KR20070094836A - 안정화된 프로스타글란딘 ｅ 화합물의 국소 투여 제형 - Google Patents

안정화된 프로스타글란딘 ｅ 화합물의 국소 투여 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 E 그룹 화합물을 함유하는 밀봉된 활성부; 및 이를 위한 약제학적 혼화성 국소 전달 비히클을 함유하는 밀봉된 불활성부를 포함하는 포장된 다성분 투여 제형에 관한 것이다. 전달 비히클은 프로스타글란딘 E 그룹 화합물과 배합되어, 예를 들면, 성기능 장애의 치료를 위해 환자에게 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
프로스타글란딘, 벌킹제, 피부 투과 증진제, PGE, 성기능 장애, 발기 부전

Description

안정화된 프로스타글란딘 Ｅ 화합물의 국소 투여 제형{Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms}
관련 출원들에 대한 상호참조
본원은 2003년 1월 3일자로 출원된 미국 특허원 제10/336,481호(현재 미국 특허 제6,841,574호)의 일부 계속 출원이며, 당해 문헌은 본원에 참조 문헌으로서 인용된다.
본 발명은 남성 및 여성 환자의 성기능 장애의 치료에 적합한, 실온에서 안정한 비수성 프로스타글란딘 E 화합물 투여 제형에 관한 것이다.
프로스타글란딘은 혈관 확장 또는 혈관 수축, 평활근 자극 또는 억제 작용을 나타낼 수 있다. 프로스타글란딘 E1(PGE1: prostagladins E1)과 같은 E 그룹의 프로스타글란딘은 생리 식염수 중의 수용액으로서 해면체 내로 주입될 때[참조: Mahmond et al., J. Urology 147:623-626 (1992)] 또는 국소 도포될 때 성적 발기 부전의 치료에 유용한 것으로 보고되었다. 그러나, PGE1과 같은 프로스타글란딘은 물에 비교적 불용성이고, 비교적 불안정하다. 따라서, 프로스타글란딘 주사 용액은 그다지 적절하지 못한 부형제로 사용 직전에 제조된다.
α-사이클로덱스트린 또는 β-사이클로덱스트린 착물을 사용함으로써 수성계에서 PGE1을 안정화시키려는 시도가 있었다[참조: Wiese et al., J. Pharm . Sciences 80:153-156 (1991); Szejtli, J., "Industrial Applications of Cyclodextrins", Inclusion Compounds Ⅲ, Academic Press, London, England (1984), pp. 355-368]. 그러나, 이렇게 안정화된 PGE1 수성 제제도 저장 수명이 비교적 짧아서 실제적으로 사용시에는 제한된다.
본 발명에 이르러, 국소 전달 비히클로부터 별개의 구획 내에 저장되어 사용 직전에 전달 비히클과 혼합될 수 있는 약리학적으로 허용되는 특정한 비수성 조성물을 사용함으로써 생체이용률의 손상 없이 E 그룹의 프로스타글란딘의 안정성을 상당히 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
발명의 개요
프로스타글란딘 E 그룹 화합물은 비수성 액체이거나 시트, 필름 또는 분말 형태의 고체일 수 있는 벌킹제(bulking agent)와 함께 당해 화합물을 포함하는 비수성 조성물로서 안정화된다. 임의로, 피부 투과 증진제가 함유될 수 있다.
본 발명의 다성분 투여 제형의 포장된 한 가지 양태는, 프로스타글란딘 E 그 룹 화합물을 함유하는 밀봉된 활성부(active compartment); 및 프로스타글란딘 E 그룹 화합물, 예를 들면, 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2, 및/또는 프로스타글란딘 E3을 위한 약제학적 혼화성 국소 전달 비히클을 함유하는 밀봉된 불활성부(inert compartment)를 포함한다. 당해 전달 비히클은 프로스타글란딘 E 그룹 화합물과 배합하여, 환자에게 국소 투여되는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 프로스타글란딘 E 그룹 화합물은 밀봉된 활성부 내의 캐리어 시트(즉, 필름)에 실질적으로 균일하게 분산된다. 하나의 양태에서, 캐리어 시트는 물에 가용성이다. 또 다른 양태에서, 캐리어 시트는 생리학적으로 혼화성인 비수성 용매에 대해 가용성이다. 국소 전달 비히클은 바람직하게는 크림, 겔, 또는 연고이다.
바람직하게는, 하나 이상의 활성부 및 불활성부는 피부 투과 증진제, 예를 들면, 알코올, 카복실산, 카복실산 에스테르, 폴리올, 아미드, 표면활성제, 테르펜, 알카놀, 용매 또는 이들의 배합물을 포함한다. 적합한 카복실산 에스테르 피부 투과 증진제로는 N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르, 약제학적으로 하용되는 이의 부가 염 및 이들의 혼합물이 비제한적으로 포함된다. 바람직한 N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르는 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염이다.
몇 가지 양태에서, 프로스타글란딘 E 그룹 화합물은 활성부 내의 액체 벌킹제에 분산된다. 바람직하게는, 액체 벌킹제는 무수 알코올, 예를 들면, C2-C4 지방 족 알코올, 벤질 알코올, 또는 이들의 혼합물이다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 활성부 및 불활성부는 점도 증진제(즉, 증점제)를 함유할 수도 있다.
한 가지 바람직한 양태에서, 포장된 프로스타글란딘 E 투여 제형은 프로스타글란딘 E 그룹 화합물 약 0.025 내지 10중량부를 함유하는 밀봉된 활성부; 및 점도 증진제 약 0.05 내지 2.5중량부, 소포제 약 0.001 내지 5중량부, 알코올 약 5 내지 75 중량부 및 물 약 5 내지 75 중량부를 함유하는 밀봉된 불활성부를 포함한다. 임의로, 하나 이상의 활성부 및 불활성부는 벌킹제를 약 0.5 내지 50중량부 함유할 수도 있다. 벌킹제는 액체 또는 고체 재료일 수 있다. 또한, 하나 이상의 활성부 및 불활성부가 N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르 피부 투과 증진제, 예를 들면, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 이의 염 약 0.025 내지 10중량부를 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 투여 제형의 바람직한 양태에서, 활성부는 수용성 벌킹제에 실질적으로 균일하게 분산된 프로스타글란딘 E 그룹 화합물을 포함하는 수용성 필름을 함유한다. 소정의 크기를 갖는 당해 필름의 일부를 습윤된 체강(body cavity)에 직접 도입하여, 프로스타글란딘 화합물을 방출시킬 수 있다. 그렇지 않으면, 소정의 크기를 갖는, 프로스타글란딘 화합물을 포함하는 시트 또는 필름의 일부를 수성 또는 비수성 용매에 분산시킬 수 있는데, 당해 용매는 프로스타글란딘 화합물을 위한 생리학적으로 혼화성인 전달 비히클을 제공한다. 국소 투여를 위해, 국소 전달 비히클은 크림, 겔 또는 연고와 같이 점성이며 거의 유동하지 않는 재료이다.
또 다른 바람직한 양태에서, 포장된 한 쌍의 구획 투여 제형은 밀봉된 활성부 및 밀봉된 불활성부를 포함한다. 프로스타글란딘 E 그룹 화합물은 바람직하게는 벌킹제 및 임의로 피부 투과 증진제와 함께 활성부 속에 함유된다. 생리학적으로 혼화성인 점성의 국소 전달 비히클은 불활성부 속에 함유되며, 사용 전에, 바람직하게는 사용 직전에 활성부의 내용물과 배합된다. 피부 투과 증진제는, 활성부의 피부 투과 증진제에 더하여 또는 활성부의 피부 투과 증진제 대신에, 불활성부 속에 포함될 수 있다.
안정화된 프로스타글란딘 E 그룹 화합물을 함유하는 본 발명의 투여 제형은 사람 환자의 성기능 장애, 예를 들면, 남성 발기부전, 조루증, 여성 성적 흥분 장애 등의 개선에 유용하다.
프로스타글란딘 E는 하기 화학식으로 표시될 수 있는 공지된 화합물이다.
Figure 112007057056396-PCT00001
상기 화학식으로부터 유도되고 9-옥소, 11α-하이드록시 치환체를 가지며 측쇄에 불포화도를 갖는 화합물이 프로스타글란딘 E 그룹 화합물로 알려져 있으며, 이하 이들을 PGE 화합물이라 통칭한다. 프로스타글란딘 E 그룹의 화합물은
화학식
Figure 112007057056396-PCT00002
의 프로스타글란딘 E1(PGE1),
화학식
Figure 112007057056396-PCT00003
의 프로스타글란딘 E2(또는 PGE2),
화학식
Figure 112007057056396-PCT00004
의 프로스타글란딘 E3(또는 PGE3) 및 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다.
PGE 화합물은 혈관 확장제로서 유용한 치료 활성을 가지며 남성과 여성의 성기능 장애의 치료, 지질 대사의 조절, 궤양의 치료, 염증성 피부 병변의 치료 등의 치료 용도로 사용되고 있다.
그러나, PGE 화합물은 비교적 불안정하고, 특히 수용액 또는 수성 환경 중에서 분해되는 경향이 있다. 그러나, 본 발명에 이르러, 이들 화합물은 비수성 매체에서 효과적으로 안정화될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 몇 가지 양태에서, 크림, 겔, 연고 등과 같은 점성의 국소 전달 비히클과 배합하거나 직접 국소 투여하기 위한 편리한 투여 제형을 제공하도록 용이하게 취급되고 계랑화될 수 있는 시트형 조성물이 제공된다.
PGE 화합물은, 생리학적으로 혼화성인 중합체 재료, 예를 들면, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 등과 같은 셀룰로스 에테르, 전분, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 다당류의 시트 또는 필름의 시트형 재료 내에, 실질적으로 균일하게 분포되는 고체로서 혼입될 수 있다. 두께가 약 10mil 이하인 시트형 재료를 통상적으로 필름이라 칭하며, 두께가 약 10mil를 초과하는 것은 일반적으로 시트라고 부른다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 "시트형"은, 시트 및 필름을 의미한다. 시트형 재료는 고체 또는 다공성 재료, 예를 들면, 스폰지 등일 수 있다. PGE 화합물이 분산되어 있는 시트형 재료는 필요에 따라 디스크, 정제, 펠릿 등으로 전환될 수 있다.
이들 시트형 제품은 습윤된 체강 안에 직접 도입되기 위해 수용성이거나, 국소 투여에 적합한 크림 또는 연고의 제조를 위한 생리학적으로 혼화성인 비수성 용매에 가용성일 수 있다. 또한, 프로스타글란딘 함유 시트형 재료의 수용성 잔기는 폴리카보필, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예를 들면, 소위 폴록사머 및 이들의 혼합물을 기재로 하는 수성 겔; 뿐만 아니라 폴리소르베이트, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 액체 블록 공중합체를 기본으로 하는 비수성 겔을 제조하는 데에도 물론 사용 가능하다.
필요한 경우, 본 발명의 PGE 화합물 함유 필름은 생리학적으로 혼화성인 가소제, 용해도 증진제(예: 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린) 등을 함유할 수도 있다.
이들 PGE 함유 시트형 재료는 먼저 C2-C4 지방족 알코올, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 등과 같은 비수성 용매 중에서 피부 투과 증진제의 존재 또는 부재하에 중합체 재료와 함께 목적하는 PGE 화합물의 용액을 제조하고, 이어서 용액을 롤 위에서 연속적으로 캐스팅하거나 얕은 접시나 팬에서 배치형으로 캐스팅하고, 이어서 용매를 증발시켜 제조할 수 있다. 생성된 시트 또는 필름에는, 각각 소정의 PGE 함량을 갖는 목적하는 단위 투여량으로 용이하게 분배되거나 할당될 수 있는 비수성 매질 전체에 걸쳐, PGE 화합물이 실질적으로 균일하게 분포되어 있다. 캐스트 시트 또는 필름을 고체 표면 위에 보유해 두어 보관하고, 사용 직전에 용해시킬 수도 있다.
바람직하게는, 상기 단위 투여량을 사용하여, 활성부가 PGE 화합물 단위 투여량을 함유하고 불활성부가 국소 투여용 전달 비히클을 함유하는 포장된 한쌍의 구획 투여 제형을 제공한다. 본 발명의 포장된 한쌍의 구획 투여 제형 양태에서, 활성부는 PGE 화합물을 비수성 액체, 입자 또는 과립 형태의 벌킹제와 함께 함유할 수도 있다. 적합한 액체 벌킹제로는 폴리디메틸실록산과 같은 실리콘 오일, 예를 들면, 사이클로메티콘 USP, 디메티콘 USP 등; C2-C4 지방족 알코올, 벤질 알코올 등과 같은 알코올; 또는 이들의 혼합물이 있다. 당해 특정한 목적을 위한 적합한 고체 벌킹제로는 사이클로덱스트린, 예를 들면, 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 베타 사이클로덱스트린, 감마 사이클로덱스트린 등; 다당류, 예를 들면, 전분, 검 등 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 메틸 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 하이드록시메틸 셀룰로오스), 당(예를 들면, 락토오스) 등이 있다.
특히 바람직한 고체 투여 제형은 하나 이상의 PGE 화합물, 바람직하게는 PGE1, 및 아민 치환된 카복실산 에스테르-타입 피부 투과 증진제를 포함하며, 이들은 캐리어 시트에 실질적으로 균일하게 분산되어 있거나 포장된 한쌍의 구획 투여 제형의 활성부에 서로 혼합되어 있다. PGE1 및 PGE2가 본 발명의 목적에 있어서 특히 바람직한 혈관 활성제이다.
PGE1 및 PGE2는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이의 약리학적 활성, 부작용 및 정상적 투여량 범위에 대해서는 여러 문헌들을 참고할 수 있다[참조: Physician's Desk Reference, 51st Ed., (1997); The Merck Index, 12th Ed., Merck & Co., N.J. (1996); and Martindale The Extra Pharmacopoeia, 28th Ed, London, The Pharmaceutical Press (1982)]. 본 명세서에 언급된 프로스타글란딘 E1 및 기타의 PGE 화합물은 생리학적으로 혼화성인 염 및 에스테르 유도체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체도 포함하는 것으로 의도된다.
고체 투여 제형에 존재하는 PGE1과 같은 PGE 화합물의 양은 치료학적 유효량으로, 특정 치료 요법을 위한 목적하는 투여량에 따라 필수적으로 달라진다. 본 발명의 고체 투여 제형은 PGE 화합물을, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.05 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 15중량% 함유할 수 있다.
고체 투여 제형의 바람직한 성분은 피부 투과 증진제이다. 일반적으로, 적합한 투과 증진제는 알코올, 카복실산, 카복실산 에스테르(예를 들면, 아미노-치환된 카복실산 에스테르), 폴리올, 아미드, 표면활성제, 테르펜, 알카논, 용매(예를 들면, 극성 비양성자성 용매) 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며[참조: Chattaraj, et al ., " Penetration Enhancers Classification", pp. 5-20 in Maibach, et al . (eds.), Percutaneous Penetration Enhancers, CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1995), Buyuktimkin, N., et al., "Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement", in Ghosh, T.K., et al ., (eds.) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL (1997)], 이들 문헌은 본 명세서에 참조로 인용되어 있다.
적합한 알코올의 비제한적인 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올, 옥탄올, 노난올, 데칸올, 2-부탄올, 2-펜탄올, 벤질 알코올, 카프릴산 알코올, 데실 알코올, 라우릴 알코올, 2-라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 세틸 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올, 리놀릴 알코올, 리놀레닐 알코올 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 카복실산의 비제한적인 예로는 지방산, 예를 들면, 카프로산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 이소스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등; 및 다른 직쇄 또는 측쇄 유기산, 예를 들면, 발레르산, 헵탄온산, 펠라르곤산, 이소발레르산, 네오펜타논산, 네오헵탄온산, 네오노난온산, 트리메틸 헥산온산, 네오데칸온산 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 카복실산 에스테르의 비제한적인 예로는 소르비탄 유도체, 예를 들면, 소르비탄 라우레이트(SPAN®20, CRILL®1NF), 소르비탄 올리에이트(SPAN®80, CRILL®4 NF) 등; C6-C22 카복실산의 에스테르, 예를 들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 이소프로필 n-헥사노에이트, 이소프로필 n-데카노에이트, 이소프로필 n-부티레이트, 메틸발러레이트, 메틸프로피오네이트, 디에틸 세바케이트 등; 및 아세테이트, 예를 들면, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 메틸 아세테이트 등 및 이들의 혼합물이 포함된다. 소르비탄 라우레이트 및 소르비탄 올리에이트가 특히 바람직하다.
적합한 폴리올의 비제한적인 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜(TEG), 디프로필렌 글리콜, 글리세롤, 프로판디올, 소르비톨, 이소소르비톨, 덱스트란, 부탄디올, 펜탄디올, 헥산디올 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 표면활성제의 비제한적인 예로는 음이온성 표면활성제, 양이온성 표면활성제, 비이온성 표면활성제, 양쪽성 표면활성제, 담즙산염 및 레시틴이 있다. 적합한 음이온성 표면활성제로는 나트륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 양이온성 표면활성제로는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 옥타데실트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 도데실트리메틸암모늄 클로라이드, 헥사데실트리메틸암모늄 클로라이드 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 비이온성 표면활성제로는 α-하이드로-ω-하이드록시폴리(옥시에틸렌)폴리(옥시프로필) 폴리(옥시에틸렌) 블럭 공중합체, 폴리옥시에틸렌 에테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 지방산 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 α-하이드로-ω-하이드록시-폴리(옥시에틸렌) 폴리(옥시프로필) 폴리(옥시에틸렌) 블록 공중합체로는 폴록사머(Poloxamer) 182, 184, 231 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 폴리옥시에틸렌 에테르로는 PEG-4 라우릴 에테르(BRIJ®30), PEG-2 올레일 에테르(BRIJ®93), PEG-10 올레일 에테르(BRIJ®96), PEG-20 올레일 에테르(BRIJ®99) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로는 모노라우레이트(TWEEN®20), 모노팔미테이트(TWEEN®40), 모노스테아레이트(TWEEN®60), 모노올리에이트(TWEEN®80) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 적합한 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로는 폴리옥시에틸렌(8) 모노스테아레이트(MYRJ®45), 폴리옥시에틸렌(30) 모노스테아레이트(MYRJ®51), 폴리옥시에틸렌(40) 모노스테아레이트(MYRJ®52) 및 이들의 혼합물이 포함된다.
적합한 양쪽성 표면활성제로는 라우르아미도프로필 베타인, 코카미도프로필 베타인, 라우릴 베타인, 코코베타인, 코카미도프로필하이드록시설타인, 아미노프로필 라우릴글루타미드, 나트륨 코코암포아세테이트, 나트륨 라우로암포아세테이트, 2나트륨 라우로암포디아세테이트, 2나트륨 코코암포디아세테이트, 나트륨 코코암포프로피오네이트, 2나트륨 라우로암포디프로피오네이트, 2나트륨 코코암포디프로피오네이트, 나트륨 라우르이미노디프로피오네이트, 2나트륨 코코암포카복시메틸하이드록시프로필설페이트 등이 비제한적으로 포함된다.
특히 바람직한 카복실산 에스테르 투과 증진제로는 아미노-치환된 카복실산 에스테르, 예를 들면, N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "(C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르"는 (C4-C18) 알코올 및 (C2-C18)카복실산의 에스테르를 의미한다. (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르와 관련하여, "N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된"은, 에스테르가 제조되는 알코올 부분 또는 카복실산 부분이 아미노 치환체 NRxRy(여기서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 (C1-C8)알킬 그룹이다)를 갖는 것을 의미한다. 바람직하게는 Rx 및 Ry는 둘 다 메틸 그룹이다.
바람직한 N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르로는 도데실-2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트(DDAIP); 도데실-2-(N,N-디메틸아미노)-아세테이트(DDAA); 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로필 도데카노에이트(DAIPD); 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로필 미리스테이트(DAIPM); 1-(N,N-디메틸아미노)-2-프로필 올리에이트(DAIPO); 및 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이 있다. 단독으로 사용되거나 보조의 투과 증진제와 배합된 DDAIP가 특히 바람직하다. DDAIP는 미국 일리노이주 시카고에 소재한 스테로이즈, 리미티드(Steroids, Ltd.)에서 시판중이다. DDAIP 및 이들의 결정질 산 부가 염의 제조방법이 미국 특허 제6,118,020호(Buyuktimkin, et al.)에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참조로 인용되어 있다. 장쇄의 유사한 아미노 치환된 알킬 카복실산 에스테르는, 미국 특허 제4,980,378호(Wong, et al.)에 기재된 바와 같이, 용이하게 입수 가능한 화합물로부터 합성할 수 있다. 서류는 본원에 불일치하지 않는 정도까지 혼입한다. 또한, 이와 같은 아미노-치환된 카복실산 에스테르 투과 증진제는 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트 및 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트로서 지칭되기되 한다. 편의상, 알킬-2-(N-치환된 아미노)-알카노에이트 및 (N-치환된 아미노)-알칸올 알카노에이트는 알킬 (N-치환된 아미노) 에스테르의 용어하에 함께 분류할 수 있다.
용매의 비제한적인 예로는 지방족 에스테르, 예를 들면, 트리에틸시트레이트(TEC) 및 트리아세틴; 방향족 에스테르, 예를 들면, 디에틸프탈레이트(DEP); 2극성 비양성자성 용매, 예를 들면, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(DGME, 트랜스큐톨), 이소소르비돌 디메틸에테르(DMI), 디메틸데실포스폭사이드, 메틸옥틸설폭사이드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드; 오일, 예를 들면, 스쿠알렌 및 옥탄올 등이 포함되며, 이들은 케라틴 투과에 영향을 끼친다.
특히 바람직한 피부 투과 증진제로는 2극성 비양성자성 용매, 특히 NMP, DGME 및 DMI; 지방족 에스테르, 특히 TEC 및 트리아세틴; 소르비탄 유도체인 카복실산 에스테르, 특히 소르비탄 라우레이트(SPAN®20) 및 소르비탄 올리에이트, N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르, 특히 DDAIP, 및 이들의 배합물이 있다.
투과 증진제는 PGE 화합물이 조직 속으로 투과하는 것을 향상시키기에 충분한 양으로 존재한다. 특정한 양은 목적하는 방출 속도 및 사용되는 PGE 화합물의 특정 형태에 따라 필수적으로 달라진다. 일반적으로, 당해 양은, 환자에 투여되는 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.01 내지 약 20% 범위이다.
활성 화합물의 조절 방출 또는 서방출을 포함하는 목적하는 방출 속도는 국소 전달 비히클, 예를 들면, 폴리디메틸실록산 등과 같은 소수성 비히클을 선택함으로써 조절할 수도 있다. 카복시-말단 폴리디메틸실록산도 활성 화합물에 의한 피부 투과를 증진시킬 수 있다.
또한, 천연 및 개질 다당류 검이, 예를 들면, 점도 증진제로서, 담체 시트 또는 국소 전달 비히클의 일부로서 존재할 수 있다. 적합한 대표적 검은 천연 및 개질 갈락토만난검이다. 갈락토만난검은 D-갈락토스 및 D-만노스 단위를 함유한 탄수화물 중합체 또는 이러한 중합체의 기타 유도체이다. 비교적 다수의 갈락토만난이 존재하며, 이들은 이들의 기원에 따라 여러 가지 조성을 갖는다. 갈락토만난검은 β-D-만노피라노실 단위들이 연결된 선형 구조(1→4)를 특징으로 한다. 주쇄와 연결된 단일 구성원의 α-D-만노피라노실 단위(1→6)는 측쇄 분지로서 존재한다. 갈락토만난검은 2종의 콩과식물[사이암포시스 테트라고날로부스(Cyamposis tetragonalobus) 및 프소랄로이드(psoraloids)] 종자의 분말화 배유인 구아 검, 및 구주 콩나무[세라토니아 실리쿠아(ceratonia siliqua)] 종자의 배유에서 발견되는 로커스트빈 검을 포함한다. 적합한 개질된 다당류 검은 카복시메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 에테르 및 프로필렌 글리콜 에테르와 같은 천연 또는 치환된 다당류 검을 포함한다.
다른 적합한 대표적 검은 아가검, 카라기난검, 가티검, 카라야검, 람산검 및 크산탄검을 포함한다. 본 발명의 조성물은 여러 가지 검의 혼합물 또는 검과 산성 중합체의 혼합물을 함유할 수 있다.
검, 특히 갈락토만난 검은 잘 알려져 있는 재료이다[참고: Industrial Gums : Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L.; and BeMiller J.N.(eds.), 3rd, Academic Press (1992); and Davidson R.L., Handbook of Water - Soluble Gums and Resin, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980)]. 대부분 검은 여러 가지 형태, 통상적으로는 분말로서 시판되며 식품 및 국소 조성물에 즉시 사용 가능하다. 예를 들면, 분말 형태의 로커스트빈 검은 미국 메릴랜드주 벨캠에 소재한 틱 검스 인코포레이티드(Tic Gums Inc.)로부터 구입가능하다.
다당류 검이 존재하는 경우, 다당류 검은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.1 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.5 내지 3% 범위로 존재한다. 한 가지 바람직한 양태에서, 다당류 검이 약 2.5중량%로 존재한다.
다당류 검 대신 임의로 폴리아크릴산 중합체를 사용할 수 있다. 통상의 각종 폴리아크릴산 중합체는 일반적으로 "카보머(carbomer)"로 알려져 있다. 카보머는 폴리알케닐 폴리에테르와 약하게 가교결합된 폴리아크릴산 중합체이다. 이것은 미국 오하이오주 아크론에 소재한 비.에프. 굿리치 캄파니(B.F. Goodrich Company)로부터 상표명 "카보폴(CARBOPOL™)"로 시판되고 있다. 특히 바람직한 카보머로는 "카보폴 940"이 있다.
사용하기에 적합한 기타의 폴리아크릴산 중합체는 상표명 "페물렌(PEMULEN™)"(비.에프. 굿리치 캄파니) 및 "폴리카보필(POLYCARBOPHIL™)"[미국 버지니아주 리치몬드에 소재의 에이.에이치. 로빈스(A.H. Robbins)]로 시판되는 제품들이다. 페물렌 중합체는 C10 내지 C30 알킬 아크릴레이트와 1개 이상의 아크릴산, 메타크릴산 단량체, 또는 수크로오스의 알릴 에테르 또는 펜타에리트리톨의 알릴 에테르와 가교결합된 이들의 단순 에스테르 1종의 단량체와의 공중합체이다. 폴리카보필 제품은 디비닐 글리콜과 가교결합된 폴리아크릴산이다.
필요한 친지성 화합물의 농도는 목적하는 반고체 조도(consistency) 및 목적하는 피부 투과 증진 효과와 같은 다른 인자들에 따라 필수적으로 달라진다. 친지성 화합물의 적합한 농도는, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 40%이다. 바람직한 국소 조성물은 친지성 화합물을, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 7 내지 약 40%로 함유한다.
지방족 알코올과 지방족 에스테르의 혼합물을 사용하는 경우, 알코올의 적합한 함량은 약 0.5 내지 약 75중량%이다. 한 가지 바람직한 양태에서, 알코올의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5 내지 약 15%이며, 지방족 에스테르의 함량은 약 2 내지 약 15%이다. 다른 바람직한 양태에서, 알코올의 함량은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 약 10%이며, 지방족 에스테르의 함량은 0 내지 약 10%이다.
임의 성분이지만 바람직한 성분은 유화제이다. 적합한 유화제는 일반적으로 친수-친지 균형값이 10을 초과할 것이다. 수크로오스 에스테르, 특히 수크로오스 스테아레이트가 당해 조성물을 위한 유화제로서 작용할 수 있다. 수크로오스 스테아레이트는 여러 제조사로부터 구입할 수 있는 잘 알려진 유화제이다. 유화제를 사용하는 경우, 수크로오스 스테아레이트를, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 2% 이하의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 수크로오스 스테아레이트 유화제의 바람직한 양은 유화제 대 다당류 검의 중량비로서 나타낼 수도 있다.
다른 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 장쇄 알코올, 바람직하게는 세토스테아릴 알코올 및 지방산 글리세라이드이다. 적합한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르로는 모노라우레이트(트윈(Tween) 20, 스팬(Span) 20), 모노팔미테이트(트윈 40), 모노스테아레이트(트윈 60) 및 모노올리에이트(트윈 80) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 지방산 글리세라이드로는 글리세릴 모노올리에이트, 트리올린, 트리미리스틴 및 트리스테아린이 포함된다.
또 다른 임의 성분으로는, 진탕 또는 교반시 최종 제제가 발포체를 생성하는 경향성을 감소시키는 화학 재료인 소포제가 있다. 바람직한 소포제는 실리콘이지만 매우 다양한 알코올 및 지질 또한 유사한 특성을 나타낸다. 알코올을 제외하고, 선택된 소포제는 비교적 낮은 농도에서도 효과를 나타내야 하고 미량으로 사용되야 한다. 소포제의 예로는 디메티콘, 세틸 디메티콘, 디메티콘 실릴레이트, 디메티콘올, 디메티콘과 수화된 실리카의 혼합물, 이소프로필 알코올, 헥실 알코올, 트리메틸실록시실리케이트, 트리페닐 트리메티콘 등이 있다. 특히 바람직한 소포제는 디메틸실록산 단위 200 내지 300개의 평균 사슬 길이를 갖는 디메티콘과 수화된 실리카의 혼합물이며, 미국 미시간주에 소재한 다우 코닝 코포이션(Dow Corning Corporation)에서 상표명 시메티콘 유에스피(SIMETHICONE USP)로 시판중이다.
필요에 따라, 본 발명의 조성물은 완충계를 함유할 수 있다. 완충계는 조성물의 pH를 목적하는 범위로 유지 또는 완충시키기 위해 선택된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "완충계" 또는 "완충액"은 수용액에 산 또는 염기가 첨가될 때 pH (또는 수소 이온 농도 또는 활성)의 현저한 변화로부터 용액을 안정화시키는 용질 제제(들)를 의미한다. 상기 언급된 범위의 완충된 출발 pH 값으로부터의 pH의 저항 또는 변화를 책임지는 용질 제제(들)가 잘 알려져 있다. 적합한 완충액은 무수하지만, 인산칼슘 완충액(예를 들면, 인산칼슘 1수화물, KH2PO4 N.F. 등)이 본 발명의 조성물에 효과적이며 바람직한 것으로 밝혀졌다.
약제학적 조성물의 최종 pH 값은 생리학적으로 혼화성인 범위 내에서 가변적일 수 있다. 필수적으로, 최종 pH 값은 사람의 피부를 자극하지 않아야 하고, PGE 화합물의 경피 이동을 촉진시키는 값이 바람직하다. 이러한 제약을 위반하지 않으면서 PGE 화합물의 안정성을 향상시키고 필요에 따라 조도를 조절하도록 pH를 선택할 수 있다. 한 가지 양태에서, 바람직한 pH 값은 약 3.0 내지 약 7.4, 더욱 바람직하게는 약 3.0 내지 약 6.5, 가장 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6.0이다.
바람직한 국소 전달 비히클을 위해, 조성물의 나머지 성분은 수성 조성물, 예를 들면, 용액 또는 겔이다. 바람직하게는, 조성물에 존재하는 물은 정제되며, 예를 들면, 탈이온수이다. 이러한 국소 전달 비히클 조성물은 물을, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 50 내지 약 95% 범위로 함유한다. 물의 특정 함량은 중요하지 않으나 다른 성분들의 목적하는 점도(일반적으로 약 50 내지 약 10,000cps) 및/또는 농도를 수득하도록 조절할 수 있다. 국소 전달 비히클의 점도는 바람직하게는 약 30cps 이상이다. 목적하는 수준의 점도를 수득하기 위해, 점도 증진제가 포함될 수 있다.
유기산 및 알코올, 사이클로덱스트린, 착색제, 유동학적 제제 및 방부제와 같은 PGE 화합물 안정화제 및 부형제를, PGE 화합물의 투과를 제한하지 않을 정도로 가할 수 있다.
상기 열거된 성분들은 PGE1 등과 같은 PGE 화합물이 바람직하게는 전체에 걸쳐 매우 고르게 분산되어 최종적으로 수용된 안정한 조성물을 생성시키는 임의의 순서 및 방식으로 배합될 수 있다. 이와 같은 조성물을 제조하기 위한 한 가지 방법은 다당류 검(또는 폴리아크릴산)을 미리 혼합된 물/완충 용액에 고르게 분산시킨 후 생성된 혼합물을 격렬하게 균질화(즉, 혼합)시키는 단계를 포함한다. 유화제가 존재하는 경우, 유화제는 다당류 검을 분산시키기 전에 물/완충 용액에 첨가한다. pH 값을 목적하는 수준으로 조절하기 위한 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 진한 인산 또는 수산화나트륨을 가하는 방법을 사용할 수 있다.
이어서, PGE 화합물을, 투과 증진제의 존재 또는 부재하에, 혼합하면서 배합시킨다. 생성된 조성물은 국소, 관내 또는 질내 투여에 바로 사용할 수 있다.
당해 조성물은, 다른 전달 방법과 관련한 낮은 생체 이용률 및 급속한 화학 분해를 일으키지 않으면서, 말초 혈관계 질환, 남성 발기부전, 및 PGE 화합물로 치료되었거나 치료될 수 있는 기타 장애를 서방형 치료하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 가지 바람직한 양태로는 수용성 필름에 실질적으로 균일하게 분산된 프로스타글란딘 E 그룹 화합물을 포함하는, 고체의 분해성 프로스타글란딘 E 투여 제형이 있다. 프로스타글란딘 E1(a) 약 0.025 내지 10중량부, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(b) 약 0.55 내지 50중량부, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 이의 염(c) 약 0.025 내지 10중량부, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(d) 약 0.05 내지 25중량부, 폴리에틸렌 글리콜 8000(e) 약 0.05 내지 25중량부, 실리콘 소포제(f) 약 0.001 내지 5중량부, 물(g) 약 5 내지 90중량부 및 에탄올(h) 약 5 내지 75중량부를 포함하는 혼합물로부터 필름을 캐스팅하여, 필름을 제조한다.
또 다른 양태에서, 곧바로 투여할 수 있는 제제는, 제제의 총 중량을 기준으로 하여, 변형된 다당류 검 약 0.01 내지 약 5%, PGE 화합물, 바람직하게는 PGE1, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 저급 알킬 에스테르 및 이들의 혼합물 약 0.001 내지 약 1%, 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 이의 염 약 0.5 내지 약 10%, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 저급 알코올 약 0.5 내지 약 10%, 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 에스테르 약 0.5 내지 약 10%를, 산 완충액과 함께 포함한다. 바람직하게는, 당해 제제는 수크로오스 스테아레이트 또한 약 2중량% 이하 포함한다.
PGE 화합물의 효과에 악영향을 끼치지 않는 치료 조성물의 변형은 당해 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이며, 본 발명의 범위에 속하는 것이다. 예를 들면, 생성되는 제제가 상술한 바와 같은 바람직한 특성들을 유지하는 한, 착색제, 항균성 방부제, 유화제, 윤활제, 향료, PGE 화합물 안정제 등과 같은 부가 성분들이 첨가될 수 있다. 방부제는 사용되는 경우 일반적으로 약 0.05 내지 약 0.30%의 양으로 첨가된다. 적합한 방부제로는 메틸파라벤(메틸 PABA), 프로필파라벤(프로필 PABA) 및 부틸하이드록시 톨루엔(BHT)이 포함된다. 적합한 항료 및 방향제는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 적합한 방향제는, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5% 이하의 미르테놀, 바람직하게는 약 2%의 미르테놀이다. 본 발명의 조성물은, 필요에 따라, 국소 마취제를 약 0.01 내지 약 4중량%의 소량으로 함유할 수도 있다. 통상의 국소 마취제로는 리도카인, 벤조카인, 디클로닌, 디부카인, 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물이 포함된다. 한 가지 바람직한 양태에서, 국소 마취제는, 조성물의 중량을 기준으로 하여, 약 0.5%의 디클로닌이다.
2-구획 투여 제형의 일례는 다음과 같다.
양 ( 중량부 )
활성부 바람직한 범위 더욱 바람직한 범위
PGE1 0.025 내지 10 0.05 내지 0.5
도데실 2-(N,N-디메틸아미노)- 프로피오네이트ㆍHCl 0.025 내지 10 0.05 내지 2.5
락토오스 1 내지 50 2.5 내지 10
불활성부
하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 0.05 내지 2.5 1 내지 6
실리콘 소포제 0.001 내지 5 0.1 내지 2
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 0.5 내지 25 1 내지 10
물 (탈이온수 또는 U.S.P.) 5 내지 75 20 내지 60
에탄올 5 내지 75 20 내지 60
필요에 따라, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드 등과 같은 방부제도 포함될 수 있다.
다른 2-구획 투여 제형은 다음과 같다.
양 ( 중량부 )
활성부
PGE1 0.2
도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트ㆍHCl 2.5
에탄올, 무수물, USP 5
불활성부
구아 검 2.5
에틸 라우레이트 3
0.1M KH2 PO4 (N.F.) 및 NaOH를 사용하여 pH 5.5*로 완충됨 물, USP 100
PGE1 함유 필름 주조용 2-성분 조성물의 일례는 다음과 같다.
양 ( 중량부 )
바람직한 범위 더욱 바람직한 범위
파트 A
PGE1 0.025 내지 10 0.05 내지 0.5
도데실 2-(N,N-디메틸아미노)- 프로피오네이트ㆍHCl 0.025 내지 10 0.05 내지 2.5
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 0.05 내지 25 1 내지 10
파트 B
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.05 내지 25 1 내지 6
폴리에틸렌 글리콜 8000 분말 0.05 내지 25 0.5 내지 5
실리콘 소포제 0.001 내지 5 0.1 내지 2
하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 0.5 내지 25 1 내지 10
물 (탈이온수 또는 U.S.P.) 5 내지 90 20 내지 60
에탄올 5 내지 75 20 내지 60
파트 A와 파트 B를 교반하면서 배합하고, 생성된 혼합물을 표면 위에 하나의 층으로서 캐스팅하고 에탄올을 증발시켜 시트형 재료, 즉 캐스팅 층의 두께에 따라 시트 또는 필름을 제조한다.
본 발명을 다음의 실시예를 통해 추가로 예시한다.
실시예 1: 2구획의 포장된 투여 제형
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(2g)(메토셀(METHOCEL®) E4M; 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Co.) 제조), 폴리에틸렌 글리콜 8000 분말(0.5g), 탈이온수(97.5g) 및 미량의 소포제(시메티콘(SIMETHICONE®), 미국 미시간주 미들랜드 소재의 다우 코닝 코포레이션 제조)를 배합하여 점성의 국소 전달 비히클을 제조하였다.
먼저 탈이온수 분취량(약 25g)을 약 80℃로 가열한 후, 여기에 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(2g)를 용해될 때까지 교반하면서 가하였다. 생성된 고온의 용액에 미량의 소포제를 가하였다.
폴리에틸렌 글리콜 분말(0.5g, PEG 8000)을 용해될 때까지 교반하면서 차가운 탈이온수(50g)에 가하여 차가운 폴리에틸렌 글리콜 용액을 제조하였다.
수득된 차가운 용액과 고온의 용액을 교반하면서 배합하고, 배합된 용액에 추가의 탈이온수를 가하고(충분량, 100g), 생성된 용액을 빙욕에 넣고 계속 교반하면서 약 30℃ 미만으로 냉각시켰다. 생성된 용액의 pH 값은 6.25로 측정되었다.
당해 용액은 2구획 투여 제형의 불활성부에 적합한 성분이다. 에틸 알코올을 가하여, 필름 또는 시트와 같은 시트형 단위 투여량을 캐스팅하기에 적합한 용액을 제조할 수 있다.
활성부 성분은 무수 프로스타글란딘 E1(0.018g)과 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트(0.12g)을 혼합하여 제조하였다.
이어서, 위에서 기술한 바와 같이 제조된 활성 성분을 위에서 기술한 불활성 조성물(3g)과 배합하고, 여기에 무수 에틸 알코올(3g)을 가하였다.
국소 또는 관내 투여에 적합한 투명한 점성 겔이 수득되었다. 수득된 겔의 pH 값은 4.5로 측정되었다.
실시예 2: PGE1 및 피부 투과 증진제를 함유한 필름
실시예 1에 기술한 바와 같이 제조된 투명한 겔의 일부를 6mil 필름 스프레더(spreader)를 사용하여 유리 패널 위에 펴바르고, 필름이 생성될 때까지 수 시간 동안 건조시켰다. 소량의 물(100㎎)을 첨가하여, 약 15초 이내에 1in2 필름이 투명 겔로 재구성되었다.
실시예 3: PGE1을 함유한 필름
PGE1 분말(0.024g)을, 다음과 같은 조성을 갖고 실시예 1에 기술한 바와 동일한 방법으로 제조한 수용액과 배합하였다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 0.06g
PEG 8000 분말 0.015g
탈이온수 2.925g
무수 에틸 알코올 3g
생성된 PGE1와 수용액의 배합물을, PEG1이 용액으로 될 때까지, 15 내지 30초 동안 격렬하게 교반하였다.
생성된 용액을 유리 패널 위에 붓고 주위 온도에서 약 3.5시간 동안 건조시켰다. PGE1이 실질적으로 균일하게 분산된 필름이 수득되었다.
실시예 4: PGE1 및 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트를 함유한 필름
실시예 3의 방법을 사용하여 PGE1(0.024g) 및 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트(0.03g)를 다음의 조성을 갖는 수용액에 용해시켰다.
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 0.06g
PEG 8000 분말 0.015g
탈이온수 2.9g
무수 에틸 알코올 3g
수득된 용액을 유리 패널 위에 붓고 6mil 필름 스프레더로 펴바르고 약 3.5시간 동안 건조시켰다. PGE1 및 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트가 실질적으로 균일하게 분산된 건조 필름이 수득되었다. 필름은 물에 용이하게 혼화 가능하였다. 필요한 경우, 당해 물질에 대한 약제학적 혼화성 국소 전달 비히클을 함유하는 밀봉된 불활성부와 함께, 밀봉된 활성 구획 속에 필름을 포장할 수 있다. 적합한 전달 비히클은, 위에서 기술한 바와 같이, 환자에게 국소 투여하기 위한 프로스타글란딘 E 그룹 화합물과 배합된 물질이다. 당해 필름은 절단하여, 개별 포장량의 전달 비히클을 투여하기 위해, 개별 용량으로 포장할 수 있다. 필요한 경우, 다수의, 전달 비히클의 개별 포장 용량과 필름의 개별 포장 용량을, 다회 용량 키트(multi-dose kit) 형태로 함께 포장할 수 있다.
상기한 실시예는 본 발명의 바람직한 양태의 일례를 제공하였으며, 본 발명의 요지를 한정하지는 않는다.

Claims (22)

  1. 프로스타글란딘 E 그룹 화합물을 함유하는 밀봉된 활성부; 및 프로스타글란딘 E 그룹 화합물과 배합되어 환자에게 국소 투여하기 위한 약제학적 조성물을 제공하는 약제학적 혼화성 국소 전달 비히클을 함유하는 밀봉된 불활성부를 포함하는, 포장된 다성분 투여 제형.
  2. 제1항에 있어서, 프로스타글란딘 E 그룹 화합물이 밀봉된 활성부내의 캐리어 시트에 실질적으로 균일하게 분산되는, 포장된 다성분 투여 제형.
  3. 제2항에 있어서, 캐리어 시트가 수용성인, 포장된 다성분 투여 제형.
  4. 제2항에 있어서, 캐리어 시트가 생리학적으로 혼화성인 비수성 용매에 가용성인, 포장된 다성분 투여 제형.
  5. 제1항에 있어서, 프로스타글란딘 E 그룹 화합물이 프로스타글란딘 E1, 프로스타글란딘 E2 및 프로스타글란딘 E3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 포장된 다성분 투여 제형.
  6. 제1항에 있어서, 국소 전달 비히클이 크림, 겔 및 연고로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 포장된 다성분 투여 제형.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 활성부 및 불활성부가 피부 투과 증진제를 추가로 포함하는, 포장된 다성분 투여 제형.
  8. 제7항에 있어서. 피부 투과 증진제가 알코올, 카복실산, 카복실산 에스테르, 폴리올, 아미드, 표면활성제, 테르펜, 알카논, 용매 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 포장된 다성분 투여 제형.
  9. 제8항에 있어서, 카복실산 에스테르 피부 투과 증진제가 N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르, 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 포장된 다성분 투여 제형.
  10. 제9항에 있어서, 피부 투과 증진제가 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염을 포함하는, 포장된 다성분 투여 제형.
  11. 제1항에 있어서, 프로스타글란딘 E 그룹 화합물이 활성부내의 액체 벌킹제에 분산되는, 포장된 다성분 투여 제형.
  12. 제11항에 있어서, 액체 벌킹제가 무수 알코올인, 포장된 다성분 투여 제형.
  13. 제12항에 있어서, 알코올이 C2-C4 지방족 알코올, 벤질 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 포장된 다성분 투여 제형.
  14. 제1항에 있어서, 하나 이상의 활성부 및 불활성부가 점도 증진제를 추가로 포함하는, 포장된 다성분 투여 제형.
  15. 제1항에 있어서, 밀봉된 활성부가 프로스타글란딘 E 그룹 화합물 약 0.025 내지 10중량부를 포함하고, 밀봉된 불활성부가 점도 증진제 약 0.05 내지 2.5중량부, 소포제 약 0.001 내지 5중량부, 알코올 약 5 내지 75중량부 및 물 약 5 내지 75중량부를 포함하는, 포장된 다성분 투여 제형.
  16. 제15항에 있어서, 활성부가 고체 벌킹제 약 0.5 내지 50중량부를 추가로 포함하는, 포장된 다성분 투여 제형.
  17. 제15항에 있어서, 활성부가 액체 벌킹제 약 0.5 내지 50중량부를 추가로 포 함하는, 포장된 다성분 투여 제형.
  18. 제15항에 있어서, 하나 이상의 활성부 및 불활성부가 N,N-디(C1-C8)알킬아미노 치환된 (C4-C18)알킬 (C2-C18)카복실산 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가 염 약 0.025 내지 10중량부를 포함하는, 포장된 다성분 투여 제형.
  19. (a) 변형된 다당류 검 약 0.01 내지 약 5중량%,
    (b) 프로스타글란딘 E 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 저급 알킬 에스테르 또는 이들의 혼합물 약 0.001 내지 약 1중량%,
    (c) 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 이의 염 약 0.5 내지 약 10중량%,
    (d) 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알코올 약 0.5 내지 약 10중량%
    (e) 에틸 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 라우레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 에스테르 약 0.5 내지 약 10중량%,
    (f) 산 완충액 및
    (g) 수크로오스 스테아레이트 약 2중량% 이하를 포함하는 프로스타글란딘 E 투여 제형.
  20. 제19항에 따르는 프로스타글란딘 E 투여 제형으로 제조된 필름 캐스트(film cast).
  21. (a) 프로스타글란딘 E1 약 0.025 내지 10중량부,
    (b) 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 약 0.55 내지 50중량부,
    (c) 도데실 2-(N,N-디메틸아미노)-프로피오네이트 또는 이의 염 약 0.025 내지 10중량부,
    (d) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 약 0.05 내지 25중량부,
    (e) 폴리에틸렌 글리콜 8000 약 0.05 내지 25중량부,
    (f) 실리콘 소포제 약 0.001 내지 5중량부,
    (g) 물 약 5 내지 90중량부 및
    (h) 에탄올 약 5 내지 75중량부를 포함하는 혼합물로부터 필름을 캐스팅하여 제조한 수용성 필름에 실질적으로 균일하게 분산된 프로스타글란딘 E 그룹 화합물을 포함하는, 고체의 가용성 프로스타글란딘 E 투여 제형.
  22. 수용성 벌킹제를 함유하는 필름에 실질적으로 균일하게 분산된 프로스타글란딘 E 그룹 화합물을 포함하는 수용성 필름.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0222522D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Controlled Therapeutics Sct Water-swellable polymers
JP2006522136A (ja) 2003-04-02 2006-09-28 ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド プロスタグランジン組成物および血管痙攣の治療のためのその使用
GB0417401D0 (en) 2004-08-05 2004-09-08 Controlled Therapeutics Sct Stabilised prostaglandin composition
GB0613333D0 (en) 2006-07-05 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Hydrophilic polyurethane compositions
GB0613638D0 (en) 2006-07-08 2006-08-16 Controlled Therapeutics Sct Polyurethane elastomers
US7560489B2 (en) * 2006-10-11 2009-07-14 Nexmed Holdings, Inc. Stabilized prostaglandin E composition
GB0620685D0 (en) 2006-10-18 2006-11-29 Controlled Therapeutics Sct Bioresorbable polymers
US20090054498A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Nawaz Ahmad Anhydrous Compositions Useful for Attaining Enhanced Sexual Wellness
US20090054497A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Nawaz Ahmad Methods for attaining enhanced sexual wellness using anhydrous compositions
WO2012057212A1 (ja) * 2010-10-28 2012-05-03 久光製薬株式会社 経皮吸収型製剤
PL2646015T3 (pl) * 2010-12-02 2020-11-30 Ferring International Center S.A. Aktywny enancjomer 2-(n,n-dimetyloamino)-propionianu dodecylu
CA2838109C (en) 2011-04-07 2020-06-09 Nexmed Holdings, Inc. Topical semisolid prostaglandin e1 composition for treating raynaud's disease
ITMI20121462A1 (it) * 2012-08-31 2014-03-01 Francesco Maria Bulletti Preparato a rilascio vaginale per la diagnosi della pervietà e della funzione utero tubarica femminile umana finalizzata alla fecondazione dei gameti

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US623241A (en) * 1899-04-18 Machine for trimming oil-cakes
US4136162A (en) * 1974-07-05 1979-01-23 Schering Aktiengesellschaft Medicament carriers in the form of film having active substance incorporated therein
SE431821B (sv) * 1979-01-29 1984-03-05 Perstorp Ab Lagringsstabilt, prostaglandininnehallande medicinskt preparat
IE59361B1 (en) * 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
US5166174A (en) * 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US6593369B2 (en) * 1997-10-20 2003-07-15 Vivus, Inc. Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
US20020004529A1 (en) * 1997-10-20 2002-01-10 Gary W. Neal Methods, compositions, and kits for enhancing female sexual desire and responsiveness
US5877216A (en) * 1997-10-28 1999-03-02 Vivus, Incorporated Treatment of female sexual dysfunction
US6414028B1 (en) * 1997-11-05 2002-07-02 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions containing prostaglandin E1
US6046244A (en) * 1997-11-05 2000-04-04 Nexmed Holdings, Inc. Topical compositions for prostaglandin E1 delivery
US5942545A (en) * 1998-06-15 1999-08-24 Macrochem Corporation Composition and method for treating penile erectile dysfunction
ATE303774T1 (de) * 1998-06-25 2005-09-15 Lavipharm Lab Inc Vorrichtung und verfahren zur behandlung von erektionsstörungen
US20040110843A1 (en) * 2000-01-10 2004-06-10 Nexmed (Holdings), Inc. Methods of treatment of male erectile dysfunction
US20020107230A1 (en) * 2000-12-22 2002-08-08 Waldon R. Forrest Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction
JP2006512291A (ja) * 2002-09-06 2006-04-13 ネックスメド ホールディングス インコーポレイテッド 男性勃起障害の治療方法
US6841574B2 (en) * 2003-01-03 2005-01-11 Nexmed Holdings, Inc. Topical stabilized prostaglandin E compound dosage forms

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