KR20070051863A - 라파마이신 다형체 ⅱ 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20070051863A
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티안민 주
마디 비 포지
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와이어쓰
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Abstract

본 발명은 라파마이신 다형체 II형을 제공한다. 또한 본 발명은 라파마이신 다형체 II형 및 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

Description

라파마이신 다형체 Ⅱ 및 이의 용도 {RAPAMYCIN POLYMORPH II AND USES THEREOF}
[배경 기술]
본 발명은 라파마이신 다형체 II형에 관한 것이다.
라파마이신은 스트렙토마이세스 히그로스코피쿠스 (Streptomyces hygroscopicus)에 의해 생성되는 매크로시클릭 트리엔 항생 물질로, 특히 칸디다 알비칸스 (Candida albicans)에 대하여 생체 외(in vitro) 및 생체 내(in vivo) 모두에서 항진균 활성을 갖는 것으로서 최초로 확인되었다 (C. Vezina 등, J. Antibiot. 28, 721 (1975); S.N. Sehgal 등, J. Antibiot . 28, 727 (1975); H. A. Baker 등, J. Antibiot . 31, 539 (1978); 미국 특허 번호 3,929,992 및 3,993,749). 라파마이신은 상업적으로 시롤리무스 (Sirolimus) (Wyeth)로서 입수 가능하다.
라파마이신은 장기 이식 수용자에 대한 면역억제제로 널리 사용되며, 시클로스포린 또는 코르티코스테로이드와 같은 다른 면역억제제와의 병용 투여 시에도 제한된 독성을 보였다. 세포 내의 라파마이신 수용체는 FKBP12라 불리는 소형 단백질이다 (FK506-결합 단백질). FKBP-라파마이신 복합체는 세린/트레오닌 키나아제인 mTOR (포유류의 라파마이신 표적)의 기능을 억제함으로써, 리보솜 s6 키나 아제인 p70s6 키나아제 (p70s6k)의 자극을 봉쇄한다. 이어서 P70s6k는 리보솜 단백질 및 연장 인자 (elongation factor)를 암호화하는 mRNA의 번역을 돕는 40s 리보솜 단백질 S6을 인산화한다. mTOR의 또 다른 표적은 인슐린에 의해 조절되는 인산화된 열- 및 산-안정 단백질 (PHAS-I)이라 불리는 저분자량의 번역 개시 억제자이다. PHAS-I는 인산화된 결과, 진핵 개시 인자 (eIF)-4E로부터 분리되어 eIF-4E 의존적인 번역 개시를 증진시킨다.
라파마이신은 인간 T 세포 및 B 세포를 비롯한 다양한 세포 유형에서 세포 주기 진행을 억제하는 것으로 보고되어 왔다. 아울러 라파마이신은 광범위한 인간 종양 세포주에 대하여 생체 외 및 생체 내 활성을 가지며, 장래성 있는 새로운 종류의 세포 분열 억제 항암제를 대표하는 것으로 여겨진다.
[기술 분야]
한 측면에서, 본 발명은 라파마이신 다형체 II형을 제공한다. 유리하게는, 상기 다형체는 I형에 비해 압축 시에 금형에 달라붙는 경향이 덜하여, 제조 및 기타 공정에 대한 기계적 이점을 제공한다.
다른 한 측면에서, 본 발명은 라파마이신 다형체 II형의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 키트를 제 공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
기타 본 발명의 측면 및 이점에 대해서는 하기 상세한 설명에서 본 발명의 바람직한 구현예를 통해 추가로 기술하도록 한다.
도 1은 라파마이신 다형체 II형의 X선 회절 (XRD) 패턴을 제공한다. 라파마이신 다형체 II형의 XRD 패턴은 상위의 피크군, 표준은 가운데 제공된 것이며, 라파마이신의 XRD 패턴은 하위의 피크군이다.
도 2는 라파마이신 및 라파마이신 다형체 II형에 대한 시차주사열량법 (DSC) 서모그램 (thermogram)을 제공한다. 라파마이신의 DSC 서모그램이 라파마이신 다형체 II형의 DSC 서모그램 아래에 위치한다.
본 발명은 라파마이신 다형체 II형을 제공하고, 용매화물을 제거함으로써 II형으로부터 I형을 제조하는 신규 방법을 제공한다. 라파마이신 다형체 II형은 X선 회절 (XRD), 시차주사열량법 (DSC), 및 열중량 분석 (TGA)에 의해 분리되어 특성이 파악되었다. 라파마이신 다형체 II형은 라파마이신보다 용융점이 낮고 I형에 비해 금형에 달라붙는 것이 덜함에 따라, 압착 시에 매끈한 표면을 형성한다. 상기 신규 방법에서 눈에 띄는 I형의 특성은 t-부틸 메틸 에테르 증기 환경 하에 II형으로 완전히 전환될 수 있다는 것이다.
이어서 라파마이신 다형체 II형이 갖는 그 밖의 이점과 이를 수득 및 사용하는 방법을 제공할 것이다.
I. 정의
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "라파마이신"은 당업자가 통상 입수할 수 있는 라파마이신 형태에 관한 것으로서, 특이적이며 용이하게 입수 또는 수득할 수 있는 고성능 액체 크로마토그래피 체류 시간, X선 결정 구조, 분말 XRD 패턴, 및 DSC 서모그램에 의해 식별된다. 라파마이신의 분말 XRD 패턴은 당업자가 용이하게 입수할 수 있는 것이며, 2θ에서 약 7.2°, 9.9°, 10.2°, 11.1°, 12.5°, 14.5°, 15.3°, 15.5°, 16.2°, 20.0°, 20.4°, 및 21.8°의 다양한 강도의 여러 피크를 포함한다. 이에 대하여는 도 1에서 하위의 라파마이신 XRD 패턴을 참조한다. 라파마이신의 X선 결정 구조는 a=34.85(2)Å, b=13.08(1)Å, c=12.25(1)Å인 사방정계의 공간군 P212121을 가진다 (D.C. Neil Swindwells 등, Can. J. Chem. 56, 2491, 1978, 참고 문헌에 포함). 라파마이신의 DSC 서모그램은 약 194℃에서 뚜렷한 용융 흡열을 나타내는 것이 특징이다.
본문에서 사용된 바와 같이, 용어 "다형체"는 고체 상태일 때 다른 형태로 존재하는 화합물 (예: 라파마이신)에 관한 것이다. 그 중에서도, 라파마이신 다형체는 바람직하게 결정, 미세 결정, 폼(foam), 및 분말과 같은 화합물의 고체 형태를 포함한다. 본 발명의 라파마이신 다형체는 바람직하게는 결정체이다. 다형체는 대체로 다형체 격자 내의 분자 순서로 인해 그 물리적 특성이 달라진다. 아울러 다형체의 물리적 특성은 다형체 격자 내에 포함된 용매화물 또는 기타 분자의 존재에 의해서도 달라질 수 있다. 다형체는 대체로 용융점, 용해 속도, 적외선 및 라만 분광법, 및 X선 회절, 예컨대 결정 및 분말 기술과 같은 기술을 사용하여 용이하게 식별된다.
본문에서 사용된 바와 같이 용어 "비결정질 (amorphous)"은 명확한 결정 구조 또는 형태가 없는 화합물에 관한 것이다. 본 출원에서, 비결정질이라는 용어는 고체로서 또는 용액 내에서 비결정질 형태로 존재할 수 있는 비결정질 라파마이신에 관한 것이다.
용어 "침전" 또는 "침전시키는"은 고체 형태의 화합물이 용해된 화합물을 함유하는 용액으로부터 침전되는 공정을 기술하기 위한 것이다. 본문에서 사용된 바와 같이, 침전은 바람직하게는 t-부틸 메틸 에테르 중의 라파마이신 용액으로부터 라파마이신 다형체 II형을 침전시키는 것을 기술하기 위한 것이다.
용어 "실온"은 약 23 내지 약 25 ℃의 온도를 기술하기 위한 것이다. 그러나 당업자라면 라파마이신 다형체 II형의 형성 시에 사용되는 조건 및 환경적 조건에 따라 구체적인 실온은 달라질 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
II. 라파마이신 다형체 II형의 제조 방법
한 측면에서, 본 발명은 라파마이신 다형체 II형의 제조 방법을 제공한다. 바람직하게는, 라파마이신 다형체 II형은 비결정질 라파마이신으로부터 제조된다. 그러나 라파마이신으로부터 비결정질 라파마이신을 제조하는 데 이용되는 구체적인 공정은 본 발명을 한정하는 것이 아니다.
라파마이신은 라파마이신을 용해할 수 있는 1차 용매와 혼합된다. 1차 용매는 대체로 아세톤이다. 이어서 상기 1차 용매는 대체로 로타뱁 (rotavap)에 의해 약 40℃ 내지 5O℃의 승온에서, 약 1기압 (atm) 미만의 감압을 사용하여 제거된다. 1차 용매 제거 이후, 고체 라파마이신은 바람직하게는 비결정질 형태로 재형성된다. 보다 낮거나 높은 온도를 사용하여 1차 용매를 제거할 수도 있으나, 그 사용이 본 발명을 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 대체로 1차 용매 제거 이후에 형성되는 고체 라파마이신은 폼 (foam) 형태이다. 그러나 1차 용매 제거 이후 수득된 라파마이신은 분말 또는 오일일 수도 있다.
1차 용매 제거 이후, 비결정질 라파마이신은 2차 용해용 용매에 용해된다. 한 구현예에서, 상기 2차 용해용 용매는 에테르, 바람직하게는 t-부틸 메틸 에테르 (TMBE)이다. 상기 에테르는 탈수된 것일 수도 있고, 또는 물을 함유할 수도 있다. 바람직하게는, 라파마이신은 약 45 ℃의 승온에서 2차 용해용 용매에 용해된다. 그러나 당업자라면 2차 용해용 용매에 라파마이신을 용해하는 데 45 ℃ 미만 또는 초과의 온도를 용이하게 사용할 수 있을 것이다.
2차 용해용 용매에 라파마이신이 첨가된 다음, 그 용액은 약 1분 이상 혼합된다. 대체로 라파마이신은 우선 상기한 승온에서 2차 용해용 용매와 혼합된다. 그러나 라파마이신 다형체 II형의 형성을 촉진하기 위해 보다 저온이 사용될 수도 있으며, 당업자는 용이하게 저온을 선택할 수 있다. 대체로 온도는 약 실온의 온도로 낮춰진 다음 유지된다. 상기 용액은 일반적으로 약 실온에서 약 6 내지 약 12시간 동안 유지된다. 당업자라면 비결정질 라파마이신을 상기 용해용 용매에 용해하는 데 사용되는 혼합 형태, 필요한 시간, 및 온도를 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 라파마이신은 약 45℃에서 TBME에 용해된 다음 실온에서 약 6 내지 약 8시간 동안 유지된다.
라파마이신의 2차 용해용 용매에의 용해 및 유지 이후, 상기 용액 내에서는 침전을 통해 라파마이신 다형체 II형의 고체 시료가 형성된다. 대체로 라파마이신 다형체 II형은 백색 결정으로 침전된다. 그러나 라파마이신 다형체 II형은 입자가 곱거나 거친 분말로 침전될 수도 있다. 라파마이신 다형체 II형은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 분리될 수 있으며, 그 중에는 여과, 따라 버리기 (decanting), 원심 분리 및 크로마토그래피가 포함된다. 대체로 여과는 침전된 라파마이신 다형체 II형 시료를 분리하는 데 사용된다. 여과 이후 수득된 잔여 용해용 용매는 임의로 농축되고/되거나 약 실온 미만의 온도로 냉각되어 추가적인 라파마이신 다형체 II형의 침전을 촉진한다.
분리된 잔여 용매는 공기 건조에 의해 또는 질소와 같은 비활성 대기 하에 제거될 수 있다. 대체로 잔여 용매는 0.5 시간 이상, 바람직하게는 약 0.5 내지 3시간에 걸쳐 모두 제거된다.
한 구현예에서, 본 발명은 아세톤에 라파마이신을 용해하는 것; 상기 아세톤을 제거하여 폼을 형성하는 것; t-부틸 메틸 에테르에 상기 폼을 용해하는 것; 및 라파마이신 다형체 II형을 수합하는 것을 포함하는 라파마이신 다형체 II형의 제조 방법을 제공한다.
III. 라파마이신 다형체 II형의 특성 파악
라파마이신 다형체 II형의 특성 파악 및 라파마이신과의 식별은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 이루어진다. 구체적으로, 침전 이후 라파마이신 다형체 II형의 존재 여부 확인은 용융점, 적외선 분광법 (IR), 핵자기공명분광법 (NMR), 질량 스펙트럼 분석 (MS), 연소 분석, 라만 분광법, 원소 분석, 및 크로마토그래피, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피를 비롯한 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 또한 그 밖에 시차주사열량법 (DSC) 및 X선 회절 (XRD)을 비롯한 기술은 다형체의 식별, 구체적으로는 라파마이신과 라파마이신 다형체 II형 간의 식별에 유용하다.
(A) 분광법을 이용한 식별
상기와 같이 수득된 생성물이 라파마이신 다형체 II형임을 확인하기 위해서는 HPLC가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 라파마이신 다형체는 본원에 참고 문헌으로 포함되어 있는 [French 등, Clinical Chemistry, 47(7): 1316 (2001)] 및 [Holt 등, Clinical Chemistry, 46(8): 1179 (2000)]에 기재된 기술을 사용하여 HPLC-자외선 (UV) 또는 HPLC-질량 스펙트럼 (MS) 분광법을 사용함으로써 분석된다.
바람직하게는, 라파마이신 다형체 II형의 HPLC 크로마토그래프는 상기 French 및 Holt의 문헌에 기재된 조건을 사용한 라파마이신의 HPLC 크로마토그래프와 일치한다. 라파마이신 다형체 II형의 HPLC 크로마토그래프에는 당업자가 용이하게 식별할 수 있는 불순물에 대응하는 피크가 추가로 포함될 수 있다. 그러나 당업자라면 불순물의 존재가 라파마이신 다형체 II형의 식별 및 특성 파악에 방해가 되지 않는다는 점을 용이하게 이해할 것이다.
HPLC 크로마토그래프를 수득하는 데 유용한 여러 HPLC 조건은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 본 발명을 한정하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 상기 HPLC 조건에는 그 중에서도 컬럼 온도, 유속, 검출 파장, 컬럼 유형, 컬럼 크기, 및 이동상의 변화가 포함된다. 한 구현예에서, HPLC-MS 조건은 상기 Holt의 문헌에 기재된 조건들을 포함한다. 예컨대, 상기 조건으로는 5 미크론 (μ)의 ODS 입자를 포함하는 15 센티미터 (cm) x 4.6 mm Supelcosil™ LC-18-DB 컬럼, 약 50 ℃의 온도, 및 약 1.0 밀리리터 (mL)/분의 유속이 포함된다. 라파마이신 다형체 II형의 HPLC-UV 크로마토그래프를 수득하기 위해 다양한 이동상이 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 이동상은 그 중에서도 임의로 암모늄 아세테이트 용액 또는 아세토니트릴 및/또는 디옥산과 같은 다른 용매가 첨가된 메탄올:물 (예컨대, 부피비 80:20) 용액이다.
상기한 바와 같은 HPLC-MS 조건을 사용함으로써, 라파마이신 다형체 II형에 대하여 체류 시간이 약 6분인 HPLC 크로마토그래프가 수득되어야 한다. 이어서 라파마이신 다형체 II형의 HPLC-MS 크로마토그래프는 동일한 HPLC-MS 조건을 사용한 라파마이신의 HPLC-MS와 비교될 수 있다. 본 발명에서 라파마이신 다형체 II형에 대한 체류 시간은 라파마이신에 대한 체류 시간 약 6분과 일치해야 한다.
대체로 XRD 및 DSC 기술은 라파마이신 다형체 II형이 존재함을 입증하기 위한 추가적인 확인 방법으로 사용된다.
(B) X선 회절을 이용한 식별
라파마이신 다형체 II형과 라파마이신을 식별하기 위해 XRD 기술이 사용된다. 당업자라면 라파마이신 다형체 II형의 XRD 패턴을 수득하는 데 필요한 조건을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 다양한 XRD 기기가 사용될 수 있으며, 그 중에서도 Diffraction Management Software NT 프로그램을 사용하는 Scintag™ X-2 Advanced Diffraction System 기기가 포함된다.
그리하여 당업자에게 공지된 X선 결정학 기술을 사용하여 본원에 기술된 라파마이신 다형체 II형의 분말 XRD 패턴이 수득되었다. 한 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형의 XRD 패턴은 라파마이신에 대하여 수득된 XRD 피크와 상이한 다수의 피크를 포함한다. 다른 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형의 XRD 패턴은 한 개의 큰 피크와 여러 개의 작은 피크를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형의 XRD 패턴은 2θ에서 약 7.0°, 9.7°, 10.1°, 11.0°, 12.4°, 13.1°, 14.1°, 14.6°, 15.0°, 15.2°, 15.8°, 16.3°, 16.6°, 17.6°, 18.1°, 18.3°, 19.7°, 20.2°, 및 21.2°의 피크를 포함한다.
라파마이신 다형체 II형의 XRD 패턴에는 다른 피크들 또한 존재할 수 있으며, 이들은 시료 내의 불순물에 대응하는 것이다. 나머지 피크들은 대체로 소량의 라파마이신에 대응하는 것이다.
XRD는 라파마이신 다형체 II형의 특성 파악 이외에도, 라파마이신 다형체 II형의 형성을 모니터하는 데 사용될 수 있다.
(C) 시차주사열량법을 이용한 식별
시차주사열량법 (DSC) 기술 역시 라파마이신 다형체 II형과 라파마이신을 식별하는 데 사용될 수 있다. 당업자라면 라파마이신 다형체 II형의 DSC 서모그램을 수득하는 데 필요한 조건을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 당업자는 다양한 시차주사열량계를 사용할 수 있으며, 이러한 기기 및 조건 중에서도 약 25℃ 내지 약 22O℃의 온도를 사용하는 Pyris™ 1 DSC 기기가 포함되고, 온도는 5 ℃/분, 10 ℃/분, 및 30 ℃/분을 비롯한 다양한 속도로 증가한다.
본 발명에 따라 제조된 라파마이신 다형체 II형의 DSC 서모그램에는 라파마이신에 대한 XRD 패턴에 존재하는 약 194 ℃의 흡열 피크가 없다. 상기 DSC 서모그램은 대신 약 188 ℃에서의 흡열 피크를 포함한다. 이에 대하여는 도 2를 참조한다. 또한 라파마이신 다형체 II형의 DSC 서모그램은 분해 흡열 피크를 포함할 수 있다. 이론에 국한하지 않는다면, 잔여 t-부틸 메틸 에테르에 대응하는 흡열 피크 역시 존재할 수 있다.
그리하여 한 구현예에서는, 약 188 ℃에서의 흡열 피크가 포함되고 약 194 ℃에서의 흡열 피크가 결여된 DSC 서모그램을 갖는 라파마이신 다형체 II형이 제조될 수 있다.
(D) 열중량 분석 (TGA)을 이용한 식별
또한 TGA는 라파마이신 다형체 II형의 시료 내에 TBME 분자와 같은 용매화물 분자의 존재 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다. 본 발명에 있어 라파마이신 분자 대 라파마이신 다형체 II형 내에 갇힌 용매 분자의 비율은 약 2:1이고, 따라서 상기 용매 분자는 약 4 % 상기 고체 시료를 포함한다. 당업자라면 TGA 시에 사용되는 기기 및 조건을 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
IV. 라파마이신 다형체 II형의 다른 라파마이신 형태로의 전환
라파마이신 다형체 II형은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 상응하는 에스테르, 카르바메이트, 황산염, 에테르, 옥심, 탄산염 등으로 전환될 수 있다. 예컨대, 라파마이신 다형체 II형은 3-히드록시-2-(히드록시메틸)-2-메틸프로피온산 (CCI-779)과 반응하여 라파마이신 42-에스테르로 전환될 수 있다.
라파마이신 다형체 II형은 또한 특수 라파마이신 I형, 또는 라파마이신 I형과 라파마이신 다형체 II형의 혼합물을 형성하기 위해 탈용매화 (desolvate)될 수 있다. 대체로 II형은 약 60℃ 초과의 온도에서 고체인 II형을 가열함으로써, I형, 또는 I형과 II형의 혼합물로 전환된다. 다르게는, II형은 진공에 의해 I형, 또는 I형과 II형의 혼합물로 전환될 수 있다. 본 발명에서는 라파마이신 다형체 II형을 탈용매화하기 위해 약 1기압 (atm) 미만의 압력을 갖는 진공이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 스피드백 (speedvac)에 의해 수득되는 진공이 바람직하다. 상기 진공은 짧은 또는 긴 시간 동안 유지될 수 있다. 당업자라면 라파마이신 다형체 II형을 탈용매화하는 데 필요한 시간의 양을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 한 구현예에서 진공은 약 8시간 이상 유지된다. 다른 구현예에서 진공은 약 2일 이상 유지된다. 또 다른 구현예에서 진공은 약 2일 내지 약 7일간 유지된다.
이론에 구애되지 않고, 본 발명자들은 라파마이신 다형체 II형이 약 4 %의 용매를 함유하는 용매화물임을 밝혀냈다. 상기 용매는 하기 자세히 설명된 바와 같이 라파마이신 I형과 X선 회절은 일치하는 반면 물리적 특성이 경미하게 상이한 특수 라파마이신 다형체 I형을 제조하기 위해 제거될 수 있다. 그리하여 본 발명은 라파마이신 다형체 II형을 탈용매화함으로써 제조되는 라파마이신 다형체 I형을 제공한다. 또한 본 발명자들은 특수 I형이 t-부틸 메틸 에테르 증기 환경 하에 전부 II형으로 전환될 수 있음을 밝혀냈다. 이는 용매에 노출될 때 라파마이신 다형체 II형을 완전히 형성하지 못하는 종래의 기술에 의해 제조된 일반적인 라파마이신 I형과 대조를 이룬다.
라파마이신 다형체 II형은 바람직하게는 감압 하에 약 100℃ 초과의 온도로 II형을 가열함으로써 라파마이신 I형으로 전환된다. 또한 본 발명자들은 라파마이신 I형이 용해용 용매의 증기, 바람직하게는 TBME 증기에 재용매화되어 라파마이신 다형체 II형을 형성할 수 있음을 밝혀냈다.
V. 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물
또한 본 발명에 따라 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물이 제조될 수 있다. 상기 조성물은 라파마이신 다형체 II형과 약학적으로 허용 가능한 담체를 조합함으로써 제조된다.
한 구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 다른 결정체, 다형체, 용매화물, 비결정질, 또는 다른 형태의 라파마이신과 함께 라파마이신 다형체 II형 및/또는 특수 라파마이신 다형체 I형의 조성물 또는 혼합물을 제공한다. 예를 들어, 상기 조성물은 하나 이상의 다른 형태의 라파마이신, 예컨대 라파마이신 및/또는 라파마이신 다형체 I형과 함께 라파마이신 다형체 II형을 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 상기 조성물은 하나 이상의 다른 형태의 라파마이신, 예컨대 라파마이신 및/또는 라파마이신 다형체 II형과 함께 라파마이신 다형체 I형을 포함할 수도 있다. 보다 구체적으로는, 조성물은 라파마이신 다형체 II형 또는 라파마이신 다형체 I형을 0.5 중량% 내지 100 중량%, 또는 그 사이의 임의의 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 조성물 전량을 기준으로 1 중량%, 2 중량%, 5 중량%, 10 중량%, 20 중량%, 30 중량%, 40 중량% 또는 50 중량% 미만의 라파마이신 다형체 II형 또는 라파마이신 다형체 I형을 포함할 수 있다. 다르게는, 상기 조성물은 조성물 내의 라파마이신 전량을 기준으로 50 중량%, 60 중량%, 70 중량%, 80 중량%, 90 중량%, 95 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 99.5 중량% 또는 99.9 중량% 이상의 라파마이신 다형체 II형 및/또는 라파마이신 다형체 I형을 포함할 수도 있다.
다른 구현예에서는, 투여에 앞서 하나의 (또는 그 이상의) 약학적으로 허용 가능한 담체(들)과 더불어 유효 투여량의 라파마이신 다형체 II형 및/또는 I형을 포함하는 약학 조성물로서 라파마이신 다형체 II형 또는 라파마이신 다형체 I형이 제조될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 (조성물 내에 존재하는 라파마이신 전량을 기준으로, 예컨대 라파마이신형 물질 전량을 100 %로 하여) 일정 백분율 이상의 라파마이신 다형체 II형 또는 라파마이신 다형체 I형을 함유하는 유효 투여량의 라파마이신 조성물을 포함한다. 다시 말해, 상기 약학 조성물 내에 존재하는 일정 백분율 이상의 라파마이신은 라파마이신 다형체 II형 또는 라파마이신 다형체 I형으로서 존재하며, 나머지 라파마이신은 라파마이신, 라파마이신 다형체 II형, 라파마이신 다형체 I형, 또는 임의의 다른 결정체, 다형체, 용매화물 또는 비결정질 형태들을 비롯한 (그러나 이에 한정되지 않음) 상이한 형태로 존재한다.
본원에 기재된 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물은 약학적 유효량의 라파마이신 다형체 II형을 사용하여 원하는 투여 경로에 적합한 임의의 형태로 조제될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 경구, 진피, 경피, 기관지내, 비내, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 복막내, 질, 직장, 설하(舌下), 두개내, 경막외, 기관내와 같은 경로를 통해, 또는 서방성으로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 경구이다.
또한 본 발명의 경구 투여 정제 조성물은 에스테르, 카르바메이트, 황산염, 에테르, 옥심, 탄산염 등을 비롯하여 (그러나 이에 한정되지 않음) 당업자에게 공지된 라파마이신 다형체 II형의 유도체를 함유하는 경구 투여 정제를 제조하는 데 사용될 수 있다.
I형에 비해 금형에 달라붙는 것이 덜한 II형의 특성은 타점 및 매끄러운 표면 제공에 특히 유리할 것으로 예상된다.
라파마이신 다형체 II형의 약학적 유효량은 구체적인 화합물(들), 투여 방식, 치료할 상태의 경중도, 및 조성물에 사용된 임의의 기타 활성 성분에 따라 달라질 수 있다. 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 투여 계획 또한 조정될 수 있다. 매일 수회의 분할 투여, 예컨대 하루 2 내지 4회의 분할 투여가 이루어질 수도 있고, 또는 1회의 단일 투여가 이루어질 수도 있다. 그러나 상기 투여 량은 요구되는 치료적 상황이 지시하는 바에 따라 비례적으로 감소하거나 증가할 수 있다. 한 구현예에서, 투여는 일, 주, 또는 월 단위로 이루어진다. 또 다른 구현예에서는, 매일 투여가 이루어진다. 다만 정기적인 투여에 기초한 1일 투여량은 감소하거나 증가할 수 있다.
라파마이신 다형체 II형은 본 발명의 조성물과 양립 가능한 고체 및 액체 담체를 포함하는 (이에 한정되지 않음) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제와 조합될 수 있다. 그 중에서도, 상기 담체는 보강제, 시럽, 엘릭시르 (elixir), 희석제, 결합제, 계면활성제, 수용성 중합체, 윤활제, 과립제, 분해제, 연화제, 금속 킬레이트제, pH 조정제, 충전제, 붕괴제, 현탁화 및 안정화제, 및 이들의 조합물을 포함한다. 한 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형은 금속 킬레이트제, pH 조정제, 계면활성제, 충전제, 붕괴제, 윤활제, 및 결합제와 조합된다.
보강제는 향료제, 착색제, 방부제, 및 비타민 E, 시트르산, 아스코르브산, 부틸히드록시톨루엔 (BHT), 부틸히드록시아니솔 (BHA), d,l-α-토코페롤, 모노티오글리세롤, 및 프로필 갈레이트를 비롯한 보조 항산화제를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용되는 경구용 제형물에 이용된 항산화제의 전형적인 농도는 0.0005 내지 0.5 % w/v 범위의 농도로 사용될 것이다.
윤활제는 다른 것 중에서도, 스테아르산 마그네슘, 경질무수규산, 탈크, 스테아르산, 라우릴 황산 나트륨, 또는 스테아릴 푸마르산 나트륨을 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 또는 스테아릴 푸마르산 나트륨이다. 또 다른 구현예에서, 상기 윤활제는 스테아르산 마그네슘이다.
과립제는 다른 것 중에서도, 이산화규소, 미세결정질 셀룰로오스, 전분, 탄산칼슘, 펙틴, 및 크로스포비돈, 폴리플라스돈을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
결합제, 충전제, 및 붕괴제는 전분, 만니톨, 인산칼슘, 당, 예컨대 수크로오스, 카올린, 락토오스, 및 덱스트로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 아카시아 고무 및 아라비아 고무, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아르산, 젤라틴, 카세인, 레시틴 (인지질), 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 덱스트레이트, 덱스트린, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리비닐알콜, 치환된 중탄산나트륨, 시트르산 칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전호화된 전분, 크로스포비돈, 폴리프로필피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈, PVP)을 포함할 수 있으며, 콜레스테롤, 스테아르산, 젤라틴, 카세인, 레시틴 (인지질) 등은 경구용 제형물에도 도입될 수 있다.
연화제는 스테아릴 알콜, 밍크 오일, 세틸 알콜, 올레일 알콜, 이소프로필 라우레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일, 페트롤리움 젤리, 팔미트산, 올레산, 및 미리스틸 미리스테이트를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
계면활성제는 레시틴과 조합할 수 있는 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 20 및 80, 소르비탄 에스테르, 폴록사머, 예컨대 폴록사머 188, 라우릴 황산나트륨, 도데실 황산 나트륨, 염화 벤즈알코늄, 스테아르산 칼슘, 세토스테아릴 알콜, 세토마크로골 유화 왁스, 콜로이드 이산화규소, 인산염, 마그네슘 알루미늄 규산염, 트리에탄올아민, 또는 답즘산의 염 (타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 콜레이트, 데옥시콜레이트 등)을 비롯한 비이온 및 음이온 작용제를 포함할 수 있다. 또한 계면활성제는 에톡시화 식물성 오일, 예컨대 Cremophor EL, 즉 PEG화된 피마자 오일 [예컨대, 상품명 Cremophor EL (BASF)로 판매되는 PEG-35 피마자 오일], 비타민 E 토코페롤 프로필렌 글리콜 숙신산염 (Vitamin E TGPS), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 폴록사머를 포함할 수 있다. 계면활성제는 상기 조성물의 0.5 내지 100 % w/v, 즉 상기 조성물의 0.5 % 내지 10% w/v, 5 내지 80% w/v, 10 내지 75% w/v, 15 내지 60 % w/v, 및 바람직하게는 5% w/v 또는 10% w/v 이상을 차지할 수 있는 것으로 예상된다.
금속 킬레이트제는 라파마이신 다형체 II형의 안정성을 강화할 수 있는 에데트산, 말산, 푸마르산, 에틸렌 디아민 테트라 아세트산 (EDTA), 또는 글리신과 같은 아미노산을 비롯하여 약학적으로 허용 가능한 킬레이트제를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 금속 킬레이트제는 에데트산이다.
또한 pH 조정제는 라파마이신 함유 용액의 pH를 약 4 내지 약 6으로 조정하는 데 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 라파마이신 함유 용액의 pH는 약 4.6의 pH로 조정된다. pH 조정제는 시트르산, 아스코르브산, 푸마르산, 말산, 또는 희석 염산, 및 이들의 염을 비롯하여 생리학적으로 허용 가능한 작용제를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, pH 조정제는 시트르산이다.
수용성 중합체는 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 및 시클로덱스트린 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 수용성 중합체는 PVP로서 분자량이 2.5 내지 60 킬로달톤인 것이 바람직하다. 본 발명에 유용한 임의의 주어진 경구용 제형물에는 각종 성분의 여러 요소들이 포함될 수 있다. 예컨대, 항산화제를 함유하는 경구용 제형물은 항산화 성분으로서 하나 이상의 항산화제를 포함할 수 있다.
현탁화 또는 안정화제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 탈크, 라우릴 황산 나트륨, 미세결정질 셀룰로오스, 카록시메틸셀룰로오스 칼슘, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 알긴산, 아카시아 고무, 잔탄 고무, 시트르산나트륨, 복합 규산염, 탄산칼슘, 글리신, 덱스트린, 수크로오스, 소르비톨, 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토오스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 당을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
희석제는 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 400, 폴리에틸렌 600, 폴리에틸렌 1000, 또는 상기 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 용액 삼투압을 조절하는 기타 약학적으로 허용 가능한 공용매 또는 작용제, 예컨대 염화나트륨, 락토오스, 만니톨 또는 기타 비경구로 수용 가능한 당, 폴리올 및 전해질을 하나 이상 함유하는 혼합물을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물은 정제, 캐플릿 또는 캡슐, 미소캡슐, 분산성 분말, 과립, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 에어로졸에 의해 경구로 투여된다. 바람직하게는, 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물이 경구로 투여될 때, 그 투여물은 정제 및 하드 캡슐 또는 액체 충전 캡슐이다.
비알콜성 용매는, 다른 것 중에서도 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭시드 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
알콜성 용매는 상기 제형물의 알콜성 용매 성분으로서 하나 이상의 알콜을 포함할 수 있다.
특히 라파마이신 다형체 II형에 적합한 경구용 제형물은 CCI-779로 이용되는 것으로서 본원에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 공개 번호 US-20040077677 및 국제 특허 공개 번호 WO 04/026280 (출원 번호 PCT/US03/29228)에 기재된 것과 동일한 제형물을 포함한다. 상기 경구용 제형물은 습윤 과립화 공정을 사용하여 제조되는 과립을 함유한다. 상기 과립은 라파마이신 다형체 II형, 수용성 중합체, pH 개질제, 계면활성제, 및 항산화제를 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 상기 제형물은 0.1 내지 30 %, 0.5 내지 25 %, 1 내지 20 %, 5 내지 15 %, 또는 7 내지 12 % (wt/wt)의 라파마이신 다형체 II형; 0.5 내지 50 %, 1 내지 40 %, 5 내지 35 %, 10 내지 25 %, 또는 15 내지 20 % (wt/wt)의 수용성 중합체; 0.5 내지 10 %, 1 내지 8 %, 또는 3 내지 5 % (wt/wt)의 계면활성제; 및 0.001 % 내지 1 %, 0.01 % 내지 1 %, 또는 0.1 % 내지 0.5 % (wt/wt)의 항산화제를 함유한다. 그러나 다른 구현예에서는 상기 조성물이 보다 많이, 또는 보다 적게 함유될 수도 있다.
또 다른 구현예에서는, 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물은 부드럽게 주사되는 정도로 유동성인 살균 주사용 용액, 현탁액, 분산물, 및 분말의 형태로 정맥내, 근육내, 피하, 비경구 및 복막내를 통해 투여될 수 있다. 상기 주사 가능한 조성물은 제조 및 보관 조건 하에서 무균 상태로 안정하며, 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 활동으로부터 자유롭다. 기본적인 보관 및 사용 조건 하에서, 상기 제제에는 미생물의 성장을 방지하기 위한 방부제가 포함된다.
본 발명에 유용한 비경구용 제형물은 단일 용액으로 조제될 수 있거나, 또는 바람직하게는 라파마이신 다형체 II형, 알콜성 용매, 및 항산화제를 함유하는 공용매 농축물로 조제될 수 있으며, 이는 이어서 희석 용매 및 적합한 계면활성제를 함유하는 희석제와 결합된다.
라파마이신 다형체 II형은 단일 용액 또는 분산물로서 제조되는 경우 희석제와 조합된다. 한 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형은 물과 조합되며, 임의로 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 계면활성제와 혼합된다. 분산물은 글리세롤, 액상 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일 중 혼합물로 제조될 수 있다.
특히 라파마이신 다형체 II형에 적합한 주사용 제형물은 본원에 참고 문헌으로 포함되어 있는 미국 특허 공개 번호 20040167152-A1 (출원 번호 10/626,943); 국제 특허 공개 번호 WO 03/23267 (출원 번호 PCT/US03/223276); 국제 특허 공개 번호 WO 2004/011000; 및 미국 특허 공개 번호 2004167152-1A (출원 번호 10/626,943)에서 CCI-779로 사용된 주사용 제형물을 포함한다. 본 발명에 유용한 임의의 주어진 제형물은 각종 성분의 여러 요소들을 함유할 수 있다. 한 구현예에서, 비경구로 수용 가능한 용매는 비알콜성 용매, 알콜성 용매, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 제형물 발명에 유용한 용매의 예로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리에틸렌 글리콜 600, 폴리에틸렌 글리콜 1000, 또는 이들의 혼합물이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 용매들은 공용매에 대하여 산화 및 락톤 분열을 통한 분해가 적게 발생하므로 특히 바람직하다. 아울러 가연성이 적은 생성물을 제조하기 위해 에탄올 및 프로필렌 글리콜이 조합될 수 있으나, 일반적으로 혼합물 내에 에탄올의 양이 증가할수록 화학적 안정성은 향상된다. 혼합물 내의 에탄올의 농도는 30 내지 100% v/v가 바람직하다.
비경구로 수용 가능한 알콜성 공용매 내에서의 라파마이신 다형체 II형의 안정성은 제형물에 항산화제를 첨가함으로써 강화될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 상기 구현예에 유용한 비경구용 제형물은 공용매 농축물의 0.001 % 내지 1 % w/v, 또는 0.01 % 내지 0.5 % w/v 범위의 농도로 항산화 성분(들)을 함유할 것이나, 보다 낮거나 높은 농도가 바람직할 수도 있다. 항산화제 중에서는, d,l-α-토코페롤이 특히 바람직하며, 바람직한 농도인 0.075 % w/v의 공용매 농축물과 더불어 0.01 내지 0.1 % w/v의 농도로 사용된다.
유리하게는, 본 발명에 유용한 비경구용 제형물의 특정 구현예에서, 수성 주입 용액 또는 혈액을 이용한 희석에서의 라파마이신 다형체 II형의 침전은 희석 용액에 함유된 계면활성제의 사용을 통해 방지된다. 특히 바람직한 계면활성제 한 가지는 하기하는 바와 같이 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80이다. 그러나 당업자라면 그외의 적합한 계면활성제를 용이하게 선택할 수 있다.
공용매 농축물은 사용에 앞서 희석 용매, 및 계면활성제를 함유하는 희석제와 혼합된다. 라파마이신 다형체 II형이 본 발명에 따른 공용매 농축물로서 제조되는 경우, 상기 농축물은 0.05 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL 또는 25 mg/mL로부터 약 50 mg/ml 이하의 농도로 라파마이신 다형체 II형을 함유할 수 있다. 상기 농축물은 희석제 1부 (part)에 대하여 농축물 약 1부 이하로 희석제와 혼합되어, 1 mg/mL, 5 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL로부터 약 25 mg/ml 이하의 농도로 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 비경구용 제형물을 제공할 수 있다. 예컨대, 비경구용 제형물 내의 라파마이신 다형체 II형의 농도는 약 2.5 내지 10 mg/mL일 수 있다. 또한 본 발명은 공용매 농축물 내에 보다 낮은 농도의 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 제형물, 및 상기 농축물 1부가 1부 초과의 희석제와, 예컨대 농축물:희석제의 비율이 약 1:1.5, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 또는 1:9 v/v 등이 되도록, 최저 수준 미만으로 검출되는 농도의 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 라파마이신 다형체 II형 비경구용 제형물로 혼합된 제형물의 사용을 대상으로 한다.
본 명세서의 목적에 따라, 경피성 투여는 신체 표면 및 신체 통로의 내층, 예컨대 상피 조직 및 점막 조직을 통한 모든 투여를 포함하는 것으로 이해된다. 상기 투여는 로션, 크림, 폼(foam), 패치, 현탁액, 용액, 및 좌제 (직장 투여용 및 질 투여용)의 형태로 라파마이신 다형체 II형, 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 수행될 수 있다.
경피성 투여는 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 경피성 패치 및 라파마이신 다형체 II형에 대한 활성이 없고, 피부에 독성이 없으며, 전신 흡수용 작용제의피부를 통한 혈류로의 투여를 허용하는 담체를 사용하여 이루어질 수 있다. 상기 담체는 크림 및 연고, 고약, 젤, 및 페쇄 장치와 같이 다양한 형태를 취할 수 있다. 상기 크림 및 연고는 수중유형 또는 유중수형의 점성액 또는 반고체 유제일 수 있다. 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 페트롤리움 또는 친수성 페트롤리움에 분산된 흡수성 분말로 이루어진 고약 또한 적합할 수 있다. 라파마이신 다형체 II형을 혈류 내로 주입하기 위해서는 담체와 함께 또는 담체 없이 라파마이신 다형체 II형을 함유한 저장소를 덮는 반투막, 또는 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 기질과 같은 다양한 페쇄 장치가 사용될 수 있다. 기타 페쇄 장치는 문헌에 공지되어 있다.
다른 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물은 종래의 좌제 형태로 직장을 통해 투여될 수 있다. 좌제 제형물은 상기 좌제의 용융점을 변경하기 위해 왁스를 첨가하거나 그렇지 않은 코코아 버터, 및 글리세린을 비롯한 전통적인 원료로부터 제조될 수 있다. 또한 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 좌제 기재 역시 사용될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물은 종래의 좌제, 크림, 젤, 링, 또는 코팅된 자궁내 피임기구 (IUD)의 형태로 질을 통해 투여될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물은 에어로졸 형태로 비내로 또는 기관지내로 투여될 수 있다.
또한 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 본 발명의 조성물은 항거부반응 화학요법제를 비롯한 하나 이상의 다른 작용제와 더불어 공투여될 수 있다.
라파마이신 다형체 II형의 투여 요건은 발현 증상의 경중도, 각 치료 개체, 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 당업자라면 라파마이신 다형체 II형의 필요량을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 한 구현예에서는, 약 2 내지 약 100 mg/일의 라파마이신 다형체 II형이 투여된다. 다른 구현예에서는, 라파마이신 다형체 II형이 5 mg/일 내지 75 mg/일, 10 mg/일 내지 50 mg/일, 15 mg/일 내지 35 mg/일, 또는 약 20 mg/일 내지 25 mg/일로 투여된다.
치료는 원하는 효능을 나타내는 데 필요한 것보다 적으며 일반적으로 라파마이신 다형체 II형의 적정 투여량보다 적은 양으로 라파마이신 다형체 II형을 투여함으로써 개시될 수 있다. 그 이후, 상기 환경 하에서 최적의 효능에 도달할 때까지 투여량은 증가될 수 있다. 적절한 투여량은 각각의 치료 개체가 보유하는 경력에 기초하여 투여 담당의가 결정할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 대체로 위험하거나 해로운 부작용을 전혀 야기하지 않고 효과적인 결과를 도출할 수 있는 농도로 가장 바람직하게 투여된다.
Vl. 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 투여 가능 조성물의 제조 방법
한 측면에서, 본 발명은 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법을 포함한다. 상기 조성물은 상기한 바와 같이 다양한 경로에 의해 포유류 개체에 투여될 수 있으며, 고체 또는 액체 형태로서 경구로 바람직하게 투여된다.
라파마이신 다형체 II형을 함유하는 경구용 제형물은 정제, 캡슐, 버칼형, 트로키, 로진지(logenze) 및 경구액, 현탁액 또는 용액을 비롯하여 종래 사용된 임의의 경구 형태를 포함할 수 있다. 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 상기 경구용 제형물은 상기된 하나 이상의 조성물과 라파마이신 다형체 II형을 혼합하여 형성될 수 있다. 한 구현예에서, 상기 조성물의 성분들은 건조 또는 습윤 혼합된다. 다른 구현예에서, 상기 성분들은 건조 과립화된다. 또 다른 구현예에서, 상기 성분들은 액체 내에 현탁 또는 용해되어 포유류 개체에의 투여에 적합한 형태로 첨가된다. 경구용 제형물은 또한 라파마이신 다형체 II형의 흡수를 변경하기 위한 지연성 또는 서방성 표준 제형물을 포함할 수 있다. 아울러 경구용 제형물은 필요에 따라 적절한 가용제 또는 유화제를 함유하는, 수중 또는 과일 쥬스 중의 라파마이신 다형체 II형을 투여하는 것으로 이루어질 수도 있다.
캡슐은 약학적으로 허용 가능한 전분 (예: 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 당, 인공 감미제, 분말 셀룰로오스, 예컨대 결정질 및 미세결정질 셀룰로오스, 밀가루, 젤라틴, 고무 등과 같은 충전제 및/또는 희석제와 라파마이신 다형체 II형의 혼합물을 함유할 수 있다.
유용한 정제 제형물은 종래의 압착, 습윤 과립화 또는 건조 과립화 방법에 의해 제조될 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 윤활제, 붕괴제, 표면 개질제 (계면활성제 포함)를 사용할 수 있다. 습윤 과립화는 물 및 알콜을 함유하는 히드로알콜성 용매계를 이용하여, 바람직하게는 알콜 성분으로서 에탄올을 이용하여 수행되는 것이 바람직하다.
라파마이신 다형체 II형을 함유하는 액체 형태는 포유류 개체에의 투여에 적합한 액체에 라파마이신 다형체 II형을 용해 또는 현탁함으로써 형성될 수 있다.
한 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법은 라파마이신 다형체 II형, 금속 킬레이트제, pH 조정제, 계면활성제, 충전제, 결합제, 붕괴제, 및 윤활제를 조합하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법은 라파마이신 다형체 II형, 금속 킬레이트제, pH 조정제, 계면활성제, 하나 이상의 충전제, 결합제, 붕괴제, 및 윤활제를 조합하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명에 사용하기 위해 고안된 약학 조성물의 키트 또는 패키지를 제공한다. 본 발명의 키트는 상기된 바와 같이 라파마이신 다형체 II형 및 포유류 개체에의 투여에 적합한 담체를 포함할 수 있다. 그리하여 본 발명은 포유류의 치료에 사용하기 위한 (a) 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 생성물을 포함한다. 또한 본 발명은 각 포유류 개체에 대한 종양의 치료 과정을 포함하는 약학적 팩을 포함하며, 상기 팩은 단위 투여량 형태로 (a) 라파마이신 다형체 II형을 포함한다.
그리하여 본 발명의 라파마이신 다형체 II형은 포유류 치료에의 사용을 위하여, 약학 조성물로 조제될 수 있으며, 임의로는 키트 형태로 조립될 수 있다.
VII. 라파마이신 다형체 II형의 사용 방법
라파마이신 다형체 II형은 라파마이신이 치료 또는 예방하는 것으로 알려져 있다고 당업자에게 공지되어 있는 다양한 병의 치료 또는 예방에 이용될 수 있다. 따라서 라파마이신 다형체 II형은 면억 억제, 항거부반응, 항진균, 항염증, 항종양, 및 항증식성 활성을 보유할 수 있다.
구체적으로, 라파마이신 다형체 II형은 홀로 또는 상기한 바와 같이 제조된 조성물 또는 키트의 형태로 항종양제로서, 특히 육종 및 암종을 비롯한 고체 종양; 더욱 특히 별아교세포종, 전립선암, 유방암, 결장암, 소세포폐암, 및 난소암; 및 성인 T-세포 백혈병/림프종의 치료에 사용될 수 있다. 또한 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 조성물 및 키트는 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 이자 (섬세포), 각막, 소장, 및 피부의 동종이식, 및 심장판막의 이종이식과 같은 이식 시 거부반응의 치료 또는 억제; 이식편대숙주병의 치료 또는 억제; 전신 홍반 루푸스를 비롯한 루푸스, 류마티스 관절염, 당뇨병, 중증 근무력증, 및 다발성 경화증과 같은 자가 면역 질환; 건선, 피부염, 습진, 지루, 염증성 장질환을 비롯한 창자 이상, (천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 폐기종, 급성 호흡곤란 증후군, 기관지염 등을 비롯한) 폐 염증, 심장 염증성 질환, 및 안구 염증, 예컨대 안구 포도막염과 같은 염증 질환; 빈혈; 성인 T-세포 백혈병/림프종; 진균 감염; 악성 암종; 재협착과 같은 과다증식성 혈관 질환; 이식 혈관 죽상경화증; 및 심장혈관질환, 뇌혈관질환, 및 말초혈관질환, 예컨대 심장동맥질환, 뇌혈관질환, 동맥경화증, 죽상경화증, 비죽상 동맥경화증, 면역 매개의 혈관 손상을 야기하는 세포 이상에 의한 혈관벽 손상, 혈관 손상에 따른 민무늬근 세포 증식 및 내막 비후의 치료 또는 억제, 및 발작 또는 다발경색치매의 억제에 유용하다.
적절한 투여 계획은 본원에 제공된 정보에 기초하여 용이하게 정할 수 있다.
다음의 실시예들은 본 발명에 대해 예를 들어 설명하고자 제공되는 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 것이다. 당업자라면 다음의 실시예들에 특정 시약 및 조건이 약술되어 있다 하더라도, 본 발명의 의도 및 범위에 속하는 개질화는 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
실시예 1 - 라파마이신 다형체 II형의 제조
라파마이신 (3 g)을 20 mL의 아세톤에 용해하였다. 이어서 약 40 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 감압 하에 로타뱁을 사용하여 용매를 제거함으로써 폼을 수득하였다. 건조 폼 중의 라파마이신을 약 45 ℃에서 t-부틸 메틸 에테르 (10 mL)에 용해한 다음, 밤새 실온에서 유지시켰다. 여과에 의해 백색 결정 침전물을 수집한 후 야외에서 또는 질소 기체 환경 하에 약 0.5 내지 약 3시간 동안 건조시켰다. 총 2.5 g의 라파마이신 다형체 II형을 수득하였다.
실시예 2 - 라파마이신 다형체 II형의 X선 회절 연구
라파마이신 다형체 II형의 분말 XRD 분석은 Scintag™ X-2 Advanced Diffraction System 기기 (Scintag Inc., USA) 상에서 수행되었다. 1 도/분으로 3.00 내지 40.00도 주사하는 1.8 kW의 일반 초점 구리 X선관을 사용하였다. 데이터는 Diffraction Management Software™ NT (DMSNT) 프로그램이 설치된 컴퓨 터에 의해 기록되었다. 오차는 0.1° 미만이었다.
시료를 고운 분말로 만든 다음 제로 보호 금속판 (zero background plate)이 달린 공동형 (cavity style) 시료 용기에 채워 넣었다. 각위치 (2θ)에서의 분말 X선 회절 패턴에 의해 결정되는 피크 위치를 기록 및 비교하였다.
라파마이신 다형체 II형의 분말 XRD에는 2θ에서 7.0°, 9.7°, 10.1°, 11.0°, 12.4°, 13.1°, 14.1°, 14.6°, 15.0°, 15.2°, 15.8°, 16.3°, 16.6°, 17.6°, 18.1°, 18.3°, 19.7°, 20.2°, 및 21.2°의 피크가 포함되었다. 이에 대하여는 도 1을 참조한다.
실시예 3 - 라파마이신 다형체 II형의 시차 주사 서모그램 연구
시차 주사 열랑계 (DSC)로서 Pyris™ 관리자 소프트웨어를 갖춘 모델 Pyris™ 1 (Perkin Elmer)을 사용하여 라파마이신 다형체 II형을 분석하였다. 약 4 내지 5 mg의 라파마이신 다형체 II형을 알루미늄 팬에 넣은 후 밀봉하였다. 다양한 속도 (5 ℃/분, 10 ℃/분 및 30 ℃/분)로, 25 ℃로부터 220 ℃로 시료를 가열하였다. 질소 기체를 50 mL/분으로 소제하였다.
약 188°의 흡열 피크를 갖는 시차 주사 열량 서모그램을 수득하였다. 이에 대하여는 도 2를 참조한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물은 본원에 참고 문헌으로 포함된다. 본 발명은 특히 바람직한 구현예를 참조하여 기술되었으나, 본 발명의 요지에서 벗어나지 않는 변형은 이루어질 수 있는 것으로 인식될 것이다. 상기 변형은 첨부된 청구의 범위 이내에 포함되어야 한다.

Claims (37)

  1. 다음을 갖는 라파마이신 다형체 II형:
    (a) 약 194°의 흡열 피크가 없는 시차 주사 열량 서모그램; 및
    (b) 2θ에서 7.2°, 9.9°, 10.2°, 11.1°, 12.5°, 14.5°, 15.3°, 15.5°, 16.2°, 20.0°, 20.4°, 및 21.8°의 피크가 없는 X선 회절 피크 패턴.
  2. 다음의 특성을 갖는 라파마이신 다형체 II형:
    (a) 2θ에서 약 7°, 9.7°, 10.1°, 11.0°, 12.4°, 13.1°, 14.1°, 14.6°, 15.0°, 15.2°, 15.8°, 16.3°, 16.6°, 17.6°, 18.1°, 18.3°, 19.7°, 20.2°, 및 21.2°의 피크를 포함하는 X선 회절 피크 패턴; 및
    (b) 약 188°의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량 서모그램.
  3. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 서모그램에 약 194°의 흡열 피크가 없는 라파마이신 다형체 II형.
  4. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, t-부틸 메틸 에테르 용매화물 분자를 함유하는 라파마이신 다형체 II형.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 용매화물 분자가 열중량 분석 TGA에 의해 측정된 바 와 같이 상기 II형의 약 4 %를 차지하는 라파마이신 다형체 II형.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 라파마이신:상기 용매화물의 분자비가 약 2:1인 라파마이신 다형체 II형.
  7. t-부틸 메틸 에테르로부터 라파마이신을 재결정시켜 수득되는 라파마이신 다형체 II형.
  8. 제 7 항에 있어서, 비결정질 라파마이신이 승온에서 상기 t-부틸 메틸 에테르에 용해되는 라파마이신 다형체 II형.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 승온이 약 45 ℃인 라파마이신 다형체 II형.
  10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 상기 t-부틸 메틸 에테르 용액을 약 23 내지 약 25 ℃로 냉각시키는 것을 추가로 포함하는 라파마이신 다형체 II형.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 라파마이신 다형체 II형이 상기 냉각된 t-부틸 메틸 에테르 용액으로부터 침전되는 라파마이신 다형체 II형.
  12. 제 7 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 23 ℃ 미만의 온도에서 건조되는 라파마이신 다형체 II형.
  13. 비결정질 라파마이신 및 t-부틸 메틸 에테르를 함유하는 용액으로부터 라파마이신 다형체 II형을 침전시킴으로써 수득되는 라파마이신 다형체 II형.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 라파마이신이 승온에서 상기 t-부틸 메틸 에테르에 용해되는 라파마이신 다형체 II형.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 승온이 약 45 ℃인 라파마이신 다형체 II형.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 t-부틸 메틸 에테르 용액을 23 내지 약 25 ℃로 냉각시키는 것을 추가로 포함하는 라파마이신 다형체 II형.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 23 ℃ 미만의 온도에서 건조되는 라파마이신 다형체 II형.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침전이 약 45 ℃ 이하의 온도에서 수행되는 라파마이신 다형체 II형.
  19. t-부틸 메틸 에테르 및 비결정질 라파마이신을 함유하는 용액으로부터 라파 마이신 다형체 II형을 침전시키는 것을 포함하는 라파마이신 다형체 II형의 제조 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 라파마이신을 아세톤에 용해한 다음 로타뱁으로 폼을 수득함으로써 비결정질 라파마이신이 제조되는 방법.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, t-부틸 메틸 에테르 용액이 약 40 내지 약 50 ℃의 온도로 유지되는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, t-부틸 메틸 에테르 용액이 약 45 ℃의 온도로 유지되는 방법.
  23. 제 19 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 t-부틸 메틸 에테르 용액을 냉각시킴으로써 상기 침전이 수행되는 방법.
  24. 제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 침전된 라파마이신 다형체 II형을 건조시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 다음의 단계를 포함하는 라파마이신 다형체 II형의 제조 방법:
    (a) 1차 용매에 라파마이신을 용해함;
    (b) (a) 단계의 상기 1차 용매를 제거함;
    (c) t-부틸 메틸 에테르에 (b) 단계의 생성물을 용해함; 및
    (d) 상기 라파마이신 다형체 II형을 수합함.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 1차 용매가 아세톤인 방법.
  27. 라파마이신 다형체 II형을 탈용매화 (desolvate)하는 것을 포함하는 라파마이신 다형체 I형의 제조 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 탈용매화가 진공을 이용하여 수행되는 방법.
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 탈용매화가 승온에서 수행되는 방법.
  30. 다음의 단계를 포함하는 라파마이신 다형체 I형의 제조 방법:
    (a) 1차 용매에 라파마이신을 용해함;
    (b) (a) 단계의 상기 1차 용매를 제거함;
    (c) t-부틸 메틸 에테르에 (b) 단계의 생성물을 용해함;
    (d) 침전된 라파마이신 다형체 II형을 수합함; 및
    (e) 상기 라파마이신 다형체 II형을 탈용매화함.
  31. 제 30 항에 있어서, 상기 탈용매화가 진공을 이용하여 수행되는 방법.
  32. 제 32 항에 있어서, 상기 탈용매화가 승온에서 수행되는 방법.
  33. 도 1의 X선 회절 패턴을 가지는 라파마이신 다형체 II형.
  34. 도 2의 시차 주사 열량 서모그램을 가지는 라파마이신 다형체 II형.
  35. 라파마이신 다형체 II형 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유하는 약학 조성물.
  36. (i) 라파마아신 다형체 II형; 및 (ii) 포유류 개체에의 투여에 적합한 담체를 함유하는 키트.
  37. 라파마이신 다형체 II형을 함유하는 약학 조성물의 제조 방법으로서, 다음 중 하나 이상을 조합하는 것을 포함하는 방법:
    (i) 라파마아신 다형체 II형;
    (ii) 금속 킬레이트제;
    (iii) pH 조정제;
    (iv) 계면활성제;
    (v) 하나 이상의 충전제;
    (vi) 결합제;
    (vii) 붕괴제; 및
    (viii) 윤활제.
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