KR20070044814A - 치환된 피롤리딘-2-온 - Google Patents

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베르너 뮬러
조아침 노줄라크
베르나르트 루시엔 로이
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 화학식 I (식 중에서, R1, R2, R3, R4 및 n은 명세서에서 정의된 바와 같음)의 화합물, 그것의 제조, 의약품으로서의 사용, 진단에 있어서의 사용, PET 리간드로서의 사용을 위한 방법, 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 또는 진단용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 I]

Description

치환된 피롤리딘-2-온 {SUBSTITUTED PYRROLIDINE-2-ONES}
본 발명은 신규 3,5-이치환 피롤리딘-2-온 화합물, 그것의 제조, 의약품으로서의 사용, 진단에 있어서의 사용, PET 리간드로서의 사용을 위한 방법, 및 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 또는 진단용 조성물, 및 그 화합물, 그것의 제조 및 용도와 관련된 다른 측면들에 관한 것이다.
알파-7 니코틴계 아세틸콜린 수용체 작용자는 정신분열, 광벽, 우울증 및 불안과 같은 정신 장애의 치료, 및 노년성 치매, 알츠하이머씨병 및 기타 치매(intellectual impairment) 장애와 같은 신경퇴행성 장애, 예컨대 주의력결핍 과잉행동 장애(ADHD); 파킨슨씨병, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 및 이하 기술되는 기타 질병들의 치료에 유용하다.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 유리한 약제학적 성질을 갖는 신규 알파-7-니코틴계 아세틸콜린 수용체 작용자(α7 -니코틴계 아세틸콜린 수용체 작용자 또는 α7-nAChR 작용자)를 제공하는 것이다.
발명의 일반적 설명
3,5-이치환 피롤리딘-2-온 화합물 및/또는 그것의 하나 이상의 염을 기재로 하는 한 신규 부류의 α7-nAChR 결합 화합물이 밝혀졌다.
이 화합물의 유리한 성질들 중에는, 다른 수용체, 예컨대 인간 근육 니코틴성 수용체, α3β4 니코틴성 수용체, 및/또는 특히 α4β2 니코틴성 수용체에 대한 작용자 또는 길항자로서의 충분히 낮은 활성과 함께 특히 α7-nAChR 작용자로서의 양호한 활성이 있다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 (3,5-이치환 피롤리딘-2-온) 화합물 및/또는 (바람직하게 약제학적으로 허용가능한) 그것의 염에 관한 것이다.
식 중에서,
R1는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고,
R2는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 알킬, 치환된 알케닐 또는 비치환 또는 치환된 알키닐이며,
R3 및 R4는 각기 독립적으로 비치환 또는 치환된 알킬이거나, 또는
NR3R4은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 환이고,
n은 1 또는 2이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 설명에 사용되는 일반 용어들 및 명칭들은 바람직하게 하기 의미들을 가진다(이 때, 보다 구체적 정의가 각 경우에 별도로 또한 함께, 본 발명의 더욱 바람직한 실시양태들을 정의하기 위해 보다 일반적인 용어로 대체하기 위해 사용될 수 있다).
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 최대 7개를 포함하여 그 이하의 개수, 특히 최대 4개를 포함한 그 이하 개수의 탄소 원자를 갖는 부분을 정의하고, 상기 부분은 분지형 또는 직쇄형이다. 저급 또는 C1-C7-알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸이거나, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이다.
치환기가 예컨대, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 카르보시클릭 환 및 헤테로시클릭 환으로부터 선택되는 "치환된" 부분에 존재하는 경우, 치환기는 화학적으로 가능한 한, 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실(특히 n-헥실); 시클로알킬, 특히 C3-C8-시클로알킬, 예컨대 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 페닐 또는 (1- 또는 2-)나프틸(이들 각각은 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모로부터 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 비치환된, C1-C7-알콕시-치환 또는 할로치환된 페닐-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질, 디(메톡시)-벤질 또는 클로로벤질; 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸; 알콕시, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 n-헥실옥시; 페녹시; 알카노일옥시, 특히 C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세틸옥시; C1-C7-알카노일티오, 예컨대 메틸티오; 할로; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노, 예컨대 디메틸아미노; C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸; 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐; 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일; C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메실; 술파모일; 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 할로-티오페닐, 예컨대 3-클로로-티오펜-2-일, 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴, C1-C7-알킬-치환된 티아졸릴, 예컨대 2-메틸-티아졸-4-일, 피리디닐, 예컨대 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-4-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-8-일, 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일 또는 벤조푸란-5-일, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴, 2H-1,3-벤조디옥솔릴, 예컨대 3,4-(-O-CH2-O-)페닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 예컨대 3,4-(=N-O-N=)페닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 예컨대 3,4-(=N-S-N=)페닐; 및 아릴의 치환기의 경우에는, 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N=(여기 또한 이하 언급되는 각 경우에서 벤조 부분 내의 3개의 공액 이중 결합 대신 2개는 함께 2,1,3-벤족사디아졸릴을 형성함) 및 =N-S-N=(여기 또한 이하에 언급되는 각 경우에서 벤조 부분 내의 3개의 공액 이중 결합 대신 2개는 함께 2,1,3-벤족사디아졸릴을 형성함)로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨)로부터 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨)로부터 유리하게 선택된다. 상기 내용 및 후술 내용에서 "치환" 부분이 언급될 경우, 본 발명의 첫 번째 바람직한 실시양태에서, 치환기는 상기 치환기들로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로부터 선택된다. 임의의 헤테로시클릴 부분 또는 헤테로시클릭 환에서 "불포화"이 언급되면, 이는 최대 수의 비공액 이중 결합들이 존재함을 의미하기 위한 것이다.
비치환 또는 치환된 알킬 R1 또는 R2는 바람직하게, 비치환되거나, 또는 바람직하게는 치환된 것에 대해 언급된 것들, 바람직하게는
비치환 또는 치환된 아릴, 특히 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 나프틸(여기에서, 치환기는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실(특히 n-헥실); 페닐 또는 (1- 또는 2-)나프틸(이들 각각은 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 알콕시, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 및 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모로부터 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 니트로, 시아노, 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸; 알카노일옥시, 특히 C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세틸옥시; 할로, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노, 예컨대 디메틸아미노; C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸; 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐; 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일; C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메실; 술파모일; 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨); 및
비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 특히 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 헤테로시클릴, 예를 들어 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴, 피리디닐, 예컨대 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-4-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴
로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1개 치환기로 (특히 말단 탄소 원자에) 치환된 C1-C7-알킬이다.
비치환 또는 치환된 아릴에서, 아릴은 바람직하게 6 내지 14 환 탄소 원자를 갖는 일-, 이- 또는 삼환 방향족 탄화수소기, 특히 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐(이들 각각은 "치환된" 것에 대해 상기 언급된 (단가 또는 이가 결합된) 것들로부터 바람직하게 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환됨)이다. R2로서, 비치환 또는 치환된 아릴은 바람직하게 나프틸, 또는 특히 페닐(이들 각각은 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실(특히 n-헥실); 시클로알킬, 특히 C3-C8-시클로알킬, 예컨대 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 비치환된, 할로 및/또는 C1-C7-알콕시-치환 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질 또는 2,4-디메톡시벤질; 할로-저급 알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 니트로; 시아노; 페닐 또는 (1- 또는 2-)나프틸(이의 페닐 또는 나프틸은 치환된 아릴이 분자의 나머지에 결합된 결합에 대해 p-위치에 바람직하게 존재하고, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 페녹시, C1-C7-알킬티오, 메틸티오, 니트로, 시아노, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨)로부터 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환 또는 비치환됨); 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸; 알콕시, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 n-헥실옥시; 할로-저급 알킬옥시, 예컨대 트리플루오로메톡시; 페녹시; 알카노일옥시, 특히 C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세틸옥시; 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노, 예컨대 디메틸아미노; C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸; 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐; 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일; 술파모일; C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메실; 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨); 및 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 3 내지 10개, 특히 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴; 예를 들어 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 할로-티오페닐, 예컨대 3-클로로-티오펜-2-일, 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴, C1-C7-알킬-치환된 티아졸릴, 예컨대 2-메틸-티아졸-4-일, 피리디닐, 예컨대 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일 또는 벤조푸란-5-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-4-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-8-일, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴, 2H-1,3-벤조디옥솔릴, 예컨대 3,4-(-O-CH2-O-)페닐, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 예컨대 3,4-(=N-O-N=)페닐, 또는 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 예컨대 3,4-(=N-O-N=)페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨)이다.
비치환 또는 치환된 시클로알킬은 바람직하게 C3-C8-시클로알킬, 예컨대 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 또는 특히 시클로프로필(여기에서, 바람직한 경우로서, 치환기가 존재하는 경우, 바람직하게 치환기는 상기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 1개 이상, 특히 3개 이하의 할로 치환기, 특히 플루오로, 클로로 또는 브로모에 의해 치환 또는 비치환된 페닐로부터 선택됨)이다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에서, 헤테로시클릴은 바람직하게, 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, "치환기"에 대해 상기 언급된 것들로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 3 내지 8개, 바람직하게는 5 내지 7개 환 원자를 갖는 환이고; 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 이미다졸릴(매우 바람직함), 예컨대 이미다졸-2-일, 티오페닐(매우 바람직함), 예컨대 티오펜-2-일, 티아졸릴(매우 바람직함), 예컨대 2-티아졸릴, 피리디닐, 예컨대 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-4-일, 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-8-일, 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일 또는 벤조푸란-5-일, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환된 부분이고; 여기에서 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 특히,
(a) 비치환 또는 치환된 티오페닐, 예컨대 티오펜-3-일 또는 특히 티오펜-2-일, 할로-티오페닐, 예컨대 5-브로모-티오펜-2-일, C1-C7-알킬티오페닐, 예컨대 5-메틸-티오펜-2-일, (비치환 또는 치환된 아릴)-티오페닐, 특히 4- 또는 5-(비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸)-티오펜-2-일(여기에서, 페닐 또는 나프틸 치환기는 "치환기"에 대해 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 2개 이하의 치환기임), 및 상기 정의된 바와 같은 비치환되거나 할로 또는 C1-C7-알킬-치환된 헤테로시클릴에 의해 치환된 티오페닐, 특히 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 클로로-티오페닐, 예컨대 3-클로로-티오펜-2-일, 피리디닐, 예컨대 피리딘-3-일, 티아졸릴, 예컨대 티아졸-4-일, C1-C7-티아졸릴, 예컨대 2-메틸-티아졸-4-일, 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-8-일, 또는 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일;
(b) 비치환 또는 치환된 티아졸릴, 특히 비치환 또는 치환된 티아졸-5-일(여기에서, 치환기는 "치환기"에 대해 정의된 것, 특히 가장 바람직하게는 (i) 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 (비치환 또는 치환된 아릴 또는 비치환 또는 치환된 아릴-C1-C7-알킬)-티아졸(특히-5-)-일, 더욱 특히 2-(비치환 또는 치환된 페닐, 페닐-C1-C7-알킬 (특히 벤질) 또는 나프틸)-티아졸-5-일(여기에서, 아릴 또는 특히 페닐 또는 나프틸 치환기는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 할로-C,-C,-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 니트로, 시아노, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 2개 이하의 치환기임)로부터; (ii) 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴, 특히 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 클로로-티오페닐, 예컨대 3-클로로-티오펜-2-일, 피리디닐, 예컨대 피리딘-3-일, 티아졸릴, 예컨대 티아졸-4-일, C1-C7-티아졸릴, 예컨대 2-메틸-티아졸-4-일, 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-8-일, 또는 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일로부터; 또한 (iii) 비치환 또는 치환된 아릴-C1-C7-알킬, 예컨대 비치환 또는 치환된 벤질(여기에서, 치환기는 바람직하게 상기 언급된 것들, 특히 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시로부터 바람직하게 선택됨)으로부터 독립적으로 선택되는 치환기임) 1개 이상의, 바람직하게 3개 이하, 가장 바람직하게는 1개의 치환기임); 및
(c) 비치환 또는 (특히 일- 또는 이-) 치환된 이미다졸릴, 특히 1-질소에서 비치환 또는 치환된 4- 또는 5-치환된 이미다졸-2-일(여기에서, 4- 또는 5-치환기는 비치환 및 치환된 아릴, 특히 페닐(여기에서, 아릴, 특히 페닐에서, 치환기는 할로, 예컨대 클로로, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, 및 -O-CH2-CH2-O-로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨)로부터 바람직하게 선택됨)로부터 바람직하게 선택되고, 1-질소 치환기는 존재할 경우, 아릴-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질(여기에서, 아릴 또는 특히 벤젠 환은 하나 이상의 치환기, 특히 3개 이하의 치환기, 바람직하게 C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시에 의해 치환 또는 비치환됨)로부터 바람직하게 선택됨)
로부터 선택된다.
비치환 또는 치환된 알킬 R2은 바람직하게 상기 언급된 바와 같은 비치환 또는 치환된 알킬이다. 바람직한 것은 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸에 의해 말단 치환된 에틸이며, 여기에서 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 "치환기"에 대해 상기 언급된 치환기들, 특히 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 tert-부틸, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 니트로, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세톡시, C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 예컨대 N,N-디(에틸)-카르바모일, 술파모일, 페닐로부터; 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨)로부터; 또한 상기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일, 티아졸릴, 예컨대 티아졸-2-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-5-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 벤조푸라닐, 예컨대 5-벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택된다.
치환된 알케닐 R2는 바람직하게 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 말단 치환된 C2-C4-알케닐, 특히 비닐이며, 여기에서 바람직하게 아릴 또는 페닐 치환기는 3개 이하의 할로 치환기, 예컨대 클로로이고; 1-위치(화학식 I에서 중심 피롤리디논 환에 결합된 탄소)에 수소 또는 C1-C7-알킬을 가지며; 이로써 화학식 I에서의 중심 피롤리디논 환과 말단 치환기에 대해 이중 결합은 시스,트랜스-, 또는 바람직하게는 트랜스-, 또는 가장 바람직하게는 시스-형태의 것이다.
비치환 또는 치환된 알키닐 R2는 바람직하게 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸에 의해 비치환, 또는 바람직하게는 (특히 말단에) 치환된 C2-C4-알키닐, 특히 에티닐(H-C=C-)이며, 여기에서 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 바람직하게 "치환기"에 대해 상기 언급된 치환기들, 특히 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 tert-부틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세톡시, C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 술파모일, 페닐, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 바람직하게 선택됨); 또는 상기 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일, 티아졸릴, 예컨대 티아졸-2-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-5-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 벤조푸라닐, 예컨대 5-벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택된다.
여기에서, R3 및 R4가 각기 독립적으로 각기 독립적으로 비치환 또는 치환된 저급 알킬인 경우, 메틸, n-프로필, 또는 특히 에틸이 바람직하다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 환 NR3R4은 바람직하게 (결합 질소를 포함하여) 3 내지 10개 환 원자, 더욱 바람직하게는 5 내지 7개 환 원자를 갖는 환이고, 그 환은 "치환기"에 대해 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기, 바람직하게 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 및 페닐로부터 선택되는 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환되고; 여기에서 2개 이하, 바람직하게는 1개 이하의 환 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 이형원자이고; 그 환은 포화되고, 하나 이상의 이중 결합을 포함하며; 바람직하게 1,2,3,4-이소퀴놀리닐, 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일, N-피롤리디닐, N-(4-페닐)-1,2,3,4-테트라히드로피리딜, 또는 바람직하게 N-피롤리디닐, N-아제파닐, 또는 특히 N-피페리디닐이다.
기호 n은 1 또는 2, 바람직하게 1을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 및 그것의 염 내에 존재하는 비대칭 탄소 원자(들)로 인해, 화합물은 단리된 거울이성질체로서의 광학 활성 형태로, 또는 2종 이상의 광학 이성질체들의 혼합물 형태, 예컨대 라세믹 혼합물의 형태로, 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 라세믹 혼합물을 포함한, 모든 광학 이성질체 및 그것들의 혼합물은 본 발명의 부분을 이룬다. 또한, 치환기 R2 및 R3R4N-(CH2)n-이 상호에 대해 상대적으로 또한 가능하게는 다른 이중 결합에 대해 E- 또는 Z-형태(트랜스 또는 시스)를 허용하는 중심 피롤리디논 환, 또는 적어도 부분적으로 불포화된 환에 의해 형성되는 평면으로 인해, 또는 E- 또는 Z-형태(시스 또는 트랜스)로 존재할 수 있는 화학식 I의 화합물은 각각의 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서, 또는 바람직하게는 각각 관련된 결합 또는 환에서의 이 형태들 중 하나로 존재할 수 있다. 바람직하게, 화합물은 피롤리디논 환 치환기에 대해 Z(시스) 형태이다.
화학식 I의 화합물의 염은 특히 산 부가 염(염기성 기, 예컨대 질소 함유 R3 및 R4가 화학식 I의 화합물에 존재하거나, 아미노가 존재하는 경우), 염기를 갖는 염(산성 기, 예컨대 포스포노메틸 부분이 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우)이거나, 수개의 염-형성 기가 존재하는 경우에는 혼합염 또는 내부염일 수도 있다. 염은 특히 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 산 부가 염은, 예를 들어 염기성 질소기 함유 R3 및 R4를 갖는 화학식 I의 화합물으로부터 형성되고, 그것은 예를 들어 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산과의 염, 또는 유기 카르복실산, 술폰산, 술포산 또는 포스포산 또는 N-치환 술팜산, 예를 들어 아세트산, 메탄술폰산, N-시클로헥실술팜산(시클라메이트 형성) 또는 다른 산성 유기 화합물, 예컨대 아스코르브산과의 염이다. 화학식 I의 화합물 내의 산기, 예컨대 카르복시는, 예를 들어 적당한 염기와의 그것의 염, 예컨대 원소주기율표의 la, Ib, IIa 및 IIb족의 금속들로부터 유도된 비독성 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 또는 알칼리토금속 염, 예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 염, 또한 아연 염 또는 암모늄 염, 또한 암모니아 또는 유기 아민, 또는 4차 암모늄 화합물로 형성된 염이다. 산성 기 및 염기성 기 모두를 갖는 화학식 I의 화합물은 또한 내부염을 형성할 수 있다. 제조, 단리 및/또는 정제의 목적을 위해, 약제학적으로 허용불가능한 염, 예를 들어 퍼클로레이트 또는 피콜리네이트 염을 또한 사용할 수 있다.
(특히 화학식 I의) 화합물들 또는 화합물이 본원에 언급되는 경우, 이는 (달리 명시적으로 언급되지 않는 한) 항상 자유 화합물 및/또는 그것의 염을 의미하기 위한 것이며, 염-형성 기가 존재하는 경우, 그러한 화합물 또는 염의 용매화물, 예컨대 수화물도 포함하는 것으로 한다.
이후 본 발명의 화합물로 칭해지는, 본 발명의 화합물, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염은 생체외 및 동물에서 시험될 때 중요한 약물학적 성질들을 나타내고, 이에 따라 의약품으로서 유용하다.
이에 따라, 신규 3,5-이치환 피롤리딘-2-온 화합물은 nAChR의 콜린성 리간드인 것으로 나타난다. 또한, 본 발명의 바람직한 화합물은 선택적 α7-nAChR 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 특히 수용체의 작용자, 부분 작용자, 길항자 또는 다른 자리 입체성 조절자인 것으로 나타날 수 있다.
본 발명의 화합물은 그것의 약물학적 프로파일로 인해, CNS 관련 질병, PNS 관련 질병, 염증, 통증, 및 약물 남용에 따른 금단 증상과 관련된 질병과 같은 다양한 질병들 또는 상태들의 치료에 유용할 것으로 예상되고; CNS 관련 질병 또는 장애에는 일반 불안 장애, 인지 장애, 학습 및 기억 결핍 및 장애, 알츠하이머씨병, ADHD, 파킨슨씨병, 헌팅톤씨병, ALS, 프라이온 신경퇴행성 장애, 예컨대 크레츠펠드-제이콥 질병 및 쿠루병, 뚜레 증후군, 정신병, 우울증 및 우울 장애, 광벽, 조울증, 정신분열, 정신분열의 인지 결핍, 강박 장애, 공황 장애, 섭식 장애, 기면증, 유해수용, 에이즈-치매증, 노년성 치매, 노화 관련 온화한 인지 장애, 자폐증, 난독증, 지발성 안면마비, 간질, 및 경련성 장애, 외상후 스트레스 장애, 일시적 산소결핍 장애, 유사치매증, 생리전 증후군, 말기 황체기 증후군, 만성 피로 증후군 및 시차병이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 내분비 장애, 예컨대 바제도병, 갈색세포종, 고혈압 및 부정맥, 및 협심증, 운동과잉증, 조루증 및 발기부전의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증 장애(Wang 등, Nature 2003,421,384), 염증성 피부 장애, 크로톤씨병, 염증성 대장 질병, 궤양성 대장염 및 설사를 포함한 장애 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 중독성 물질 등, 예컨대 담배, 니코틴, 오피오이드, 벤조디아제핀 및 알코올의 사용 중단에 따른 금단 증상의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 편두통, 수술후 통증, 사지 통증 또는 암통에 의해 유발되는 것과 같은 통증의 치료에 유용할 수 있다. 통증에는 염증 또는 신경병 통증, 중심 통증, 만성 두통, 당뇨신경병증 관련 통증, 치료후 신경통 또는 말초신경 상해가 포함될 수 있다. 마지막으로, 망막 세포의 발생과 직접적으로 또는 간접적으로 관련될 수 있는 눈 질병, 예컨대 일반적 허혈성 망막증, 전허혈성 신경병, 모든 형태의 시신경염, 건조 형태의 AMD(건조 AMD) 및/또는 습윤 형태의 AMD(습윤 AMD)를 포함한 노화 관련 황반변성(AMD), 당뇨성 망막병, 낭포황반부종(CME), 망막 박리, 망막색소상피 변성증, 스타가르트병, 베스트 난황형 망막 변성병, 레버 선천성 흑내장 및 기타 유전적 망막 변성, 병적 근시, 미숙아 망막병증 및 사립체성 유전 질환을 포함한 퇴행성 눈 장애가 치료될 수 있다.
다른 한 측면에서, 본 발명의 화합물은, 예컨대 각종 조직에서의 니코틴 수용체의 확인 및 국소화를 위한 진단제 및/또는 PET 리간드로서 사용된다.
특히, 본 발명의 제제는 α7 니코틴계 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR) 작용자이다.
기능적 검정에서, 본 발명의 제제는 하기 시험들에 나와 있는 바와 같이 α7 nAChR에서 높은 친화도를 나타낸다:
a) α7 nAChR에서의 친화도에 대한 기능적 검정을 α7 nAChR를 안정하게 발현하는 래트의 뇌하수체 세포주를 이용하여 수행한다. 간략히, nAChR α7을 재조합 발현하는 GH3 세포를 시험하기 72시간 전에 흑색 96-웰 플레이트에 접종하여, 습화 대기(5% CO2/95% 공기) 중 37℃에서 인큐베이션한다. 실험 당일, 플레이트를 가볍게 침(flicking)으로써 매질을 제거하고, 2.5 mM 프로-베니시드(pro-benicid)(시그마(Sigma))의 존재 하에, 형광 칼슘 민감성 염료 플루오-4(Fluo-4)를 함유하는 100 ㎕ 성장 배지로 대체한다. 세포를 1시간 동안 습화 대기(5% CO2/95% 공기) 중 37℃에서 인큐베이션한다. 플레이트를 가볍게 침으로써 과량의 플루오-4를 제거하고, 헤페스-완충 염 용액(mM 단위로, NaCl 130, KCI 5.4, CaCl2 2, MgSO4 0.8, NaH2PO4 0.9, 글루코스 25, 헤페스 20; pH 7.4; HBS)로 2회 세정하고, 적당한 때 길항자를 함유하는 100 ㎕의 HBS로 재충전한다. 길항자의 존재 하에서의 인큐베이션은 3 내지 5분 지속된다. 이어서, 플레이트를 이미징 플레이트 리더에 넣고, 형광 신호를 기록한다. 이 검정에서, 본 발명의 화합물은 약 5 내지 약 9의 pEC50 값을 나타낸다. 이 시험에서 부분 작용자 및 강력 작용자가 바람직하다.
b) 인간 신경 nAChR α4β2에 대한 본 발명의 화합물의 길항자 활성을 평가하기 위해, 인간 α4β2 아형을 안정하게 발현하는 인간 상피 세포주를 이용하여 유사한 검정을 수행한다(Michelmore 등, Naunyn-Schmiede-berg's Arch. Pharmacol. (2002)366, 235). 이 검정에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 α7 nAChR 아형에 대한 선택성을 나타낸다.
c) "신경절 아형"(α3β4), 근육 유형의 니코틴계 수용체(α1β1γδ) 및 5-HT3 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 길항자 활성을 평가하기 위해, a) 하에 상기 직전에 기재된 바와 유사한 기능적 시험을, 인간 신경절 아형을 안정하게 발현하는 인간 상피 세포주, 인간 근육 유형의 니코틴계 수용체를 외인 발현하는 세포주, 또는 쥐과 5-HT3 수용체를 외인 발현하는 세포주를 이용하여 수행한다(Michelmore 등, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.(2002)366, 235). α3β4 α7 nAChR 근육 유형의 니코틴계 수용체 및 5-HT3 수용체에 대한 활성이 거의 없거나 전혀 없음을 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
S. Leonard 등의 [Schizophrenia Bulletin 22, 431-445(1996)]에 기재된 감각 게이팅 결핍을 나타내는 마우스(DBA/2-마우스)의 모델에서, 본 발명의 화합물은 약 10 내지 약 40 μM의 농도에서 상당한 감각 게이팅을 유도한다.
본 발명의 화합물은 설치류에 대한 관심의 시험(Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci.(2001)13, 326-35), 즉 5-선택 일련 반응 시간 시험(5-CSRTT)에서 관심을 증가시키는 것으로 나타내어질 수 있다. 이 시험에서, 래트는 5개 구멍을 갖는 벽을 관찰해야 한다. 광 플래쉬가 구멍들 중 하나에 나타날 때, 래트는 반대측 벽에 있는 피더에 전달되는, 사료 펠렛 보상을 받기 위해, 5초 이내에 바른 구멍에 코를 집어 넣으며 반응해야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 마우스 및 래트에서 사회 인식에 있어서의 학습/기억 증진 효과를 나타낼 수 있다(Ennaceur 및 Delacour, Behav. Brain Res.(1988)31, 47-59).
그러므로, 본 발명의 화합물은 각종 장애들, 특히 상기 언급된 것들의 예방 및 치료(완화 및 예방 포함)에 유용하다. 신경퇴행에 있어서의 α7 nAChR 작용자의 유용성은 문헌에, 예컨대 Wang 등의 [J. Biol. Chem. 275, 5626-5632(2000)]에 기록되어 있다.
상기 또는 기타 장애의 치료를 위해, 본 발명의 화합물(활성 성분)의 적당한 투약량은 물론 예를 들어, 숙주, 투여 방식 및 피처리 상태의 성질 및 중도, 및 이용되는 본 발명의 특별한 제제의 상대적 강도에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 활성제의 필요량은 혈장 내 특별한 활성제 농도가 치료적 효과를 위해 수용가능한 수준으로 얼마나 오래 유지되는지를 결정하여, 공지된 생체외 및 생체내 기법에 기초하여 결정될 수 있다. 일반적으로, 동물에서의 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 약 30.0 mg/kg p.o. 일일 투약량으로 수득되는 것으로 나타난다. 인간의 경우, 나타내어진 일일 투약량은 약 0.7 내지 약 1400 mg/일 p.o., 예컨대 약 50 내지 200 mg(70 kg 체중의 남자)의 범위 내이고, 한 번에 또는 일일 4× 이하의 분할 용량으로, 또는 지연 방출 형태로 편리하게 투여된다. 따라서, 경구 투약 형태는 적당한 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 혼합시켜 약 1.75 또는 2.0 내지 약 700 또는 1400 mg의 본 발명의 화합물을 적당히 포함한다.
약제학적 조성물은 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 함유한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물의 예에는 예를 들어, 예컨대 0.1 내지 1% 범위, 예컨대 0.5%의 화학식 I의 화합물의 염 또는 화학식 I의 자유 화합물의 고체 분산액, 수용액, 예컨대 용해제를 함유하는 수용액, 마이크로유화액 및 현탁액이 포함된다. 조성물은 적당한 완충액에 의해 예컨대 3.5 내지 9.5 범위의 pH, 예컨대 pH 4.5가 되도록 완충될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 연구 화학물질로서 상업적으로 유용하다.
본 발명에 따른 용도를 위해, 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 단일 활성제로서, 또는 화학식 I의 하나 이상의 다른 활성제 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 특히, 본원에 언급된 장애 또는 기타 다른 장애의 치료를 위해 특히 통상적으로 이용되는 다른 활성제와 조합하여, 임의의 통상적 방식으로, 예컨대 경구, 예를 들어 정제, 캡슐의 형태로, 또는 비강 분무제로서, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다.
조합의 경우, 조합원의 분리 투여, 및/또는 고정된 조합으로의 투여를 위한 약제학적 조성물, 즉 본 발명에 따른, 2개 이상의 조합원들을 포함하는 단일 생약 조성물은 자체 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 단독, 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 특히 장내 또는 비경구 적용에 적당한 그러한 담체와 함께 치료 유효량의 하나 이상의 약물학적 활성 조합원을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물에 장내, 예컨대 경구 또는 직장 투여, 및 비경구 투여하기에 적당한 조성물이다.
장내 또는 비경구 투여를 위한 조합 치료용 약제학적 제제는 예를 들어 단위 투약 형태의 것들, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌약제, 또는 앰퓰의 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 이것들은 예를 들어 통상적 혼합, 과립화, 당코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해, 자체 공지된 방식으로 제조된다. 각 투약 형태의 개별 투약에 함유된 조합원의 단위 함량은, 필요한 유효량이 단일 투약 단위 대신에 2개 이상의 투약 단위의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문에, 유효량을 그 자체로 구성할 필요가 없음이 인식될 것이다.
특히, 치료 유효량의 각 조합원은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고, 성분들은 분리하여(예컨대 고정 또는 가변 주기 후에 순차적으로) 또는 고정 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 장애의 치료(완화 포함) 방법은, 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 연합 치료 유효량으로, 바람직하게 상승효과적 양으로, 예컨대 본원에 기재된 양에 상응하는 일일 투약량으로의, (i) 자유 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 조합원(a)(본 발명의 화합물)의 투여, 및 (ii) 자유 또는 약제학적으로 허용가능한 염 형태의 조합원(b)(예컨대 본 발명의 상이한 화합물, 또는 상이한 식의 활성 성분)의 투여를 포함할 수 있다. 개별 조합원은 분할 또는 단일 조합 형태로, 치료 과정 중에 또는 상이한 때에 분리하여 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한, 용어 "투여하다"는 그 자체로 조합원으로 생체내 전환되는 조합원의 프로드러그의 사용도 포괄한다. 그러므로, 본 발명은 동시 및/또는 교대 치료의 상기 모든 방식들도 포괄하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여하다"도 역시 그에 따라 해석되어야 한다.
이용되는 조합원들의 유효 투약량은 예를 들어 이용되는 특별한 화합물 또는 약제학적 조성물, 투여 방식, 피처리 장애, 및/또는 피처리 장애의 중도에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 투약 방식은 투여 경로, 환자에 의한 대사, 및 환자의 신장 및 폐 기능을 포함한 다양한 인자들에 따라 선택된다. 통상의 기술을 가진 의사, 임상학자 또는 수의사는 장애를 예방, 완화, 대응 또는 저지하는데 필요한 단일 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 독성없이 효능을 산출시키는 범위 내에서 활성 성분의 농도를 달성함에 있어 최적의 정확도는 표적 부위로의 활성 성분의 접근유용성의 역학적 성질에 기초한 방식을 필요로 한다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한 하기 사항들을 제공한다:
(1) 포유동물, 특히 인간의 진단적 또는 치료적 처리를 위한, 특히 알파-7 수용체 작용자로서 사용하기 위한, 예를 들어 임의의 하나 이상의 장애, 특히 상기 또는 하기 설명된 특별한 장애들 중 임의의 하나 이상의 치료(완화 포함)에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 염.
(2) 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
(2') 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하고, 알파-7 수용체 활성화가 치료에 역할을 하거나 관련되고/되거나, 알파-7 수용체 활성이 관련되는 장애, 특히 상기 또는 하기에 언급된 장애들 중 임의의 하나 이상을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물.
(3) 약제학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 해당 처리가 필요한 대상에게 있어, 장애, 특히 상기 설명된 특별한 장애들 중 임의의 하나 이상의 치료 방법.
(3') 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 당해 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 알파-7 수용체 활성화가 치료에 역할을 하거나 관련되고/되거나, 알파-7 수용체 활성이 관련되는 장애의 치료 또는 예방 방법.
(4) 알파-7 수용체 활성화가 치료에 역할을 하거나 관련되고/되거나, 알파-7 수용체 활성이 관련되는 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 의약품을 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
(5) 치료 유효량의 화학식 I의 알파-7 작용자, 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 제2 약제학적 활성 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 동시 투여하는 것, 예컨대 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 상기 방법으로서, 상기 제2 약제학적 활성 화합물 및/또는 그것의 염이 상기 또는 하기 설명되는 특별한 장애들 중 임의의 하나 이상을 치료하는데 특히 유용한 방법.
(6) 치료 유효량의 화학식 I의 알파-7 작용자, 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 제2 약제학적 활성 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조합물로서, 상기 제2 약제학적 활성 화합물이 상기 또는 하기 설명된 특별한 장애들 중 임의의 하나 이상을 치료하는데 특히 유용한 조합물.
본 발명의 한 바람직한 실시양태는 하기와 같은 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 (바람직하게 약제학적으로 허용가능한) 염에 관한 것이다:
R1은 C1-C7-알킬, 특히 메틸이고;
R2는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실 (특히 n-헥실); C3-C8-시클로알킬, 예컨대 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 비치환된, 할로 및/또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 예컨대 벤질 또는 2,4-디메톡시벤질; 페닐 또는 (1- 또는 2-)나프틸(이의 페닐 또는 나프틸은 치환된 아릴이 분자의 나머지에 결합된 결합에 대해 p-위치에 바람직하게 존재하고, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 페녹시, C1-C7-알킬티오, 메틸티오, 니트로, 시아노, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸; 알콕시, 바람직하게는 C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 n-헥실옥시; 할로-저급 알킬옥시, 예컨대 트리플루오로메톡시; 페녹시; 알카노일옥시, 특히 C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세틸옥시; 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노, 예컨대 디메틸아미노; C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노; C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸; 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐; 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일; 술파모일; C1-C7-알킬술포닐, 예컨대 메실; 페닐 또는 나프틸 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨); 및 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴, 피리디닐, 예컨대 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-4-일, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐;
바람직하게 화학식 I에서 중심 피롤리디논 환에 결합하는 환 탄소와 다른 환 탄소에서, 특히 2-위치에서, 치환된 페닐 R2에 대해 상기 기재된 것들, 특히 페닐 또는 할로-치환 페닐, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모페닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐에 의해 치환된, C3-C8-시클로알킬, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 바람직하게는 시클로프로필;
불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지는, 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 이미다졸릴, 예컨대 이미다졸-2-일(매우 바람직함), 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 (매우 바람직함), 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴(매우 바람직함), 피리디닐, 예컨대 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-4-일, 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-8-일, 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일 또는 벤조푸란-5-일, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 및 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 부분(이로써 헤테로시클릴은 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모; C1-C7-알킬, 예컨대 메틸; 비치환 또는 치환된 페닐 또는 비치환 또는 치환된 나프틸(각 경우에, 3개 이하의 치환기는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실; 페닐-C1-C7-알킬(이는 3개 이하의 할로 치환기, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모에 의해 페닐 환에서 비치환 또는 치환됨); C1-C7-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시; 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모; 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시; 시아노; 니트로; 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨); 비치환 또는 치환된 페닐-C1-C7 알킬(여기에서, 치환기는 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기임); 및 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 예를 들어 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일, 할로-티오페닐, 예컨대 3-클로로-티오펜-2-일, C1-C7-알킬티오페닐, 예컨대 5-메틸-티오펜-2-일, 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴, C1-C7-알킬-치환된 티아졸릴, 예컨대 2-메틸-티아졸-4-일, 피리디닐, 예컨대 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 벤조푸라닐, 예컨대 벤조푸란-2-일, 또는 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-5-일 또는 퀴놀린-8-일로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환됨);
비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C2-C4-알킬인 치환된 알킬(여기에서, 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 tert-부틸, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 니트로, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세톡시, C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 예컨대 N,N-디(에틸)-카르바모일, 술파모일, 페닐로부터; 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터; 또한 피리디닐, 예컨대 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일, 티아졸릴, 예컨대 티아졸-2-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-5-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 벤조푸라닐, 예컨대 5-벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 및 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택됨);
3개 이하의 할로 치환기, 특히 클로로를 갖는 비치환 또는 치환 페닐에 의해 말단 치환되고, 1-위치(화학식 I에서 중심 피롤리디논 환에 결합된 탄소)에 수소 또는 C1-C7-알킬을 가지는(이로써 화학식 I에서의 중심 피롤리디논 환과 말단 치환기에 대해 이중 결합은 시스,트랜스-, 또는 바람직하게는 트랜스-, 또는 가장 바람직하게는 시스-형태를 가지는) C1-C7-알케닐, 바람직하게는 C2-C4-알케닐인 비치환 또는 치환된 알케닐, 특히 비닐; 또는
C2-C4-알키닐인 비치환 또는 치환된 알키닐, 특히 비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸에 의해(여기에서, 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 tert-부틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세톡시, C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 예컨대 N,N-디(에틸)-카르바모일, 술파모일, 페닐, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택됨)에 의해; 또는 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴, 인돌릴, 예컨대 인돌-5-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 벤조푸라닐, 예컨대 5-벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴임)에 의해 치환된 (특히 말단 치환된) 에티닐이며;
R3 및 R4는 C1-C7-알킬, 특히 n-프로필 또는 바람직하게 에틸이거나, 결합 질소와 함께 (결합 질소를 포함하여) 3 내지 10개 환 원자를 갖는 환, 더욱 바람직하게는 N-피페리디닐(매우 바람직함), N-피롤리디닐 또는 N-아제파닐 환을 형성하고;
n은 2, 또는 바람직하게 1임).
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 하기와 같은 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 (바람직하게 약제학적으로 허용가능한) 염에 관한 것이다:
R1은 C1-C7-알킬, 특히 메틸이고;
R2는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실(특히 n-헥실); C1-C7-알콕시, 특히 n-헥실옥시; C3-C8-시클로알킬, 예컨대 시클로펜틸 또는 시클로헥실; 페닐 또는 (1- 또는 2-)나프틸(이의 각 페닐 또는 나프틸은 치환된 아릴이 분자의 나머지에 결합된 결합에 대해 p-위치에 바람직하게 존재하고, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모로부터 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨); 피롤리디닐, 특히 피롤리딘-4-일; 및 바람직하게는 치환기로서 결합된 페닐기의 4-위치에 있는 티오페닐, 특히 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐;
바람직하게 화학식 I에서 중심 피롤리디논 환에 결합하는 환 탄소와 다른 환 탄소에서, 특히 2-위치에서, 페닐 또는 할로-치환 페닐, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모페닐로 치환된, C3-C8-시클로알킬, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 바람직하게는 시클로프로필;
이미다졸릴, 예컨대 이미다졸-2-일, 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일(매우 바람직함), 또는 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴(이들 각각은 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 나프틸(각 경우에 있어 치환될 경우, 3개 이하의 치환기는 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸; C1-C7-알콕시, 특히 메톡시, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨), 할로, 예컨대 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 티오페닐, 예컨대 티오펜-2-일(바람직함) 또는 티오펜-3-일, 할로-티오페닐, 예컨대 3-클로로-티오펜-2-일, 및 퀴놀리닐, 예컨대 퀴놀린-8-일 또는 특히 퀴놀린-8-일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환됨);
3개 이하의 할로 치환기, 특히 클로로를 갖는 치환 또는 비치환된 페닐에 의해 말단 치환되고, 1-위치(화학식 I에서 중심 피롤리디논 환에 결합된 탄소)에 수소 또는 C1-C7-알킬을 가지는(이로써 화학식 I에서의 중심 피롤리디논 환과 말단 치환기에 대해 이중 결합은 시스,트랜스-, 또는 바람직하게는 트랜스-, 또는 가장 바람직하게는 시스-형태를 가짐) 치환 또는 비치환된 비닐; 또는
비치환 또는 치환된 페닐(여기에서, 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 tert-부틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세톡시, C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 예컨대 N,N-디(에틸)-카르바모일, 술파모일, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택됨)에 의해; 또는 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 티아졸릴, 예컨대 2-티아졸릴, 인돌릴, 예컨대 인돌-5-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 벤조푸라닐, 예컨대 5-벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 또는 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴임)에 의해 치환된 (특히 말단 치환된) 에티닐이며;
R3 및 R4는 결합 질소와 함께 (결합 질소를 포함하여) 4 내지 8개 환 원자를 갖는 환, 더욱 바람직하게는 N-피페리디닐(매우 바람직함), N-피롤리디닐 또는 N-아제파닐 환을 형성하고;
n은 1임).
본 발명의 더욱 더 바람직한 실시양태는 하기와 같은 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 (바람직하게 약제학적으로 허용가능한) 염에 관한 것이다:
R1은 C1-C7-알킬, 특히 메틸이고;
R2는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된, C1-C7-알킬, 바람직하게는 C2-C4-알킬(여기에서, 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 치환된 것에 대해 상기 언급된 것들, 바람직하게는 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모, C1-C7-알킬, 예컨대 메틸 또는 tert-부틸, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 예컨대 히드록시메틸, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, C1-C7-알카노일옥시, 예컨대 아세톡시, C1-C7-알카노일, 예컨대 아세틸, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 예컨대 에톡시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 예컨대 N,N-디(에틸)-카르바모일, 술파모일, 페닐로부터; 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터; 또한 피리디닐, 예컨대 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 티아졸릴, 예컨대 티아졸-2-일, 인돌릴, 예컨대 인돌-5-일, C1-C7-알킬-인돌릴, 예컨대 N-메틸-5-인돌릴, 벤조푸라닐, 예컨대 5-벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 예컨대 5-벤조[b]티오페닐, 및 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택됨)이고;
R3 및 R4는 결합 질소와 함께 (결합 질소를 포함하여) 4 내지 8개 환 원자를 갖는 환, 더욱 바람직하게는 N-피페리디닐(매우 바람직함), N-피롤리디닐 또는 N-아제파닐 환을 형성하고;
n은 1임).
(물질 자체로서, 또한 그것의 용도에 대해) 특히 바람직한 것은, 실시예들에서 주어진 화합물, 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 그것의 염 중 임의의 하나 이상, 보다 특히 실시예 A1, A3, A5, A29, A42, A48, A51, A52, A53, A67, B1, B2, B3, C2, D1, D3, D5, D7, D8, D9, D10, D11, D12 내지 D28, D30 내지 D35, D37 내지 D41, D43 내지 D47, D50 내지 D59, E1, E3, E5, E7, E9, E12, E13, E14, E15, E18, E20, E21, E24, E28, E29, E33, E35, E36, E37, E38, E41, E44, G3, G7, G8, H2, H5, H6 및 H3, 또는 본 발명의 보다 넓은 측면에서는 F1, F3, F5, F8, F10, F11, F13 내지 F19, F22, F23, F24에 주어진 화합물들로부터 선택되는 화합물; 가장 특히 상기 기재된 시험 시스템에서 작용자로서 가장 활성인 이성질체의 형태의 것들; 및/또는 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
제조 방법
화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 염은 당업계에 자체 공지된 방법에 따라 제조될 수 있으나, 화학식 I의 화합물, 및 출발 물질들 중 일부의 신규성으로 인해 본 발명의 일부를 이룬다. 바람직하게, 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서,
(a) n이 1이고, R1, R2, R3 및 R4가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기에 주어진 의미를 가지는 화학식 I의 화합물의 합성을 위해서는, 화학식 II:
(식 중에서, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 또는 하기 정의된 바와 같음)의 메틸렌 화합물, 또는 염-형성 기가 존재하는 경우에는 그 화합물의 염을 화학식 III:
HN(R3R4)
(식 중에서, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 또는 하기 나타낸 의미를 가짐)의 이미노 화합물, 또는 그것의 염과 반응시켜 상응하는 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 수득하거나;
(b) n이 2이고, R1, R2, R3 및 R4가 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기에 주어진 의미를 가지는 화학식 I의 화합물의 합성을 위해서는, 화학식 IV:
(식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 또는 하기 나타낸 의미를 가짐)의 아미노 화합물, 또는 그것의 염을,
(i) 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 환 NR3R4을 형성시키기 위해서 화학식 (V):
X-K-X
(식 중에서, X는 이탈기이고, K는 화학식 IV 내의 아미노기와 함께 헤테로시클릭 환 NR3R4를 완성하는 비치환 또는 치환된 부분임)의 화합물과 반응시키거나, 또는
(ii) 비치환 또는 치환된 알킬 R3 및 R4을 도입하기 위해서, 화학식 VI:
R3 ,4-X
(식 중에서, R3 ,4는 비치환 또는 치환된 알킬이고, X는 이탈기임)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하며;
필요할 경우, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 변환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 화합물의 염을 자유 화합물 또는 상이한 염으로 변환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 자유 화합물을 염으로 변환시키고/시키거나, 화학식 I의 화합물의 이성질체들의 수득가능한 혼합물을 개별 이성질체로 분리시키는 것을 포함한다.
본원에 기재된 모든 공정 단계들은 대기압 하 또는 닫힌 용기에서, 적절하거나 편의적인 경우, 가압 하에서, 및/또는 불활성 대기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 하에서, 감소된 온도, 상온 또는 상승된 온도, 예를 들어 -100 내지 약 190℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃에서, 또는 사용 용매의 비점에서, 반응 및/또는 반응물의 유형에 따라, 촉매, 응축제 또는 중화제, 예컨대 이온 교환제, 전형적으로는 양이온 교환제, 예를 들어 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재 하에, 용매 또는 희석제, 바람직하게는 예컨대 사용된 시약에 대해 불활성이고 이 시약을 용해시킬 수 있는 용매 또는 희석제의 부재, 또는 통상적으로 존재 하에, 공지된 반응 조건 하에서, 바람직하게는 구체적으로 언급된 조건들 하에서 수행될 수 있다.
임의의 특별한 반응에 대해 적당한 용매들이 선택될 수 있는 용매들에는, 공정의 설명에 달리 기술되지 않는 한, 예를 들어, 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 또는 1- 또는 2-프로판올, 또는 페놀, 예컨대 페놀, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알카노산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 상기 용매들의 혼합물, 예를 들어 수용액이 포함된다. 그러한 용매 혼합물은 또한 예를 들어 크로마토그래피 또는 분획화에 의해 워크업에 사용될 수 있다.
바람직하게, (a) 및 (b) 하에 기재된 반응들은 하기 반응 조건 하에서 수행되었다:
변형 (a):
반응은 바람직하게, 예를 들어 용매의 존재, 또는 (바람직하게는 화학식 III의 이미노 화합물이 반응에 사용되는 온도에서 액체인 경우) 부재 하에, 바람직하게 상승된 온도, 예를 들어 40℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서, 친핵체를 이중 결합에 첨가하는데 유용한 통상의 반응 조건 하에서 일어나고; 바람직하게 화학식 III의 화합물은 화학식 II의 화합물보다 몰 과량으로, 예를 들어 1.1 내지 10배 몰 과량으로 사용된다.
변형 (b):
반응은 바람직하게 아미노 화합물로 이탈기 X를 친핵 치환함에 있어 유용한 표준 조건 하에 일어나며; 예를 들어, 반응은 적당한 (유리하게는 아프로틱) 용매, 예컨대 에테르, 예를 들어 디옥산 또는 테트라히드로푸란, 또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴에서, 또는 알코올, 예컨대 에탄올에서; 바람직하게 염기, 예컨대 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민, 또는 염기성 염, 예컨대 알칼리성 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에; 바람직하게는 10℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위의 온도, 예컨대 20 내지 100℃의 온도에서 일어난다.
화학식 V 또는 VI의 화합물 내의 이탈기 X는 바람직하게 아릴술포닐옥시, 예컨대 톨루엔술포닐옥시, 저급 알칸술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 또는 특히 할로, 예컨대 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 특별하게는 브로모이거나, 또는 공지된 방법에 따라 예를 들어 히드록시기로부터 인시츄 형성된다.
화학식 V의 화합물에서, K는 바람직하게 테트라메틸렌, 펜타메틸렌 또는 헵타메틸렌이다(이에 따라, 결합하고 있는 질소와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 아제파닐 부분을 형성함).
임의적 반응/전환:
화학식 I의 화합물은 필요할 경우, 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I(식 중에서, R2는 치환된 저급 알키닐임)의 화합물 내의 삼중 결합은 상응하는 포화된 결합으로 환원될 수 있고, 이에 R2이 치환된 저급 알킬인 화합물이 수득된다. 반응은 표준 반응 조건 하에서, 예컨대 자유 형태의, 또는 담체 물질, 예컨대 탄소 상의 수소화 촉매, 예컨대 Pt 또는 Pd의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 알코올, 예컨대, 메탄올 중에서 수소화함으로써 일어날 수 있다.
화학식 I의 화합물에서 (특히 2-)할로-, 예컨대 2-브로모-티오페닐 부분 또는 (예컨대 4-)브로모페닐 부분 R2는 상응하는 비치환 또는 치환된 벤젠 화합물의 보론산과의 반응에 의해 상응하는 (비치환 또는 치환된 (특히 2-할로 또는 트리할로메틸) 페닐) 부분으로 전환될 수 있고, 이에 따라 상응하는 2-(비치환 또는 치환된 페닐)-티오페닐 또는 (비치환 또는 치환된 페닐)-페닐 화합물이 수득된다. 반응은 바람직하게 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 톨루엔 및 알코올, 예컨대 에탄올, 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, 바람직하게 상승된 온도, 예컨대 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 약 100℃에서 일어난다.
1-질소에서의 제거가능한 N-치환기(예컨대 보호기), 특히 비치환 또는 치환된 벤질, 예컨대 벤질, 또는 모노- 또는 디-(메톡시)벤질, 예컨대 2,4-디메톡시벤질을 가지는 비치환 또는 치환된 이미다졸릴(특히 2-이미다졸릴) 부분 R2는 자유 이미다졸릴 질소를 갖는 상응하는 부분으로 전환될 수 있고, 이에 따라 비치환 또는 치환된 이미다졸릴 R2에 자유 1-질소를 갖는 상응하는 화합물이 수득된다. 반응은 예를 들어 이하 보호기와 관련하여 언급된 표준 텍스트북에 기재된 바와 같이 (비치환 또는 치환된) 벤질 보호기를 제거하기 위한 표준 조건 하에서, 예컨대 산, 예컨대 트리플루오로아세트산의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 아니졸에서, 또는 적당한 수소 공여자, 예컨대 시클로헥센, 시클로헥사디엔, 시스-데칼린, 포름산 또는 특히 암모늄 포르미에이트과의 촉매작용 이동 수소화에 의해, 촉매, 예컨대 자유 또는 바람직하게 담체-결합 형태의 귀금속, 예컨대 Pd 블랙 또는 특히 Pd-C의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 알코올, 예컨대 메탄올에서, 20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도의 바람직한 온도, 예컨대 약 100℃ 이하의 온도에서 일어난다.
화학식 I의 화합물의 염-형성 기와의 염은 자유 화합물로부터 자체 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 자유 화합물을 산 또는 적당한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은, 주로 예컨대 적당한 염기성 시약, 예를 들어 알칼리성 금속 탄산염, 탄산수소 또는 수산화수소, 전형적으로는 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 자유 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 또한 적당한 염으로 처리함으로써, 예컨대 화학식 I의 화합물의 염에 대해 몰 과량을 이용함으로써 다른 염으로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 입체이성질체 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 또는 시스/트랜스-이성질체의 혼합물, 또는 출발 물질들의 혼합물이 적당한 분리 방법에 의해 자체 공지된 방식으로 그것들의 상응하는 이성질체들로 분리될 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물, 또는 시스/트랜스 화합물들의 혼합물은 예를 들어 분획화 결정화, 크로마토그래피(예컨대 실리카 겔 상에서, 예를 들어 박층 크로마토그래피에 의해) 용매 분배, 및 유사 절차에 의해, 그것들의 개별 부분입체이성질체 또는 시스/트랜스 이성질체로 분리될 수 있다. 이 분리는 출발 화합물들 중 하나의 수준에서, 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성을 통해, 예를 들어 거울이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성에 의해, 또는 크로마토그래피에 의해, 예를 들어 키랄 리간드를 갖는 크로마토그래피 기질을 이용하는 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
출발 물질의 제조를 위한 일부 예증적 방법의 하기 설명에서, 또한 상기 및 하기 언급된 공정들에서, 필요한 경우, 반응에 참여하지 않고, 요망되는 반응을 방해하거나 부반응을 초래하지는 관능기가 보호된 형태로 존재한다. 관능기의 보호 및 각각의 보호기가 예를 들어 표준 텍스트북, 예컨대 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, Wiley, New York 1999; "The Peptides"; 제3권(편저: E. Gross 및 J. Meienhofer), Academic Press, London 및 New York 1981, "Methoden der organischen Chemie", Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke 및 H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, 및 Basel 1982, 및/또는 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 제거는 통상의 조건 하에서, 바람직하게는 상기 참고문헌에 기재된 조건 하에서, 또한 적당한 반응 과정 및 단계들에서 가능하다. 보호되어야 하는 기는 당업계의 숙련가에게 공지되어 있으므로, 보호기의 도입, 존재 및/또는 제거는 이하 기재된 공정 단계들에 대해 매우 중요한 경우에만 언급된다. 특별히 언급되지는 않았으나, 염-형성 기가 존재하고, 염 형성이 요망되지 않는 반응을 초래하지 않는 경우, 출발 물질이 염의 형태로도 사용될 수 있음이 명백하다.
자유 형태 및 그것의 염의 형태의 출발 물질들(출발 물질 및 중간체) 간의 밀접한 관계의 면에서 볼 때, 상기 및 하기 자유 화합물 또는 그것의 염에 대한 임의의 지칭은 적당하고 편의적인 경우, 각기 상응하는 염 또는 자유 화합물 또는 염/자유 화합물의 혼합물을 또한 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
출발 물질은 당업계에 공지되어 있거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 예를 들어, 화학식 VII:
R2-CH=NH-R1
(식 중에서, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 화합물과, (바람직하게 전에 염산으로 처리한 후, 물, 알코올, 예컨대 에탄올, 및 건조 에테르, 예컨대 건조 디에틸에테르로 세정함으로써 활성화된) 활성화 Zn의 존재 하에, 적당한 용매 중에서, 바람직하게 0 내지 50℃ 범위, 바람직하게는 20 내지 30℃ 범위의 온도에서, 적당한 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 처리된 화학식 VIII:
의 아크릴레이트의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 예를 들어, 화학식 IX:
R2-CHO
(식 중에서, R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 알데히드 화합물과 화학식 X:
R1-NH2
(식 중에서, R1는 화학식 I의 화합물(바람직하게 메틸)에 대해 정의된 바와 같음)의 아미노 화합물과, 알데히드로부터 이미드를 합성하기 위한 통상의 반응 조건 하에서, 예컨대 적당한 용매, 예컨대 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 물, 또는 이 용매들 중 2종 이상의 혼합물 중에서, 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 예컨대 약 실온 내지 약 80℃, 또는 환류 온도의 바람직한 온도에서 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IX의 알데히드는 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 그것은 실시예에 기재된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
이에 따라, 화학식 IX(식 중에서, R2는 비치환 또는 치환된 알키닐임)의 화합물은 화학식 XI:
R2a-C≡CH
(식 중에서, R2a는 화학식 I의 화합물에 대해 기재된 바와 같은 치환된 저급 알키닐의 치환기임)의 화합물로부터, 먼저 그것을 먼저 리튬화제, 예컨대 부틸리튬 또는 리튬 디이소프로필아미드과, 적당한 용매, 예컨대 헥산 및/또는 테트라히드로푸란 중에서, 저온, 예컨대 -50 내지 -80℃ 범위에서 반응시킨 후, 카르보닐화제, 특히 모르폴린-4-카르복시알데히드 또는 오르토 포름산 트리-저급 알킬 에스테르, 예컨대 오르토 포름산 트리에틸에스테르와, Znl2의 존재 하에(예컨대 [Org. Synth. Coll. Vol. IV, p.801] 참고), 용매 중에서, 상기 직전에 언급된 온도에서 반응시킴으로써, 수득될 수 있다.
화학식 IX(식 중에서, R2는 비치환 또는 치환된 아릴에 의해 치환된 이미다졸릴임)의 화합물은 화학식 XII:
Ar-CHO
(식 중에서, Ar은 비치환 또는 치환된 아릴임)의 화합물로부터, 상승된 온도, 예컨대 30℃ 내지 환류 온도에서, 적당한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 암모니아 또는 적당한 (특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 비치환 또는 치환된 페닐-C1-C7-알킬, 예컨대 비치환 또는 치환된 벤질) 아민과 반응시킨 후, 염기, 예컨대 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 존재 또는 부재 하에, 상승된 온도, 예컨대 30 내지 100℃에서, 또는 반응 혼합물의 환류 온도로 가기 위한 용매의 존재 하에 상기 수득된 이민을 토실 메틸 이소시아나이드와 반응시켜, 화학식 XIII:
(식 중에서, Ar는 상기 직전에 정의된 바와 같고, alk는 수소 또는 바람직하게 지방족 치환기, 바람직하게 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 또는 비치환 또는 치환된 페닐-C1-C7알킬, 예컨대 벤질임)의 상응하는 상응하는 이미다졸을 수득하고, 이를 이어서 먼저 리튬화제, 예컨대 부틸리튬과, 적당한 용매, 예컨대 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서, 저온, 예컨대 -50 내지 -80℃에서 반응시킨 후, N,N-디메틸메탄아미드와, 바람직하게는 상기 언급된 용매 중에서, -80℃ 내지 실온의 바람직한 온도에서 반응시켜, 화학식 IX의 상응하는 화합물을 생성시킴으로써 수득될 수 있다. 대안적으로, 화학식 XIII의 화합물은 상기 화학식 XII의 화합물로부터, 그것을 토실메틸 이소시아네이트와 함께 나트륨 시아나이드의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올의 존재 또는 부재 하에, 0 내지 50℃, 예컨대 실온의 바람직한 온도에서 반응시키고, 수득되는 4,5-디히드로옥사졸 유도체와 암모니아 또는 적당한 (특히 C1-C7-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 비치환 또는 치환된 페닐-C1-C7-알킬, 예컨대 비치환 또는 치환된 벤질)아민과 상승된 온도, 예컨대 30℃ 내지 환류 온도, 예를 들어 100 내지 140℃에서, 적당한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 자일렌 중에 반응시켜, 화학식 XIII의 상응하는 화합물을 생성시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 IX(식 중에서, R2는 5-(비치환 또는 치환된 아릴)-티아졸-2-일임)의 화합물은, 2-할로티아졸, 예컨대 2-브로모티아졸을 통상의 커플링 조건 하에서 착화 촉매(예컨대 Pd(OAC)2) 및 트리페닐포스핀의 존재 하에, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 및/또는 알코올, 예컨대 에탄올 중에서, 바람직하게 상승된 온도, 예컨대, 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게 약 100℃에서 예컨대 (비치환된 또는 (특히 2-)-치환된 아릴)보론산과 반응시키거나, 트리페닐포스핀의 존재 하에 (먼저 Zn으로 처리한 후, Pd (OAc)로 처리한) 상응하는 (비치환 또는 치환된 아릴) 요오다이드와 반응시키고; 이어서 생성되는 2-(비치환 또는 치환된 아릴)-치환된 티아졸을 먼저 리튬화제, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드와, 적당한 용매, 예컨대 에테르, 예컨대, 테트라히드로푸란 중에서 저온, 예컨대 -80 내지 -50℃에서 반응시킨 후, N-포르밀모르폴린과 동일 조건 하에서 반응시켜, 화학식 IX의 상응하는 화합물을 생성시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, (비치환 또는 치환된) 아릴-티오카르바메이트를 포스포트리클로라이드의 존재 하에 2-클로로-프로판디알과 반응시켜, 화학식 IX의 상응하는 5-(비치환 또는 치환된 아릴)-티아졸-5-카르브알데히드를 생성시킬 수 있다(예컨대 [Chem. Ber. 97, 1986(1964)] 참고).
화학식 IX(식 중에서, R2는 (비치환 또는 치환된 아릴)-시클로프로프-2-일임)의 화합물은, 실시예 C1에 사용된 트랜스-신남알데히드 대신에 상응하는 (비치환 또는 치환된 아릴)-2-프로펜알데히드로부터 출발하여, [Tetrahedron Lett. 42,6447 (1986)]에 따라 실시예 C1과 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법으로 제조될 수 있으며; 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물을 먼저 알칼리 금속 시아나이드, 특히 KCN와, 적당한 용매, 예컨대 물과 N,N-디-저급 알킬-알카노일아미드, 예컨대 디메틸포름아미드의 혼합물 중에서 반응시켜, 화학식 XIV:
(식 중에서, R1 및 R2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 상응하는 화합물을 생성시키고, 이 화합물을 바람직하게 착화 수소화물, 예컨대 나트륨 보로히드리드를 이용하여, CoCl2의 존재 하에, 적당한 용매, 예컨대 알코올, 예컨대 에탄올 중에서, 0 내지 50℃의 바람직한 온도, 예컨대 약 실온에서 환원시킨다(예컨대 [Chem. Commun.(1999), p.2333] 참고).
화학식 III, V 및 VI, 및 VIII, X의 출발 물질과 기타 출발 물질이 당업계에 공지되어 있고/있거나, 시중 입수가능하고/하거나, 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사한 방법에 따라 입수가능하다.
본 발명은 공정의 임의의 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물이 출발 물질로 사용되고, 나머지 공정 단계들이 수행되는 방법, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 수행되거나, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태의 유도체의 형태로 사용되거나, 본 발명에 따른 방법에 따라 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에서 생성되어 더욱 인시츄 가공되는 방법의 형태들에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서, 발단부에 기재된 화학식 I의 화합물이 생성되도록 하는 출발 물질들이 바람직하게 사용되고, 이는 특히 중요하다. 실시예들에 언급된 바와 유사한 반응 조건 및 제조 방법이 특히 바람직하다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 합성에 유용한, 상기 및 하기 기재된 신규 출발 물질에 관한 것이다.
하기 실시예들은 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서 본 발명을 설명하기 위한 것이다.
약어:
[α]20 D 회전 방향
Et 에틸
ESI 전기분무 이온화
ether 디에틸에테르
LDA 리튬 디이소프로필아미드
m. p. 융점(℃)
Me 메틸
Me2 디메틸
Me3 트리메틸
MS 질량 분광법
Phe 페닐
THF 테트라히드로푸란
TosMIC 토실메틸 이소시아나이드
실시예 A1: (+)- 시스 -5-(3,4-디메틸- 페닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
5-(3,4-디메틸-페닐)-1-메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온(1.6 g, 7.4 mmol) 및 피페리딘(3.7 ml)의 용액을 85℃로 가열하고, 5시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 증발시킨다. 아세트산 에틸 에스테르/에탄올/농축 수성 NH3(9:1:0.1)을 이용하는 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피에 의해, 오일로서 라세믹 표제 화합물(0.8 g)을 수득한다. n-헥산 및 이소프로판올 19:1을 이용한 키랄셀(Chiral cel) OD-H(다이셀 키랄 테크놀로지즈 인코포레이티드(Daicel Chiral Technologies, Inc.)(미국 엑스톤 소재); 다당류형 키랄 정지상)로 라세믹 혼합물을 분리한다. (+)-거울이성질체의 히드로클로라이드 염을 이소프로판올/에테르/에테르로 결정화한다. m.p. 143-147℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C19H28N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 301.
하기와 같이 출발 물질을 제조한다:
5-(3,4-디메틸- 페닐 )-1- 메틸 -3-메틸렌- 피롤리딘 -2-온의 제조:
a) 3,4-디메틸-벤즈알데히드(1.0 g, 7.45 mmol)(알드리히) 및 에탄올(1.3 ml) 중 메틸아민의 33% 용액의 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반하고, 진공 증발시켜, (3,4-디메틸-벤질리덴)-메틸아민(1.08 g)을 수득한다.
b) 2-브로모메틸-아크릴산 메틸 에스테르(4.0 g, 22.3 mmol)(알드리히)를 냉각 하(내부 온도: 30℃ 미만)에 (2 M 염산, 물, 에탄올 및 건조 에테르로 차례로 세정된) 활성화된 아연 분말(1.9 g) 및 무수 THF(15 ml)의 혼합물에 천천히 첨가한다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, THF(4 ml) 중 (3,4-디메틸-벤질리덴)-메틸-아민(1.08 g, 7.40 mmol)의 용액을 천천히 첨가한다. 90분 후, 포화된 NH4Cl 용액(5 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸 에스테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 증발시킨다. 아세트산 에틸 에스테르를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 황색 분말로서 표제 화합물을 수득한다. m.p. 180-184℃, C14H17NO의 MS(ESI) MH+ m/z 216.
실시예 A1와 유사한 방식으로 하기 화학식 I의 화합물을 제조한다:
실시예 A2: (-)- 시스 -5-(3,4-디메틸- 페닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤 리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 138-142℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C19H28N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 301.
실시예 A3: (+)- 시스 -5-(3,5-디메틸- 페닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤 리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 184-190℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C19H28N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 301.
실시예 A4: (-)- 시스 -5-(3,5-디메틸- 페닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤 리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 172-180℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C19H28N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 301.
실시예 A5: (+)- 시스 -1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -5-(5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)- 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 208-210℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C21H30N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 327.
실시예 A6: (-)- 시스 -1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -5-(5,6,7,8- 테트라히드로 -나프탈렌-2-일)- 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 234-238℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C21H30N20의 MS(ESI) MH+ m/z 327.
실시예 A7: (-)- 시스 -5-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
m.p. 55-58℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C17H23BrN20의 MS(ESI) MH+ m/z 351/353.
실시예 A8 내지 A68
피롤리디논 환에서의 치환기 R2 및 (R3R4N)-CH2-에 대해 시스형인 화학식 (A)의 하기 화합물들을 본원, 특히 상기 실시예들에 기재된 방법에 따라 제조한다:
이 화합물들은 모두 이성질체들의 혼합물, 또는 순수 거울이성질체(특히 상기 시험 시스템에서 작용자로서 가장 활성인 이성질체)이다. 화합물들이 이미 구체적으로 기재되었으나, 여기에서 상기 언급되지 않은 이성질체들 또는 이성질체 혼합물도 해당된다.
실시예 B1: (±)- 시스 -1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -5-((E)- 스티릴 )- 피롤리딘 -2-온
1-메틸-3-메틸렌-5-스티릴-피롤리딘-2-온(106 mg, 0.5 mmol) 및 피페리딘(0.3 ml)의 용액을 85℃로 가열하고, 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 증발시킨다. 잔류물을 후층 실리카 겔 상의 크로마토그래피(아세트산 에틸 에스테르/에탄올/농축 수성 NH3 9:1:0.1)에 의해 정제하여, 오일로서 표제 화합물(20 mg)을 수득한다. C19H26N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 299.
하기와 같이 출발 물질을 제조한다:
1- 메틸 -3-메틸렌-5- 스티릴 - 피롤리딘 -2-온의 제조:
a) 3-페닐-프로페날(1.0 g, 7.56 mmol)(알드리히) 및 메틸아민의 40% 수용액(1.3 ml)의 혼합물을 30분 동안 85℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, 메 틸 -(3-페닐- 아닐리덴 )- 아민(1.05 g)을 수득한다.
b) 2-브로모메틸-아크릴산 메틸 에스테르(1.85 g, 10.3 mmol)을 냉각 하(내부 온도: 30℃ 미만)에 활성화된 아연 분말(0.9 g) 및 무수 THF(20 ml)의 혼합물에 천천히 첨가한다. 30분 동안 실온에서 교반한 후, THF(20 ml) 중 메틸-(3-페닐-아닐리덴)-아민(0.50 g, 3.44 mmol)의 용액을 천천히 첨가한다. 60분 후, 포화된 NH4Cl 용액(2 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸 에스테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 증발시킨다. 시클로헥산/아세트산 에틸 에스테르 2:1를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. C14H15NO의 MS(ESI) MH+ m/z 214.
실시예 B1와 유사한 방식으로 하기 화학식 I의 화합물을 제조한다:
실시예 B2 : (±)- 시스 -1- 메틸 -5-((E)-1- 메틸 -2- 페닐 -비닐)-3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
C20H28N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 313.
실시예 B3 : (±)- 시스 -5-[(E)-2-(2- 클로로 - 페닐 )-1- 메틸 -비닐]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
C20H27ClN20의 MS(ESI) MH+ m/z 347/349.
실시예 C1 : 1- 메틸 -5-(2- 페닐 - 시클로프로필 )-3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
피페리딘(0.3 ml) 중 1-메틸-3-메틸렌-5-(2-페닐-시클로프로필)-피롤리딘-2-온(65 mg, 0.29 mmol)의 용액을 65℃로 가열하고, 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 증발시킨다. 조 생성물을 후층 크로마토그래피(에틸아세테이트/에탄올/농축 암모니아 90:10:1)로 정제하여, 무색 오일로서 표제 생성물을 수득한다. [α]22 D 음성 (메탄올 중 c=0.25). C20H28N20의 MS(ESI) MH+ m/z 313.
하기와 같이 출발 물질을 제조한다:
1- 메틸 -3-메틸렌-5-(2- 페닐 - 시클로프로필 )- 피롤리딘 -2-온의 제조:
a) (예컨대 [Mori, Atsunori; Arai, Isao; Yamamoto, Hisashi; Nakai, Hisao; Arai, Yoshinobu, Tetrahedron 42, 6447(1986)]에 따라 제조된) 2-페닐-시클로프로판카르브알데히드(470 mg, 3.21 mmol)의 혼합물. 호모키랄 보호기를 이용하는 비대칭 시몬스-스미스(Simmons-Smith) 반응 및 메틸아민의 40% 수용액(5.6 ml)을 1시간 동안 80℃에서 교반한다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, 메틸-[1-(2-페닐-시클로프로필)-메틸리덴]-아민을 오일로서 수득한다.
b) 2-브로모메틸-아크릴산 메틸 에스테르(1.7 g, 9.6 mmol)를 냉각 하(내부 온도: 30℃ 미만)에 활성화된 아연 분말(0.8 g) 및 무수 THF(5 ml)의 혼합물에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반한다. 실온에서 반응 혼합물을 유지시키면서, THF(5 ml) 중 메틸-[1-(2-페닐-시클로프로필)-메틸리덴]-아민(5.1 g, 3.2 mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 후, 포화된 암모늄 클로라이드 용액로 급냉하고 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 증발시킨다. 시클로헥산/아세톤 80:20을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 황색 오일로서 표제 화합물을 수득한다. C15H17NO의 MS(ESI) MH+ m/z 228.
실시예 C1와 유사한 방식으로 하기 화학식 I의 화합물을 제조한다:
실시예 C2 : 5-[2-(2- 클로로 - 페닐 )- 시클로프로필 ]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
m.p. 87-90℃, [α]20 D 음성 (c=0.35, 메탄올). C20H27ClN2O의 MS(ESI) MH+ m/z 347/349.
실시예 D1 : (+)- 시스 -1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -5-m- 톨릴에티닐 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
1-메틸-3-메틸렌-5-m-톨릴에티닐-피롤리딘-2-온(1.6 g, 7.1 mmol) 및 3.6 ml의 피페리딘의 용액을 85℃로 가열하고, 90분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 증발시킨다. 아세트산 에틸 에스테르/에탄올/농축 수성 NH3(9:1:0.1)을 이용하는 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피에 의해, 오일로서 라세믹 표제 화합물(510 mg)을 수득한다. n-헥산 및 에탄올 19:1을 이용한 키랄파크(Chiralpak) AD(다이셀 키랄 테크놀로지즈 인코포레이티드(미국 엑스톤 소재); 키랄 정지상)로 라세믹 혼합물을 분리한다. (+)-거울이성질체의 히드로클로라이드 염을 이소프로판올/에테르로 결정화한다. m.p. 163-167℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C20H26N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 311.
하기와 같이 출발 물질을 제조한다:
1- 메틸 -3-메틸렌-5-m- 톨릴에티닐 - 피롤리딘 -2-온의 제조:
a) 49.8 ml의, 헥산(1.6 M) 중 n-BuLi의 용액을 아르곤 하에 -60℃에서 무수 THF(90 ml) 중 1-에티닐-3-메틸-벤젠(10.0 g, 36.2 mmol)의 용액에 첨가한다. -60℃에서 1시간 후에, 모르폴린-4-카르복스알데히드(4.6 g, 39.8 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 빙/희석 HCl 용액(30 ml)으로 급냉하고, 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 10:1을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 m-톨릴-프로피날을 황색 액체로서 수득한다.
b) m-톨릴-프로피날(3.8 g, 26.4 mmol) 및 에탄올(100 ml) 중 메틸아민의 33% 용액의 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반하고, 진공 증발시킨 후, 메틸-[3-m-톨릴-프로프-2-인-(E)-일리덴]-아민(3.8 g)을 수득한다.
c) 2-브로모메틸-아크릴산 메틸 에스테르(13.0 g, 72.7 mmol)를 냉각 하에 활성화된 아연 분말 및 무수 THF(18 ml)의 혼합물에 천천히 첨가하여, 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지시킨다. 20분 동안 실온에서 혼합물을 교반한 후, THF(4 ml)중 메틸-[3-m-톨릴-프로프-2-인-(E)-일리덴]-아민(3.8 g, 24.2 mmol)의 용액을 천천히 첨가한다. 90분 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반한 후, 포화된 NH4Cl 용액(2 ml) 및 아세트산 에틸 에스테르(2 ml)을 순차적으로 빙냉 하에 첨가한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 증발시킨다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 2:1를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 황색 액체로서 수득한다. C15H15NO의 MS(ESI) MH+ m/z 226.
실시예 D1와 유사한 방식으로 하기 화학식 I의 화합물들을 제조한다:
실시예 D2 : (-)- 시스 -1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -5-m- 톨릴에티닐 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 169-172℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C20H26N20의 MS(ESI) MH+ m/z 311.
실시예 D3 : (+)- 시스 -1- 메틸 -5- 페닐에티닐 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 197-201℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C19H24N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 297.
실시예 D4: ( -)- 시스 -1- 메틸 -5- 페닐에티닐 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 199-203℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C19H24N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 297.
실시예 D5 : (+)- 시스 -5-(2- 클로로 - 페닐에티닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 166-169℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C19H23ClN2O의 MS(ESI) MH+ m/z 331/333
실시예 D6 : (-)- 시스 -5-(2- 클로로 - 페닐에티닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 160-165℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C19H23ClN2O의 MS(ESI) MH+ m/z 331/333
실시예 D7 : (+)- 시스 -N-[2-(1- 메틸 -5-옥소-4-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-일에티닐)- 페닐 ]- 아세트아미드 히드로클로라이드
m.p. 135-140℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C21H27N3O2의 MS(ESI) MH+ m/z 354.
실시예 D8 : (+)- 시스 -1- 메틸 -5-(1- 메틸 -1H-인돌-5- 일에티닐 )-3-피페리딘-1-일메틸- 피롤리딘 -2-온
[α]20 D 양성 (c=0.25, HCl 1 M). C22H27N3O의 MS(ESI) MH+ m/z 350.
실시예 D9 : (+)- 시스 -5- 벤조푸라닐 -5- 일에티닐 -1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 217-222℃, [a]20D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C21H24N202의 MS(ESI) MH+ m/z 337.
실시예 D10 내지 D60 :
피롤리디논 환에서의 치환기 R2 *-C≡C- 및 (R3R4N)-CH2-에 대해 시스형인 화학식 (D)의 하기 화합물들을 본원, 특히 상기 실시예들에 기재된 방법에 따라 제조한다:
이 화합물들은 모두 이성질체들의 혼합물, 또는 순수 거울이성질체(특히 상기 시험 시스템에서 작용자로서 가장 활성인 이성질체)이다. 화합물들이 이미 구체적으로 기재되었으나, 여기에서 상기 언급되지 않은 이성질체들 또는 이성질체 혼합물도 해당된다.
실시예 E1 : (+)- 시스 -5-(5- 브로모 -티오펜-2-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -피 롤리딘 -2-온
5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온(4.1 g, 15.1 mmol) 및 4.0 ml의 피페리딘의 용액을 65℃로 가열하고, 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르로 결정화하여, 라세믹 표제 화합물을 수득한다. m.p. 69-71℃. n-헥산 및 이소프로판올 19:1을 이용한 키랄셀 OD-H(다이셀 키랄 테크놀로지즈 인코포레이티드(미국 엑스톤 소재); 키랄 정지상)로 라세믹 혼합물을 분리한다. [α]27 D 양성 (c 0.5, 메탄올). C15H21BrN2OS의 MS(ESI) MH+ m/z 357/359.
a) 5-브로모-티오펜-2-카르브알데히드(알드리히)(4.0 g, 21.0 mmol) 및 메틸아민의 40% 수용액(3.7 ml)의 혼합물을 60분 동안 80℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, (5-브로모-티오펜-2-일메틸렌)-메틸-아민을 수득한다.
b) 2-브로모메틸-아크릴산 메틸 에스테르(10.3 g, 57.3 mmol)을 냉각 하(내부 온도: 30℃ 미만)에 활성화된 아연 분말(5.0 g) 및 무수 THF(35 ml)의 혼합물에 천천히 첨가한다. 혼합물을 60분 동안 실온에서 교반한 후, THF(8 ml) 중 (5-브로모-티오펜-2-일메틸렌)-메틸-아민(3.9 g, 19.1 mmol)의 용액을 천천히 첨가한다. 60분 후, 포화된 NH4Cl 용액(10 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸 에스테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 증발시킨다. 시클로헥산/아세트산 에틸 에스테르 2:1를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 5-(5-브로모티오펜-2-일)-1-메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온을 수득한다. m.p. 177-180℃.
실시예 E2 : (-)- 시스 -5-(5- 브로모 -티오펜-2-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -피 롤리딘 -2-온
상시 실시예와 유사한 방식으로 표제 화합물을 제조한다: [α]26 D 음성 (c 0.5, 메탄올). C15H21BrN2OS의 MS(ESI) MH+ m/z 357/359.
실시예 E3 : (+)- 시스 -5-[5-(2- 클로로 - 페닐 )-티오펜-2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일- 메틸 - 피롤리딘 -2-온
톨루엔(15 ml) 중 (+)-시스-5-(5-브로모-티오펜-2-일)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온(1.0 g, 2.80 mmol), 2-클로로벤젠보론산(657 mg, 4.2 mmol)(알드리히), 2 M Na2C03 수용액(4.0 ml) 및 에탄올(2 ml)의 용액을 탈기하고, 아르곤으로 플러슁한 후, Pd(OAc)2(19 mg) 및 트리페닐포스핀(73 mg)을 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반한다. 차콜을 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 아세트산 에틸 에스테르/메탄올(4:1)로 용리하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(0.9 g)을 수득한다. m.p. 73-75℃, [α]20 D 양성 (c 0.5, HCl 1 M). C20H26N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 311.
실시예 E3와 유사한 방식으로 하기 화학식 I의 화합물들을 제조한다:
실시예 E4 : (-)- 시스 -5-[5-(2- 클로로 - 페닐 )-티오펜-2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일- 메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 168-172℃, [α]20 D 음성 (c 0.5, HCl 1 M). C20H26N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 311.
실시예 E5 : (+)- 시스 -5-[3,5- 디클로로 - 페닐 -티오펜-2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일-메틸-피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 179-181℃, [α]23 D 양성 (c 0.25, HCl 1 M). C21H24Cl2N2OS의 MS(ESI) MH+ m/z 423/425.
실시예 E6 : (-)- 시스 -5-[3,5- 디클로로 - 페닐 -티오펜-2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일-메틸-피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 179-181℃, [α]26 D 음성 (c 0.25, 메탄올). C21H24Cl2N2OS의 MS(ESI) MH+ m/z 423/425.
실시예 E7 : (+)- 시스 -5-[2,4- 디메톡시 - 페닐 -티오펜-2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일-메틸-피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 238-239℃, [α]22 D 양성 (c 0.25, 물). C23H30N2O3S의 MS(ESI) MH+ m/z 415.
실시예 E8 : (-)- 시스 -5-[2,4- 디메톡시 - 페닐 -티오펜-2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일-메틸-피롤리딘-2-온 히드로클로라이드
m.p. 240-241℃, [α]22 D 음성 (c 0.25, 물). C23H30N203S의 MS(ESI) MH+ m/z 415.
실시예 E9 : (+)- 시스 -5-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-티오펜-2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일- 메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 162-163℃, [α]23 D 양성 (c 0.25, HCl 1 M). C21H25ClN20S의 MS(ESI) MH+ m/z 389/391.
실시예 E10 : (-)- 시스 -5-[5-(3- 클로로 - 페닐 )-티오펜-2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일- 메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 155-158℃, [α]23 D 음성 (c 0.28, HCl 1 M). C21H25ClN2OS의 MS(ESI) MH+ m/z 389/391.
실시예 E11 내지 E20 :
피롤리디논 환에서의 치환기 5-R2 **-티오펜-2-일 및 1-피페리디닐메틸에 대해 시스형인 화학식 (E-I)의 하기 화합물을 본원, 특히 상기 실시예들에 기재된 방법에 따라 제조한다:
(E-I)
이 화합물들은 모두 이성질체들의 혼합물, 또는 순수 거울이성질체(특히 상기 시험 시스템에서 작용자로서 가장 활성인 이성질체)이다. 화합물들이 이미 구체적으로 기재되었으나, 여기에서 상기 언급되지 않은 이성질체들 또는 이성질체 혼합물도 해당된다.
실시예 E42 내지 E44 :
피롤리디논 환에서의 치환기 4-R2 **-티오펜-2-일 및 1-피페리디닐메틸에 대해 시스형인 화학식 (E-II)의 하기 화합물을 본원, 특히 상기 실시예들에 기재된 방법에 따라 제조한다:
(E-II)
이 화합물들은 모두 이성질체들의 혼합물, 또는 순수 거울이성질체(특히 상기 시험 시스템에서 작용자로서 가장 활성인 이성질체)이다.
실시예 F1: (+)- 시스 -5-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-티아졸-5-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일- 메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
5-[2-(2-클로로-페닐)-티아졸-5-일]-1-메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온(1.6 g, 5.2 mmol) 및 피페리딘(2.1 ml)의 용액을 75℃로 가열하고, 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 증발시킨다. 아세트산 에틸 에스테르/에탄올/농축 수성 NH3(9:1:0.1)을 이용하는 실리카 겔 상의 잔류물의 크로마토그래피로써, 오일로서 라세믹 표제 화합물(1.48 g)을 수득한다. n-헥산 및 이소프로판올 3:1을 이용한 키랄파크 AS(다이셀 키랄 테크놀로지즈 인코포레이티드(미국 엑스톤 소재); 키랄 정지상)로 라세믹 혼합물을 분리한다. (+)-거울이성질체의 히드로클로라이드 염을 이소프로판올/에테르로 결정화한다. m.p. 178-183℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C20H24ClN3OS의 MS(ESI) MH+ m/z 390/392.
하기와 같이 출발 물질을 제조한다:
5[2-(2- 클로로 - 페닐 )-티아졸-5-일]-1- 메틸 -3-메틸렌- 피롤리딘 -2-온의 제조:
a) 톨루엔(50 ml) 중 2-브로모-티아졸(3.5 g, 21.3 mmol), 2-클로로벤젠보론산(4.2 g, 26.8 mmol), 2 M Na2C03 수용액(20 ml) 및 에탄올(7 ml)의 용액을 탈기하고, 아르곤으로 플러슁한 후, Pd(OAc)2(145 mg) 및 트리페닐포스핀(565 mg)을 첨가한다. 혼합물을 4시간 동안 100℃에서 교반한다. 차콜을 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 시클로헥산/아세트산 에틸 에스테르(10:1)를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 2-(2-클로로-페닐)-티아졸(3.4 g)을 수득한다.
b) THF 중 LDA의 2 M 용액(13.9 ml, 27.8 mmol)을 아르곤 하에 -70℃에서 무수 THF(160 ml) 중 2-(2-클로로-페닐)-티아졸(4.2 g, 21.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 30분 동안 -65℃에서 교반한다. 후속하여, 모르폴린-4-카르복스알데히드(3.2 g, 27.8 mmol)를 적가하고, -65℃에서 교반한다. 4시간 후에, 반응 혼합물을 1 M HCl 중 얼음으로 급냉하고, 혼합물을 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 시클로헥산으로부터 결정화하여, 2-(2-클로로-페닐)-티아졸-5-카르브-알데히드(3.25 g)를 수득한다. m.p. 95-97℃.
c) 2-(2-클로로-페닐)-티아졸-5-카르브알데히드(1.0 g, 4.5 mmol) 및 메틸아민의 40% 수용액(0.8 ml)의 혼합물을 45분 동안 80℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시켜, [2-(2-클로로-페닐)-티아졸-5-일메틸렌]-메틸-아민(1.0 g)을 수득한다. m.p. 81-83℃.
d) 2-브로모메틸-아크릴산 메틸 에스테르(4.1 g, 22.9 mmol)을 냉각 하(내부 온도: 30℃ 미만)에 활성화된 아연 분말 및 무수 THF(20 ml)의 혼합물에 천천히 첨가한다. 1시간 동안 실온에서 혼합물을 교반한 후, THF(10 ml) 중 [2-(2-클로로-페닐)-티아졸-5-일메틸렌]-메틸-아민(1.8 g, 7.6 mmol)의 용액을 천천히 첨가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 포화된 NH4Cl 용액(15 ml)으로 급냉하고, 아세트산 에틸 에스테르로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 증발시킨다. 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 라세믹 표제 화합물(2.55 g)을 수득한다. m.p. 96-105℃.
실시예 F1과 유사한 방식으로 하기 화학식 I의 화합물들을 제조한다:
실시예 F2: (-)- 시스 -5-[2-(2- 클로로 - 페닐 )-티아졸-5-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일- 메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 171-176℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C20H24ClN3OS의 MS(ESI) MH+ m/z 390/392.
실시예 F3: (+)- 시스 -5-[2-(3- 클로로 -티오펜-2-일)-티아졸-5-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 215-220℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C18H22ClN3OS2의 MS(ESI) MH+ m/z 396/398.
실시예 F4: (-)- 시스 -5-[2-(3- 클로로 -티오펜-2-일)-티아졸-5-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 207-210℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C18H22ClN3OS2의 MS(ESI) MH+ m/z 396/398.
실시예 F5: (+)- 시스 -5-(2-벤조[1,2,5] 옥사디아졸 )-5-일-티아졸-5-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 129-135℃, [α]20 D 양성 (c=0.5, HCl 1 M). C18H23N502S의 MS(ESI) MH+ m/z 398.
실시예 F6: (-)- 시스 -5-(2- 벤조[1,2,5]옥사디아졸 -5-일)-티아졸-5-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 123-129℃, [α]20 D 음성 (c=0.5, HCl 1 M). C18H23N5O2S의 MS(ESI) MH+ m/z 398.
실시예 F7 내지 F28:
피롤리디논 환에서의 치환기 5-R2 **-티아졸-2-일 및 1-피페리디닐메틸에 대해 시스형인 화학식 (F)의 하기 화합물들을 본원, 특히 상기 실시예들에 기재된 방법에 따라 제조한다:
(F)
이 화합물들은 모두 이성질체들의 혼합물, 또는 순수 거울이성질체(특히 상기 시험 시스템에서 작용자로서 가장 활성인 이성질체)이다. 화합물들이 이미 구체적으로 기재되었으나, 여기에서 상기 언급되지 않은 이성질체들 또는 이성질체 혼합물도 해당된다.
실시예 G1 : (±)- 시스 -5-(5-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
피페리딘(560 ㎕, 5.6 mmol) 및 5-(5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온(440 mg, 1.4 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 65℃로 가열한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물(353 mg)을 후층 크로마토그래피(AcOEt/EtOH/NH3, 9:1:0.1)로 정제하여, 38.2 mg의 목적 화합물을 수득한다. 의 MS(ESI) MH+ m/z 397.
하기와 같이 출발 물질을 제조한다:
5-(5-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-1- 메틸 -3-메틸렌-피롤리딘-2-온의 제조:
a) 에탄올(10 ml) 중 5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-메틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드(1.5 g, 6.3 mmol) 및 메틸아민의 33% 에탄올성 용액(4 ml, 31.7 mmol)의 혼합물을 8시간 동안 가열 환류시킨다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에테르로 재결정화하여, [1-(5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메트-(E)-일리덴]-메틸-아민(1.34 g)을 수득한다.
b) 무수 THF(3 ml) 중 2-브로모메틸-아크릴산 메틸 에스테르(2.96 g, 16.5 mmol)를 무수 THF(3 ml) 중 활성화된 아연 분말의 현탁액에 첨가한다. 반응 온도가 30℃를 초과하지 않도록 첨가를 일정 속도로 유지시킨다. 혼합물을 실온에서 부가적 1시간 동안 교반한다. THF(3 ml) 중 용해된 [1-(5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-메트-(E)-일리덴]-메틸-아민(1.3 g, 5.5 mmol)을 아연 시약에 천천히 첨가한다. 60분 후, 포화된 NH4Cl 용액(3.5 ml)을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 아세트산 에틸 에스테르로 추출한다. 유기상을 건조시키고, 증발시킨다. CH2Cl2/MeOH 95:5를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 440 mg의 표제 화합물을 수득한다.
c) 이미다졸계의 일반 합성(방법 A)(1-메틸이미다졸 유도체):
5-(2 H -1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸
(i) 에탄올(67 ml) 중 40% 수용액 메틸아민(4.14 g, 53.28 mmol)을 에탄올(33 ml) 중 피페로날(5 g, 33.3 mmol)의 용액에 천천히 첨가한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 83℃에서 가열한다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨다. 유기층을 증발시켜, 조 [1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메트-(E)-일리덴]-메틸-아민(4.98 g)을 수득하고, 이를 다음 단계를 위해 직접 사용한다.
(ii) 탄산칼륨(8.4 g, 60.8 mmol)을 TosMIC(11.9 g, 60.8 mmol) 및 [1-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-메트-(E)-일리덴]-메틸-아민(4.9 g, 30.4 mmol)의 유화액에 첨가한다. 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 16시간 동안 가열 환류한다. 용액을 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 중에 취하여, 염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH 92:2를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 부분적으로 정제하고, 에테르로 재결정화한 후, 2.9 g의 표제 화합물을 수득한다.
(iii) 5-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2- 카르브알데히드
THF 중 n-부틸리튬의 1.6 N 용액(13.5 ml, 21.5 mmol)을 -78℃에서 THF(30 ml) 중 5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸(2.9 g, 14.3 mmol)의 용액에 천천히 첨가한다. 이어서, 적색 용액을 1.5 시간 교반한 후, DMF(1.15 g, 15.8 mmol)를 첨가한다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한다. 에테르를 반응 혼합물에 첨가한다. 유기상을 1 M HCl로 먼저 세정한 후, NaHCO3의 포화된 용액으로 세정한다. 조 생성물을 에테르로 결정화하여, 1.46 g의 표제 화합물을 수득한다.
유사한 방식으로 하기 화학식 I의 화합물을 제조한다:
실시예 G2 : (±)- 시스 -5-[5-(2- 클로로 - 페닐 )-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
MS(ESI) MH+ m/z 387.1
실시예 G3 : (±)- 시스 -5-(5-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
MS(ESI) MH+-피페리딘 m/z 388.3
실시예 G4 : (±)- 시스 -5-(4-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1-벤질-1H- 이미다졸 -2-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
MS(ESI) MH+ m/z 473.6
실시예 G5 : (±)- 시스 -5-[1-벤질-4-(2- 클로로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
MS(ESI) MH+ m/z 463.6
실시예 G6 : (±)- 시스 -5-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-1-(2,4- 디메톡시 -벤질)-1H- 이미다졸 -2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
MS(ESI) MH+ m/z 523.5
실시예 G7 : (±)- 시스 -5-[1-(2,4- 디메톡시 -벤질)-4-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
MS(ESI) MH+-피페리딘 m/z 434.1
하기와 같이 2치환 이미다졸을 제조한다:
실시예 G8 : (±)- 시스 -5-(5-(2H-1,3- 벤조디옥솔 -5-일)-1H- 이미다졸 -2-일)-1-메틸-3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
암모늄 포르미에이트(29.4 mg, 0.465 mmol)를 메탄올(1 ml) 중, 팔라듐/차콜(109 mg) 및 (3RS,5SR)-5-(5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온(44 mg, 0.093 mmol)의 현탁액에 한 분획으로 첨가한다. 생성되는 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하고, 실온으로 냉각시키며, 하이플로(Hyflo)(규조토; 셀라이트 코포레이션(Celite Corporation)(미국 롬폭 소재))로 여과한다. 여과액의 잔류물을 CH2Cl2/EtOH/NH40H(92:8:1)를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 9.2 mg의 목적 화합물을 수득한다. MS(ESI) MH+ m/z = 383.1
하기와 같이 제조되는 5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-이미다졸로 출발하는 것을 제외하고는, 실시예 G1에서의 5-(5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-3-메틸렌-피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 출발 물질을 제조한다:
a) 이미다졸계의 일반 합성(방법 B)(예컨대, 1-벤질이미다졸 유도체):
(i) 5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-이미다졸
NaCN(180 mg, 3.7 mmol)을 에탄올(100 ml) 중 피페로날(5.5 g, 36.6 mmol) 및 TosMIC(7 g, 35.9 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한다. 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산/에테르(1:1)의 혼합물로 세정한다. 5-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-4-(톨루엔-4-술포닐)-4,5-디히드로옥사졸(7.5 g)의 베이지색 건조된 분말을 자일렌(108 ml) 중 벤질아민(9.3 g, 87 mmol)과 혼합하고, 16시간 동안 137℃에서 가열한다. 자일렌을 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(에테르:EtOH 99:1)로 정제하여, 4-(2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-벤질-1H-이미다졸(2.5 g)을 제공한다.
실시예 G9 : (±)- 시스 -1- 메틸 -5-(5- 페닐 -1H- 이미다졸 -2-일)-3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
이 화합물은 (3RS,5SR)-5-[1-벤질-4-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온으로부터 출발하여 동일한 방식으로 제조된다. MS(ESI) MH+ m/z = 339.2
실시예 G10 : (±)- 시스 -5-[4-(2- 클로로 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
트리플루오로아세트산(1.31 ml, 17 mmol)을 아니졸(1.8 ml) 중 (3RS,5SR)-5-[4-(2-클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤질)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온(177 mg, 0.34 mmol)의 용액에 첨가한다. 용액을 24시간 동안 90℃에서 교반한 후, 부가 분량의 트리플루오로아세트산(0.5 ml)을 첨가한다. 반응물을 다시 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 탄산나트륨의 포화된 용액으로 처리한 후, 염화메틸렌으로 추출한다. 유기층을 건조시키고, 증발시켜, 589 mg의 조생성물을 수득하고, 이를 CH2Cl2/EtOH/NH40H 92:8:1를 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여, 26 mg의 목적 화합물을 수득한다. MS(ESI) MH+ m/z 373.2
실시예 G8에서의 (RS,5SR)-5-(5-벤조[1,3]디옥솔-5-일-1-벤질-1H-이미다졸-2-일)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온과 유사한 방식으로 (3RS,5SR)-5-[4-(2-클로로-페닐)-1-(2,4-디메톡시-벤질)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온을 제조한다. 피페로날 대신에, 2-클로로벤즈알데히드를 사용한다.
실시예 G11 : (±)- 시스 -5-[4-(3- 메톡시 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
이 화합물은 (3RS,5SR)-5-[1-(2,4-디메톡시-벤질)-4-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-1-메틸)-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온으로부터 출발하여 제조된다. MS(ESI) MH+ m/z 369.0
실시예 H1: (+)- 시스 -1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 -5-(4'- 트리플루오로메틸 -비페닐-4-일)- 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
톨루엔(3 ml) 중 (+)-시스-5-(4-브로모페닐)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온(실시예 A7)(100 mg, 0.28 mmol), 4-트리플루오로메틸벤젠보론산(81 mg, 0.43 mmol), 2 M Na2CO3 수용액(0.4 ml) 및 에탄올(0.15 ml)의 용액을 탈기하고, 아르곤으로 플러슁한 후, Pd(OAC)2(2 mg) 및 트리페닐포스핀(7.5 mg) 모두를 첨가한다. 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반한다. 차콜을 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 증발시킨다. 아세트산 에틸 에스테르/에탄올/농축 수성 NH3(9:1:0.1)을 이용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(50 mg)을 수득한다. m.p. 134-140℃. C24H27F3N20의 MS(ESI) MH+ m/z 417.
실시예 H1과 유사한 방식으로 화학식 H의 하기 화합물들을 제조한다:
실시예 H2 : (+)- 시스 -5-(2'- 클로로 -비페닐-4-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 134-139℃. C23H27ClN2O의 MS(ESI) MH+ m/z 383/385, [α]20 D 양성 (c 1.0, 물).
실시예 H3 : (-)- 시스 -5-(2'- 클로로 -비페닐-4-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메 틸- 피롤리딘 -2-온 히드로클로라이드
m.p. 130-135℃. C23H27ClN2O의 MS(ESI) MH+ m/z 383/385, [α]20 D 음성 (c 1.0, 물).
실시예 H4 : 시스 -5-(2',6'- 디클로로 -비페닐-4-일)-1- 메틸 -3-피페리딘-1- 일메틸 - 피롤리딘 -2-온
C23H26Cl2N2O의 MS(ESI) MH+ m/z 417/419.
실시예 H5 : 시스 -5-(4-( 벤조[1,3]디옥솔 -5-일)- 페닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일메틸- 피롤리딘 -2-온
m.p. 110-112℃. C24H28N203의 MS(ESI) MH+ m/z 393.
실시예 H6 : 시스 -5-(4- 벤조[1,2,5]옥사디아졸 -5-일- 페닐 )-1- 메틸 -3-피페리딘-1-일메틸- 피롤리딘 -2-온
C23H26N402의 MS(ESI) MH+ m/z 391.
실시예 H7 내지 H36 :
피롤리디논 환에서의 치환기 5-R2 ***-Phe 및 3-(1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐)-CH2-에 대해 시스형인 화학식 (H)의 하기 화합물들을 본원, 특히 상기 실시예들에 기재된 방법에 따라 제조한다:
이 화합물들은 모두 이성질체들의 혼합물, 또는 순수 거울이성질체(특히 상기 시험 시스템에서 작용자로서 가장 활성인 이성질체)이다. 화합물들이 이미 구체적으로 기재되었으나, 여기에서 상기 언급되지 않은 이성질체들 또는 이성질체 혼합물도 해당된다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    [화학식 I]
    식 중에서,
    R1는 수소, 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고,
    R2는 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 또는 비치환 또는 치환된 알키닐이며,
    R3 및 R4는 각기 독립적으로 비치환 또는 치환된 알킬이거나, 또는
    R3 및 R4는 인접한 질소와 함께 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 환을 형성하고,
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C7-알킬, 특히 메틸이고;
    R2는 C1-C7-알킬, C3-C8-시클로알킬, 비치환된, 할로 및/또는 C1-C7-알콕시-치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 페닐 또는 (1- 또는 2-)나프틸(이의 각각의 페닐 또는 나프틸은 치환된 아릴이 분자의 나머지에 결합된 결합에 대해 p-위치에 바람직하게 존재하고, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 페녹시, C1-C7-알킬티오, 니트로, 시아노, 할로, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨); 히드록시; 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 페녹시, C1-C7-알카노일옥시, 할로, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸; 니트로; 아미노; N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복시; C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)카르바모일, 술파모일; C1-C7-알킬술포닐, 페닐 또는 나프틸 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨); 및 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로 및 C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환 헤테로시클릴, 예를 들어 피롤리디닐, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 벤조푸라닐,인돌릴, 벤조티오페닐 및 벤조티아졸릴로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐;
    바람직하게 화학식 I에서 중심 피롤리디논 환에 결합하는 환 탄소와 다른 환 탄소에서, 치환된 페닐 R2에 대해 상기 직전에 언급된 것들, 특히 페닐 또는 할로-치환 페닐, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모페닐로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐에 의해 치환된 C3-C8-시클로알킬;
    불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지는, 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 예컨대 피롤리디닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 티아졸릴, 피리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 벤조티아졸릴로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 부분(이로써 헤테로시클릴은 할로, C1-C7-알킬; C1-C7-알킬, 3개 이하의 치환기에 의해 페닐 환에서 치환 또는 비치환된 페닐-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 할로-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알콕시, 시아노; 니트로; 페닐 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로 구성되는 군으로부터 선택됨); 비치환 또는 치환된 페닐-C1-C7 알킬(여기에서, 치환기는 할로, 예컨대 클로로, 및 C1-C7-알콕시, 예컨대 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 치환기임); 및 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로 및 C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환됨);
    비치환 또는 치환된 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 C1-C7-알킬, 바람직하게는 C2-C4-알킬(여기에서, 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 니트로, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알카노일, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 예컨대 N,N-디(에틸)-카르바모일, 술파모일, 페닐로부터; 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터; 또한 피리디닐, 티아졸릴, 인돌릴, C1-C7-알킬-인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택됨);
    3개 이하의 할로 치환기를 갖는 비치환 또는 치환 페닐에 의해 말단 치환되고, 1-위치(이로써 화학식 I에서의 중심 피롤리디논 환과 말단 치환기에 대해 이중 결합은 시스,트랜스-, 또는 바람직하게는 트랜스-, 또는 가장 바람직하게는 시스-형태를 가지는) 치환 또는 비치환된 C1-C7-알케닐, 바람직하게는 C2-C4-알케닐, 특히 비닐; 또는
    비치환 또는 치환 페닐 또는 나프틸에 의해(여기에서, 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 할로, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알카노일, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 술파모일, 페닐, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택됨)에 의해; 또는 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로 및 C1-C7-알킬부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일, 티아졸릴, 인돌릴, C1-C7-알킬-인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 벤조티아졸릴, 예컨대 2-벤조티아졸릴에 의해 치환된 (특히 말단 치환된) 치환 또는 비치환된 C2-C4-알키닐, 특히 에티닐이며;
    R3 및 R4는 C1-C7-알킬, 바람직하게는 에틸이거나, 결합 질소와 함께 (결합 질소를 포함하여) 3 내지 10개 환 원자를 갖는 환, 더욱 바람직하게는 N-피페리디닐(매우 바람직함), N-피롤리디닐 또는 N-아제파닐 환을 형성하고;
    n은 2, 또는 바람직하게 1인
    화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸이고;
    R2는 C1-C7-알킬; C1-C7-알콕시; C3-C8-시클로알킬; 페닐 또는 (1- 또는 2-) 나프틸(이의 각 페닐 또는 나프틸은 치환된 아릴이 분자의 나머지에 결합된 결합에 대해 p-위치에 바람직하게 존재하고, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로 또는 브로모로부터 선택되는 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기로 치환 또는 비치환됨), 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨); 피롤리디닐, 및 바람직하게는 치환기로서 결합된 페닐기의 4-위치에 있는 티오페닐로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기에 의해 치환 또는 비치환된 페닐;
    바람직하게 화학식 I에서 중심 피롤리디논 환에 결합하는 환 탄소와 다른 환 탄소에서, 특히 2-위치에서, 페닐 또는 할로-치환 페닐로 치환된, C3-C8-시클로알킬, 특히 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 바람직하게는 시클로프로필;
    이미다졸릴, 티오페닐 또는 티아졸릴(이들 각각은 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 비치환 또는 치환된 나프틸(각 경우에 있어 치환될 경우, 페닐 또는 나프틸의 3개 이하의 치환기는 C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로, 할로-C1-C7-알킬, 시아노, 니트로, 페닐 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨), 티오페닐, 할로-티오페닐, 및 퀴놀리닐로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택됨)로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환됨);
    3개 이하의 할로 치환기를 갖는 치환 또는 비치환된 페닐에 의해 말단 치환되고, 1-위치에 수소 또는 C1-C7-알킬을 가지는(이로써 화학식 I에서의 중심 피롤리디논 환과 말단 치환기에 대해 이중 결합은 시스,트랜스-, 또는 바람직하게는 트랜스-, 또는 가장 바람직하게는 시스-형태를 가짐) 치환 또는 비치환된 비닐; 또는
    비치환 또는 치환된 페닐(여기에서, 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 할로, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알킬, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알카노일, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 술파모일, 및 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터 독립적으로 선택됨)에 의해; 또는 불포화, 부분 포화, 또는 포화되고, 그 자체 또는 벤조에 어닐링된 O, N(또는 NH) 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 이형원자를 가지며, 할로 및 C1-C7-알킬로부터 독립적으로 선택되는 3개 이하의 부분에 의해 치환 또는 비치환된 5 내지 7개 환 원자를 갖는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피리딘-2- 또는 피리딘-3-일, 티아졸릴, 인돌릴, C1-C7-알킬-인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 또는 벤조티아졸릴에 의해 치환된 치환 또는 비치환된 에티닐이며;
    R3 및 R4는 결합 질소와 함께 N-피페리디닐, N-피롤리디닐 또는 N-아제파닐 환을 형성하고;
    n은 1인
    화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C7-알킬, 특히 메틸이고;
    R2는 치환 또는 비치환된 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된, C1-C7-알킬, 바람직하게는 C2-C4-알킬(여기에서, 바람직하게 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기는 할로, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 히드록실, 히드록실-C1-C7-알킬, 니트로, 시아노, 아미노, N-모노- 또는 N,N-디-C1-C7-알킬아미노, N-C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알카노일옥시, C1-C7-알카노일, 카르복시, C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-카르바모일, 술파모일, 페닐로부터; 아릴 환 내의 2개의 인접한 탄소 원자에 결합된(이로써, 그것이 결합하고 있는 원자와 환을 형성하는) 이가 리간드(여기에서, 이가 리간드는 -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= 및 =N-S-N=으로 구성되는 군으로부터 선택됨)로부터; 또한 피리디닐, 티아졸릴, 인돌릴, C1-C7-알킬-인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐 및 벤조티아졸릴로부터 선택된 비치환 또는 치환 헤테로시클릴로부터 독립적으로 선택됨)이고;
    R3 및 R4는 결합 질소와 함께 (결합 질소를 포함하여) 4 내지 8개 환 원자를 갖는 환, 더욱 바람직하게는 N-피페리디닐(매우 바람직함), N-피롤리디닐 또는 N-아제파닐 환을 형성하고;
    n은 1인
    화학식 I의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 이성질체들의 혼합물의 형태이거나 단일 이성질체인, 하기 표에 표시된 화학식 (D)의 화합물들의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    시스-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-5-m-톨릴에티닐-피롤리딘-2-온;
    시스-1-메틸-5-페닐에티닐-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
    시스-5-(2-클로로-페닐에티닐)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
    시스-N-[2-(1-메틸-5-옥소-4-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-일에티닐)-페닐]-아세트아미드;
    시스-1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일에티닐)-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
    시스-5-벤조푸라닐-5-일에티닐-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
    (+)-시스-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-5-m-톨릴에티닐-피롤리딘-2-온;
    (+)-시스-1-메틸-5-페닐에티닐-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
    (+)-시스-5-(2-클로로-페닐에티닐)-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온;
    (+)-시스-N-[2-(1-메틸-5-옥소-4-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-일에티닐)-페닐]-아세트아미드;
    (+)-시스-1-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일에티닐)-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온; 및
    (+)-시스-5-벤조푸라닐-5-일에티닐-1-메틸-3-피페리딘-1-일메틸-피롤리딘-2-온
    으로 구성되는 화합물들의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 이성질체들의 혼합물의 형태이거나 단일 이성질체인, 하기 표에 표시된 화학식 (E-I) 및 화학식 (E-II)의 화합물들의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
    (E-I)
    (E-II)
  8. 제1항에 있어서, 이성질체들의 혼합물의 형태이거나 단일 이성질체인, 하기 표에 표시된 화학식 (F)의 화합물들의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
    (F)
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 인간을 포함한 포유동물의 진단적 또는 치료적 처리에 사용하기 위한, 특히 알파-7-작용자로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 알파-7 수용체 활성화가 치료에 있어 역할을 하거나 관련되고/되거나, 알파-7 수용체 활성이 관련된 질병 또는 상태를 치료 또는 예방하는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
  12. (a) n이 1이고, R1, R2, R3 및 R4가 화학식 I의 화합물에 대해 제1항에 주어진 의미를 가지는 화학식 I의 화합물의 합성을 위해서는, 화학식 II:
    [화학식 II]
    (식 중에서, R1 및 R2는 제1항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)의 메틸렌 화합물, 또는 염-형성 기가 존재하는 경우에는 그 화합물의 염을 화학식 III:
    [화학식 III]
    HN(R3R4)
    (식 중에서, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 제1항에 나타낸 의미를 가짐)의 이미노 화합물, 또는 그것의 염과 반응시켜, 상응하는 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 수득하거나;
    (b) n이 2이고, R1, R2, R3 및 R4가 화학식 I의 화합물에 대해 제1항에 주어진 의미를 가지는 화학식 I의 화합물의 합성을 위해서는, 화학식 IV:
    [화학식 IV]
    (식 중에서, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 및 하기에 주어진 의미를 가짐)의 아미노 화합물, 또는 그것의 염을,
    (i) 비치환 또는 치환된 헤테로시클릭 환 NR3R4을 형성시키기 위해서 화학식 (V):
    [화학식 V]
    X-K-X
    (식 중에서, X는 이탈기이고, K는 화학식 IV 내의 아미노기와 함께 헤테로시클릭 환 NR3R4를 완성하는 비치환 또는 치환된 부분임)의 화합물과 반응시키거나, 또는
    (ii) 비치환 또는 치환된 알킬 R3 및 R4을 도입하기 위해서, 화학식 VI:
    [화학식 VI]
    R3 ,4-X
    (식 중에서, R3 ,4는 비치환 또는 치환된 알킬이고, X는 이탈기임)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하고;
    필요할 경우, 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 상이한 화합물로 변환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 화합물의 염을 자유 화합물 또는 상이한 염으로 변환시키고/시키거나, 화학식 I의 수득가능한 자유 화합물을 염으로 변환시키고/시키거나, 화학식 I의 화합물의 이성질체들의 수득가능한 혼합물을 개별 이성질체로 분리시키는,
    제1항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 염.
  14. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. PET 리간드로 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
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