KR101152605B1 - 피리딘 유도체와 이의 제조방법 및 이를 포함하는약제조성물 - Google Patents

피리딘 유도체와 이의 제조방법 및 이를 포함하는약제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염증반응에 관여하는 사이토카인(cytokine)의 생성 저해활성을 가지고 있어 다양한 염증성 질환치료제 또는 소염진통제로 사용될 수 있는 신규 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이를 포함하는 약제조성물에 관한 것이다.
염증성 질환, 사이토카인, 종양괴사인자(TNF-알파), 인터루킨-1, 인터루킨-6, 인터페론-감마, PGE2, 피리딘 화합물

Description

피리딘 유도체와 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제조성물{Novel pyridine derivatives, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them}
본 발명은 염증반응에 관여하는 사이토카인(cytokine)의 생성 저해활성을 가지고 있어 다양한 염증성 질환치료제 또는 소염진통제로 사용될 수 있는 신규 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이를 포함하는 약제조성물에 관한 것이다.
생체의 방어기작 중 하나인 염증반응은 감염이나 상처에 대한 면역학적 인식에 의해 일어나는 복잡한 생체신호전달 반응으로 이루어지며 이에 포함되어 있는 다양한 염증성 사이토카인(cytokine)에 의해 매개된다. 일반적으로, 이러한 염증반응의 이상으로 정상조직까지 파괴되는 질병을 '염증성 질환'이라고 하고, 그 자세한 기전에 대한 연구는 전세계적으로 활발히 진행되고 있다. 또한, 염증성 사이토카인의 증가는 수많은 자가면역질환과 관련되어 있다.
염증관련 신호전달계는 일련의 인산화-탈인산화 연쇄반응으로서 크게 세 단계로 나눌 수 있다. 즉, 생체막에서 염증신호가 생체막 수용체와 결합하면서 일련의 신호전달 연쇄반응을 일으키는 초기단계, 핵 내에서 전사조절인자(transcription factor)를 통해서 염증관련 단백질의 유전자 발현을 조절하는 말기단계 및 초기단계와 말기단계를 연결시키는 세포질내의 일련의 신호전달 연쇄반응인 중기단계로 구성된다. 초기단계의 염증신호인자로는 종양괴사인자(TNF; tumor necrosis factor, 분비형태인 TNF-α로도 언급됨) 및 인터루킨-1(IL-1; interleukin-1) 등이 알려져 있다. 말기단계의 대표적 전사조절인자로는 활성화단백질-1(AP-1; activating protein-1), 핵전사조절인자 카파비(NFkB; nuclear transcription factor kappa B) 및 활성화된 T세포의 핵전사조절인자(NFAT; nuclear factor of activated T cells) 등이 알려져 있다. 중기단계의 연쇄반응은 잘 알려져 있지 않으나, 리포코틴, 시클로옥시게나제-1, 2, 및 PLA2 등을 포함한 조절물질들이 이 단계에 작용하는 것으로 알려져 있다.
염증발생인자에 대하여 더욱 구체적으로 살펴보면, 종양괴사인자(TNF-α)는 염증성 사이토카인 중 가장 강력한 것으로서 주로 활성화된 마크로파지 및 T 세포에서 생성되고, NK-kB 및 c-jun/Ap-1과 같은 전사인자 및 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-6(IL-6) 및 인터루킨-8(IL-8)과 같은 다른 염증성 사이토카인의 생성을 자극한다. 실제로, 이 종양괴사인자(TNF-α)는 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 인슐린의존성 당뇨, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염, 골관절염, 크론스병(Crohn's disease) 및 궤양성 결장염(ulcerative colitis)과 같은 염증성 대장질환 등과 같은 여러 가지 면역관련 염증성 질환에 관 련되어있다. 이 종양괴사인자(TNF-α)는 또한 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 건선(Psoriatis), 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 성인발증형 스틸병(Adult-onset Still's Disease), 다발성근염(Polymyositis), 피부근염(Dermatomyositis), 베체트병(Behcet Disease)와 베게너육아종증(Wegener's Granulomatosis)와 같은 혈관염 등과 같은 만성 염증성 질환에도 관련되어 있다.
인터루킨-1은 종양괴사인자인 TNF-α와 같이 강력한 전염증성 사이토카인으로서 PLA2 2형, COX-2 및 iNOS의 유전자 발현을 증가시키고 그 결과로 PAF, PGE2 및 NO 생성을 상승시킴으로써 염증반응을 유발하는 것으로 알려져 있다. 인터루킨-1α 및 1β는 모두 류마티스 관절염, 인슐린의존성 당뇨 등의 자가면역질환에 관련되어있다. 인터루킨-1β는 또한 종양괴사인자(TNF-α)와 같이 패혈성 쇼크(Septic shock) 및 관련 심폐기능장애, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory syndrome) 및 다발성 기관장애의 중요한 매개체이기도 하다. 인터루킨-6는 다양한 세포에서 생성되는 다기능성 사이토카인으로서 다발성 골수종, 건선, 폐경후 골다공증, CNS 외상, 바이러스 및 박테리아성 수막염, 캐슬맨병(Castleman's disease), 사구체신염, AIDS 복합성 치매(AIDS dementia complex) 및 알츠하이머 질환과 같은 특정 신경질환, 특정 백혈병, 전신홍반루프스 등에 관련된다. 인터페론-γ(IFN-γ)는 주로 T 세포 및 NK 세포에 의해 생성되며 이식대숙주병(Graft-versus-Host disease), 천식, 아토피 피부염 등의 다양한 염증성 질환과 관련한다. 또한, 인터루킨-8은 졸중, 심근경색증, 성인 호흡곤란증후군, 외상에 수반되는 다발성 기관손상, 급성사구체신염, 피부염, 화농성 수막염 또는 다른 중추신경장애, 혈액투석 수반증후군, 괴사성 소장결장염 등에 관련되어 있다.
또한, 프로스타글란딘(prostaglandins)은 염증반응에 중요한 역할을 하는 물질로서 프로스타글란딘 생성억제, 특히 PGG2, PGH2, 및 PGE2의 생성억제는 소염제 개발에 있어서 중요한 전략으로 여겨져 왔으며, 시클로옥시게나제(COX; cyclooxygenase)를 저해함으로써 프로스타글란딘 생성을 억제할 수 있고 시클로옥시게나제는 또한 염증성 사이토카인에 의해 유도되므로 이들 사이토카인을 억제함으로써 프로스타글란딘 생성을 억제할 수 있음을 알 수 있다.
따라서, 상기 기술한 바대로 사이토카인을 감소시키는 것은 염증반응 및 면역반응과 관련된 질병을 치료하는 중요한 방법이 될 수 있다.
본 발명자들은 신규 구조의 피리딘 유도체를 합성하게 되었고, 이러한 신규 화합물이 염증반응에 관여하는 사이토카인(cytokine)의 생성을 억제하고, 특히 종양괴사인자(TNF-α), 인터루킨-1, 인터루킨-6, 인터페론-γ, PGE2 생성에 대해 탁월한 억제활성을 가지고 있음을 확인하였으며, 이에 본 발명자들이 합성한 신규 화합물은 다양한 염증성 질환 및 면역질환에 강력한 치료효과를 나타냄을 알게됨으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 신규의 피리딘 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 피리딘 유도체의 제조방법을 제공하는데 다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기한 피리딘 유도체가 함유되어 있어 사이토카인(cytokine)과 관련된 다양한 염증성 질환치료제 또는 소염진통제로 사용될 수 있는 약제조성물을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염에 관한 것이다 :
Figure 112004060386292-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 독립적으로 수소, 할로, 시아노, 니트로, 아실, 히드록시, 아미노, C1～C6 저급알킬, C2～C6 저급알케닐, C1～C6 저급알콕시, C1～C6 알킬티오, C1～C6 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아실옥시, C1～C6 알킬설피닐, C1～C6 알킬설포닐, C1～C6 알킬설포닐아미노, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아 릴설포닐아미노, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴옥시 및 헤테로아릴옥시 중에서 선택되거나, 또는 이들은 각각 서로 이웃하는 치환기와 결합하여 환을 형성할 수도 있고;
X는 CN, COOR9, CSOR9 또는 CONR10R11이고, 이때 R9는 수소, 소듐, 포타슘, C1～C6 저급알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬 중에서 선택되고, R10 및 R11은 독립적으로 수소, C1～C6 저급알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬 중에서 선택되고;
Y는 OR8 또는 NR10R11이고, 이때 R8은 수소, C1～C 6 저급알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬 중에서 선택되거나 R7과 함께 카르보닐기를 형성할 수 있고, R10 및 R11은 상기에서 정의된 바와 같고;
상기 아릴은 페닐, 나프틸 및 융합된 페닐(fused phenyl) 중에서 선택된다.
상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물은 산(acid) 예를 들면 염산, 브롬산, 황산, 인산, 메탄설폰산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염을 형성할 수도 있다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물은 나트륨, 칼륨 등 알칼리금속이온이나 암모늄이온과 반응하여 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 화합물에는 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염도 포함된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물에 있어 바람직하기로는 다음과 같다: 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 할로, 히드록시, C1～C6 저급알킬, C2～C6 저급알케닐, C1～C 6 저급알콕시, 또는 벤질옥시이고; 상기 X는 CN 또는 COOR9이고, Y는 OR8이며, 이때 R8은 수소, C1 ～C6 저급알킬, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬 중에서 선택되고, R9는 수소, 소듐, 포타슘, C1～C6 저급알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬 및 헤테로아랄킬 중에서 선택되는 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물에 있어 보다 바람직하기로는 다음과 같다: 상기 R1, R2, R3, R4 및 R5 는 독립적으로 수소, C1～C6 저급알킬이고, 상기 R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1～C6 저급알킬 또는 옥소(=O)이고, 상기 Y는 OR8(이때, R8은 수소, C1～C6 저급알킬)이고, X는 CN 또는 COOR9(이때, R9은 수소, 소듐, 포타슘)인 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 화합물을 구체적으로 예시하면 다음과 같다 :
4-(2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴,
4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코티노니트릴,
4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴,
4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코티노니트릴,
4-(2-히드록시-에틸)-니코틴산 및 그의 알칼리염,
4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코틴산 및 그의 알칼리염,
4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코틴산 및 그의 알칼리염,
4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코틴산 및 그의 알칼리염,
(3-시아노-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르,
(5-시아노-2-메틸-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르,
(3-시아노-5-비닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르,
(3-시아노-6-페닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따른 피리딘 화합물 중, X=CN 또는 COOR9이고 Y=OR8인 피리딘 화합물의 제조방법은 다음 반응식 1로 표시될 수 있다.
Figure 112004060386292-pat00002
상기 반응식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9, X 및 Y는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에서 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 공지의 방법(J. Org. Chem., Vol. 41, No. 15, 2542, 1976; Pharmazie, 38(9), 591, 1983)에 의해 쉽게 제조하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 1에 따른 제조방법에 의하면, 먼저 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 무수의 불활성 비양자성 용매 중에 녹이고, -100 ℃ 내지 -40 ℃의 온도에 서 염기를 적가하고 교반한 후, 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르(R6COOMe)를 적가하고 -78 ℃ 내지 실온에서 2시간 내지 8시간 반응시켜 X=CN이고 R7과 Y가 함께 카르보닐기를 형성한 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 반응에서 비양자성 용매는 테트라히드로푸란(THF), 디에틸 에테르, 디옥산 등이 포함될 수 있고, THF가 특히 바람직하다. 염기는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS), 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드(KHMDS), 리튬 디이소프로필아미드(LDA), 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 리튬 히드리드(LiH) 등이 포함될 수 있고, LHMDS가 특히 바람직하다.
그런 다음, X=CN이고 R7과 Y가 함께 카르보닐기를 형성한 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물을 0 ℃ 내지 실온에서 환원제 또는 R7 함유 금속시약을 첨가하여 6시간 내지 12시간동안 교반 반응시켜 X=CN이고 Y=OH인 상기 화학식 1b로 표시되는 알코올 화합물을 얻는다. 환원제로는 바람직하게는 소듐 보로히드리드(NaBH4) 혹은 리튬 보로히드리드(LiBH4)를 사용할 수 있다. 그리고, R7 함유 금속시약으로는 R7M(이때, M은 알칼리금속)으로 표시되는 알칼리금속 시약 또는 R7MgX(이때, X는 할로)로 표시되는 그리그냐드 시약(Grignard's reagent)이 포함될 수 있다.
그런 다음, X=CN이고 Y=OH인 상기 화학식 1b로 표시되는 알코올 화합물을 유기 용매 중에 녹이고, 염기 및 R8 함유 알킬화 시약을 사용해 X=CN이고 Y=O-R8인 상 기 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻을 수 있었다. 상기 반응에서 유기 용매는 테트라히드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디에틸 에테르, 디옥산 등이 포함될 수 있고, 염기는 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 리튬 히드리드(LiH), 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 등이 포함될 수 있으며, R8 함유 알킬화 시약으로는 R8X(이때, X는 할로)로 표시되는 할로겐화 알킬 시약이 포함될 수 있다.
그런 다음, X=CN이고 Y=OH인 상기 화학식 1b로 표시되는 알코올 화합물을 진한 염산용액 중에서 6시간 내지 12시간동안 환류시킴으로써 고리화하여 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있었다.
그런 다음, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 물 또는 알코올 용매 중에서 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등으로 가수분해한 후, 염기 및 R8 함유 알킬화 시약을 사용해 알킬화하여 X=COOR9이고 Y=OR8인 상기 화학식 1d로 표시되는 화합물을 얻을 수 있었다. 여기서, 염기는 소듐 히드리드(NaH), 포타슘 히드리드(KH), 리튬 히드리드(LiH), 포타슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드 등이 포함될 수 있으며, R8 함유 알킬화 시약으로는 R8X(이때, X는 할로)로 표시되는 할로겐화 알킬 시약이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 피리딘 화합물 중, X=CN 또는 COOR9이고 Y=NR10R11인 피리딘 화합물의 제조방법은 다음 반응식 2로 표시될 수 있다.
Figure 112004060386292-pat00003
상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R9, R10 및 R11은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 1b로 표시되는 화합물을 메탄설포닐 클로라이드(MsCl) 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl)를 피리딘 또는 트리에틸아민(Et3N) 등과 같은 염기와 함께 유기용매 중에서 반응시켜 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 얻는다. 상기 반응에 사용되는 유기용매는 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 또는 클로로포름(CHCl3)이 바람직하다.
그런 다음, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 R10NH2로 표시되는 아민 화합 물과 반응시켜 X=CN이고 Y=NHR10인 상기 화학식 1e로 표시되는 화합물을 얻고, 이를 산성조건 하에서 예를 들면 염산 또는 황산 등의 알코올 용액에서 고리화하여 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 얻고, 이를 물 또는 알코올 용매 중에서 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등으로 가수분해한 후, 염기 및 R11 함유 알킬화시약을 사용해 알킬화하여 X=COOR9이고 Y=NR10 R11인 상기 화학식 1f로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 여기서, R11 함유 알킬화 시약으로는 R11X(이때, X는 할로)로 표시되는 할로겐화 알킬 시약이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 피리딘 화합물 중, X=CSOR9이고 Y=OR8 또는 NR10R 11인 피리딘 화합물의 제조방법은 다음 반응식 3으로 표시될 수 있다.
Figure 112004060386292-pat00004
상기 반응식 3에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 따른 제조방법에 의하면, 상기 화학식 3 또는 5로 표시되는 화합물을 각각 황화시약, 예를 들면 과량의 라베슨 시약(Lawesson's reagent)과 실온 내지 120℃ 정도의 온도에서 반응시켜 상기 화학식 6 또는 7로 표시되는 화합물을 용이하게 얻을 수 있었다.
그런 다음, 상기 화학식 6 또는 7로 표시되는 화합물을 물 또는 알코올 용매 중에서 소듐 히드록시드, 포타슘 히드록시드, 소듐 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트 등으로 가수분해한 후, 각각 R8 함유 알킬화시약 및 R11 함유 알킬화시약을 사용해 알킬화 반응시켜 X=CSOR9이고 Y=OR8 또는 Y=NR10R11인 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 여기서, R8 함유 알킬화시약 및 R11 함유 알킬화시약은 상기에서 정의한 바와 같다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염을 치료상 유효성분으로 포함하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적 허용 가능한 염과 함께 기타 통상적인 담체, 보조제 또는 희석제 등을 포함시켜 통상의 제제화 법으로 제형화하여 경구투여 또는 비경구투여에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 경구투여의 경우에는 정제, 캡슐제, 용액, 시럽제, 현탁제 등의 형태로 제조될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 복강, 피하, 근육, 경피에 대한 주사제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 약제조성물의 소염진통제로서 1일 유효투여량은 성인을 기준으로 0.01 내지 1000 mg/day이나, 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제조성물을 질환의 치료 및 예방을 목적으로 사용하는 의약적 용도를 제공한다.
즉, 본 발명은 다양한 염증성 질환치료제 또는 소염진통제로 사용될 수 있는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이를 함유하는 약제조성물의 의약적 용도를 포함한다.
염증성 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 크론스병(Crohn's disease) 및 궤양성 결장염(ulcerative colitis)과 같은 염증성 대장질환, 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 인슐린의존성 당뇨, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 건선(Psoriatis), 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 성인발증형 스틸병(Adult-onset Still's Disease), 다발성근염 (Polymyositis), 피부근염(Dermatomyositis), 베체트병(Behcet Disease)와 베게너육아종증(Wegener's Granulomatosis)와 같은 혈관염 등이 포함될 수 있다. 그밖에도 사구체신염, 피부염, 천식, 졸중, 심근경색증, 성인 호흡곤란증후군, 외상에 수 반되는 다발성 기관손상, 화농성 수막염, 괴사성 소장결장염, 혈액투석 수반증후군, 패혈성 쇼크, 폐경후 골다공증의 치료제로 사용될 수 있다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (3-시아노-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르의 합성
무수 THF 15 mL에 4-메틸-니코티노니트릴 2.52 g을 녹이고 -78 ℃에서 1M LHMDS 용액 45 mL를 적가하고 1시간 교반하였다. 동일한 온도에서 디메틸카르보네이트 1.98 mL를 적가하고 1 시간 교반한 후 0 ℃로 가온하여 2시간 더 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 5 mL를 가하여 에틸아세테이트 300 mL로 희석하고 유기용매층을 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조한 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산(1:3)의 혼합용출액으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 (3-시아노-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 3.21 g(85%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.87(s, 1H), 8.75(d, 1H, J=5.1Hz), 7.41(d, 1H, J=5.1Hz), 3.89(s, 2H), 3.77(s, 3H).
실시예 2: 4-(2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴의 합성
메탄올 18 mL에 (3-시아노-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 1.58 g을 녹이고 0 ℃에서 소듐보로히드리드 682 mg을 천천히 가하고 2시간 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 포화수용액 3 mL를 가하여 에틸아세테이트 200 mL로 희석하고 유기용매층을 물, 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 얻은 잔사를 메틸렌클로라이드-메탄올(50:1)의 혼합 용출액으로 칼럼 크로마토그래피하여 4-(2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴 1.02 g(74%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.82(s, 1H), 8.69(d, 1H, J=5.4Hz), 7.39(d, 1H, J=5.4Hz), 3.99(t, 2H, J=6.3Hz), 3.10(t, 2H, J=6.3Hz).
실시예 3: 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온의 합성
4-(2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴 765 mg에 농염산 13.6 mL를 가하고 12시간동안 환류시키면서 교반하였다. 반응액을 감압증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 물에 녹인 후 탄산수소 나트륨 포화수용액으로 물층을 알칼리화하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기용매층을 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻은 잔사를 에틸아세테이트-헥산(1:2)의 혼합 용출액으로 칼럼 크로마토그래피하여 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 760 mg(98%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.25(s, 1H), 8.72(d, 1H, J=4.8Hz), 7.22(d, 1H, J=5.1Hz), 4.58(t, 2H, J=6.0Hz), 3.08(t, 2H, J=6.0Hz).
실시예 4: 4-(2-히드록시-에틸)-니코틴산 칼륨의 합성
THF 8mL 에 3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 350 mg을 녹이고 1.002N KOH 수용액 2.5 mL를 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 증류수 15 mL에 녹여 여과한 후 여액을 동결 건조하여 4-(2-히드록시-에틸)-니코틴산 칼륨 475 mg(99%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58(s, 1H), 8.28(d, 1H, J=4.8Hz), 7.37(brs, 1H), 7. 09(d, 1H, J=4.8Hz), 3.62(brt, 2H, J=6.0Hz), 2.95(t, 2H, J=6.0Hz).
실시예 5 : (5-시아노-2-메틸-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르의 합성
4-메틸-니코티노니트릴 대신 4,6-디메틸-니코티노니트릴 2.88 g을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 (5-시아노-2-메틸-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 3.2 g(77%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.75(s, 1H), 7.25(s, 1H), 3.83(s, 2H), 3.76(s, 3H), 2.63(s, 3H).
실시예 6: 4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코티노니트릴의 합성
(3-시아노-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 대신 (5-시아노-2-메틸-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 2.7 g을 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법에 의해 4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코티노니트릴 1.5 g(65%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.71(s, 1H), 7.23(s, 1H), 3.97(t, 2H, J=6.3Hz), 3.04(t, 2H, J=6.3Hz), 2.61(s, 3H).
실시예 7: 6-메틸-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온의 합성
4-(2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴 대신 4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코티노니트릴 981 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법에 의해 6-메틸-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 1.19 g(99.4%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.01(s, 1H), 7.79(s, 1H), 4.60(t, 2H, J=6.0Hz), 3.26(t, 2H, J=6.0Hz), 2.70(s, 3H).
실시예 8: 4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코틴산 나트륨의 합성
THF 5 mL에 6-메틸-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 200 mg을 녹이고 1.005N NaOH 수용액 1.3 mL를 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 증발시켜 용매를 제거하고 잔사를 증류수 10 mL에 녹여 여과한 후 여액을 동결 건조하여 4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코틴산 나트륨 244 mg(98%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51(s, 1H), 7.32(brs, 1H), 6.95(s, 1H), 3.61(t, 2H, J=6.0Hz), 2.94(t, 2H, J=6.0Hz), 2.38(s, 3H).
실시예 9 : (3-시아노-5-비닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르의 합성
4-메틸-니코티노니트릴 대신 4-메틸-5-비닐-니코티노니트릴 2.42 g을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 (3-시아노-5-비닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 2.5 g(74%)을 무색 오일로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.83(s, 1H), 8.77(s, 1H), 6.81(dd, 1H, J =17.4Hz, 11.1Hz), 5.78(d, 1H, J=17.4Hz), 5.60(d, 1H, J=11.1Hz), 3.95(s, 2H), 3.74(s, 3H).
실시예 10: 4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴의 합성
(3-시아노-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 대신 (3-시아노-5-비닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 2.0 g을 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법에 의해 4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴 1.04 g(60%)을 백 색 고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 8.84(s, 1H), 7.05(dd, 1H, J=17.4Hz, 11.1Hz), 5.96(d, 1H, J=17.4Hz), 5.55(d, 1H, J=11.1Hz), 3.61(t, 2H, J=6.6Hz), 3.04(t, 2H, J=6.6Hz).
실시예 11: 5-비닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온의 합성
4-(2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴 대신 4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴 780 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법에 의해 5-비닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 817 mg(85%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.17(s, 1H), 8.84(s, 1H), 6.81(dd, 1H, J=17.7Hz, 11.1Hz), 5.81(d, 1H, J=17.7Hz), 5.59(d, 1H, J=11.1Hz), 4.56(t, 2H, J=6.0Hz), 3.09(t, 2H, J=6.0Hz).
실시예 12: 4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코틴산 나트륨의 합성
6-메틸-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 대신 5-비닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 200 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코틴산 나트륨 244 mg(99%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47(s, 1H), 8.43(s, 1H), 7.30(brt, 1H J=4.2Hz), 6.98(dd, 1H, J=17.7Hz, 11.1Hz), 5.74(d, 1H, J=17.7Hz), 5.37(d, 1H, J=11.1Hz), 3.59(brq, 2H, J=4.2Hz), 3.0 5(t, 2H, J=6.0Hz).
실시예 13 : (3-시아노-6-페닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르의 합성
4-메틸-니코티노니트릴 대신 4-메틸-6-페닐-니코티노니트릴 600 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방법에 의해 (3-시아노-6-페닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 563 mg(72%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.92(s, 1H), 8.06-8.03(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.52-7.50(m, 3H), 3.94(s, 2H), 3.79(s, 3H).
실시예 14: 4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코티노니트릴의 합성
(3-시아노-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 대신 (3-시아노-6-페닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르 560 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 2와 동일한 방법에 의해 4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코티노니트릴 346 mg(70%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.88(s, 1H), 8.05-8.01(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.53-7.48(m, 3H), 4.03(brt, 2H, J=6.0Hz), 3.04(t, 2H, J=6.0 Hz), 1.67(brs, 1H).
실시예 15: 6-페닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온의 합성
4-(2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴 대신 4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코티노니트릴 210 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 3과 동일한 방법에 의해 6-페닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 195 mg(93%)을 백색고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 9.31(s, 1H), 8.07-8.04(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.52-7.49(m, 3H), 4.60(t, J=5.7Hz, 2H), 3.13(t, J=5.7Hz, 2H).
실시예 16: 4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코틴산 나트륨의 합성
6-메틸-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 대신 6-페닐-3,4-디히드로-피라노[3,4-c]피리딘-1-온 190 mg을 사용한 것을 제외하고 실시예 8과 동일한 방법에 의해 4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코틴산 나트륨 207 mg(93%)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71(s, 1H), 8.08-8.05(m, 2H), 7.70(s, 1H), 7.50-7.37(m, 3H), 7.21(brs, 1H), 3.69(br t, 2H, J=6.0 Hz), 3.07(t, 2H, J=6.0 Hz).
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제의 생산(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, Crospovidone USNF 0.8 ㎎, 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하였고, 이 혼합물을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제의 생산(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 혼합하였다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액을 상기 혼합물에 가하여 미립화하였다. 건조 후에, 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎과 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎을 혼합하였다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐 약제의 생산
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 다음, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎을 혼합하여 분말을 얻었다. 이 분말을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
시험예 1: 사이토카인 억제활성 시험
1) 사람전혈에서의 사이토카인 억제활성 시험
최근 2주 이내에 항염증 약물을 투여한 경력이 없는 건강한 남녀 지원자 5명으로부터 정맥 전혈 20 mL를 각각 채취하고 헤파린을 가한 후 1 mL씩 분취하여 시험관에 넣고 시험물질 및 대조군을 혼합하였다. 37 ℃에서 1시간동안 예비 배양한 후 LPS(lipopolysaccharide) 1 ㎍/mL를 가하고 동일온도에서 4시간 내지 12시간 반응시키고, 4 ℃에서 3000 rpm으로 10분간 원심분리하였다. 생성된 각각의 플라즈마를 채취하여 사람 TNF-α ELISA 키트를 사용하고, 재조합 사람 TNF-α의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 TNF-α를 정량하였고, 이때 항사람 TNF-α 모노클론 IgG 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. IL-1α에 대한 시험을 위해서 상기 방법에 의해 처리해서 얻은 플라즈마를 사람 IL-1α ELISA 키트를 사용하고, 재조합 사람 IL-1α의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 IL-1α를 정량하였으며, 이때 항사람 IL-1α 모노클론 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. 마찬가지로, PGE2에 대한 시험을 위해서 상기 방법에 의해 처리해서 얻은 플라즈마를 사람 PGE2 ELISA 키트를 사용하고, 재조합 사람 PGE2의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 PGE2를 정량하였으며, 이때 항사람 PGE2 모노클론 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. 상기 시험으로부터 각각의 사이토카인에 대한 발현 억제율을 얻었고, 이를 현재 시판 중인 소염진통제인 인도메타신(Indomethacin)의 활성과 비교하였으며 결과는 다음 표 1에 나타내었다.
시험화합물 TNF-α 억제율
(농도)		 IL-1α 억제율
(농도)		 PGE2억제율
(농도)
인도메타신 37 %
(200 ㎍/mL)		 25 %
(200 ㎍/mL)		 37 %
(200 ㎍/mL)
실시예 4 화합물 95 %
(100 ng/mL)		 94 %
(100 ng/mL)		 35 %
(100 ㎍/mL)
실시예 8 화합물 94 %
(100 ng/mL)		 90 %
(100 ng/mL)		 25 %
(100 ㎍/mL)
실시예 10 화합물 92 %
(100 ng/mL)		 90 %
(100 ng/mL)		 37 %
(100 ㎍/mL)
실시예 12 화합물 89 %
(100 ng/mL)		 88 %
(100 ng/mL)		 33 %
(100 ㎍/mL)
실시예 14 화합물 90 %
(100 ng/mL)		 96 %
(100 ng/mL)		 45 %
(100 ㎍/mL)
실시예 16 화합물 88 %
(100 ng/mL)		 92 %
(100 ng/mL)		 47 %
(100 ㎍/mL)

2) 동물모델에서의 사이토카인 억제활성 시험
180～200 g의 SD계 쥐를 24시간 절식(자유급수)시켜 시험에 사용하였다. 시험물질을 40 mg/kg의 농도로 경구투여하고 1시간 후에 LPS 1 ㎍/mL를 복강투여하였다. 2시간 후에 쥐를 희생시켜 복대정맥에서 혈액을 채취하고 이를 상온에서 2시간 보관한 뒤 12,000 rpm으로 2분간 원심분리하였다. 생성된 플라즈마를 채취하여 쥐 TNF-α ELISA 키트를 사용하고, 재조합 쥐 TNF-α의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 TNF-α를 정량하였고, 이때 항쥐 TNF-α 모노클론 IgG 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. IL-1α에 대한 시험을 위해서 상기 방법에 의해 처리해서 얻은 플라즈마를 쥐 IL-1α ELISA 키트를 사용하고, 재조합 쥐 IL-1α의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 IL-1α를 정량하였으며, 이때 항쥐 IL-1α 모노클론 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. 마찬가지로, IL-6에 대한 시험을 위해서 상기 방법에 의해 처리해서 얻은 플라즈마를 쥐 IL-6 ELISA 키트를 사용하고, 재조합 쥐 IL-6의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 IL-6를 정량하였으며, 이때 항쥐 IL-6 모노클론 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. 또한, INF-γ에 대한 시험을 위해서 상기 방법에 의해 처리해서 얻은 플라즈마를 쥐 INF-γ ELISA 키트를 사용하고, 재조합 쥐 INF-γ의 양을 기준으로 하여 플라즈마 내 INF-γ를 정량하였으며, 이때 항쥐 INF-γ 모노클론 항체가 코팅된 플레이트를 사용하였다. 상기 시험으로부터 각각의 사이토카인에 대한 발현 억제율을 얻었고 이를 현재 시판 중인 소염진통제인 인도메타신(Indomethacin)의 활성과 비교하였으며 결과는 다음 표 2에 나타내었다.
시험물질 TNF-α 억제율 (농도) IL-1α 억제율
(농도)		 IL-6 억제율
(농도)		 INF-γ 억제율
(농도)
인도메타신 46 %
(200 mg/kg)		 24 %
(200 mg/kg)		 60 %
(200 mg/kg)		 13 %
(200 mg/kg)
실시예 4 화합물 80 %
(40 mg/kg)		 72 %
(40 mg/kg)		 70 %
(40 mg/kg)		 50 %
(40 mg/kg)
실시예 8 화합물 70 %
(40 mg/kg)		 50 %
(40 mg/kg)		 75 %
(40 mg/kg)		 50 %
(40 mg/kg)
실시예 10 화합물 80 %
(40 mg/kg)		 60 %
(40 mg/kg)		 70 %
(40 mg/kg)		 48 %
(40 mg/kg)
실시예 12 화합물 85 % (40 mg/kg) 61 % (40 mg/kg) 68 % (40 mg/kg) 42 % (40 mg/kg)
실시예 14 화합물 84 % (40 mg/kg) 59 % (40 mg/kg) 72 % (40 mg/kg) 30 % (40 mg/kg)
실시예 16 화합물 90 % (40 mg/kg) 58 % (40 mg/kg) 80 % (40 mg/kg) 39 % (40 mg/kg)
상기 표 1의 결과에 의하면, 사람 전혈에서의 사이토카인 억제활성 시험에서 본 발명에 따른 피리딘 화합물들은 시판 중인 소염진통제인 인도메타신과 비교해 더 낮은 용량에서 TNF-α 및 IL-1α 생성에 대한 억제활성이 2배 내지 3배 이상 더 큰 억제활성을 나타내었으며, 실시예 14 및 16 화합물은 PGE2에 대해 인도메타신보 다 우수한 억제활성을 보였다. 또한, 상기 표 2의 동물모델에서의 사이토카인 억제활성 시험에서도 TNF-α, IL-1α, IL-6 및 INF-γ 생성에 대해서 비교물질인 인도메타신보다 더 큰 억제활성을 나타냄을 알 수 있었다.
시험예 2: 동물모델에서의 소염 및 진통효과
1) 크로톤오일 유도 귀부종 시험(Croton oil-induced ear edema test)
동물은 수컷 ICR(Institute of Cancer Research)계 마우스(체중 20～30 g)를 각각의 농도당 6 마리를 한 군으로 하여 시험에 사용하였다. 시험물질을 경구투여 1시간 후에 크로톤 오일(아세톤 용액)을 한쪽 귀에 도포하였다. 4시간 경과 후 약물 처리군에서 부어오른 귀 두께를 크로톤 오일을 처리하지 않은 다른 한쪽 귀와 비교하여 평균 귀 두께의 증가율을 얻고 이를 플라세보 처리군과 비교하여 억제율을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 3에 나타내었다.
시험물질 투여량(mg/kg) 억제율(%)
셀레콕시브(Celecoxib) 100 35
실시예 4 화합물 2 35
10 60
실시예 8 화합물 2 20
10 40
실시예 10 화합물 2 30
10 48
실시예 12 화합물 2 35
10 59
실시예 14 화합물 2 40
10 60
실시예 16 화합물 2 33
10 49

2) 아라키돈산 유도 귀부종 시험(Arachidonic acid-induced ear edema test)
동물은 수컷 ICR계 마우스(체중 20～30 g)를 각각의 농도당 6 마리를 한 군으로 하여 시험에 사용하였다. 시험물질을 경구투여 1시간 후에 아라키돈산(아세톤 용액)를 오른쪽 귀에 도포하였다. 1시간 경과 후 약물 처리군에서 부어오른 귀 두께를 아라키돈산을 처리하지 않은 다른 한쪽 귀와 비교하여 평균 귀 두께의 증가율을 얻고 이를 플라세보 처리군과 비교하여 억제율을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 4에 나타내었다.
시험물질 투여량(mg/kg) 억제율(%)
셀레콕시브(Celecoxib) 100 33
실시예 4 화합물 2 35
10 52
실시예 8 화합물 2 22
10 38
실시예 10 화합물 2 20
10 30
실시예 12 화합물 2 23
10 40
실시예 14 화합물 2 27
10 41
실시예 16 화합물 2 28
10 39

3) 진통시험
수컷 ICR 마우스계(체중 20～30 g) 10 마리를 한 군으로 하여 시험에 사용하였다. 시험물질을 경구투여 1시간 후에 초산(증류수 용액)을 복강투여하였다. 투여 후 10분간 동물을 관찰하여 스트레칭 회수를 세고 이를 플라세보 처리군과 비교하여 억제율을 계산하였다. 그 결과는 다음 표 5에 나타내었다.
시험물질 투여량(mg/kg) 억제율(%)
셀레콕시브(Celecoxib) 100 81
실시예 4 화합물 10 75
50 83
실시예 8 화합물 10 74
50 89
실시예 10 화합물 10 70
50 90
실시예 12 화합물 10 71
50 91
실시예 14 화합물 10 68
50 89
실시예 16 화합물 10 60
50 79
상기 표 3 및 표 4에 나타낸 동물모델에서의 소염효과를 살펴보면, 본 발명에 따른 피리딘 화합물들은 현재 시판중인 소염진통제인 셀레콕시브(100 mg/kg)와 비교했을 때 2 mg/kg 및 10 mg/kg 농도에서 동등이상의 소염효과를 나타내었음을 알 수 있다. 또한, 상기 표 5의 진통시험에서, 본 발명에 따른 피리딘 화합물들은 셀레콕시브(100 mg/kg)와 비교해서 다소 낮으나 유사한 정도의 효과를 나타내었고 실시예 4, 8, 10 및 12 화합물은 셀레콕시브보다 우수한 진통효과를 보였다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체들은 염증반응에 포함되는 사이토카인, 특히 종양괴사인자(TNF-α), IL-1α, IL-6, INF-γ, PGE2 등의 생성에 탁월한 억제작용을 나타내었으며, 현재 소연진통제로서 시판 중인 인도메타신 또는 셀레콕시브에 비교하여서도 동등이상의 탁월한 소염 및 진통효과를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체는 사이토카인(cytokine)의 생성과 관련된 다양한 염증성 질환 치료제 또는 소염진통제로서 유용하다.

Claims (12)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 :
    [화학식 1]
    Figure 112011080155274-pat00005
    상기 화학식 1에서,
    R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, C1～C6 저급알킬, C2～C6 저급알케닐 또는 페닐이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소이고;
    R6 및 R7은 독립적으로 수소 또는 옥소(=O)이고;
    Y는 OR8 (이때, R8은 수소, C1～C6 저급알킬) 이고;
    X는 CN 또는 COOR9 (이때, R9은 수소, 또는 알칼리금속)이다..
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이
    4-(2-히드록시-에틸)-니코티노니트릴,
    4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코티노니트릴,
    4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코티노니트릴,
    4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코티노니트릴,
    4-(2-히드록시-에틸)-니코틴산 및 그의 알칼리염,
    4-(2-히드록시-에틸)-6-메틸-니코틴산 및 그의 알칼리염,
    4-(2-히드록시-에틸)-5-비닐-니코틴산 및 그의 알칼리염,
    4-(2-히드록시-에틸)-6-페닐-니코틴산 및 그의 알칼리염,
    (3-시아노-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르,
    (5-시아노-2-메틸-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르,
    (3-시아노-5-비닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르,
    (3-시아노-6-페닐-피리딘-4-일)-아세트산 메틸 에스테르, 또는
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에서 R6 함유 알킬 에스테르 화합물과 반응시켜, X=CN이고 R7과 Y가 카르보닐기를 형성한 다음 화학식 1a로 표시되는 화합물을 얻는 과정과,
    다음 화학식 1a로 표시되는 화합물을 0 ℃ 내지 실온에서 환원제 또는 R7 함유 금속시약과 반응시켜, X=CN이고 Y=OH인 다음 화학식 1b로 표시되는 알코올 화합물을 얻는 과정과,
    다음 화학식 1b로 표시되는 알코올 화합물을 염기 존재 하에서 R8 함유 알킬화 시약으로 반응시켜, X=CN이고 Y=OR8인 다음 화학식 1c로 표시되는 화합물을 얻는 과정과,
    다음 화학식 1b로 표시되는 알코올 화합물을 고리화 반응하여 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 얻고, 이 화합물을 가수분해한 다음에 염기 존재 하에서 R8 함유 알킬화 시약 및 R9 함유 알킬화 시약으로 반응시켜, X=COOR9이고 Y=OR8인 다음 화학식 1d로 표시되는 화합물을 얻는 과정을
    포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    Figure 112011080155274-pat00006
    Figure 112011080155274-pat00007
    Figure 112011080155274-pat00008
    Figure 112011080155274-pat00009
    Figure 112011080155274-pat00010
    Figure 112011080155274-pat00011
    상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  7. 삭제
  8. 다음 화학식 3으로 표시되는 화합물을 황화시약으로 반응시켜 다음 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는 과정, 및
    다음 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기와 물 또는 알코올 용매 중에서 가수분해한 후, R8 함유 알킬화시약 및 R9 함유 알킬화시약을 사용하여 알킬화 반응시켜 X=CSOR9이고 Y=OR8인 다음 화학식 1g로 표시되는 화합물을 얻는 과정을
    포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법 :
    [화학식 3]
    Figure 112011080155274-pat00017
    Figure 112011080155274-pat00018
    Figure 112011080155274-pat00019
    상기 화학식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  9. 삭제
  10. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 염증성 질환 치료제 :
    [화학식 1]
    Figure 112004060386292-pat00023
    상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 질환은 류마티스 관절염, 골관절염, 크론스병(Crohn's disease) 및 궤양성 결장염(ulcerative colitis)을 포함하는 염증성 대장질환, 독성 쇼크 증후군(toxic shock syndrome), 인슐린의존성 당뇨, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 건선성 관절염(Psoriatic arthritis), 건선(Psoriatis), 강직성 척추염(Ankylosing Spondylitis), 성인발증형 스틸병(Adult-onset Still's Disease), 다발성근염 (Polymyositis), 피부근염(Dermatomyositis), 베체트병(Behcet Disease)와 베게너육아종증(Wegener's Granulomatosis)을 포함하는 혈관염, 패혈성 쇼크(Septic shock) 및 관련 심폐기능장애, 급성 호흡곤란 증후군(acute respiratory syndrome), 다발성 기관장애, 다발성 골수종, 폐경후 골다공증, CNS 외상, 바이러스 및 박테리아성 수막염, 캐슬맨병(Castleman's disease), 사구체신염, AIDS 복합성 치매(AIDS dementia complex), 알츠하이머 질환, 백혈병, 전신홍반루프스, 이식대숙주병(Graft-versus-Host disease), 천식, 및 아토피 피부염을 포함하는 종양괴사인자(TNF-α), 인터루킨-1α, 1β 및 인터페론-γ(IFN-γ)로부터 야기된 질환인 것임을 특징으로 하는 염증성 질환 치료제.
  12. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 소염진통제 :
    [화학식 1]
    Figure 112004060386292-pat00024
    상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 , R7, X 및 Y는 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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