100〜200アミノ酸、200〜300アミノ酸、300〜400アミノ酸、400〜500アミノ酸、500〜600アミノ酸、600〜700アミノ酸、700〜800アミノ酸、800〜900アミノ酸、900〜1000アミノ酸、1000〜1100アミノ酸、または1100〜1200アミノ酸の総タンパク質長をコードする、請求項78〜88のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 前記スコアが、遺伝子発現、RNA配列、転写物存在量、DNAアレル頻度、アミノ酸保存、生理化学的類似性、がん遺伝子、特異的HLAアレルに対する予測される結合親和性、クローン性、結合効率、及びインデル中の存在からなる群から選択される1つ以上の因子に少なくとも部分的に基づいて計算される、請求項78〜89のいずれか1項に記載のコンピュータ化システム。
- 前記1つ以上の因子が、統計モデルに入力される、請求項90に記載のコンピュータ化システム。
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