KR20070066519A

KR20070066519A - 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물

Info

Publication number: KR20070066519A
Application number: KR1020050127801A
Authority: KR
Inventors: 김형욱; 류제호; 정재윤; 김주현; 전선덕; 이해인; 김은정; 김지홍; 노은정; 조용백; 곽의종
Original assignee: 에스케이케미칼주식회사
Priority date: 2005-12-22
Filing date: 2005-12-22
Publication date: 2007-06-27

Abstract

본 발명은 염증반응에 관여하는 사이토카인(cytokines)의 생성 저해활성을 가지고 있어 염증관련 질환, 면역관련 질환, 만성 염증성 질환 및 소염진통 치료제로 사용될 수 있는 신규 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이를 포함하는 약제조성물에 관한 것이다.

염증성 질환, 면역질환, 소염진통, 사이토카인, 종양괴사인자(TNF-알파), 인터루킨-1, 인터루킨-6, 인터페론-감마, PGE2, 피리딘 화합물

Description

피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 약제조성물{Novel pyridine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them}

생체의 방어기작 중 하나인 염증반응은 감염이나 상처에 대한 면역학적 인식에 의해 일어나는 복잡한 생체신호전달 반응으로 이루어지며 이에 포함되어 있는 다양한 염증성 사이토카인(cytokines)에 의해 매개된다. 일반적으로, 이러한 염증반응의 이상으로 정상조직까지 파괴되는 질병을 '염증성 질환'이라고 하고, 그 자세한 기전에 대한 연구는 전세계적으로 활발히 진행되고 있다. 또한, 염증성 사이토카인의 증가는 수많은 자가면역질환과 관련되어 있다.

염증관련 신호전달계는 일련의 인산화-탈인산화 연쇄반응으로서 크게 세 단 계로 나눌 수 있다. 즉, 생체막에서 염증신호가 생체막 수용체와 결합하면서 일련의 신호전달 연쇄반응을 일으키는 초기단계, 핵 내에서 전사조절인자(transcription factor)를 통해서 염증관련 단백질의 유전자 발현을 조절하는 말기단계, 및 초기단계와 말기단계를 연결시키는 세포질내의 일련의 신호전달 연쇄반응인 중기단계로 구성된다. 초기단계의 염증신호인자로는 종양괴사인자(TNF; tumor necrosis factor, 분비형태인 TNF-α로도 언급됨) 및 인터루킨-1(IL-1; interleukin-1) 등이 알려져 있고, 말기단계의 대표적 전사조절인자로는 활성화단백질-1(AP-1; activating protein-1), 핵전사조절인자 카파비(NFkB; nuclear transcription factor kappa B) 및 활성화된 T세포의 핵전사조절인자(NFAT; nuclear factor of activated T cells) 등이 알려져 있다. 중기단계의 연쇄반응은 잘 알려져 있지 않으나, 리포코틴, 시클로옥시게나제-1, 2, 및 PLA₂ 등을 포함한 조절물질들이 이 단계에 작용하는 것으로 알려져 있다.

염증발생인자에 대하여 더욱 구체적으로 살펴보면, 종양괴사인자(TNF-α)는 염증성 사이토카인 중 가장 강력한 것으로서 주로 활성화된 마크로파지 및 T 세포에서 생성되고, NK-kB 및 c-jun/Ap-1과 같은 전사인자 및 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6) 및 인터루킨-8(IL-8)과 같은 다른 염증성 사이토카인의 생성을 자극한다. 실제로, 이 종양괴사인자(TNF-α)는 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 급성신부전, 동맥경화증, 인슐린의존성 당뇨, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염, 골관절염, 크론스병(Crohn's disease) 및 궤양성 결 장염(ulcerative colitis)과 같은 염증성 대장질환 등과 같은 여러 가지 염증관련 질환 또는 면역관련 질환에 관련되어있다. 이 종양괴사인자(TNF-α)는 또한 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 건선(Psoriatis), 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 성인발증형 스틸병(Adult-onset Still's Disease), 쇼그렌 증후, 다발성근염(Polymyositis), 피부근염(Dermatomyositis), 베체트병(Behcet Disease)와 베게너육아종증(Wegener's Granulomatosis)와 같은 혈관염 등과 같은 만성 염증성 질환에도 관련되어 있다. 인터루킨-1은 종양괴사인자인 TNF-α와 같이 강력한 전염증성 사이토카인으로서 PLA₂ 2형, COX-2 및 iNOS의 유전자 발현을 증가시키고 그 결과로 PAF, PGE₂ 및 NO 생성을 상승시킴으로써 염증반응을 유발하는 것으로 알려져 있다. 인터루킨-1α 및 1β는 모두 류마티스 관절염, 인슐린의존성 당뇨 등의 자가면역질환에 관련되어있다. 인터루킨-1β는 또한 종양괴사인자-α와 같이 패혈성 쇼크(Septic shock) 및 관련 심폐기능장애, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory syndrome) 및 다발성 기관장애의 중요한 매개체이기도 하다. 인터루킨-6는 다양한 세포에서 생성되는 다기능성 사이토카인으로서 다발성 골수종, 건선, 폐경후 골다공증, CNS 외상, 바이러스 및 박테리아성 수막염, 캐슬맨병(Castleman's disease), 사구체신염, AIDS 복합성 치매(AIDS dementia complex) 및 알츠하이머 질환과 같은 특정 신경질환, 특정 백혈병, 전신홍반루프스 등에 관련된다. 인터페론-γ(IFN-γ)는 주로 T 세포 및 NK 세포에 의해 생성되며 이식대숙주병(Graft-versus-Host disease), 천식, 아토피 피부염 등의 다양한 염증성 질환 과 관련한다. 또한, 인터루킨-8은 졸중, 심근경색증, 성인 호흡곤란증후군, 외상에 수반되는 다발성 기관손상, 급성사구체신염, 피부염, 화농성 수막염 또는 다른 중추신경장애, 혈액투석 수반증후군, 괴사성 소장결장염 등에 관련되어 있다.

또한, 프로스타글란딘(prostaglandins)은 염증반응에 중요한 역할을 하는 물질로서 프로스타글란딘 생성억제, 특히 PGG₂, PGH₂, 및 PGE₂의 생성억제는 소염제 개발에 있어서 중요한 전략으로 여겨져 왔으며, 시클로옥시게나제(COX; cyclooxygenase)를 저해함으로써 프로스타글란딘 생성을 억제할 수 있고 시클로옥시게나제는 또한 염증성 사이토카인에 의해 유도되므로 이들 사이토카인을 억제함으로써 프로스타글란딘 생성을 억제할 수 있음을 알 수 있다.

따라서, 상기 기술한 바대로 사이토카인을 감소시키는 것은 염증반응 및 면역반응과 관련된 질병을 치료하는 중요한 방법이 될 수 있다.

최근, 본 발명자들은 신규 구조의 피리딘 유도체를 합성하게 되었고, 이러한 신규 화합물이 염증반응에 관여하는 사이토카인(cytokines)의 생성을 억제하고, 특히 종양괴사인자(TNF-α), 인터루킨-1, 인터루킨-6, 인터페론-γ, PGE₂ 생성에 대해 탁월한 억제활성을 가지고 있음을 확인하였으며, 이에 본 발명자들이 합성한 신규 화합물은 염증관련 질환, 면역관련 질환, 만성 염증성 질환 및 소염진통에 강력한 치료효과를 나타냄을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 신규의 피리딘 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.

또한, 본 발명은 상기한 피리딘 유도체의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.

또한, 본 발명은 상기한 피리딘 유도체가 함유되어 있어 사이토카인(cytokines)과 관련된 염증관련 질환, 면역관련 질환, 만성 염증성 질환 및 소염진통 치료제로 사용될 수 있는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.

본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염에 관한 것이다 :

상기 화학식 1에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 아실, 히드록시, 아미노, C₁∼C₆ 저급알킬, C₂∼C₆ 저급알케닐, C₁∼C₆ 저급알콕시, C₁∼C₆ 알킬티오, C₁∼C₁₀ 알킬아미노, C₄~C₉ 시클로알킬아미노, C₄~C₉ 헤테로시클로알킬아미노, C₁∼C₁₀아랄킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아실옥시, C₁∼C₆ 알킬설 피닐, C₁∼C₆ 알킬설포닐, C₁∼C₆ 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, C₁∼C₁₀아랄킬, C₁∼C₁₀헤테로아랄킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 5 내지 7각형의 고리를 형성할 수도 있고;

X는 산소 또는 황이고;

Y는 산소 또는 N-R₈이고, 이때 R₈는 수소, C₁∼C₆ 저급알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, C₁∼C₁₀아랄킬 및 C₁∼C₁₀헤테로아랄킬 중에서 선택되고, 또는 이웃하는 치환기 R₆ 또는 R₇와 결합하여 5 내지 7각형의 고리를 형성할 수 있고;

상기 아릴은 페닐, 나프틸 및 융합된 페닐(fused phenyl) 중에서 선택되고;

상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 또는 6각형의 헤테로 고리(heterocyclic ring)이거나 또는 융합된 헤테로 고리(fused heterocyclic ring)일 수 있고,

상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C₁∼C₆ 저급알킬, C₁∼C₆ 저급알콕시, 및 아미노 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환될 수 있다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물은 산(acid) 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 형성할 수도 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물은 나트륨, 칼륨 등 알칼리금속이온이나 암모늄이온과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 화합물에는 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염도 포함된다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물에 있어 바람직하기로는 다음과 같다 :

상기 R₁은 수소, 할로, 히드록시, C₁∼C₆ 저급알킬, C₁∼C₆ 저급알콕시, 아릴옥시, 아미노, C₁∼C₆ 알킬아미노, C₁∼C₁₀아랄킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아릴, 헤테로아릴, 및 C₁∼C₁₀헤테로아랄킬 중에서 선택되고; 상기 R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C₁∼C₆ 저급알킬, C₂∼C₆ 저급알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴 중에서 선택되고, 또는 서로 이웃하는 R₂ 및 R₃은 서로 결합하여 5 내지 7각형의 고리를 형성할 수 있고; 상기 R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로 수소, C₁∼C₆ 저급알킬, 및 아릴 중에서 선택되고; 상기 X는 산소 또는 황이고; 상기 Y는 산소 또는 N-R₈이고, 이때 R₈는 수소, C₁∼C₆ 저급알킬, 아릴, 및 C₁∼C₁₀아랄킬 중에서 선택되고; 상기 아릴은 페닐이고; 상기 헤테로아릴은 퓨란, 티오펜, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 피롤리딘, 및 벤조디옥솔 중에서 선택되고; 상기한 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C₁∼C₆ 저급알킬, C₁∼C₆ 저급알콕시, 및 아미노 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환될 수 있는 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물의 경우이다.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :

2-히드록시-4-메틸-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]피리딘-5-온,

2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]피리딘-5-온.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체의 제조방법을 포함한다.

본 발명에 따른 피리딘 화합물 중, X=Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 반응식 1, 2 및 3에 따른 세 가지 제조방법에 의해 제조될 수 있다.

다음 반응식 1은 X=Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 첫 번째 제조방법을 간략히 표시하여 나타낸 것이다.

상기 반응식 1에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바 와 같고, M은 알칼리금속 원자이고, X¹은 할로겐원자이다.

상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 무수의 불활성 비양자성 용매 중에 녹이고, -100℃ 내지 -40℃의 온도에서 염기를 적가하고 교반한 후, 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르(R₆COOMe)를 적가하고 -78℃ 내지 실온에서 2시간 내지 8시간 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 반응에서 비양자성 용매는 테트라히드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 디옥산 등이 포함될 수 있고, THF가 특히 바람직하다. 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 리튬 히드리드(LiH) 등이 포함될 수 있고, LHMDS가 특히 바람직하다.

그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 0℃ 내지 실온에서 환원제 또는 R₇함유 금속시약을 첨가하여 6시간 내지 12시간동안 교반 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 알코올 화합물을 얻는다. 환원제로는 바람직하게는 소듐 보로히드리드(NaBH₄) 혹은 리튬 보로히드리드(LiBH₄)를 사용할 수 있다. 그리고, R₇함유 금속시약으로는 R₇M으로 표시되는 알칼리금속 시약 또는 R₇MgX¹로 표시되는 그리그냐드 시약(Grignard's reagent)이 포함될 수 있다. 여기서, R₇은 상 기에서 정의한 바와 같고, M은 리튬, 칼륨, 소듐 등의 알칼리금속을 나타내고, X¹는 할로겐원자를 나타낸다.

그런 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 알코올 화합물을 진한 염산용액 중에서 6시간 내지 12시간동안 환류시킴으로써 고리화하여 X=O 및 Y=O인 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있었다.

또한, 다음 반응식 2는 X=Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 두번째 제조방법을 간략히 표시하여 나타낸 것이다.

상기 반응식 2에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 무수의 불활성 비양자성 용매 중에서 염기와 함께 R₆COR₇(R₆ 및 R₇은 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 알킬 카르보닐 화합물과 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 반응에서 비양자성 용매는 테트라히드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 디옥산 등이 포함될 수 있고, THF가 특히 바람직하다. 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 리튬 히드리드(LiH) 등이 포함될 수 있다.

그런 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 상기 반응식 1에서와 동일한 방법으로 고리화하여 X=Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있었다.

또한, 다음 반응식 3은 X=Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 세번째 제조방법을 간략히 표시하여 나타낸 것이다.

상기 반응식 3에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같고, X¹은 할로겐원자이다.

상기 반응식 3에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 무수의 불활성 비양자성 용매 중에서 염기와 함께 ROCH₂X¹ (R은 C₁∼C₆ 저급알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 벤질기이고, X¹은 할로겐원자 임)로 표시되는 알콕시메틸 화합물과 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 반응에서 비양자성 용매는 테트라히드로퓨란(THF), 디에틸 에테르, 디옥산 등이 포함될 수 있고, THF가 특히 바람직하다. 염기는 리튬 비스( 트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 리튬 히드리드(LiH) 등이 포함될 수 있다.

그런 다음, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 상기 반응식 1에서와 동일한 방법으로 고리화하여 R₆=R₇=H이고 X=Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있었다.

또한, 본 발명에 따른 피리딘 화합물 중, X=O이고 Y=N-R₈인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음 반응식 4 및 5에 따른 두 가지 제조방법에 의해 제조될 수 있다.

다음 반응식 4는 X=O이고 Y가 N-R₈인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 첫 번째 제조방법을 간략히 표시하여 나타낸 것이다.

상기 반응식 4에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 4에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 메탄설포닐 클로라이드(MsCl) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl)를 피리딘 또는 트리에틸아민(Et₃N) 등과 같은 염기와 함께 유기용매 중에서 반응시켜 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 반응에 사용되는 유기용매는 메틸렌클로라이드(CH₂Cl₂) 또는 클로로포름(CHCl₃)이 바람직하다.

그런 다음, 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 R₈NH₂(이때, R₈은 상기에서 정의된 바와 같다)로 표시되는 아민 화합물과 반응시켜 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 얻고, 이를 산성조건 하에서 예를 들면 염산 또는 황산 등의 알코올 용액에서 고리화하여 X=O이고, Y=N-R₈인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 다음 반응식 5는 X=O이고 Y가 N-R₈인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 두번째 제조방법을 간략히 표시하여 나타낸 것이다.

상기 반응식 5에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 5에 따른 제조방법에 의하면, X=Y=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 R₈NH₂(이때, R₈은 상기에서 정의된 바와 같다)로 표시되는 아민 화합물과 반응시켜 상기 화학식 8로 표시되는 화합물을 얻고, 이를 고리화하여 X=O이고, Y=N-R₈인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 상기 반응에서 고리화 반응은 바람직하게는 테트라히드로퓨란과 같은 유기용매 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트와 함께 반응시킴으로써 진행된다.

또한, 다음 반응식 6은 본 발명에 따른 피리딘 화합물 중, X=S이고 Y=O 또는 N-R₈인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법방법을 간략히 표시하여 나타낸 것이다.

상기 반응식 6에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.

상기 반응식 6에 따른 제조방법에 의하면, X=O인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 황화시약, 예를 들면 과량의 라베슨 시약(Lawesson's reagent)과 높은 온도에서 반응시켜 X=S인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 용이하게 얻을 수 있다.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 치료상 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.

본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 약제조성물의 소염진통제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.

한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물을 질환의 치료 및 예방을 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.

즉, 본 발명은 사이토카인(cytokines)의 생성 저해활성을 가지고 있어 염증관련 질환, 면역관련 질환, 만성 염증성 질환 및 소염진통 치료제로서 유용한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물의 의약적 용도를 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 종양괴사인자(TNF-α), 인터루킨-1α, 1β 및 인터페론-γ(IFN-γ)로부터 야기된 질환 치료에 유효하다. 구체적 질환으로는 류마티스 관절염, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 크론스병(Crohn's disease), 궤양성 결장염(ulcerative colitis)과 같은 염증성 대장질환, 이식대숙주병, 전신홍반루프스, 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 급성 신부전, 동맥경화증, 골관절염 및 인슐린 의존성 당뇨 등이 포함되는 염증관련 질환 또는 면역관련 질환; 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 건선(Psoriasis), 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 성인발증형 스틸병(Adult-onset Still's Disease), 쇼그렌 증후군, 다발성근염(Polymyositis), 피부근염(Dermatomyositis), 베체트병(Behcet Disease)과 베게너육아종증(Wegener's Granulomatosis)과 같은 혈관염 등 이 포함되는 만성 염증성 질환; 소염진통 등이 포함될 수 있다. 그밖에도 사구체신염, 피부염, 천식, 졸증, 심근경색증, 급성 호흡곤란증후군(ARDS), 외상에 수반되는 다발성 기관손상, 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염, 혈액투석 수반증후군, 패혈성 쇼크, 폐경후 골다공증 등의 면역관련 질환 치료제로 사용될 수 있다.

이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: (3-시아노-6-메톡시-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르의 합성

무수 THF 15 mL에 6-메톡시-2,4-디메틸-니코티노니트릴 2.35 g을 녹이고 -78℃에서 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS) 용액 15 mL를 적가하고 1시간 교반하였다. 동일한 온도에서 디메틸카르보네이트 1.84 mL를 적가하고 1시간 교반한 후 0℃로 가온하여 2시간 더 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 5 mL를 가하여 에틸아세테이트 300 mL로 희석하고 유기용매층을 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산(1:3)의 혼합 용출액으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 (3-시아노-6-메톡시-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 1.6 g(50%)을 무색 오일로 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.57(s, 1H), 3.97(s, 2H), 3.93(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.47(s, 3H).

실시예 2: 2-(2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4-메틸-니코티노니트릴의 합성

메탄올 18 mL에 (3-시아노-6-메톡시-4-메틸-피리딘-2-일)-아세트산 메틸 에스테르 1.0 g을 녹이고 0℃에서 소듐 보로히드리드(NaBH₄) 172 mg을 천천히 가하고 2시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 3 mL를 가하여 에틸아세테이트 200 mL로 희석하고 유기용매층을 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산(1:3)의 혼합 용출액으로 칼럼 크로마토그래피하여 2-(2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4-메틸-니코티노니트릴 880 mg(94%)을 무색 오일로 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 6.58(s, 1H), 4.00(t, 2H, J=6.0Hz), 3.95(3, 3H), 3.95(s, 3H), 3.11(t, 2H, J=6.0Hz), 2.49(s, 3H).

실시예 3: 2-히드록시-4-메틸-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]피리딘-5-온의 합성

2-(2-히드록시-에틸)-6-메톡시-4-메틸-니코티노니트릴 850 mg에 농염산 10.8 mL를 가하고 12시간동안 환류시키면서 교반하였다. 반응액을 감압증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 물에 녹인 후 탄산수소나트륨 포화수용액으로 물층을 알칼리 화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 용매층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산(1:2)의 혼합 용출액으로 칼럼 크로마토그래피하여 2-히드록시-4-메틸-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]피리딘-5-온 염산염 888 mg(100%)을 백색 고체로 얻었다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.24(s, 1H), 4.50(t, 2H, J=6.0Hz), 3.21(t, 2H, J=6.0Hz), 2.69(s, 3H).

실시예 4: 2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]피리딘-5-온의 합성

2-히드록시-4-메틸-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]피리딘-5-온 염산염 880 mg을 포스포러스 옥시클로라이드(POCl₃, 3.80 mL)에 녹이고 질소기류 하에서 15 시간 동안 가열 환류하였다. 반응 액을 증류수(20 mL)에 붓고 0 ℃에서 교반하며 탄산나트륨 포화수용액을 서서히 가해 중화한 후 메틸렌클로라이드(MC, 100 mL × 2)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과, 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(2% MeOH/MC)하여 백색 고체 900 mg(97%)을 수득하였다.

¹H NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 7.22(s, 1H), 4.52(t, 2H, J=6.0Hz), 3.20(t, 2H, J=6.0Hz), 2.68(s, 3H).

한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

제제 1 : 정제의 생산(직접 가압)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, Crospovidone USNF 0.8 ㎎, 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하였고, 이 혼합물을 가압하여 정제로 만들었다.

제제 2 : 정제의 생산(습식 조립)

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 혼합하였다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액을 상기 혼합물에 가하여 미립화하였다. 건조 후에, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎과 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎을 혼합하였다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.

제제 3 : 분말과 캡슐 약제의 생산

활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 다음, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎을 혼합하여 분말을 얻었다. 이 분말을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.

시험예 1: 사이토카인 억제활성 시험

1) 동물모델에서의 사이토카인 억제활성 시험

180 내지 200 g의 SD(Sprague-Dawley)계 쥐를 24시간 절식(자유급수)시켜 시험에 사용하였다. 시험물질을 30 mg/kg의 농도로 경구투여하고 1시간 후에 리포폴리사카라이드(LPS) 1 μg/mL를 복강투여하였다. 2시간 후에 쥐를 희생시켜 복대정맥에서 혈액을 채취하고 이를 상온에서 2시간 보관한 뒤 12,000 rpm으로 2분간 원심분리하였다. 생성된 플라즈마를 채취하여 쥐 TNF-α ELISA 키트를 사용하고, 재조합 쥐 TNF-α의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 TNF-α를 정량하였고, 이때 항쥐 TNF-α 모노클론 IgG 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. IL-1α에 대한 시험을 위해서 상기 방법에 의해 처리해서 얻은 플라즈마를 쥐 IL-1α ELISA 키트를 사용하고, 재조합 쥐 IL-1α의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 IL-1α를 정량하였으며, 이때 항쥐 IL-1α 모노클론 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. 마찬가지로, IL-6에 대한 시험을 위해서 상기 방법에 의해 처리해서 얻은 플라즈마를 쥐 IL-6 ELISA 키트를 사용하고, 재조합 쥐 IL-6의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 IL-6를 정량하였으며, 이때 항쥐 IL-6 모노클론 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. 또한, INF-γ에 대한 시험을 위해서 상기 방법에 의해 처리해서 얻은 플라즈마를 쥐 INF-γ ELISA 키트를 사용하고, 재조합 쥐 INF-γ의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 INF-γ를 정량하였으며, 이때 항쥐 INF-γ 모노클론 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. 상기 시험으로부터 각각의 사이토카 인에 대한 발현 억제율을 얻었다. 본 발명의 화합물들의 TNF-α 억제활성은 현재 TNF-α 억제제로서 임상 2상 시험 중에 있는 BIRB-796과 비교하였고, 그 외 활성부분은 시판 중인 소염진통제인 인도메타신(Indomethacin)의 활성과 비교하였으며, 그 결과는 다음 표 1 및 2에 나타내었다.

시험 화합물	TNF-α 억제율 (농도)
대조물질(BIRB-796)	59%
실시예 3 화합물	65%
실시예 4 화합물	75%

시험화합물	IL-1α 억제율(농도)	IL-6 억제율(농도)	INF-γ 억제율(농도)
대조물질(인도메타신)	24%(200mg/kg)	60%(200mg/kg)	13%(200mg/kg)
실시예 3 화합물	60%(30mg/kg)	69%(30mg/kg)	51%(30mg/kg)
실시예 4 화합물	65%(30mg/kg)	73%(30mg/kg)	48%(30mg/kg)

본 발명의 화합물들은 상기 표 1에서와 같이 동물모델에서의 TNF-α생성에 대해서 비교물질인 BIRB-796과 비교해 더 큰 억제활성을 나타냄을 알 수 있었다. 또한, 상기 표 2에서는 본 발명의 화합물들이 IL-1α, IL-6 등의 생성에 대해서도 비교물질인 인도메타신에 비해 더 큰 억제활성을 나타냄을 알 수 있다.

2) 세포 사이토카인 억제활성 시험

일반시약은 시그마-알드리치 회사(Sigma-Aldrich chem. Co.)의 제품을 사용하였고, 다음과 같은 실험방법에 따라 사이토카인 억제활성을 실험하였다.

세포배양에 관련된 배지 및 각 시약은 GIBCO BRL(USA)에서 구매하였으며, 마우스 TNF-α ELISA 키트는 R&D system(USA)에서 구매하였다. 기기는 ELISA 판독기(Spectra max-Plus 384, Molecular Device, USA)를 사용하였다.

뮤린(Murine) 마크로파지 세포주 RAW 264.7은 한국세포주은행(KTCC)에서 분주받아 사용하였다. 세포주는 10% FBS가 포함된 DMEM 배지에서 배양하였으며, 37 ℃, 5% CO₂ 기체 및 흡도 조건이 맞추어진 세포 배양기에서 배양하였다. 먼저, Murine RAW 264.7 세포주를 10% 소 태아 혈청(FBS)이 포함된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium) 배지에서 24 시간 동안 배양하고, 96 웰 플레이트에 5 × 10⁵/mL의 농도로 세포를 200 μL씩 분주하고 24 시간 동안 배양하였다. 이후, 시험물질을 여러 농도로 처리하여 1 시간 동안 37 ℃에서 반응시켰다. 여기에, 리포폴리사카라이드(LPS) 1 μg/mL를 넣고 37 ℃에서 12 시간 반응시켰다. 상층액을 얻어내어 배지내의 마우스 TNF-α 양을 ELISA 키트를 이용하여 정량하였다. 이때 마우스 TNF-α의 양을 기준으로 삼으며 산출된 기준의 양을 이용하여 마우스 TNF-α의 생성 억제정도를 평가하였다. 대조물질인 BIRB-796과 활성을 비교하였고, 그 결과는 다음 표 3에 나타내었다.

시험 화합물	투여량	% 억제
대조물질(BIRB-796)	1 μM	49%
실시예 3 화합물	1 μM	55%
실시예 4 화합물	1 μM	72%

상기 표 3의 결과에 의하면, 본 발명의 피리딘 유도체 화합물들은 대체로 RAW 264.7 세포에서 TNF-α 생성에 대해 우수한 억제활성을 나타내었다. 특히, 실시예 3 및 4 화합물들은 대조물질(BIRB-796)과 대비하여 탁월한 활성을 가지고 있음을 알 수 있었다.

시험예 2: 동물모델에서의 소염 및 진통효과

1) 크로톤 오일 유도 귀부종 시험(Croton oil-induced ear edema test)

동물은 수컷 ICR(Institute of Cancer Research)계 마우스(체중 20∼30 g)를 각각의 농도당 6 마리를 한 군으로 하여 시험에 사용하였다. 시험물질을 경구투여 1시간 후에 크로톤 오일(아세톤 용액)을 한쪽 귀에 도포하였다. 4시간 경과 후 약물 처리군에서 부어오른 귀 두께를 크로톤 오일을 처리하지 않은 다른 한쪽 귀와 비교하여 평균 귀 두께의 증가율을 얻고 이를 플라세보 처리군과 비교하여 억제율을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 4에 나타내었다.

시험화합물	투여량 (mg/kg)	억제율 (%)
셀레콕시브(Celecoxib)	100	35
실시예 3 화합물	2	29
	10	32
	30	38
실시예 4 화합물	2	25
	10	38
	30	50

2) 아라키돈산 유도 귀부종 시험( Arachidonic acid-induced ear edema test)

동물은 수컷 ICR계 마우스(체중 20∼30 g)를 각각의 농도당 6 마리를 한 군으로 하여 시험에 사용하였다. 시험물질을 경구투여 1시간 후에 아라키돈산(아세톤 용액)를 오른쪽 귀에 도포하였다. 1시간 경과 후 약물 처리군에서 부어오른 귀 두께를 아라키돈산을 처리하지 않은 다른 한쪽 귀와 비교하여 평균 귀 두께의 증가율을 얻고 이를 플라세보 처리군과 비교하여 억제율을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 5에 나타내었다.

시험화합물	투여량 (mg/kg)	억제율 (%)
셀레콕시브(Celecoxib)	100	33
실시예 3 화합물	2	26
	10	32
	30	39
실시예 4 화합물	2	25
	10	35
	30	41

3) 진통시험

수컷 ICR 마우스계(체중 20∼30 g) 10 마리를 한 군으로 하여 시험에 사용하였다. 시험물질을 경구투여 1시간 후에 초산(증류수 용액)을 복강투여하였다. 투여 후 10분간 동물을 관찰하여 스트레칭 회수를 세고 이를 플라세보 처리군과 비교하여 억제율을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 6에 나타내었다.

시험화합물	투여량 (mg/kg)	억제율 (%)
셀레콕시브(Celecoxib)	100	81
실시예 3 화합물	10	75
실시예 3 화합물	50	84
실시예 4 화합물	10	73
실시예 4 화합물	50	83

상기 표 4 및 표 5에 나타낸 동물모델에서의 소염효과를 살펴보면, 본 발명에 따른 피리딘 화합물들은 현재 시판중인 소염진통제인 셀레콕시브(100 mg/kg)와 비교했을 때 10 mg/kg 및 30 mg/kg 농도에서 동등이상의 효과를 나타내었다. 또한, 상기 표 6의 진통시험에서, 본 발명에 따른 피리딘 화합물들은 셀레콕시브(100 mg/kg)와 비교해서 유사한 정도의 효과를 나타내었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체들은 염증반응에 포함되는 사이토카인, 특히 종양괴사인자(TNF-α), IL-1α, IL-6, INF-γ, PGE₂등의 생성에 탁월한 억제작용을 나타내었으며, 현재 소염진통제로서 시판 중인 인도메타신 또는 셀레콕시브에 비교하여서도 동등이상의 탁월한 소염 및 진통효과를 나타내었다.

따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체는 사이토카인(cytokines)의 생성과 관련된 다양한 염증관련 질환, 면역관련 질환, 만성 염증성 질환 및 소염진통 치료제로서 유용하다.

Claims

다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 아실, 히드록시, 아미노, C₁∼C₆ 저급알킬, C₂∼C₆ 저급알케닐, C₁∼C₆ 저급알콕시, C₁∼C₆ 알킬티오, C₁∼C₆ 알킬아미노, C₄∼C₉시클로알킬아미노, C₄∼C₉ 헤테로시클로알킬아미노, C₁∼C₁₀아랄킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아실옥시, C₁∼C₆ 알킬설피닐, C₁∼C₆ 알킬설포닐, C₁∼C₆ 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, C₁∼C₁₀아랄킬, C₁∼C₁₀헤테로아랄킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 5 내지 7각형의 고리를 형성할 수도 있고;

X는 산소 또는 황이고;

Y는 산소 또는 N-R₈이고, 이때 R₈는 수소, C₁∼C₆ 저급알킬, 아실, 아릴, 헤 테로아릴, C₁∼C₁₀아랄킬 및 C₁∼C₁₀헤테로아랄킬 중에서 선택되고, 또는 이웃하는 치환기 R₆ 또는 R₇와 결합하여 5 내지 7각형의 고리를 형성할 수 있고;

상기 아릴은 페닐, 나프틸 및 융합된 페닐(fused phenyl) 중에서 선택되고;

상기 헤테로아릴은 산소, 질소 및 황 중에서 선택된 헤테로 원자가 1 내지 3개 포함된 5각형 또는 6각형의 헤테로 고리(heterocyclic ring)이거나 또는 융합된 헤테로 고리(fused heterocyclic ring)일 수 있고,

상기 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C₁∼C₆ 저급알킬, C₁∼C₆ 저급알콕시, 및 아미노 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환될 수 있다.
제 1 항에 있어서, 상기 X 및 Y가 각각 산소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서,

상기 R₁은 수소, 할로, 히드록시, C₁∼C₆ 저급알킬, C₁∼C₆ 저급알콕시, 아릴옥시, 아미노, C₁∼C₆ 알킬아미노, C₁∼C₁₀아랄킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아릴, 헤테로아릴, 및 C₁∼C₁₀헤테로아랄킬 중에서 선택되고;

상기 R₂ 및 R₃은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C₁∼C₆ 저급알킬, C₂∼C₆ 저급알케닐, 아릴, 및 헤테로아릴 중에서 선택되고, 또는 서로 이웃하는 R₂ 및 R₃은 서로 결합하여 5 내지 7각형의 고리를 형성할 수 있고;

상기 R₄, R₅, R₆ 및 R₇은 독립적으로 수소, C₁∼C₆ 저급알킬, 및 아릴 중에서 선택되고;

상기 X는 산소 또는 황이고;

상기 Y는 산소 또는 N-R₈이고, 이때 R₈는 수소, C₁∼C₆ 저급알킬, 아릴, 및 C₁∼C₁₀아랄킬 중에서 선택되고;

상기 아릴은 페닐이고;

상기 헤테로아릴은 퓨란, 티오펜, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 피롤리딘, 및 벤조디옥솔 중에서 선택되고;

상기한 아릴 및 헤테로아릴은 할로, 히드록시, C₁∼C₆ 저급알킬, C₁∼C₆ 저급알콕시, 및 아미노 중에서 선택된 치환기가 1 내지 4개 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴

인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이

2-히드록시-4-메틸-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]피리딘-5-온,

2-클로로-4-메틸-7,8-디히드로-피라노[4,3-b]피리딘-5-온, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 R₆함유 알킬 에스테르 화합물과 반응시켜 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻는 과정,

다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 0℃ 내지 실온에서 환원제 또는 R₇함유 금속시약과 반응시켜 다음 화학식 4로 표시되는 알코올 화합물을 얻는 과정, 및

다음 화학식 4로 표시되는 알코올 화합물을 고리화 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 과정을

포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법 :

[화학식 1]

상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X 및 Y는 각각 산소이다.
다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 R₆COR₇로 표시되는 알킬 카르보닐 화합물과 반응시켜, 다음 화학식 4로 표시되는 알코올 화합물을 얻는 과정과,

상기 화학식 4로 표시되는 알코올 화합물을 고리화 반응하여 다음 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 과정을

포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:

[화학식 2]

[화학식 4]

[화학식 1]

상기 화학식에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, 및 R₇은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같고, X 및 Y는 각각 산소이다.
제 5 항에 있어서, 상기 R₆함유 알킬 에스테르 화합물은 R₆COOCH₃로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항에 있어서, 상기 R₇함유 금속시약은 R₇M(이때, M은 알칼리금속) 또는 R₇MgX¹(이때, X는 할로겐원자)의 그리그냐드 시약인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 및 리튬 히드리드(LiH) 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 고리화 반응은 진한 염산의 산성시약을 사용하여 수행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유되어 있고, 사이토카인의 생성 저해활성을 갖고 있어 염증관련 질환, 면역관련 질환, 만성 염증성 질환 및 소염진통 치료에 유효한 약제조성물 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 11 항에 있어서, 상기 사이토카인이 TNF-α인 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 염증관련 질환 치료제 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 13 항에 있어서, 상기 염증관련 질환이 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 동맥경화증, 크론스병, 궤양성 결장염, 이식대숙주병, 전신홍반루프스, 독성 쇼크 증후군, 급성 신부전, 골관절염 및 인슐린 의존성 당뇨 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 치료제.
다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 소염진통제 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 면역관련 질환 치료제 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 16 항에 있어서, 상기 면역관련 질환이 사구체신염, 피부염, 천식, 졸중, 심근경색증, 급성 호흡곤란증후군(ARDS), 외상에 수반되는 다발성 기관손상, 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염, 혈액투석 수반증후군, 패혈성 쇼크, 폐경후 골다공증 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 치료제.
다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 만성 염증성 질환 치료제 :

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
제 18 항에 있어서, 상기 만성 염증성 질환이 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 건선 (Psoriasis), 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 성인발증형 스틸병(Adult-onset Still's Disease), 쇼그렌 증후군, 다발성근염(Polymyositis), 피부근염(Dermatomyositis), 또는 베체트병(Behcet Disease)와 베게너육아종증(Wegener's Granulomatosis)을 포함하는 혈관염인 것을 특징으로 하는 치료제.