KR20070070202A - 면역조절제 화합물로 출혈성 바이러스 감염의 치료 또는예방 - Google Patents
면역조절제 화합물로 출혈성 바이러스 감염의 치료 또는예방 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070070202A KR20070070202A KR1020077010092A KR20077010092A KR20070070202A KR 20070070202 A KR20070070202 A KR 20070070202A KR 1020077010092 A KR1020077010092 A KR 1020077010092A KR 20077010092 A KR20077010092 A KR 20077010092A KR 20070070202 A KR20070070202 A KR 20070070202A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- virus
- hemorrhagic fever
- fever
- hemorrhagic
- compound
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 title claims abstract description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 13
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title description 6
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title description 6
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 title description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N Golotimod Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N 0.000 claims description 35
- 108010049353 golotimod Proteins 0.000 claims description 35
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 32
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 claims description 15
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000003829 American Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 claims description 9
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 9
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 8
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 claims description 8
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 claims description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 8
- 241000150528 Dobrava-Belgrade orthohantavirus Species 0.000 claims description 7
- 241000712898 Machupo mammarenavirus Species 0.000 claims description 7
- 241000192617 Sabia mammarenavirus Species 0.000 claims description 7
- 241000150230 Crimean-Congo hemorrhagic fever orthonairovirus Species 0.000 claims description 6
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 claims description 6
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 claims description 6
- 208000009714 Severe Dengue Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010424 Brazilian hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 claims description 5
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 claims description 5
- 201000009693 Venezuelan hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 5
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 heterocyclic amino acid Chemical group 0.000 claims description 5
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 claims description 5
- 241000150489 Andes orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 201000009695 Argentine hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 4
- 241000150488 Bayou orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000150523 Black Creek Canal orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000190598 Flexal mammarenavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000150562 Hantaan orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 206010019143 Hantavirus pulmonary infection Diseases 0.000 claims description 4
- 241000007938 Juquitiba virus Species 0.000 claims description 4
- 241001466978 Kyasanur forest disease virus Species 0.000 claims description 4
- 241000150547 Laguna Negra orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000982783 Lechiguanas virus Species 0.000 claims description 4
- 241000168432 New York hantavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000725177 Omsk hemorrhagic fever virus Species 0.000 claims description 4
- 241000982791 Oran virus Species 0.000 claims description 4
- 241000150278 Seoul orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 241000150288 Sin Nombre orthohantavirus Species 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000005648 hantavirus pulmonary syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 4
- 208000034200 Bolivian hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 229930182827 D-tryptophan Chemical group 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 3
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 claims description 3
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 claims description 3
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 claims description 3
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- 125000002707 L-tryptophyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(C([C@](N([H])[H])(C(=O)[*])[H])([H])[H])=C([H])N([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 108010033276 Peptide Fragments Chemical group 0.000 claims description 3
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 claims description 3
- 241000150350 Peribunyaviridae Species 0.000 claims description 3
- 101710188315 Protein X Chemical group 0.000 claims description 3
- 241000205658 Whitewater Arroyo mammarenavirus Species 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000002950 dengue hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009892 dengue shock syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 241000712892 Arenaviridae Species 0.000 claims description 2
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000705 Rift Valley Fever Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030820 Ebola disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000003140 Kyasanur forest disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000000932 Marburg Virus Disease Diseases 0.000 claims 1
- 201000011013 Marburg hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims 1
- 208000011448 Omsk hemorrhagic fever Diseases 0.000 claims 1
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 7
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 6
- 241000712910 Pichinde mammarenavirus Species 0.000 description 6
- 208000036758 Postinfectious cerebellitis Diseases 0.000 description 6
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 6
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 6
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 5
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 4
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 4
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 4
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 3
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 102100040019 Interferon alpha-1/13 Human genes 0.000 description 3
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 3
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010034754 petechiae Diseases 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000005989 Arenaviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 208000034507 Haematemesis Diseases 0.000 description 2
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 206010073391 Platelet dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010058874 Viraemia Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 208000024597 arenavirus hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 2
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 2
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000238421 Arthropoda Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000288673 Chiroptera Species 0.000 description 1
- 206010008761 Choriomeningitis lymphocytic Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007136 Filoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010018873 Haemoconcentration Diseases 0.000 description 1
- 206010062713 Haemorrhagic diathesis Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010824 Kaplan-Meier survival analysis Methods 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000030156 Marburg disease Diseases 0.000 description 1
- 241001223933 Mastomys sp. Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000021053 average weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000895 deafness Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 125000002642 gamma-glutamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010054509 gamma-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011554 guinea pig model Methods 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000017307 interleukin-4 production Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001419 lymphocytic choriomeningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 210000001809 melena Anatomy 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 210000001778 pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000012263 renal involvement Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 208000008203 tachypnea Diseases 0.000 description 1
- 206010043089 tachypnoea Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
면역조절 화합물(immunomodulatory compound)이 출혈성 바이러스 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 높은 환자에 투여된다.
출혈성 바이러스
Description
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2004년 10월 27일자로 제출된 미국 가출원 제60/622,022로 우선권을 주장하는데, 이는 본 발명에 통합된다.
본 발명의 기술 분야
본 발명은 출혈성 바이러스 감염(hemorrhagic viral infection)의 치료 또는 예방 분야에 관계한다.
출혈열 바이러스(hemorrhagic fever virus, HFV)는 여러 분류학적 집단으로 분류되는 바이러스이다. HFV는 급성 출혈성 증후군(acute hemorrhagic fever syndrome)으로 지칭되는 유사한 임상적 특징을 갖는 다양한 질환 증후군(disease syndrome)을 유발한다. HFV 감염의 병리생리학적 특징은 미세혈관 손상(microvascular damage) 및 증가된 혈관 투과성(vascular permeability)이다. RNA 바이러스 HFV에는 아레나바이러스과(Arenaviridae): 각각, 라사열(Lassa fever), 아르헨티나 출혈열(Argentine hemorrhagic fever), 볼리비아 출혈열(Bolivian hemorrhagic fever), 베네수엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever), 브라질 출혈열(Brazilian hemorrhagic fever)의 원인 병원체인 라사열 바이러스(Lassa fever virus) 및 주닌 바이러스(Junin virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 사비아 바이러스(Sabia virus)를 비롯한 남아메리카 출혈열(South American hemorrhagic fever) 바이러스, 화이트워터 아로요 바이러스(Whitewater Arroyo virus), 플렉살 바이러스(Flexal virus); 필로바이러스과(Filoviridae): 에볼라 바이러스(Ebola virus)와 마르부르크 바이러스(Marburg virus); 분야바이러스과(Bunyaviridae): 콩고-크리미아 출혈열 바이러스(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)(CCHFV), 리프트 계곡열 바이러스(Rift Valley fever virus); 한탄 바이러스(Hantaan virus), 서울 바이러스(Seoul virus), 도브라바 바이러스(Dobrava virus)(일명, 도브라바-베오그라드 바이러스(Dobrava-Belgrade virus)), 푸말라 바이러스(Puumala virus)를 비롯한 출혈열과 신장 증후군-연관된 한타바이러스(hantavirus); 베이유 바이러스(Bayou virus), 블랙 크릭 카날 바이러스(Black Creek Canal virus), 뉴욕 바이러스(New York virus), 신 놈버 바이러스(Sin Nombre virus), 안데스 바이러스(Andes virus), 오란 바이러스(Oran virus), 주퀴티바 바이러스(Juquitiba virus), 라구나 네그라 바이러스(Laguna Negra virus), 레치구나스 바이러스(Lechiguanas virus)를 비롯한 한타바이러스 폐 증후군-연관된 한타바이러스(hantavirus); 플라비바이러스과(Flaviviridae): 뎅기 바이러스(dengue virus), 뎅기열 바이러스(dengue fever virus), 뎅기 출혈열 바이러스(dengue hemorrhagic fever virus), 뎅기 쇼크 증후군 바이러스(dengue shock syndrome virus), 키야사나 삼림병 바이러스(Kyasanur Forest disease virus), 옴스크 출혈열 바이러스(Omsk hemorrhagic fever virus), 황열 바이러스(yellow fever virus) 등이 포함된다.
자연 조건 하에, 인간은 감염된 절지동물에 물리거나, 또는 감염된 동물 병원소(animal reservoir)와의 접촉을 통하여 감염된다. 출혈열 바이러스는 에어로졸에 의한 감염성이 높고, 높은 질병률(morbidity) 및 일부 경우에 높은 치사율(mortality)과 연관하며, 생물 무기로서 심각한 위협을 주는 것으로 생각된다.
HFV에 대한 정확한 병인은 원인 병원체에 따라 달라진다. 주요 표적 장기는 혈관 내피이다. 면역성 매개인자와 염증성 매개인자가 HFV의 병인에서 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 모든 HFV는 혈소판감소증(thrombocytopenia)을 유발하고, 일부 HFV는 혈소판 기능장애(platelet dysfunction) 역시 유발한다. 에볼라 바이러스(Ebola virus)와 마르부르크 바이러스(Marburg virus), 리프트 계곡열 바이러스(Rift Valley fever virus), 황열 바이러스(yellow fever virus)에 의한 감염은 감염된 세포의 파괴를 유발한다. 범발성 혈관내 응고증(disseminated intravascular coagulation, DIC)은 필로바이러스과(Filoviridae) 감염의 특징이다. 에볼라 바이러스(Ebola virus)와 마르부르크 바이러스(Marburg virus)는 미세순환(microcirculation)의 손상에 의한 혈관 내피세포와 혈소판에 대한 직접적인 손상을 통하여 출혈성 소인(hemorrhagic diathesis)과 조직 괴사(tissue necrosis)를 유발하고, 또한 면역성 매개인자와 염증성 매개인자의 방출로 실질 세포(parenchymal cell)에 대한 세포변성 효과(cytopathic effect)를 유발한다. 다른 한편, 아레나바이러스과(Arenaviridae)는 대식세포에 의한 염증성 매개인자의 촉 진, 혈소판감소증, 혈소판 응집의 저해로 출혈을 매개하는 것으로 보인다.
HFV의 잠복 기간은 2 내지 21일이다. 이들 질환은 임상적 증상(clinical presentation)이 특이하지 않고 가변적이기 때문에, 진단하기 어렵다. 주목할 점은 모든 환자에서 출현 현상(hemorrhagic manifestation)이 발생하는 것은 아니라는 점이다. 에볼라 바이러스(Ebola virus)로 감염된 환자의 상당수에서 출혈의 임상적 증상이 나타나지 않는다.
급성 HFV 증후군의 최초 증상은 열병, 두통, 근육통(myalgia), 발진, 메스꺼움, 구토, 설사, 복통, 관절통(arthralgia), 근육통(myalgia), 불쾌감(malaise) 등이다. 에볼라 바이러스(Ebola virus), 마르부르크 바이러스(Marburg virus), 리프트 계곡열 바이러스(Rift Valley fever virus), 황열 바이러스(yellow fever virus), 옴스크 출혈열 바이러스(Omsk hemorrhagic fever virus), 키야사나 삼림병 바이러스(Kyasanur Forest disease virus)에 의해 유발되는 질환은 갑작스런 발병으로 특성화되는 반면, 라사열(Lassa fever) 및 주닌 바이러스(Junin virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 사비아 바이러스(Sabia virus)에 의해 유발되는 질환은 더욱 잠해성의 발병을 나타낸다. 최초 증상은 열병, 호흡 급속(tachypnea), 상대 서맥(relative bradycardia), 저혈압(순환 쇼크(circulatory shock)로 진행된다), 결막 충혈(conjunctival injection), 인두염(pharyngitis), 림프절증(lymphadenopathy) 등이다. 뇌염(encephalitis)이 섬망(delirium), 발작(seizure), 소뇌 기능이상(cerebellar sign), 혼수상태와 함께 발생할 수 있다. 대부분의 HFV가 피부 홍조(cutaneous flushing) 또는 반점성 피부 발진(macular skin rash)을 유발하긴 하지만, 이러한 발진은 피부색이 어두인 사람에서는 확인하기 어렵고 원인 바이러스에 따라 달라진다. 출혈 증상은 질환의 과정에서 후기에 발생하는데, 여기에는 점상출혈(petechiae), 자반증(purpura), 점막과 결막내로 출혈, 혈뇨증(hematuria), 토혈(hematemesis), 하혈(melena) 등이 포함된다. 간 침범(hepatic involvement)은 일반적이고, 신장 침범(renal involvement)은 심혈관 약화(cardiovascular compromise)에 비례한다.
실험적 비정상에는 백혈구감소증(leukopenia)(일부 라사열(Lassa fever) 사례 제외), 빈혈이나 혈액 농축(hemoconcentration), 상승된 간 효소 등이 포함된다; 응고 비정상과 연관된 DIC 및 혈소판감소증이 일반적이다. 치사율 범위는 1% 이하(리프트 계곡열(Rift Valley fever)의 경우)에서부터 70% 내지 90%(에볼라 바이러스(Ebola virus)와 마르부르크 바이러스(Marburg virus) 감염의 경우)까지이다.
HFV의 특이하지 않고 가변적인 임상 증상은 진단에 상당한 어려움을 유발한다. 급성 출혈열 증후군(acute hemorrhagic fever syndrome)에 대한 WHO 감독 기준에 기초한 임상적 진단 척도(clinical diagnostic criteria)는 아래와 같다: 3주 이하의 기간 동안 101℉(38.3℃) 이상의 온도; 중증도 질환 및 출혈 현상에 대한 소인(predisposing factor) 없음; 아래의 출혈 증상 중에서 적어도 2가지: 출혈성 발진이나 보라색 발진(purple rash), 코피(epistaxis), 토혈(hematemesis), 혈뇨증(hematuria), 객혈(hemoptysis), 분변에서 혈액, 또는 확립된 대안적 진단이 없는 다른 출혈성 증후군. HFV의 진단을 위한 실험적 기술에는 항원 검출, IgM 항체 검출, 세포 배양에서 분리, 전자 현미경에 의한 시각화, 면역조직화학적 기술, 역전사효소-중합효소 연쇄 반응 등이 포함된다.
HFV에 대한 현재의 요법은 거의 보조적이지만, 병원체에 따라, 리바비린(ribavirin)이 일부 도움이 된다. HFV 환자는 유체 주입(fluid infusion)에 불량하게 반응하고 폐부종(pulmonary edema)이 급속하게 진행되는 경향을 보인다.
이런 이유로, 당분야에는 출혈성 바이러스 감염(hemorrhagic viral infection)을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 여전히 요구된다.
본 발명의 요약
본 발명에서는 개체에서 출혈성 바이러스 감염(hemorrhagic viral infection)을 치료 또는 예방하는 방법을 제시하는데, 상기 방법은 상기 개체에 화학식 A의 면역조절제 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 A
화학식 A에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 아실, 알킬 또는 펩티드 단편이고, X는 방향족이나 헤테로환형 아미노산 또는 이의 유도체이다. 적절하게는, X는 L-트립토판 또는 D-트립토판이다.
한 구체예에서, 본 발명은 개체에 면역조절제 화합물을 투여함으로써 출혈성 바이러스 감염(hemorrhagic viral infection)의 치료 또는 예방에 관계한다.
적절하게는, 개체는 포유동물이고, 가장 적절하게는, 개체는 인간 환자이다.
예방을 위한 투여는 의심되는 질환 매개체(disease carrier), 또는 무증상 매개체와의 접촉으로 인하여 감염 위험이 높은 개체에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 면역조절제 화합물은 화학식 A의 면역조절제를 포함한다:
화학식 A에서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 아실, 알킬 또는 펩티드 단편이고, X는 방향족이나 헤테로환형 아미노산 또는 이의 유도체이다. 적절하게는, X는 L-트립토판 또는 D-트립토판이다.
"X"에 대한 방향족이나 헤테로환형 아미노산의 적합한 유도체는 아마이드, 모노- 또는 디-(C1-C6) 알킬 치환된 아마이드, 아릴아마이드, (C1-C6) 알킬이나 아릴 에스테르이다. "R"에 적합한 아실이나 알킬 모이어티(moietiy)는 1 내지 6개의 탄소의 가지형이나 비가지형 알킬기, 2 내지 10개 탄소 원자의 아실기, 카르보벤질옥시(carbobenzyloxy)와 t-부틸옥시카르보닐(t-butyloxycarbonyl)과 같은 차단기(blocking group)이다. 적절하게는, 화학식 A에서 CH 기의 탄소는 n이 2인, 다시 말하면, X의 입체배열(stereoconfiguration)과 상이한 입체배열을 보유한다.
바람직한 구체예에서 γ-D-글루타밀-L-트립토판, γ-L-글루타밀-L-트립토판, γ-L-글루타밀-Nin-포밀-L-트립토판, N-메틸-γ-L-글루타밀-L-트립토판, N-아세틸-γ-L-글루타밀-L-트립토판, γ-L-글루타밀-D-트립토판, β-L-아스파르틸-L-트립토판, β-D-아스파르틸-L-트립토판과 같은 화합물이 사용된다. 특히 바람직한 구체예에서 SCV-07로서 지칭되는 γ-D-글루타밀-L-트립토판이 사용된다. 이들 화합물, 이들 화합물을 제조하는 방법, 이들 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 제약학적 제제는 U.S. 특허 제5,916,878호에 기술되는데, 상기 문헌은 본 발명에서 참조로서 통합된다.
본 발명은 아레나바이러스과(Arenaviridae): 라사열(Lassa fever), 아르헨티나 출혈열(Argentine hemorrhagic fever), 볼리비아 출혈열(Bolivian hemorrhagic fever), 베네수엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever), 브라질 출혈열(Brazilian hemorrhagic fever)의 원인 병원체인 라사열 바이러스(Lassa fever virus) 및 주닌 바이러스(Junin virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 사비아 바이러스(Sabia virus)를 비롯한 남아메리카 출혈열(South American hemorrhagic fever) 바이러스, 화이트워터 아로요 바이러스(Whitewater Arroyo virus), 플렉살 바이러스(Flexal virus); 필로바이러스과(Filoviridae): 에볼라 바이러스(Ebola virus)와 마르부르크 바이러스(Marburg virus); 분야바이러스과(Bunyaviridae): 콩고-크리미아 출혈열 바이러스(Crimean- Congo hemorrhagic fever virus)(CCHFV), 리프트 계곡열 바이러스(Rift Valley fever virus); 한탄 바이러스(Hantaan virus), 서울 바이러스(Seoul virus), 도브라바 바이러스(Dobrava virus)(일명, 도브라바-베오그라드 바이러스(Dobrava-Belgrade virus)), 푸말라 바이러스(Puumala virus)를 비롯한 출혈열과 신장 증후군-연관된 한타바이러스(hantavirus); 베이유 바이러스(Bayou virus), 블랙 크릭 카날 바이러스(Black Creek Canal virus), 뉴욕 바이러스(New York virus), 신 놈버 바이러스(Sin Nombre virus), 안데스 바이러스(Andes virus), 오란 바이러스(Oran virus), 주퀴티바 바이러스(Juquitiba virus), 라구나 네그라 바이러스(Laguna Negra virus), 레치구나스 바이러스(Lechiguanas virus)를 비롯한 한타바이러스 폐 증후군-연관된 한타바이러스(hantavirus); 플라비바이러스과(Flaviviridae): 뎅기 바이러스(dengue virus), 뎅기열 바이러스(dengue fever virus), 뎅기 출혈열 바이러스(dengue hemorrhagic fever virus), 뎅기 쇼크 증후군 바이러스(dengue shock syndrome virus), 키야사나 삼림병 바이러스(Kyasanur Forest disease virus), 옴스크 출혈열 바이러스(Omsk hemorrhagic fever virus), 황열 바이러스(yellow fever virus)가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 출혈성 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 적용가능하다.
피친데 바이러스(Pichinde virus)는 라사열(Lassa fever)에 대한 확립된 모형으로서 이용된다.
화학식 A 화합물은 대략 0.001-10 ㎎ 범위의 용량으로 투여된다. 용량은 주 1회 이상, 바람직하게는, 매일 투여되고, 또한 일일 1회 이상 투여될 수 있다. 용 량은 근육내 주사로 투여되지만, 다른 형태의 주사와 주입이 이용될 수 있고, 또한 다른 형태의 투여, 예를 들면, 구강이나 비강 흡입 또는 구강 복용이 이용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 화학식 A 화합물은 대략 0.01-10 ㎎, 더욱 바람직하게는, 대략 0.1-1 ㎎ 범위의 용량으로 투여된다.
용량은 또한, 개체 체중 ㎏당 대략 0.01-100 ㎍ 범위, 더욱 바람직하게는, 개체 체중 ㎏당 대략 0.1-10 ㎍ 범위, 가장 바람직하게는, 개체 체중 ㎏당 대략 1 ㎍의 양으로 맞춰진다.
본 발명에는 SCV-07의 생물활성과 실질적으로 유사한 생물활성을 보유하는 치환되거나, 결실되거나, 신장되거나, 대체되거나, 또는 달리 변형된 생물학적 활성 유사체, 예를 들면, SCV-07과 실질적으로 동일한 활성을 보유하고 실질적으로 동일한 방식으로 기능할 만큼 SCV-07과 충분한 상동성(homology)을 보유하는 SCV-07 유래된 펩티드가 포함된다.
투여는 임의의 적합한 방법, 예를 들면, 경구 투여, 주사, 주기적 주입(periodic infusion), 연속 주입(continuous infusion) 등으로 달성될 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 A 화합물은 제약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 주사용수(water for injection), 생리 농도에서 염수 등에 담겨 제공된다.
화학식 A 화합물의 효과량은 통상적인 용량-적정 실험(dose-titration experiment)으로 결정될 수 있다.
화학식 A 화합물은 또한, 다른 면역 촉진제 또는 항바이러스제와 공동으로 투여될 수 있다.
아레나바이러스(arenavirus)는 자연적으로 획득된 감염 및 생물위협으로서 이용될 잠재력으로 인하여 보건에 지속적인 위험을 유발한다. 아레나바이러스과(Arenaviridae)는 양방향성(ambisense) 이중-분절된 게놈을 갖는 외피 바이러스로 구성된다. 이의 22개 구성원은 2개의 혈청복합체(serocomplex)로 분할된다. 림프구성 맥락수막염-라사 복합체(lymphocytic choriomeningitis-Lassa complex)는 5개의 공지된 ‘구세계(Old World)’ 바이러스를 보유하는 반면, 타카리베 복합체(Tacaribe complex)는 남북아메리카의 17개 ‘신세계(New World)’ 바이러스로 구성된다. 각 바이러스는 단일 설치류 종, 또는 한 쌍의 밀접하게 관련된 설치류 종 병원소와 연관한다(가능한 예외는 2가지 종의 박쥐로부터 분리된 타카리베(Tacaribe)이다). 설치류 숙주와의 이러한 밀접한 연관은 상기 바이러스의 지리학적 범위를 상기 병원소의 지리학적 범위로 한정시킨다. 편재성 생쥐(Mus musculus)와 연관된 LCMV는 전세계적으로 발견되는 유일한 아레나바이러스이다.
무증상적으로 감염된 설치류는 인간과 접촉하게 되는데, 이들 개체는 에어로졸화된 배설물 내에 존재하는 바이러스의 흡입을 통하여 감염된다. 대부분의 아레나바이러스는 인간 감염과 무관하고, 인간을 감염시키는 것으로 알려져 있는 모든 아레나바이러스가 병을 유발하는 것은 아니다. 하지만, 여러 아레나바이러스가 경등도 내지 매우 중증도의 질환을 인간에서 유발한다. 가장 중요한 아레나바이러스는 상당히 드물게 치명적인 CNS 증후군을 유발하는 LCMV, 라사열(Lassa fever)의 원인 병인체인 라사 바이러스(Lassa virus) 및 남아메리카 출혈열의 원인 병원체인 주닌 바이러스(Junin virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 사비아 바이러스(Sabia virus)이다.
라사열(Lassa fever)은 라사 바이러스(Lassa virus) 병원소인 다유방쥐 종(Mastomys sp.)과 마찬가지로, 서아프리카에 풍토성이다. 상기 질환은 열병, 허약, 불쾌감, 두통, 인후통으로 특성화되고, 감염이후 7-18일 시점에 발병한다. 다른 일반적인 증상은 관절통과 요통, 기침, 구토, 설사 등이다. 출혈열과 달리, 연관된 피부 발진, 반상출혈(ecchymoses), 또는 점상출혈(petechiae)이 나타나지 않는다. 입원 환자에서 사망률은 15-20%이지만, 전체 라사 감염(Lassa infection)에서 사망률은 2-3% 정도로 낮다.
에어로졸을 통한 인간과 인간 사이에 전파(person-to-person transmission)는 발생하지 않는 것으로 확인되었다. 하지만, 감염된 인간의 분비물과의 접촉은 상당한 위험 요소이다.
주닌 바이러스(Junin virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 사비아 바이러스(Sabia virus)는 남아메리카 출혈열: 각각, 아르헨티나 출혈열(Argentine hemorrhagic fever), 볼리비아 출혈열(Bolivian hemorrhagic fever), 베네수엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever), 브라질 출혈열(Brazilian hemorrhagic fever)의 원인 병원체이다. 이들은 서로 별개이지만 감염이후 1-2주 시점부터 열병, 불쾌감, 근육통을 비롯한 유사한 증상을 나타낸다. 병이 악화됨에 따라, 추가의 증상이 발생한다: 위 통(gastrointestinal distress), 현기증, 두통, 수명(photophobia), 안와후 통증(retroorbital pain), 빈맥(tachycardia), 점상출혈(petechiae), 결막 충혈(conjunctival injection). 마추포 감염(Machupo infection)은 인간과 인간 사이에 전파의 성향이 가장 높은데, 병원 생활에 의한 전파(nosocomial spread)와 가족간 전파(intrafamilial spread)가 상세하게 기록되었다. 다른 출혈열 아레나바이러스와는 상이하지만 라사열(Lassa fever) 감염과는 유사하게, 구아나리토 바이러스(Guanarito virus) 감염이후 귀먹음이 관찰되었다. 남아메리카 출혈열 바이러스에 의한 사망률은 대략 20%이다.
높은 치사율, 에이로졸 감염성(aerosol infectivity), 보건 위기를 유발하는 잠재적 가능성으로 인하여, 라사 바이러스(Lassa virus), 주닌 바이러스(Junin virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 사비아 바이러스(Sabia virus)는 질병 통제 센터(Center for Disease Control, CDC)에 의해 A급 병원균으로 지정되었다. 이들 병원체를 이용한 연구는 BSL-4 예방조치에 따라 수행되어야 한다.
피친데 바이러스(Pichinde virus, PIC)는 비병원성 타카리베 복합 바이러스(Tacaribe complex virus)이다. 기니 피그(guinea pig)에서 PIC 독력(virulence)은 품종 13 기니 피그에서 연속 비장 계대배양(serial spleen passage)을 통하여 급격하게 증가하였다. 적응된 바이러스로 기니 피그의 감염은 원숭이와 인간에서 라사열(Lassa fever)과 매우 유사한 질환을 유발한다. 특징에는 열병, 혈소판감소증, 혈소판 기능장애, 혈관 누출, 호흡 곤란, 대부분의 신경외조직(extraneural tissue)에서 바이러스 복제, 감염된 조직에서 최소 조직학적 변화 등이 포함된다. 피친데(Pichinde)는 인간에게 병원성이 아니기 때문에, 상기 모형은 라사열(Lassa fever)과 아레나바이러스 출혈열의 연구를 위한 저-오염 대용물로서 광범위하게 이용되고 있다.
뉴클레오시드 유사체 리바비린(Ribavirin)은 라사열(Lassa fever)에 대한 일차 항바이러스 치료제이고, 아레나바이러스 출혈열에 대한 치료제로서 유망하다. 하지만, 리바비린 치료가 급성 출혈열을 예방하거나 완화하긴 하지만 아레나바이러스 감염에서 이의 이용은 때때로, 후기 신경학적 질환(late neurologic disease)을 유발한다. 여러 면역학적 치료 방식 역시 아레나바이러스 감염과 질환의 동물 모형에서 시도되었지만 성공적이지 못하였다. 시험관내에서, 아레나바이러스는 수포성 구내염 바이러스(vesicular stomatitis virus)보다 IFN-β에 대해 10->1000-배 덜 민감하였다. 이러한 무감각(insensitivity)은 마추포(Machupo)-감염된 붉은털 원숭이(Rhesus monkey)에서 IFN-유도성 다형핵 백혈구(ICLC)를 이용한 연구에 의해 뒷받침된다. 전체 치사율과 폐사까지의 기간이 치료에 의해 개선되지 않았고, 일부 군에서는 바이러스 혈증(viremia)이 치료 시에 훨씬 높았다. Lucia 등은 PIC-감염된 기니 피그 모형을 이용하여, IFNα, 리바비린, 면역조절제 C246,783의 이용을 조사하였다. C246,783의 효과에는 IFN 유도 및 NK 세포와 대식세포의 활성화가 포함된다. IFNα(최대 1.7 x 105 U) 또는 C246,783로 치료된 동물에서 치사율의 현저한 개선은 관찰되지 않았다. 이 연구에서 치사율의 개선은 리바비린이 감염이후 28 일 동안 매일 투여되는 경우에 관찰되었다; 폐사까지의 기간은 14일간의 치료로 연장되었다. I형 IFN에 대한 아레나바이러스의 상대적 무감각은 아마도, 이들 연구의 사실상의 실패에 상당한 원인이 되었다.
이들 아데나바이러스에 대한 기존 면역요법의 실패에도 불구하고, T-세포 촉진은 여전히, 탐구되지 않은 치료 방식이다. 이런 이유로, PIC-감염된 기니 피그에 대한 면역조절제 SCV-07의 효과를 조사하기 위한 예비 조사(pilot study)를 설계하였다. SCV-07은 면역학적 자극에 대한 Th1 반응을 강화시키는 것으로 알려져 있다.
SCV
-07
SCV-07, γ-D-글루타밀-L-트립토판은 γ-글루타밀 또는 3-아스파르틸 모이어티를 보유하는 일종의 면역조절제의 구성원인데, 이는 러시아 과학자들에 의해 발견되었으며 미국에서 SciClone Pharmaceuticals, Inc에 의해 여러 징후에서 효능이 조사되고 있다. SCV-07은 생체내와 시험관내에서 다수의 면역조절 활성을 보유한다. SCV-07은 Con-A-유도된 흉선세포(thymocyte)와 림프구(lymphocyte) 증식을 증가시키고, Con-A-유도된 인터루킨-2(IL-2) 생산 및 비장 림프구에 의한 IL-2 수용체 발현을 증가시키고, 골수 세포 상에서 Thy-1.2의 발현을 촉진한다. 생체내에서, SCV-07은 5-FU-면역-억제된 동물에서 및 양 적혈구 세포에 의한 면역화의 모형에서 강한 면역촉진 효과를 나타낸다.
SCV-07 작용의 독립된 기전은 명확하게 밝혀지지 않았다. 하지만, 상기 데이터에 기초하여, SCV-07은 다능성(pluripotent) 줄기 세포의 흉선세포로의 분화 및/또는 흉선세포의 T-세포로의 분화에 대한 영향을 통하여 기능하는 것으로 제안되었 다. 더 나아가, SCV-07 투여가 Th1 사이토킨 IL-2와 IFNγ의 증가를 유도하지만 Th2 사이토킨의 증가를 유도하지는 못하기 때문에, SCV-07은 Th1 세포의 선호적 활성화를 통하여 기능하는 것으로 제안되었다.
더욱 많은 증거에 의해, CD4+ Th1 세포 및 IL-2와 IFNγ을 비롯한 연관된 사이토킨은 미코박테리아 감염(mycobacterial infection)으로부터 보호 면역 반응을 발생시키는데 중요한 것으로 확인되고 있다. 뮤린 결핵 모형에서 수행된 연구에서, SCV-07은 폐 손상을 현저하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다. SCV-07-처리된 동물로부터 Con-A-유도된 비장 세포에 의한 IFNγ 생산은 치료되지 않은 동물로부터 세포에서보다 더욱 높은 반면, IL-4 생산은 더욱 낮았다. 복막 대식세포(peritoneal macrophage)에 의한 식균 활성(phagocytic activity)이 치료되지 않고 감염된 대조에 비하여 현저하게 증가하였다. 이들 전임상 데이터는 SCV-07의 이용을 위한 임상 시험의 시작을 뒷받침하였다. 러시아에서 수행된 II기 임상 시험에서, SCV-07 투여는 미코박테리아-음성 객담 배양(sputum culture)의 빈도를 증가시키고 임의의 약제-유도된 부작용 없이 강 치유(cavity healing)와 결핵 증상에 대한 긍정적인 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 인간 결핵 사례에서 SCV-07의 효능은 아레나바이러스 질환을 비롯하여, Th1 면역이 중요한 것으로 밝혀진 다른 질환에서 이의 효능에 대한 가설을 뒷받침한다.
상기 가설에 기초하여, PIC-감염된 기니 피그의 치료에서 SCV-07의 효능을 검사하기 위한 2가지 예비 조사를 수행하였다.
본 발명은 아래의 무-제한적 실시예에 의해 더욱 예시된다.
실시예 1:
20마리의 수컷 Hartley 기니 피그(400-450g)는 5마리씩 4가지 군으로 나누었다.
0 군은 SCV-07을 투여하지 않았다.
1 군은 감염전 5일 동안 매일, 1 ㎍/㎏ SCV-07을 i.p. 투여하였다
2 군은 감염 당일에 1회, 1 ㎍/㎏ SCV-07을 i.p. 투여하였다.
3 군은 감염 익일에 1회, 1 ㎍/㎏ SCV-07을 i.p. 투여하였다.
감염: 동물은 100 pfu 기니 피그-적응된 PIC로 i.p. 접종하였다.
체중과 체온 및 질환 진행에 대한 대리 지표(surrogate marker)는 적어도 주3회 측정하였다. 명백하게 병든 동물은 더욱 빈번하게 평가하였다. 이전 연구에서는 25% 체중 감소가 말기 동물을 의미한다고 보고하였다. 하지만, University of Texas Medical Branch IACUC에서는 20% 체중 감소가 말기 동물로서 분류를 발생시킨다고 주장하였다.
0 군 동물은 2가지 독립된 실험: 본 명세서에서 치료된 1 - 3 군에 의한 실험 및 치료된 4 - 6 군에 의한 실험으로부터 합쳐진다.
치료된 군에서 감소된 치사율에 의해 확인되는, 효능으로의 추세가 존재하긴 하지만, 로그-순위 통계학적 방법(log-rank statistic method)에 의한 카플란-메이어 생존 분석(Kaplan-Meier survival analysis)은 치료된 동물의 생존 곡선 중의 어느 것도 대조 동물의 생존 곡선과 유의한 차이가 없다는 것을 뒷받침한다(1 군, 2 군, 3 군에 대하여 각각, p = 0.66, 0.77, 0.40). 치료된 동물에서 11 감염일(days post-infection, dpi)까지 체중 증가는 1 군에서 최대이긴 하지만(표 1), 어떤 군에서도 대조와 유의한 차이가 없었다. 11 dpi에 평가된, 치료된 동물과 대조 동물 사이에 온도 차이는 관찰되지 않았다(표 2). 표 1과 2로부터 어떤 증거도 단일 대조 생존체가 두 번째 대조군으로부터 유래되었다는 사실을 입증하지 못한다. 상기 동물은 대조군 온도를 하향 왜곡하고 체중 증가를 상향 왜곡하였다. 이런 이유로, 초기 연구로부터 결과는 합쳐진 데이터에서 단순히 드러나는 것보다 효능을 더욱 암시한다.
| 군 | 평균± Std Dev | P 값* |
| 0 | 1.79± 13.50 | |
| 1 | 0.59± 10.71 | 0.48 |
| 2 | -3.75± 12.48 | 0.92 |
| 3 | -1.15± 12.26 | 0.65 |
| 4 | -0.35± 20.07 | 0.64 |
| 5 | 6.73± 19.02 | 0.21 |
| 6 | 5.62± 16.78 | 0.23 |
* 0 군에 대한 치료된 군의 스튜던트 t-검증 비교(students t-test comparison)
| 군 | 평균± Std Dev | P 값* |
| 0 | 40.35± 0.63 | |
| 1 | 40.40± 1.00 | 0.72 |
| 2 | 40.48± 0.72 | 0.82 |
| 3 | 40.40± 0.69 | 0.68 |
| 4 | 40.03± 0.59 | 0.23 |
| 5 | 39.38± 0.75 | 0.17 |
| 6 | 40.28± 0.63 | 0.46 |
* 0 군에 대한 치료된 군의 스튜던트 t-검증 비교(students t-test comparison)
유의하지는 않았지만, 1차 임상 시험은 2차 연구를 시작할 만큼 충분히 암시적이었다.
실시예 2:
20마리의 동물은 5마리씩 4가지 군으로 다시 나누었다.
0 군은 SCV-07을 투여하지 않았다.
4 군은 감염이후 첫 5일 동안 매일, 1 ㎍/㎏ SCV-07을 i.p. 투여하였다
5 군은 감염이후 첫 5일 동안 매일, 10 ㎍/㎏ SCV-07을 i.p. 투여하였다.
6 군은 감염이후 첫 5일 동안 매일, 100 ㎍/㎏ SCV-07을 i.p. 투여하였다.
감염: 동물은 100 pfu 기니 피그-적응된 PIC로 i.p. 접종하였다.
체중과 체온 및 질환 진행에 대한 대리 지표(surrogate marker)는 앞서 기술된 바와 같이 측정하였다.
치사율이 5 군과 6 군에서 감소하긴 하지만, 5 군에서만 0 군에서와 유의하게 상이한 생존 곡선이 관찰되었다(4 군, 5 군, 6 군에 대하여 각각, p = 0.77, 0.03, 0.27). 11 dpi까지 체중 증가가 대조에서보다 치료된 5 군과 6 군에서 더욱 높긴 했지만 이러한 차이가 유의하지는 않았다(표 1). 체온이 대조에서보다 치료된 3가지 군 모두에서 더욱 낮긴 했지만 이러한 차이 역시 유의하지는 않았다(표 2). 양쪽 실험 모두에서 동물로부터 혈청을 수집하였다. 이들 샘플의 분석이 진행중이긴 하지만, 예비 결과는 급성 발병과 폐사 이전에 ~48시간까지 바이러스 혈증(viremia)이 검출되지 않음을 암시한다.
이들 결과는 SCV-07 투여가 여러 치료 군에서 감소된 치사율 및 감염후 5일 동안 i.p. 제공된 10 ㎍/㎏의 용량에서 유의하게 감소된 치사율로의 추세에 의해 입증되는 바와 같이, PIC-감염된 기니 피그에서 치료에 도움이 된다는 것을 암시한다.
Claims (10)
- 개체에서 출혈성 바이러스 감염(hemorrhagic viral infection)을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 상기 개체에 화학식 A의 면역조절제 화합물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:화학식 A
여기서, n은 1 또는 2이고, R은 수소, 아실, 알킬 또는 펩티드 단편이고, X는 방향족이나 헤테로환형 아미노산 또는 이의 유도체이다. - 제 1항에 있어서, X는 L-트립토판 또는 D-트립토판인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화합물은 SCV-07인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화합물은 대략 0.1-10 ㎎ 범위의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화합물은 대략 0.1-1 ㎎ 범위의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화합물은 개체 체중 ㎏당 대략 0.01-100 ㎍ 범위의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화합물은 개체 체중 ㎏당 대략 0.1-10 ㎍ 범위의 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7항에 있어서, 화합물은 SCV-07인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 아레나바이러스과(Arenaviridae): 라사열 바이러스(Lassa fever virus), 주닌 바이러스(Junin virus), 마추포 바이러스(Machupo virus), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 사비아 바이러스(Sabia virus), 화이트워터 아로요 바이러스(Whitewater Arroyo virus) 또는 플렉살 바이러스(Flexal virus); 필로바이러스과(Filoviridae): 에볼라 바이러스(Ebola virus) 또는 마르부르크 바이러스(Marburg virus); 분야바이러스과(Bunyaviridae): 콩고-크리미아 출혈열 바이러스(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus)(CCHFV), 리프트 계곡열 바이러스(Rift Valley fever virus); 한탄 바이러스(Hantaan virus), 서울 바이러스(Seoul virus), 도브라바 바이러스(Dobrava virus)(일명, 도브라바-베오그라드 바이러스(Dobrava-Belgrade virus)) 또는 푸말라 바이러스(Puumala virus)를 비롯한 출혈열과 신장 증후군-연관된 한타바이러스(hantavirus); 또는 베이유 바이러스(Bayou virus), 블랙 크릭 카날 바이러스(Black Creek Canal virus), 뉴욕 바이러스(New York virus), 신 놈버 바이러스(Sin Nombre virus), 안데스 바이러스(Andes virus), 오란 바이러스(Oran virus), 주퀴티바 바이러스(Juquitiba virus), 라구나 네그라 바이러스(Laguna Negra virus) 또는 레치구나스 바이러스(Lechiguanas virus)를 비롯한 한타바이러스 폐 증후군-연관된 한타바이러스(hantavirus); 또는, 플라비바이러스과(Flaviviridae): 뎅기 바이러스(dengue virus), 키야사나 삼림병 바이러스(Kyasanur Forest disease virus), 옴스크 출혈열 바이러스(Omsk hemorrhagic fever virus) 또는 황열 바이러스(yellow fever virus)에 의한 감염을 치료 또는 예방하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 라사열(Lassa fever); 아르헨티나 출혈열(Argentine hemorrhagic fever), 볼리비아 출혈열(Bolivian hemorrhagic fever), 베네수엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever) 또는 브라질 출혈열(Brazilian hemorrhagic fever)을 비롯한 남아메리카 출혈열(South American hemorrhagic fever), 화이트워터 아로요 바이러스 열병(Whitewater Arroyo virus fever), 플렉살 바이러스 열병(Flexal virus fever), 에볼라 출혈열(Ebola hemorrhagic fever), 마르부르크 출혈열(Marburg hemorrhagic fever), 콩고-크리미아 출혈열(Crimean-Congo hemorrhagic fever), 리프트 계곡열(Rift Valley fever); 한탄 바이러스 출혈 열(Hantaan virus hemorrhagic fever), 서울 바이러스 출혈열(Seoul virus hemorrhagic fever), 도브라바 바이러스 출혈열(Dobrava virus hemorrhagic fever) 또는 푸말라 바이러스 출혈열(Puumala virus hemorrhagic fever)을 비롯한 출혈열과 신장 증후군; 베이유 바이러스 출혈열(Bayou virus hemorrhagic fever), 블랙 크릭 카날 바이러스 출혈열(Black Creek Canal virus hemorrhagic fever), 뉴욕 바이러스 출혈열(New York virus hemorrhagic fever), 신 놈버 바이러스 출혈열(Sin Nombre virus hemorrhagic fever), 안데스 바이러스 출혈열(Andes virus hemorrhagic fever), 오란 바이러스 출혈열(Oran virus hemorrhagic fever), 주퀴티바 바이러스 출혈열(Juquitiba virus hemorrhagic fever), 라구나 네그라 바이러스 출혈열(Laguna Negra virus hemorrhagic fever) 또는 레치구나스 바이러스 출혈열(Lechiguanas virus hemorrhagic fever)을 비롯한 한타바이러스 폐 증후군-연관된 출혈열, 뎅기 출혈열(dengue hemorrhagic fever), 뎅기 쇼크 증후군(dengue shock syndrome), 키야사나 삼림병((Kyasanur Forest disease), 옴스크 출혈열(Omsk hemorrhagic fever) 또는 황열(yellow fever)을 치료 또는 예방하는 것을 특징으로 하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62202204P | 2004-10-27 | 2004-10-27 | |
| US60/622,022 | 2004-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070070202A true KR20070070202A (ko) | 2007-07-03 |
Family
ID=36228480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077010092A KR20070070202A (ko) | 2004-10-27 | 2005-10-27 | 면역조절제 화합물로 출혈성 바이러스 감염의 치료 또는예방 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8193152B2 (ko) |
| EP (1) | EP1814566B1 (ko) |
| JP (1) | JP4874985B2 (ko) |
| KR (1) | KR20070070202A (ko) |
| CN (1) | CN101048171B (ko) |
| AT (1) | ATE475426T1 (ko) |
| AU (1) | AU2005299609A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0517401A (ko) |
| CA (1) | CA2585457A1 (ko) |
| DE (1) | DE602005022612D1 (ko) |
| EA (1) | EA012342B1 (ko) |
| ES (1) | ES2350087T3 (ko) |
| IL (1) | IL182710A (ko) |
| MX (1) | MX2007005092A (ko) |
| NO (1) | NO20072498L (ko) |
| NZ (1) | NZ555322A (ko) |
| SG (1) | SG163601A1 (ko) |
| UA (1) | UA92727C2 (ko) |
| WO (1) | WO2006047702A2 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006116053A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Immunomodulator compounds as vaccine enhancers |
| CA2677749A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating or preventing tissue deterioration, injury or damage due to disease of mucosa |
| US20140213506A1 (en) * | 2011-02-09 | 2014-07-31 | Cynthia W. TUTHILL | Thymosin alpha peptide for preventing, reducing the severity of, and treating infection |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5744452A (en) * | 1995-11-28 | 1998-04-28 | Edward T. Wei | γ-L-glutamyl containing immunomodulator compounds and methods therewith |
| US5916878A (en) * | 1995-11-28 | 1999-06-29 | Edward T. Wei | γ-glutamyl and β-aspartyl containing immunomodulator compounds and methods therewith |
| CN1964731A (zh) | 2004-05-14 | 2007-05-16 | 希克龙制药公司 | 用免疫调节剂化合物治疗或预防呼吸道病素性感染 |
| UA12948U (en) | 2005-07-11 | 2006-03-15 | Inst Of Veterinary Medicine Uk | Associated inactivated concentrated serdosan vaccine against colibacteriosis, edematous disease, pasteurellosis, salmonellosis, and anaerobic enterotoxicemia of pigs |
-
2005
- 2005-10-27 BR BRPI0517401-5A patent/BRPI0517401A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-10-27 EA EA200700878A patent/EA012342B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-10-27 CA CA002585457A patent/CA2585457A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-27 ES ES05813862T patent/ES2350087T3/es active Active
- 2005-10-27 DE DE602005022612T patent/DE602005022612D1/de active Active
- 2005-10-27 SG SG201005002-9A patent/SG163601A1/en unknown
- 2005-10-27 NZ NZ555322A patent/NZ555322A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-10-27 JP JP2007539137A patent/JP4874985B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-27 EP EP05813862A patent/EP1814566B1/en active Active
- 2005-10-27 CN CN2005800369890A patent/CN101048171B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-27 KR KR1020077010092A patent/KR20070070202A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-10-27 WO PCT/US2005/038834 patent/WO2006047702A2/en active Application Filing
- 2005-10-27 UA UAA200705421A patent/UA92727C2/ru unknown
- 2005-10-27 AT AT05813862T patent/ATE475426T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-10-27 AU AU2005299609A patent/AU2005299609A1/en not_active Abandoned
- 2005-10-27 MX MX2007005092A patent/MX2007005092A/es active IP Right Grant
- 2005-10-27 US US11/577,645 patent/US8193152B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-04-22 IL IL182710A patent/IL182710A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-15 NO NO20072498A patent/NO20072498L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG163601A1 (en) | 2010-08-30 |
| JP4874985B2 (ja) | 2012-02-15 |
| EP1814566B1 (en) | 2010-07-28 |
| CN101048171A (zh) | 2007-10-03 |
| IL182710A0 (en) | 2007-07-24 |
| CN101048171B (zh) | 2011-02-09 |
| UA92727C2 (ru) | 2010-12-10 |
| WO2006047702A2 (en) | 2006-05-04 |
| EP1814566A2 (en) | 2007-08-08 |
| DE602005022612D1 (de) | 2010-09-09 |
| US20090143313A1 (en) | 2009-06-04 |
| IL182710A (en) | 2012-04-30 |
| US8193152B2 (en) | 2012-06-05 |
| EP1814566A4 (en) | 2008-05-07 |
| AU2005299609A1 (en) | 2006-05-04 |
| CA2585457A1 (en) | 2006-05-04 |
| ATE475426T1 (de) | 2010-08-15 |
| JP2008518031A (ja) | 2008-05-29 |
| ES2350087T3 (es) | 2011-01-18 |
| NZ555322A (en) | 2009-02-28 |
| WO2006047702A3 (en) | 2006-07-20 |
| EA012342B1 (ru) | 2009-10-30 |
| MX2007005092A (es) | 2007-07-04 |
| EA200700878A1 (ru) | 2007-10-26 |
| NO20072498L (no) | 2007-05-15 |
| BRPI0517401A (pt) | 2008-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100290132B1 (ko) | 전신 염증 및 염증성 간염 치료용 피리미딘 누클레오티드 전구체 | |
| EA028605B1 (ru) | Комбинация озельтамивира и ингибитора mek для лечения вирусных заболеваний | |
| JP2011530519A (ja) | 免疫調節化合物を用いたｃ型肝炎の治療または予防の方法 | |
| JPH0725702B2 (ja) | ディルチアゼムおよびアンギオテンシン変換酵素阻害剤を含有する医薬組成物 | |
| KR20070070202A (ko) | 면역조절제 화합물로 출혈성 바이러스 감염의 치료 또는예방 | |
| WO2021069486A1 (en) | Mek inhibitors for the treatment of hantavirus infections | |
| JPH08503699A (ja) | 全身性炎症と炎症性肝炎の治療のためのピリミジンヌクレオチド前駆体 | |
| KR20070012522A (ko) | 면역조절제 화합물로의 호흡기 바이러스 감염의 치료 및예방 | |
| WO2017223178A1 (en) | Treating viral infections with impdh inhibitors | |
| JP7544801B2 (ja) | シアノバクテリア抽出物、その調製方法と利用方法 | |
| JP2002511104A (ja) | ヒト免疫不全症ウイルス感染の予防または治療の方法 | |
| JP5610433B2 (ja) | 抗トリパノソーマ剤およびトリパノソーマ症治療薬 | |
| JP2770911B2 (ja) | 抗ウイルス医薬組成物 | |
| PT1562571E (pt) | Combinação de derivados de diamina e agentes imunossupressores para a indução da tolerância imunológica | |
| RU2814927C1 (ru) | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций | |
| RU2828875C1 (ru) | Способ получения новых производных фавипиравира | |
| WO2011138489A1 (es) | Uso de hidrolizados de caseínas como antivirales | |
| BR112013013526B1 (pt) | uso de pacap para o tratamento de infecções virais em organismos aquáticos, e combinação veterinária | |
| RU2783282C1 (ru) | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту, лекарственное средство, ее содержащее, а также их применение для лечения и/или профилактики вирусных инфекций | |
| WO2017202789A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of filovirus infections | |
| Smee et al. | Potent anti-murine cytomegalovirus activity and reduced nephrotoxicity of ganciclovir cyclic phosphonate | |
| WO2023033683A1 (ru) | Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая фавипиравир и аминокислоту | |
| RU2435606C1 (ru) | Лекарственное средство, обладающее противовирусными свойствами | |
| WO2011046901A2 (en) | Broad spectrum antiviral and methods of use | |
| JP2018076280A (ja) | ジカウイルス感染症治療用医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| N231 | Notification of change of applicant | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |