MX2007008325A - Formas de dosificacion de compuesto de prostaglandina e estabilizado de forma topica. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a una forma de dosificacion de componentes multiples, envasada, que comprende un compartimiento de activos sellado que contiene un compuesto del grupo de prostaglandina E; y un compartimiento de inertes sellado que contiene un vehiculo de suministro topico del mismo farmaceuticamente compatible. El vehiculo de suministro se pude combinar con el compuesto del grupo de prostaglandina E para proporcionar una composicion farmaceutica para aplicacion topica a un paciente, por ejemplo, para tratar disfuncion sexual.

Description

FORMAS DE DOSIFICACIÓN DE COMPUESTO DE PROSTAGLANDINA E ESTABILIZADO DE FORMA TÓPICA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente solicitud se refiere a formas de dosificación del compuesto prostaglandina E no acuoso, estable a temperatura ambiente, adecuado para el tratamiento de disfunción sexual en pacientes masculinos, así como femeninos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las prostaglandinas pueden exhibir vasodilatación o vasoconstricción, estimulación o depresión del músculo liso. Las prostaglandinas del grupo E, tales como Prostaglandina Ex (PGEi) se han reportado por tener utilidad para el tratamiento de disfunción eréctil sexual cuando se inyecta intracavernosamente como una solución acuosa en salina fisiológica, Mahmond et al., J. Urology 147:623-626 (1992), o se aplica tópicamente. Sin embargo, las prostaglandinas, tales como PGEi, son relativamente insolubles en agua, y son también relativamente inestables. Como un resultado, las soluciones de prostaglandina para inyección, se preparan inmediatamente antes del uso, un recurso relativamente inconveniente. Se han reportado intentos para estabilizar PGEi en sistemas acuosos por el uso de complejos de -ciclodextrina o ß-ciclodextrina. Wiese et al., J. Pharm. Sciences 80:153-156 (1991); Szejtli, J., "Industrial Applications of Cyclodextrins", Inclusión Compounds III, Academic Press, Londres, Inglaterra (1984), p. 355-368. Sin embargo, aún las preparaciones PGEi acuosas así estabilizadas tienen una vida media relativamente corta que limita su utilización práctica. Ahora se ha encontrado que la estabilidad de las prostaglandinas del grupo E puede ser sustancialmente mejorada sin sacrificar la biodisponibilidad por el uso de composiciones farmacológicamente aceptables no acuosas específicas que pueden ser almacenadas en un compartimiento separado a partir de un vehículo de suministro tópico y combinado con el vehículo de suministro justo antes del uso .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Compuestos del grupo de prostaglandina E son estabilizados como composiciones no acuosas que incluyen el compuesto junto con un agente de volumen que puede ser un líquido no acuoso, o un sólido en forma de lámina, película o polvo. Opcionalmente, puede estar presente un mejorador de permeación a la piel. Una modalidad de una forma de dosificación de componente múltiple, envasada, de la invención comprende un compartimiento activo sellado, que contiene un compuesto del grupo de prostaglandina E y un compartimiento inerte sellado, que contiene un vehículo de suministro tópico farmacéuticamente compatible para el compuesto del grupo de prostaglandina E, tal como prostaglandina Ei, prostaglandina E y/o prostaglandina E3. El vehículo de suministro es combinable con el compuesto del grupo de prostaglandina E, para proporcionar una composición farmacéutica para aplicación tópica a un paciente. Preferiblemente, el compuesto del grupo de prostaglandina E es sustancialmente uniformemente dispersado en una lámina portadora (es decir, una película) dentro del compartimiento activo sellado. En una modalidad, la lámina portadora es soluble en agua. En otra modalidad, la lámina portadora es soluble en un solvente no acuoso fisiológicamente compatible. El vehículo de suministro tópico es preferiblemente una crema, un gel o un ungüento. Preferiblemente, al menos uno de los compartimientos activos y el compartimiento inerte contiene un mejorador de permeación a la piel, tal como un alcohol, un ácido carboxílico, un éster carboxílico, un poliol, una amida, un tensoactivo, un terpeno, una alcanona, un solvente o una combinación de los mismos. Mejoradores de permeación a la piel de éster carboxílico adecuados incluyen, sin limitación un N, N-dialquilamino (C?-C8) sustituido, éster alquil (C4-C?8) carboxílico (C2-C?8) una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable. Un N, -dialquilamino (C?-C8) sustituido preferido, éster alquil (C4-C?8) carboxílico (C2-C?8) es 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, el compuesto del grupo de prostaglandina E es dispersado en un agente de volumen líquido dentro del compartimiento activo. Preferiblemente, el agente de volumen líquido es un alcohol anhidro, tal como un alcohol alifático C2 a C4, alcohol bencílico, o una mezcla del mismo. En otra modalidad, al menos uno de los compartimientos activos y el compartimiento inerte también contienen un agente mejorador de viscosidad (es decir, un agente espesante) . En una modalidad preferida, la forma de dosificación de prostaglandina E envasada comprende un compartimiento activo sellado que contiene aproximadamente 0.025 a 10 partes en peso de un compuesto del grupo prostaglandina E y un compartimiento inerte sellado que contiene aproximadamente 0.05 a 2.5 partes en peso de un agente mejorador de viscosidad, aproximadamente 0.001 a 5 partes en peso de un agente antiespuma, aproximadamente 5 a 75 partes en peso de un alcohol y aproximadamente 5 a 75 partes en peso de agua. Opcionalmente, al menos uno de los compartimientos activos y el compartimiento inerte también contiene aproximadamente 0.5 a 50 partes en peso de un agente de volumen. El agente de volumen puede ser un material líquido o sólido. Además, se prefiere que al menos uno de los compartimientos activos y el compartimiento inerte contengan aproximadamente 0.025 a 10 partes en peso de un N, N-dialquilamino (C?~C4) sustituido, éster alquil (Cj-Cis) carboxílico (C2-C?8) como mejorador de permeación a la piel, tal como 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo o una sal del mismo. En una modalidad preferida de las formas de dosificación de la presente invención, el compartimiento activo contiene una película soluble en agua que comprende un compuesto del grupo prostaglandina E sustancialmente uniformemente dispersado en un agente de volumen soluble en agua. Se puede introducir una porción de tamaño predeterminado de esta película directamente en una cavidad corporal húmeda para liberar el compuesto de prostaglandina. Alternativamente, se puede disolver una porción de tamaño predeterminado de la lámina o película, el cual incluye un compuesto de prostaglandina en un solvente acuoso y no acuoso que sirve como un vehículo de suministro fisiológicamente compatible para el compuesto de prostaglandina. Para aplicación tópica, el vehículo de suministro tópico es viscoso y sustancialmente que no fluye, tal como una crema, gel o ungüento. En una modalidad preferida alternativa, una forma de dosificación de compartimiento apareado, envasado comprende un compartimiento activo sellado y un compartimiento inerte sellado. El compuesto del grupo de prostaglandina E es contenido dentro del compartimiento activo, preferiblemente junto con un agente de volumen, y opcionalmente un mejorador de penetración a la piel. Un vehículo de suministro tópico viscoso, fisiológicamente compatible es contenido dentro del compartimiento inerte y es combinado con los contenidos del compartimiento activo antes del uso, preferiblemente justo antes del uso. Puede ser incluido un mejorador de penetración a la piel en el compartimiento inerte además a, o en equivalente de, un mejorador de penetración a la piel en el compartimiento activo . Las formas de dosificación presentes que contienen un compuesto estabilizado del grupo de prostaglandina E son útiles para la mejora de la disfunción sexual en pacientes humanos, por ejemplo, impotencia en hombres, eyaculación prematura, trastorno de excitación sexual en mujeres y similares.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La prostaglandina E es un compuesto conocido que puede ser representado por la fórmula Los compuestos derivados de la estructura anterior y que tienen el sustituyentes 9-oxo, ll -hidroxi así como una insaturación en las cadenas laterales, se conocen como compuestos del grupo de prostaglandina E, en adelante colectivamente referidos como compuestos PGE. Los compuestos de este grupo incluyen prostaglandina Ei (PGEi) representada por la fórmula OH prostaglandina E2 (o PGE2) representada por la fórmula prostaglandina E3 (o PGE3) representada por la fórmula así como sales de las mismas farmacéuticamente aceptables. Compuestos PGE tienen actividad terapéutica útil como vasodilatadores y se han utilizado para tratar trastornos sexuales en hombres y mujeres, para control de metabolismo lípido, para tratar ulceras, para tratar lesiones de la piel inflamatoria y las aplicaciones terapéuticas similares. Los compuestos PGE son relativamente inestables, sin embargo, y tienden a descomponerse, especialmente en soluciones acuosas o en un ambiente acuoso. Ahora se ha encontrado sin embargo, que estos compuestos pueden ser efectivamente estabilizados en medios no acuosos. En algunas formas de la presente invención, se proporcionan composiciones en forma de lámina que pueden ser fácilmente manipuladas y medidas para proporcionar formas de dosificación conveniente para administración tópica, ya sea directamente o combinadas con un vehículo de suministro tópico viscoso tal como crema, gel, ungüento y similares. Compuestos PGE pueden ser incorporados como sólidos sustancialmente uniformemente distribuidos en un material en forma de lámina, es decir, lámina o película, de un material polimérico fisiológicamente compatible, por ejemplo, un éter celulósico tal como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa y similares, un polisacárido tal como almidón, polivinilpirrolidona y similares. Los materiales en forma de lámina que tienen un espesor de no más que aproximadamente 10 mils son comúnmente referidos como películas, y aquellos que tienen un espesor de más de aproximadamente 10 mils, son comúnmente referidos como láminas. El término "forma de lámina" como se usa en este documento y en las reivindicaciones adjuntas, se refiere a láminas, así como películas. El material en forma de lámina puede ser un sólido o un material poroso, por ejemplo una esponja o similar. El material en forma de lámina que contiene un compuesto PGE dispersado en este documento, puede ser convertido en discos, tabletas, pelotillas y similares, si se desea. Estos artículos en forma de lámina de manufactura, pueden ser solubles en agua por introducción directa en cavidades corporales húmedas o solubles en un solvente fisiológicamente compatible no acuoso para la preparación de una crema o ungüento adecuado para aplicación tópica. Se puede también utilizar la porción soluble en agua del material en forma de lámina que porta prostaglandina, por supuesto, para la preparación de geles acuosos basados a un policarfil, un copolímero en bloque de polioxietileno-polioxipropileno, por ejemplo, los así llamados poloxámeros, y en mezclas de los mismos, así como también geles no acuosos basados en polisorbatos, copolímeros en bloque de líquidos de óxido de propileno y óxido de etileno, y similares. Si se desea, las películas que portan el compuesto PGE de la presente invención, pueden también incluir plastificadores fisiológicamente compatibles, mejoradores de solubilidad (por ejemplo, hidroxipropil-beta-ciclodextrina), y similares. Estos materiales en forma de lámina que portan PGE, pueden ser preparados primero formando una solución del compuesto PGE deseado en un solvente no acuoso, tal como un alcohol alifático C2 a C4 por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol y similares, junto con el material polimérico, con o sin un mejorador de penetración a la piel, después fundir la solución continuamente en un cilindro o en forma de lotes en un disco o recipiente poco profundo, y posteriormente, evaporar el solvente a partir de ahí. La lámina o película resultante tiene el compuesto PGE sustancialmente distribuido uniformemente a través de un medio no acuoso que puede ser fácilmente subdividido y repartido en dosis unitarias deseadas, cada una tiene un contenido de PGE predeterminado. La lámina o película producida, pueden también ser retenidas en una superficie sólida para almacenar y disolverse inmediatamente antes del uso. Las dosis unitarias anteriores, preferiblemente son utilizadas para proporcionar formas de dosificación de compartimiento apareado, envasadas en las cuales un compartimiento activo contiene la dosis unitaria del compuesto PGE y un compartimiento inerte contiene el vehículo de suministro para una aplicación tópica. En las formas de dosificación de compartimiento apareado, envasadas, incorporadas en la presente invención, el compartimiento activo puede también contener el compuesto PGE junto con un agente de volumen en forma de líquido no acuoso, partículas o granular. Agentes líquidos de volumen adecuados son aceites de silicona, tales como polidimetilsiloxanos, por ejemplo, ciclometicona USP, dimeticona USP, y similares, así como alcoholes, tales como alcoholes alifáticos C2 a C4, alcohol bencílico y similares, o mezclas de los mismos. Agentes sólidos de volumen adecuados para este propósito particular son las ciclodextrinas tal como hidroxipropil-beta-ciclodextrina, beta ciclodextrina, gama ciclodextrina y similares, los polisacáridos tales como almidones, gomas y similares, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, los derivados de metil celulosa (por ejemplo, hidroximetil celulosa), azúcares (por ejemplo, lactosa), y similares.

Una forma de dosificación sólida particularmente preferida comprende al menos un compuesto PGE, preferiblemente PGEi, y un mejorador de penetración a la piel tipo éster carboxílico amina sustituido, tanto sustancialmente uniformemente distribuido en la lámina portadora como mezclado con algún otro en un compartimiento activo de una forma de dosificación de compartimiento apareado envasado. El PGEi y PGE2 son agentes vasoactivos particularmente preferidos para los propósitos presentes. Son bien conocidos PGEi y PGE2 por aquellos expertos en la técnica. Se pueden tener referencias a varias referencias de literatura para sus actividades farmacológicas, efectos colaterales e intervalos de dosificación normal. Véase por ejemplo, Physician's Desk Reference, 51ava Ed. (1997), The Merck Index, 12ava Ed.

Merck & Co., N.J. (1996) y Martindales The Extra Pharmacopoeia, 28ava Ed. Londres, The Pharmaceutical Press (1982). La prostaglandina Ex, así como otros compuestos PGE referenciados en este documento, se esperan abarquen también los derivados del mismo farmacéuticamente aceptables, que incluyen sales fisiológicamente compatibles y derivados de éster. La calidad del compuesto PGE, tal como PGEi, presente en la forma de dosificación sólida, es una cantidad terapéuticamente efectiva y necesariamente varía de conformidad a la dosis deseada para un régimen de tratamiento particular. Las presentes formas de dosificación sólidas pueden contener aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 25 por ciento en peso del compuesto PGE, en base al peso total de la composición, preferiblemente aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 15 por ciento en peso del compuesto PGE. Un componente deseable de la forma de dosificación sólida es el mejorador de penetración a la piel. En general, se puede elegir mejoradores de penetración adecuados de alcoholes, ácidos carboxílicos, esteres carboxílicos (por ejemplo, éster carboxílicos amino sustituidos), polioles, amidas, tensoactivos, terpenos, alcanonas, solventes (por ejemplo, solventes apróticos polares), y mezclas de los mismos. Véase en general Chattaraj , et al., "Penetration Enhacer Clasiffication", pp. 5-20 en Maibach, et al., (eds), Percutaneous Penetration Enhacers, CRC Press, Inc., Boca Ratón, FL (1995), Büyüktimkin, N., et al., "Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhacement", en Ghosh, T.K., et al., (eds.) Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc., Buffalo Grove, IL (1997), las descripciones relevantes de las cuales se incorporan en este documento por referencia. Ejemplos no limitantes de alcoholes adecuados incluyen metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol, octanol, nonanoi, decanol, 2-butanol, 2-pentanol, alcohol bencílico, alcohol caprílico, alcohol decílico, alcohol laurílico, alcohol 2-laurílico, alcohol miristílico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, alcohol aleílico, alcohol linolílico, alcohol linolenílico y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de ácido carboxílicos adecuados incluyen ácidos grasos, tal como capriónico, cáprico, caprílico, láurico, mirístico, palmítico, esteárico, ácido isosteárico, oleico, linoleico y similares; y otros ácidos orgánicos ramificados o de cadena lineal, tales como valérico, heptanoico, pelargónico, isovalérico, neopentanoico, neoheptanoico, neononanoico, trimetil hexanoico, neodecanoico y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de esteres carboxílicos adecuados incluyen derivados de sorbitan, tales como laurato de sorbitan (SPAN® 20, CRILL™ 1 NF) , oleato de sorbitan (SPAN® 80, CRILL™ 4 NF) , y similares; esteres de ácido carboxílico C6_C22 tales como miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, miristato de octildodecilo, oleato de etilo, laurato de etilo, n-hexanoato de isopropilo, n-decanoato de isopropilo, n-butirato de isopropilo, metilvalerato, metilpropionato, sebacato de dietilo y similares; y acetatos, tales como acetato de etilo, acetato de butilo, acetato de metilo y similares, y mezclas de los mismos. Particularmente preferidos son laurato de sorbitan y oleato de sorbitan. Ejemplos no limitantes de polioles adecuados incluyen propilen glicol, polietilen glicol (PEG) , etilen glicol, dietilen glicol, trietilen glicol (TEG) , dispropilen glicol, glicerol, propandiol, sorbitol, isosorbitol, dextranos, butandiol, pentadiol, hexantriol, y mezclas de los mismos. Ejemplos no limitantes de tensoactivos adecuados incluyen tensoactivos aniónicos, tensoactivos catiónicos, tensoactivos no iónicos, tensoactivos anfotéricos, sales biliares y lecitina. Tensoactivos aniónicos adecuados incluyen laurato de sodio, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. Tensoactivos catiónicos adecuados incluyen bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de benzalconio, cloruro de octadeciltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de dodeciltrimetilamonio, cloruro de hexadeciltrimetilamonio y mezclas de los mismos. Tensoactivos no iónicos adecuados incluyen copolímeros en bloque -hidro-?-hidroxipoli (oxietilen) poli (oxipropil) poli (oxietileno) , éteres de polioxietileno, esteres de polioxietilen sorbitan, esteres de polietilen glicol de alcoholes grasos y mezclas de los mismos. Copolímeros en bloque -hidro-?-hidroxi-poli (oxietilen) poli (oxipropil) poli (oxietileno) adecuados incluyen Poloxámeros 182, 184, 231 y mezclas de los mismos. Éteres polioxietileno adecuados incluyen éter PEG-4 laurilo (BRIJ® 30), éter PEG-2 oleilo (BRIJ® 93), éter PEG-10 oleilo (BRIJ® 96), éter PEG-20 oleilo (BRIJ® 99) y mezclas de los mismos. Esteres de polioxietilen sorbitan adecuados incluyen el monolaurato (TWEEN® 20), el monopalmitato (TWEEN® 40), el monoestearato (TWEEN® 60), el monooleato (TWEEN® 80) y mezclas de los mismos. Esteres de polietilen glicol de ácidos grasos adecuados incluyen monoestearato de polioxietileno (8) (MYRJ® 45) , monoestearato de polioxietileno (30) (MYRJ® 51), elmonoestearato de polioxietileno (40) (MYRJ® 52) y mezclas de los mismos. Tensoactivos anfotéricos adecuados incluyen, sin limitación a estos, betaína de lauramidopropilo, betaína de cocamidopropilo, betaína de laurilo, cocobetanina, cocamidopropilhidroxisultaína, laurilglutamida de aminopropilo, cocoanfoacetato de sodio, lauroanfoacetato de sodio, lauroanfodiacetato disódico, cocoanfodiacetato disódico, cocoanfopropionato de sodio, lauroanfodipropionato disódico, cocoanfodipropionato disódico, lauriminodipropionato de sodio, cocoanfocarboximetilhidroxipropilsulfato disódico, y similares.

Mejoradores de penetración de éster carboxílico particularmente preferidos son esteres carboxílicos amino-sustituidos, tales como N, -dialquilamino (C?-C8) sustituido, esteres de alquil (C4-C?8) carboxílicos (C2-C?8) o sales de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables. Como se usa en este documento, el término "éster alquil (C4-C?8) carboxílico (C2-C?8)" significa un éster de un alcohol (C-C?8) y un ácido carboxílico (C2-C?8) • El término "N, N-dialquilamino (C?-C8) sustituido" en referencia a un éster alquil (C4-C?8) carboxílico (C2-C?8) significa que ya sea la porción de alcohol o la porción de ácido carboxílico, del cual se preparó el éster que porta un NRxRy amino sustituyente, en donde Rx y Ry son cada uno independientemente un grupo alquilo (C?-C8) . Preferiblemente Rx y Ry ambos son grupos metilo. N, N-dialquilamino (C?~C8) sustituido, esteres alquil (C4-CI8) carboxílico (C2-C?8) preferidos, son dodecil-2- (N, N-dimetilamino) -propionato (DDAIP) ; dodecil-2- (N,N-dimetilamino) -acetato (DDAA) ; 1- (N, N-dimetilamino) -2-propil dodecanoato (DAIPD) ; 1- (N, -dimetilamino) -2-propil miristato (DAIPM) ; 1- (N, -dimetilamino) -2-propil oleato (DAIPO) ; y sales de adición de ácido de los mismos farmacéuticamente aceptables. Particularmente preferido es DDAIP, solo o en combinación con un mejorador de permeación auxiliar. El DDAIP está disponible de Steroids, Ltd.

(Chicago, IL) . La preparación de DDAIP y sales cristalinas de adición de ácido del mismo se describen en la Patente Estadounidense No. 6,118,020 de Büyüktimkin, et al., la cual es incorporada en este documento por referencia. Se puede sintetizar amino sustituido similar a cadena larga, esteres alquil carboxílicos de compuestos ya disponibles como se describe en la Patente Estadounidense No. 4,980,378 de Wong, et al., la cual se incorpora en este documento por referencia, en la magnitud que no es inconsistente por la presente. Tales mejoradores de penetración de éster carboxílico amino sustituido también son algunas veces referidos como alquil-2- (N-amino sustituido) -alcanoatos y (N-amino sustituido) -alcanol alcanoatos. Por referencia conveniente, alquil-2- (N-amino sustituido) -alcanoatos y (N-amino sustituido) -alcanol alcanoatos pueden ser agrupados juntos bajo el término esteres alquil (N-amino sustituido) . Ejemplos no limitantes de solventes que incluyen esteres alifáticos, tales como trietilcitrato (TEC) y triacetina; esteres aromáticos, tales como dietilftalato (DEP) ; solvente apróticos dipolares, tales como N-metil-2-pirrolidona (NMP) , monoetil éter de dietilen glicol (DGME, transcutol), dimetiléter de isosórbido (DMI), dimetildecilfosfóxido, metiloctilsulfóxido, dimetillaurilamida, dodecilpirrolidina, dimetilacetamida, dimetiisulfóxido, decilmetilsulfóxido, y dimetilformamida; aceites, tales como escualeno, y octanol y similares, los cuales afectan la permeabilidad de queratina. Mejoradores de permeación a la piel particularmente preferidos, son solventes apróticos dipolares, particularmente NMP, DGME y DMI ; esteres alifáticos, particularmente TEC y triacetina; esteres carboxílicos son derivados de sorbitan, particularmente laurato de sorbitan (SPAN® 20), y oleato de sorbitan, N,N-dialquilamino (C?-C8) sustituido, esteres alquil (C4-C?8) carboxílicos (C2-C?8) , particularmente DDAIP, y combinaciones de los mismos. El mejorador de penetración está presente en una cantidad suficiente para mejorar la penetración del compuesto PGE en el tejido. La cantidad específica necesariamente varía de conformidad con la relación de liberación deseada y forma específica del compuesto PGE usado. En general, esta cantidad está en el intervalo de aproximadamente 0.01 por ciento hasta aproximadamente 20 por ciento, en base al peso total de la composición a ser administrada a un paciente. La proporción de liberación deseada, que incluye liberación controlada o sostenida del compuesto activo puede ser modulada por selección del vehículo de suministro tópico, por ejemplo, un vehículo hidrofóbico tal como polidimetilsiloxanos y similares. Los polidimetilsiloxanos carboxi-terminados pueden también mejorar la permeación a la piel por el compuesto activo. Pueden también estar presentes gomas de polisacárido natural y modificado, por ejemplo como un agente mejorador de viscosidad, como parte de una lámina portadora o el vehículo de suministro tópico. Gomas representativas adecuadas son las gomas de galactomanano modificadas. Una goma de galactomanano es un copolímero carbohidratado que contiene unidades D-galactosa y D-mañosa, u otros derivados tal como un polímero. Existe un número relativamente amplio de galactomananos, los cuales varían en composición, dependiendo de su origen. La goma de galactomanano se caracteriza por una estructura lineal de unidades ß-D-manopiranosilo enlazadas (l->4). Unidades -D-manopiranosilo de elementos, enlazadas (l->6) con la cadena principal, están presentes como ramificación lateral. Gomas de galactomanano incluyen goma de guar, la cual es el endospermo pulverizado de la semilla de ya sea dos plantas de leguminosas ( Cyamposis tetragonalobus y psoraloids) y goma de algarroba, la cual se encuentra en el endospermo de las semillas del árbol de algarroba ( Ceratonia siliqua ) . Gomas de polisacáridos modificados adecuados incluyen esteres de gomas de polisacárido natural o sustituido, tal como éteres de carboximetilo, éteres de etilen glicol y éteres de propilen glicol.

Otras gomas representativas adecuadas incluyen goma de guar, goma de carragenano, goma de ghatti, goma de carayá, goma de rhamsan y goma de xantano. La composición de la presente invención puede contener una mezcla de varias gomas o mezclas de gomas y polímeros acídicos. Gomas y gomas de galactomanano en particular, son materiales bien conocidos. Véase por ejemplo, Industrial Gums : Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. y BeMiller J.N. (eds.) 3ra Ed. Academic Press (1992) y Davison R.L. Handbrook of Water-Soluble Gums and Resin, McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). Muchas gomas son comercialmente disponibles en varias formas, comúnmente un polvo, y disponibles para usar en alimentos y composiciones tópicas. Por ejemplo, la goma de algarroba en forma de polvo está disponible de Tic Gums Inc. (Belcam, MD) . Cuando están presentes, las gomas de polisacárido están presentes en el intervalo de aproximadamente 0.1 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento, en base al peso total de la composición, con el intervalo preferido siendo en el intervalo de aproximadamente 0.5 por ciento hasta 3 por ciento. En una modalidad preferida, aproximadamente 2.5 por ciento en peso de una goma de polisacárido está presente . Una alternativa opcional a la goma de polisacárido es un polímero de ácido poliacrílico. Una variedad común de polímero de ácido poliacrílico se conoce genéricamente como "carbómero". El carbómero es polímero de ácido poliacrílico ligeramente reticulado con poliéter de polialquenilo. Está comercialmente disponible de B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) bajo la designación "CARBOPOL™". Una variedad particularmente preferida de carbómero es la designada como "CARBOPOL 940". Otros polímeros de ácido poliacrílico adecuados para uso, son aquellos comercialmente disponibles bajo la designación "PEMULEN™" (B.F. Goodrich Company) y "POLYCARBOHIL™" (A.H. Robbins, Richmond, VA) . Los polímeros PEMULEN™ son copolímeros de acrilatos de alquilo Cío a C30 y uno o más monómeros de ácido acrílico, ácido metacrílico y uno de sus esteres simples reticulados con un éter de alilo de sacarosa o un éter de alilo de pentaeritritol. El producto POLYCARBOPHIL™ es ácido poliacrílico reticulado con divinil glicol. La concentración del compuesto lipofílico requerido, necesariamente varía de conformidad con otros factores tales como la consistencia semi-sólida deseada y los efectos deseados que promueven la penetración a la piel. Adecuadamente, las concentraciones de compuestos lipofílicos están en el intervalo de aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 40 por ciento en peso en base al peso total de la composición. La composición tópica preferida contiene el compuesto lipofílico en el intervalo de aproximadamente 7 por ciento hasta aproximadamente 40 por ciento en peso en base al peso total de la composición. Cuando una mezcla de alcohol alifático y éster alifático se emplea, la cantidad adecuada de alcohol está el intervalo de aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 75 por ciento. En una modalidad preferida, la cantidad de alcohol está en el intervalo de aproximadamente 5 por ciento hasta aproximadamente 15 por ciento, mientras aquella del éster alifático está en el intervalo de aproximadamente 2 por ciento hasta aproximadamente 15 por ciento (nuevamente basada en el peso total de la composición) . En otra modalidad preferida, la cantidad de alcohol está en el intervalo de aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento, mientras que aquella del éster alifático está en el intervalo de cero por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento (nuevamente basada en el peso total de la composición) . Un componente opcional pero preferido, es un emulsificador. Un emulsificador adecuado en general, exhibirá un número de balance hidrofílico-lipofílico mayor de 10. Los esteres de sacarosa y específicamente estearato de sacarosa, pueden servir como emulsificadores para la composición. El estearato de sacarosa es un emulsificador bien conocido disponible de varias fuentes comerciales. Cuando se usa un emulsificador, se prefiere estearato de sacarosa presente en una cantidad de hasta aproximadamente 2 por ciento, basado en el peso total de la composición. La cantidad preferida de emulsificador de sacarosa puede también ser expresada como una relación en peso de emulsificador a goma de polisacárido. Otros emulsificadores adecuados son esteres de sorbitan de polioxietileno, alcoholes de cadena larga, preferiblemente alcohol cetoestearílico y glicéridos de ácidos grasos. Los esteres de sorbitan de polietilenglicol adecuados incluyen el monolaurato (TWEEN 20, SPAN 20) , monopalmitato (TWEEN 40), monoestearato (TWEEN 60), y monooleato (TWEEN 80) y mezclas de los mismos. Los glicéridos de ácidos grasos preferidos incluyen, monooleato de glicerilo, trioleano, trimiristina, y triestearina . Otro ingrediente opcional es un agente antiespuma, un químico que reduce la tendencia de la preparación terminada para generar una espuma en sacudimiento o agitación. Las siliconas son agentes antiespuma preferidos; sin embargo, una amplia variedad de alcoholes y lípidos exhibe propiedades similares. Con la excepción de alcoholes, el agente antiespuma seleccionado debe ser efectivo en concentraciones relativamente menores, y son empleadas en cantidades indicadoras. Los agentes antiespuma ilustrativos son dimeticona, cetildimeticona, sililato de dimeticona, dimeticonol, una mezcla de dimeticona y sílice hidratada, alcohol isopropílico, alcohol hexílico, trimetilsiloxisilicato, trifenil trimeticona y similares. El agente antiespuma particularmente preferido es una mezcla de dimeticona con una longitud de cadena promedio de 200 a 300 unidades de dimetilsiloxano y sílice hidratada, comercialmente disponibles bajo la designación SIMETHICONE USP de Dow Corning Corporation, Michigan. La composición puede incluir un sistema amortiguador si se desea. Los sistemas amortiguadores son elegidos para mantener o amortiguar el pH de composiciones dentro de un intervalo deseado. El término "sistema amortiguador" o "amortiguador", como se usa en este documento, se refiere a un agente o agentes solutos, los cuales cuando están en una solución acuosa, estabilizan tal solución contra un cambio principal en pH (o concentración o actividad de ion de hidrógeno) , cuando los ácido o bases agregados a estos. El agente o agentes solutos los cuales son de este modo responsables de una resistencia o cambio en pH a partir de un valor de pH amortiguado de partida en el intervalo indicado anteriormente, son bien conocidos. Mientras existen amortiguadores adecuados incontables, los amortiguadores de fosfato de potasio (por ejemplo, monohidrato de fosfato de potasio, KH2P04, N.F. y similares) , han probado efectividad para composiciones de la presente invención y son preferidos. El valor de pH final de la composición farmacéutica puede variar dentro de un intervalo fisiológico compatible. Necesariamente, el valor de pH final es uno que no irrita la piel humana y preferiblemente de manera que facilita el transporte transdérmico del compuesto PGE. Sin violar esta restricción, el pH pude ser seleccionado para mejorar la estabilidad del compuesto PGE y ajustar la consistencia cuando se requiera. En una modalidad, el valor de pH preferido es aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 7.4, más preferiblemente aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 6.5, más preferiblemente desde aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 6.0. Para vehículos de suministro tópico preferidos, el componente restante de la composición está en una composición acuosa tal como una solución o gel. Preferiblemente, el agua presente en la composición es agua purificada, por ejemplo, desionizada. Tales composiciones de vehículo de suministro contienen agua en el intervalo de más de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 95 por ciento, basado en el peso total de la composición. La cantidad específica de agua presente no es crítica, sin embargo, es ajustable para obtener la viscosidad deseada (usualmente aproximadamente 50 cps hasta aproximadamente 10,000 cps) y/o concentración de otros componentes. El vehículo de suministro tópico, preferiblemente tiene una viscosidad de al menos, aproximadamente 30 centipoises. Los agentes mejoradores de la viscosidad pueden ser incluidos para proporcionar el nivel deseado de viscosidad. Los estabilizadores y excipientes del compuesto PGE, tal como ácidos orgánicos y alcoholes, ciclodextrinas, agentes colorantes, agentes reológicos y preservativos, pueden ser agregados en la extensión de que no limitan la penetración del compuesto PGE. Los ingredientes listados anteriormente, pueden ser combinados en cualquier orden y manera que producen una composición estable para finalmente recibir el compuesto PGE, tal como PGEi, y similares, preferiblemente sustancialmente uniformemente dispersado en este. Un procedimiento disponible para preparar tales composiciones involucra dispersar uniformemente la goma de polisacárido (o ácido acrílico) , en una solución amortiguadora/acuosa premezclada y después, homogenizar suavemente (es decir, mezclar), la mezcla resultante. Cuando se presenta, el emulsificador es agregado a la solución amortiguadora/acuosa antes de dispersar la goma de polisacárido. Se puede usar cualquier método adecuado para ajustar un valor de pH al nivel deseado, por ejemplo, agregando ácido fosfórico concentrado o hidróxido de sodio. El compuesto PGE, con o sin un mejorador de penetración, es entonces combinado con éste antes de usar para mezclado. La composición resultante está lista para administración tópica, intrameatal o vaginal. Estas composiciones pueden ser usadas para tratamiento prolongado de enfermedad periférica vascular, impotencia masculina y otros trastornos relacionados o que se pueden tratar por compuestos PGE, mientras se evita la baja biodisponibilidad y rápida descomposición química asociada con otros métodos de suministro. Una modalidad preferida de la invención es una forma de dosificación de prostaglandina E que se puede disolver, sólida, la cual comprende un compuesto del grupo de prostaglandina E sustancialmente uniformemente dispersado en una película soluble en agua. La película es producida fundiendo una película a partir de una mezcla que comprende (a) aproximadamente 0.025 hasta 10 partes en peso de prostaglandina Ei; (b) aproximadamente 0.55 hasta 50 partes en peso de hidroxipropil-ß-ciclodextrina; (c) aproximadamente 0.025 hasta 10 partes en peso de 2-(N,N-dimetilamino) -propionato de dodecilo o una sal del mismo; (d) aproximadamente 0.05 hasta 25 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; (e) aproximadamente 0.05 hasta 25 partes en peso de polietilenglicol 8000; (f) aproximadamente 0.001 hasta 5 -partes en peso de agente antiespuma de silicona; (g) aproximadamente 5 hasta 90 partes en peso de agua; y (h) aproximadamente 5 hasta 75 partes en peso de etanol. En otra modalidad, una preparación lista para administración comprende aproximadamente 0.01 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento de goma de polisacárido modificado; aproximadamente 0.001 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento de un compuesto PGE, preferiblemente PGEX, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un alquil éster inferior del mismo y mezclas del mismo; aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo o una sal del mismo; aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento de un alcohol inferior seleccionado del grupo que consiste de etanol, propanol, isopropanol y mezclas de los mismos; aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en un éster seleccionado del grupo que consiste de laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo y mezclas de los mismos; basadas en el peso de la preparación, junto con un amortiguador de ácido. Preferiblemente, la preparación también comprende hasta aproximadamente 2 por ciento en peso de estearato de sacarosa. Las variaciones en las composiciones de tratamiento las cuales no afectan adversamente la efectividad del compuesto PGE, serán evidentes para uno de habilidad en la técnica, y están dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, ingredientes adicionales tales como agentes colorantes, preservativos anti-microbianos, emulsificadores, lubricantes, perfumes, estabilizadores de compuesto PGE y similares, pueden ser incluidos tan pronto como la preparación resultante retenga las propiedades deseables, como se describe anteriormente. Cuando se presenta, los preservativos son usualmente agregados en cantidades de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 0.30%. Los preservativos adecuados incluyen metilparabenos (metil PABA) , propilparabenos (propil PABA) y butilhidroxitolueno (BHT) . Los perfumes y fragancias adecuadas se conocen en la técnica; una fragancia adeudada es hasta aproximadamente 5 por ciento y las fragancias se conocen en la técnica; una fragancia es hasta aproximadamente 5 por ciento de mirtenol, preferiblemente aproximadamente 2 por ciento de mirtenol, basado en el peso total de la composición. Las composiciones de la presente invención también incluyen una cantidad pequeña, aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 4 por ciento en peso, de un anestésico tópico, si se desea. Los anestésicos tópicos típicos incluyen lidocaína, benzocaína, diclonina, dibucaína, sales farmacéuticamente aceptables y mezclas de los mismos. En una modalidad preferida, el anestésico tópico es aproximadamente 0.5 por ciento de diclonina, basado en el peso de la composición. Las formas de dosificación de dos compartimientos ilustrativas, se exponen abajo: Cantidad, partes en peso Compartimiento de Activos Preferida Más preferida PGEi 0.025-10 0.05-0.5 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo'HCl 0.025-10 0.05-2.5 Lactosa 1-50 2.5-10 Compartimiento de Inertes Hidroxipropilmetilcelulosa 0 . 05-2 . 5 1- 6 Agente antiespuma de silicona 0 . 001-5 0 . 1-2 Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 0 . 5-25 1-10 Agua (desionizada o U.S.P.) 5-75 20- 60 Etanol 5-75 20-60 Si se desea, preservativos tales como metilparabeno, propilparabeno, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, y similares, pueden ser incluidos también.

Aún otra forma de dosificación de dos compartimientos se expone posteriormente: Cantidad, partes en peso Compartimiento de Activos PGEi 0.2 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo»HCl 2.5 Etanol, anhidro USP 5 Compartimiento de Inertes Goma guar 2.5 Laurato de etilo 3 Agua, USP, amortiguada a pH 5.5* 100 con 0.1M de KH2P04 (N.F.) y NaOH Composiciones de dos partes ilustrativas para fundir una película que contiene PGEi, son expuestas posteriormente .

Cantidad, partes en peso Parte A Preferida Más preferida PGEi 0.025-10 0.05-0.5 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo»HCl 0.025-10 0.05-2.5 Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 0.05-25 1-10 Parte B Hidroxipropilmetilcelulosa 0 . 05-2 . 5 1 - 6 Polvo de polietilenglicol 8000 0 . 05-25 0 . 5-5 Agente antiespuma de silicona 0 . 001-5 0 . 1-2 Hidroxipropil-ß-ciclodextrina 0 . 5-25 1- 10 Agua (desionizada o U.S.P.) 5-90 20- 60 Etanol 5-75 20- 60 Las partes A y B se combinan con agitación, la mezcla resultante se funde como una capa sobre una superficie, y el etanol es permitido para evaporar para producir un material en forma de lámina, es decir, una lámina o una película que dependen del espesor de la capa fundida. La presente invención es además ilustrada por los siguientes ejemplos.

EJEMPLO 1: FORMA DE DOSIFICACIÓN ENVASADA EN DOS COMPARTIMIENTOS Se preparó un vehículo de suministro tópico viscoso combinando hidroxipropilmetilcelulosa (2 gramos; METHOCEL® E4M; Dow Chemical Co . ) , polvo de polietilenglicol 800 (0.5 gramos), agua desionizada (97.5 gramos), y una cantidad indicadora de un agente antiespuma (SIMETHICONE®; Dow Corning Corp., Midland, MI) . Se calentó primero una alícuota de agua desionizada (aproximadamente 25 gramos) a aproximadamente 80°C, y después se agregó hidroxipropilmetilcelulosa (2 gramos) a esta, con agitación hasta disolverse. Se agregó una cantidad indicadora del agente anti-espuma a la solución caliente resultante. Se agregó polvo de polietilenglicol (0.5 gramos; PEG 800, para enfriar el agua desionizada (50 gramos) con agitación hasta disolver para producir una solución fría de polietilenglicol . Las soluciones fría y caliente obtenidas, se combinan con agitación, se agrega más agua desionizada a la solución combinada (c.s. hasta 100 gramos) y la solución producida se coloca en un baño helado y se enfría por debajo de aproximadamente 30°C con agitación continua. El valor de pH de la solución producida se mide como 6.25. Esta solución es adecuada como constituyente para los compartimientos inertes de la forma de dosificación de dos componentes. Se puede agregar alcohol etílico para producir una solución adecuada para fundir una dosis unitaria en forma de lámina tal como una película o lámina. Se prepararon los contenidos para el compartimiento activo mezclando prostaglandina Ei seca (0.018 gramos) y 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (0.12 gramos). El contenido de activos preparado como se describe en este documento anteriormente, fue entonces combinado con tres gramos de composición de inertes descrita anteriormente en la cual, se agregó alcohol etílico anhidro (3 gramos) . Se obtiene un gel viscoso, transparente, adecuado para administración intrameatal o tópica. El valor de pH del gel obtenido se midió como 4.5 EJEMPLO 2: PELÍCULA CON PEGí Y MEJORADOR DE LA PERMEACIÓN A LA PIEL Una porción del gel transparente producido como se describe en el Ejemplo 1, se roció en un panel de vidrio con un rociador de película de 6 mil y se secó por varias horas hasta que se produjo una película. Después de la adición de una cantidad menor de agua (100 miligramos) , una pulgada cuadrada (2.5 cm2) de película se reconstituyó en un gel transparente dentro de aproximadamente 15 segundos.

EJEMPLO 3: PELÍCULA CON PGEX Se combinó polvo de PGEi (0.024 gramos) con una solución acuosa que tiene los siguientes constituyentes: Hidroxipropilmetilcelulosa 0.06 gramos Polvo de PEG 8000 0.015 gramos Agua desionizada 2.925 gramos Alcohol etílico, anhidro 3 gramos y se preparó en la misma manera como se describe en el Ejemplo 1 anterior. La combinación resultante de PGEi y la solución acuosa, se sacudió vigorosamente por 15 a 30 segundos hasta que todo el PGEi se consumió en la solución. La solución resultante se vertió en un panel de vidrio y se secó a temperatura ambiente por aproximadamente 3.5 horas. Se obtuvo una película que contiene PGEi, sustancialmente uniformemente dispersada ahí.

EJEMPLO 4: PELÍCULA CON PGEi, Y 2- (N, N-DIMETILAMINO) -PROPIONATO DE DODECILO Se usó el procedimiento del Ejemplo 3 anterior, para disolver PGEi (0.024 gramos) y 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo (0.03 gramos), en una solución acuosa que tiene los siguientes constituyentes: Hidroxipropilmetilcelulosa 0.06 gramos Polvo de PEG 8000 0.015 gramos Agua desionizada 2.9 gramos Alcohol etílico, anhidro 3 gramos La solución obtenida se vertió en un panel de vidrio, se roció con un rociador de película de 6 ml, y se secó por aproximadamente 3.5 horas. Se obtuvo una película seca que contiene PGEi disperso sustancialmente uniforme, y 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo. La película es fácilmente miscible en agua. Si se desea, la película puede ser envasada en un compartimiento de activos sellados junto con un compartimiento de inertes sellados que contiene un vehículo de suministro tópico farmacéuticamente compatible para el material. Los vehículos de suministro adecuados son materiales que se pueden combinar con el compuesto del grupo de prostaglandina E para aplicación tópica a un paciente, como se describe en este documento anteriormente. La película puede ser cortada y envasada en dosis individuales para aplicación con cantidades individualmente envasadas de vehículo de suministro. Las dosis individualmente envasadas, múltiples de la película y el vehículo de suministro, pueden ser envasadas en conjunto, si se desea, en la forma de un kit de dosis múltiples. Los ejemplos mencionados anteriormente, han sido proporcionados como una ilustración de las modalidades preferidas de la invención, y no están significando limitar el alcance de la invención.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiéndose descrito la presente se considera como novedad, y por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1. Una forma de dosificación de componentes múltiples, envasada, caracterizada porque comprende un compartimiento de activos sellados que contienen un compuesto del grupo de prostaglandina E, y un compartimiento de inertes sellado que contiene un vehículo de suministro tópico farmacéuticamente compatible del mismo; el vehículo de suministro es compatible con el compuesto del grupo de prostaglandina E para proporcionar una composición farmacéutica para aplicación tópica a un paciente .

2. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto del grupo de prostaglandina E, es sustancialmente uniformemente dispersado en una lámina portadora dentro del compartimiento de activos sellados.

3. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la lámina portadora es soluble en agua.

4. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la lámina portadora es soluble en un solvente no acuoso fisiológicamente compatible.

5. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto del grupo de prostaglandina E, se selecciona del grupo que consiste de prostaglandina Ei, prostaglandina E2 y prostaglandina E3.

6. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el vehículo de suministro tópico se selecciona del grupo que consiste de una crema, un gel y un ungüento.

7. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos uno de los compartimientos activos y el compartimiento de inertes, también contiene un mejorador de permeación a la piel.

8. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el mejorador de permeación a la piel se selecciona del grupo que consiste de un alcohol, un ácido carboxílico, un éster carboxílico, un poliol, una amida, un tensoactivo, un terpeno, una alcanona, un solvente, y una combinación de los mismos.

9. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el mejorador de permeación a la piel de éster carboxílico, se selecciona del grupo que consiste de un N, N-dialquilamino (C?-C8) sustituido, éster alquil (C4-C?8) carboxílico (C2-C?8) , una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable, y una mezcla de los mismos.

10. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el mejorador de permeación a la piel comprende 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable.

11. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto del grupo de prostaglandina E, se dispersa en un agente de volumen líquido dentro del compartimiento de activos.

12. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el agente de volumen líquido es un alcohol anhidro.

13. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el alcohol se selecciona del grupo que consiste de un alcohol alifático C2 a C , alcohol bencílico, y una mezcla de los mismos.

14. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque al menos uno del compartimiento de activos y el compartimiento de inertes, también contiene un agente mejorador de la viscosidad.

15. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compartimiento de activos sellado contiene aproximadamente 0.025 hasta 10 partes en peso de un compuesto del grupo de prostaglandina E; y el compartimiento de inertes sellado contiene aproximadamente 0.05 hasta 2.5 partes en peso de un agente mejorador de la viscosidad, aproximadamente 0.001 hasta 5 partes en peso de un agente antiespuma, aproximadamente 5 hasta 75 partes en peso de un alcohol y aproximadamente 5 hasta 75 partes en peso de agua.

16. Forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el compartimiento de activos también contiene aproximadamente 0.5 hasta 50 partes en peso de un agente de volumen de sólidos.

17. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el compartimiento de activos también contiene aproximadamente 0.5 hasta 50 partes en peso de un agente de volumen líquido.

18. La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque al menos uno de los compartimientos de activos y el compartimiento de inerte, contiene aproximadamente 0.025 hasta 10 partes en peso de un N, N-dialquilamino (C?~C8) sustituido, éster alquil (C4-C?s) carboxílico (C2-C?8) , o una sal de adición del mismo farmacéuticamente aceptable.

19. Una forma de dosificación de prostaglandina E, caracterizada porque comprende: (a) aproximadamente 0.01 por ciento hasta aproximadamente 5 por ciento de goma de polisacárido modificado; (b) aproximadamente 0.001 por ciento hasta aproximadamente 1 por ciento de un compuesto de prostaglandina E o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, un éster de alquilo inferior del mismo, o una mezcla de los mismos; (c) aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento de 2- (N, -dimetilamino) -propionato de dodecilo o una sal del mismo. (d) aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento de un alcohol seleccionado del grupo que consiste de etanol, propanol, isopropanol y una mezcla de los mismos; (e) aproximadamente 0.5 por ciento hasta aproximadamente 10 por ciento en un éster seleccionado del grupo que consiste de laurato de etilo, miristato de isopropilo, laurato de isopropilo, y una mezcla de los mismos; (f) un amortiguador de ácido; y (g) hasta aproximadamente 2 por ciento en peso de estearato de sacarosa.

20. Una película caracterizada porque es fundida a partir de la forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 19.

21. Una forma de dosificación de prostaglandina E que se puede disolver, sólida, la cual comprende un compuesto del grupo de prostaglandina E, sustancialmente uniformemente dispersa en una película soluble en agua, caracterizada porque la película se produce fundiendo una película de una mezcla que comprende: (a) aproximadamente 0.025 hasta 10 partes en peso de prostaglandina Ei; (b) aproximadamente 0.55 hasta 50 partes en peso de hidroxipropil-ß-ciclodextrina; (c) aproximadamente 0.025 hasta 10 partes en peso de 2- (N, N-dimetilamino) -propionato de dodecilo o una sal del mismo; (d) aproximadamente 0.05 hasta 25 partes en peso de hidroxipropilmetilcelulosa; (e) aproximadamente 0.05 hasta 25 partes en peso de polietilenglicol 8000; (f) aproximadamente 0.001 hasta 5 partes en peso de agente antiespuma de silicona; (g) aproximadamente 5 hasta 90 partes en peso de agua; y (h) aproximadamente 5 hasta 75 partes en peso de etanol .

22. Una película soluble en agua, caracterizada porque comprende un compuesto del grupo de prostaglandina E sustancialmente uniformemente disperso en una película que contiene un agente de volumen soluble en agua.