ES2340692T3 - Pirrolidin-2-onas sustituidas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde R1 es alquilo C1-C7, especialmente metilo; R2 es fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil o naftil-alquilo C1-C7 sustituido por alcoxi C1-C7 y/o halo o no sustituido, fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el que el fenilo sustituido se une al resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, fenoxi, alquiltio C1-C7, nitro, ciano, halo y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2O-, =N-O-N= y =N-S-N=; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, fenoxi, alcanoiloxi C1-C7-, halo, halo-alquilo C1-C7, tal como trifluorometilo; nitro; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)amino, alcanoilamino C1-C7, alcanoilo C1-C7, carboxi; alcoxicarbonilo C1-C7, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)carbamoilo, sulfamoilo; alquilsulfonilo C1-C7, un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacente en el anillo fenilo o naftilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-C7, por ejemplo pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo; cicloalquilo C3-C8 que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, por fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de aquellos recientemente mencionados para fenilo sustituido R2, especialmente fenilo o fenilo halo sustituido, tal como flúor-, cloro- o bromofenilo; heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, y tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", tal como un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, imidazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo, por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7; fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, en cada caso con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7 que es no sustituido o sustituido en el anillo fenilo por hasta tres sustituyentes halo, alcoxi C1-C7, halo, halo-alquilo C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, ciano; nitro; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo fenilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; fenil-alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alcoxi C1-C7, tal como metoxi,; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-C7; alquilo C1-C7 sustituido, preferiblemente alquilo C2-C4, que se sustituye por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, hidroxilo, hidroxil-alquilo C1-C7, nitro, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C1-C7, N-alcanoilamino C1-C7, alcanoiloxi C1-C7, alcanoilo C1-C7, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)-carbamoilo, tal como N,N-di(etil)-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2CH2-CH2-CH2-, -OCF2-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tiazolilo, indolilo, alquilo C1-C7-indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo; alquenilo C1-C7 sustituido o no sustituido, preferiblemente alquenilo C2-C4, especialmente vinilo, que se sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con hasta tres sustituyentes halo, y lleva un hidrógeno o un alquilo C1-C7 en la posición 1; por lo cual el enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans o más preferiblemente en la configuración cis; o alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, especialmente etinilo que se sustituye (especialmente terminalmente) ya sea por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alquilo C1-C7, hidroxilo, hidroxil-alquilo C1-C7, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C1-C7, N-alcanoilamino C1-C7, alcanoiloxi C1-C7, alcanoilo C1-C7, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =NO-N= y =N-S-N=; o por heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-C7, especialmente piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, tiazolilo, indolilo, alquilo C1-C7-indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo; R3 y R4 son alquilo C1-C7, preferiblemente etilo, o junto con el nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 3 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo N-piperidinilo (muy preferido), un anillo N-pirrolidinilo o un anillo N-azepanilo; y n es 1.
Description
Pirrolidin-2-onas
sustituidas.
La invención se relaciona con compuestos
pirrolidin-2-ona
3,5-disustituida novedosos, con procesos para su
fabricación, su uso como productos farmacéuticos, su uso en
diagnóstico, su uso como ligandos PET y con composiciones
farmacéuticas o diagnósticas que comprenden tales compuestos, así
como también otros aspectos relacionados con los compuestos, su
fabricación y uso.
Los agonistas del receptor acetilcolina
alfa-7 nicotínico son útiles en el tratamiento de
trastornos sicóticos tales como esquizofrenia, manía, depresión y
ansiedad, así como también para el tratamiento de trastornos
neurodegenerativos tales como demencia senil, enfermedad de
Alzheimer y otros trastornos de deterioro intelectual, tales como
trastornos de hiperactividad y déficit de atención (ADHD);
enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica y esclerosis múltiple y otros como se describe
adelante.
Un problema a ser resuelto por la presente
invención es proporcionar agonistas del receptor de acetilcolina
alfa-7-nicotínico novedosos
(agonistas del receptor acetilcolina
\alpha7-nicotínico o agonistas
\alpha7-nAChR) con propiedades farmacéuticas
ventajosas.
Se ha encontrado una clase novedosa de
compuestos de unión \alpha7-nAChR que se basa en
compuestos de pirrolidin-2-ona
3,5-disustituida y/o una o más sales de los
mismos.
Entre las propiedades ventajosas de estos
compuestos, inter alia una buena actividad como agonistas
\alpha7-nAChR, en combinación con actividad
suficientemente baja como agonistas o antagonistas de otros
receptores, tales como el receptor nicotinérgico de músculo humano,
receptor nicotinérgico \alpha3\beta4, y/o especialmente
receptor nicotinérgico \alpha4\beta2.
La invención se relaciona especialmente con
compuestos de (pirrolidin-2-ona
3,5-disustituida) de la fórmula I,
en
donde
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior
sustituido o no sustituido,
R_{2} es arilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o
no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo
sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido,
R_{3} y R_{4} son, independientemente uno
del otro, alquilo sustituido o no sustituido,
o NR_{3}R_{4} es un anillo heterocíclico
sustituido o no sustituido, y
n es 1,
y/o sales (preferiblemente farmacéuticamente
aceptables) de los mismos como se reivindica.
A menos que se indique de otra forma, los
términos y nombres generales utilizados en la descripción de la
presente invención preferiblemente tienen los siguientes
significados (donde se pueden utilizar más definiciones
específicas, en cada caso separadamente, o en combinación, para
reemplazar más términos generales con el fin de definir más
realizaciones preferidas de la invención):
El término "inferior" o
"C_{1}-C_{7}-" define un grupo funcional
con hasta y que incluye máximo 7, especialmente hasta y que incluye
máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de cadena
recta o ramificada. El alquilo inferior o
C_{1}-C_{7}, por ejemplo, es metilo, etilo,
n-propilo, sec-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, o adicionalmente
n-pentilo, n-hexilo o
n-heptilo.
\global\parskip0.830000\baselineskip
Cuando están presentes los sustituyentes, por
ejemplo en grupos funcionales "sustituidos" seleccionados de
alquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,
cicloalquinilo, anillos carbocíclicos y anillos heterocíclicos, los
sustituyentes, en la medida de lo posible químicamente, se
seleccionan de manera ventajosa de alquilo, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo
(especialmente n-hexilo); cicloalquilo,
especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal
como ciclopentilo o ciclohexilo; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada
uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o más,
especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, nitro, ciano, y halo, tal como flúor, cloro o
bromo; fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
halosustituido o sustituido por alcoxi
C_{1}-C_{7}, no sustituido tal como bencilo,
di(metoxi)-bencilo o clorobencilo; hidroxi;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como hidroximetilo; alcoxi, preferiblemente alcoxi
C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi, etoxi o
n-hexoxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente
alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetiloxi;
alcanoiltio C_{1}-C_{7}, tal como metiltio;
halo; amino; N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, tal como dimetilamino;
alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como
acetilamino; alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como
acetilo; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
tal como etoxicarbonilo; carbamoilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, tal como mesilo; sulfamoilo;
heterociclilo con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado,
parcialmente saturado o saturado, tiene uno a tres heteroátomos
seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a
benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos
funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como
cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo,
por ejemplo pirrolidinilo, tal como
pirrolidin-1-ilo, tiofenilo, tal
como tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo,
halo-tiofenilo, tal como
3-cloro-tiofen-2-ilo,
tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-tiazolilo
sustituido, tal como
2-metil-tiazol-4-ilo,
piridinilo, tal como piridin-2- o
piridin-3-ilo, indolilo, tal como
indol-4-ilo, alquilindolilo
C_{1}-C_{7}, tal como
N-metil-5-indolilo,
quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo
o quinolin-8-ilo, benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo o
benzofuran-5-ilo, benzotiofenilo,
tal como 5-benzo[b] tiofenilo,
benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo,
2H-1,3-benzodioxolilo, tal como
3,4-(-O-CH_{2}-O-)fenilo,
2,1,3-benzoxadiazolilo, tal como
3,4-(=N-O-N=)fenilo,
2,1,3-benzotiadiazolilo, tal como
3,4-(=N-S-N=)fenilo; y en el caso de
sustituyentes de arilo un ligando bivalente que se une a dos átomos
de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo
con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona preferiblemente del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= (con dos en cambio de tres
enlaces dobles conjugados en la parte benzo aquí en cada caso
cuando se menciona adelante, que forman juntos así
2,1,3-benzoxadiazolilo) y
=N-S-N= (con dos en cambio de tres
enlaces dobles conjugados en la parte benzo aquí en cada caso cuando
se menciona adelante, que forman juntos así
2,1,3-benzotiadiazolilo). Cuando se mencionan en la
descripción precedente y posterior grupos funcionales
"sustituidos", en una primera realización de la invención los
sustituyentes se seleccionan de uno o más, especialmente hasta
tres, sustituyentes independientemente seleccionados de estos
sustituyentes. Cuando en cualesquiera de los grupos funcionales
heterociclilos o anillos heterocíclicos se menciona
"insaturado", esto se destina a significar que está presente el
número máximo de enlaces dobles no acumulados.
Alquilo sustituido o no sustituido R_{1} o
R_{2} es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}
que es no sustituido preferiblemente sustituido (especialmente en
un átomo de carbono terminal) por uno o más, preferiblemente un,
sustituyente como se menciona según sustituido, preferiblemente
independientemente seleccionado del grupo que consiste de arilo
sustituido o no sustituido, especialmente fenilo sustituido o no
sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, donde los
sustituyentes se seleccionan preferiblemente de alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo
(especialmente n-hexilo); fenilo o (1- o 2-)
naftilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con
uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de
alquilo, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo, alcoxi, preferiblemente alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi o etoxi,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, nitro, ciano, y halo, tal como flúor, cloro o
bromo; halo-alquilo inferior, tal como
trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
tal como hidroxilmetilo; alcanoiloxi, especialmente alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, tal como acetiloxi; halo,
especialmente flúor, cloro o bromo; amino; N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, tal como
dimetilamino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal
como acetilamino; alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal
como acetilo; carboxi; alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo;
carbamoilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo
C_{1}-C_{7}, tal como mesilo; sulfamoilo; un
ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en
el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que
éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; y heterociclilo sustituido
o no sustituido, especialmente heterociclilo con 5 a 7 átomos en el
anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, tiene
uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o
"hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por
hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de
halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7},
tal como metilo, por ejemplo tiofenilo, especialmente
tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo, tiazolilo, tal como
2-tiazolilo, piridinilo, tal como
piridin-2- o
piridin-3-ilo, benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo, indolilo,
tal como indol-4-ilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo, tal
como
N-metil-5-indolilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo.
N-metil-5-indolilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo.
En arilo sustituido o no sustituido, el arilo es
preferiblemente un grupo hidrocarburo aromático mono-, bi- o
tricíclico con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, especialmente
fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales no se
sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente 1 a 3,
sustituyentes seleccionados preferiblemente de aquellos (unidos
mono- o bivalentemente) mencionados anteriormente según
"sustituido". Como R_{2}, arilo sustituido o no sustituido
es preferiblemente naftilo o especialmente fenilo cada uno de los
cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente
hasta tres, grupos funcionales independientemente seleccionados de
alquilo, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7},
tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo o hexilo (especialmente n-hexilo);
cicloalquilo, especialmente cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, tal como ciclopentilo o
ciclohexilo; fenil- o naftil-alquilo
C1-C7 sustituido por alcoxi
C_{1}-C_{7} y/o halo, no sustituido, tal como
bencilo o 2,4-dimetoxibencilo;
halo-alquilo inferior, tal como trifluorometilo;
nitro; ciano; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del
que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el
que el arilo sustituido se une al resto de la molécula y no se
sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres,
sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, fenoxi, alquiltio
C_{1}-C_{7}, tal como metiltio, nitro, ciano,
halo, tal como flúor, cloro o bromo, y un ligando bivalente que se
une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando
así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando
bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; hidroxi;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como hidroxilmetilo; alcoxi, preferiblemente alcoxi
C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi, etoxi o
n-hexiloxi; halo-alquiloxi inferior,
tal como trifluorometoxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente
alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetiloxi;
halo, tal como flúor, cloro o bromo; amino; N-mono-
o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, tal como dimetilamino;
alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como
acetilamino; alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como
acetilo; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
tal como etoxicarbonilo; carbamoilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo; sulfamoilo;
alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, tal como mesilo;
un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes
en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que
éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-OCF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; y heterociclilo sustituido
o no sustituido con 3 a 10, especialmente 5 a 7 átomos en el anillo
que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno
a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o
"hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por
hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de
halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como metilo; por ejemplo pirrolidinilo, tal como
pirrolidin-1-ilo, tiofenilo, tal
como tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo,
halo-tiofenilo, tal como
3-cloro-tiofen-2-ilo,
tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-tiazolilo
sustituido, tal como
2-metil-tiazol-4-ilo,
piridinilo, tal como piridin-2- o
piridin-3-ilo, benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo o
benzofuran-5-ilo, indolilo, tal
como indol-4-ilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como
N-metil-5-indolilo,
quinolinilo, tal como
quinolin-5-ilo o
quinolin-8-ilo, benzotiofenilo, tal
como 5-benzo[b] tiofenilo, benzotiazolilo,
tal como 2-benzotiazolilo,
2H-1,3-benzodioxolilo, tal como
3,4-(-O-CH_{2}-O-)fenilo,
2,1,3-benzoxadiazolilo, tal como
3,4-(=N-O-N=) fenilo, o
2,1,3-benzotiadiazolilo, tal como
3,4-(=N-O-N=)fenilo.
Cicloalquilo sustituido o no sustituido es
preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal
como ciclopentilo o ciclohexilo o especialmente ciclopropilo donde,
si los sustituyentes están presentes, que es el caso preferido,
preferiblemente uno está presente seleccionado de arilo sustituido o
no sustituido como se definió anteriormente, especialmente de
fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más,
especialmente hasta tres, sustituyentes halo, especialmente flúor,
cloro o bromo.
En heterociclilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 8,
preferiblemente 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado,
parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos
seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a
benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos
funcionales independientemente seleccionados de aquellos mencionados
anteriormente según "sustituyentes"; el heterociclilo
sustituido o no sustituido es, preferiblemente, un grupo funcional
sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, tal como
pirrolidin-1-ilo, imidazolilo (muy
preferido), tal como imidazol-2-ilo,
tiofenilo (muy preferido), tal como
tiofen-2-ilo, tiazolilo (muy
preferido), tal como 2-tiazolilo, piridinilo, tal
como piridin-2- o
piridin-3-ilo, indolilo, tal como
indol-4-ilo, quinolinilo, tal como
quinolin-5-ilo o
quinolin-8-ilo, benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo o
benzofuran-5-ilo, benzotiofenilo,
tal como 5-benzo[b]-tiofenilo
o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo; donde
el heterociclilo sustituido o no sustituido se selecciona
especialmente de
(a) tiofenilo sustituido o no sustituido, tal
como tiofen-3-ilo o especialmente
tiofen-2-ilo,
halo-tiofenilo, tal como
5-bromo-tiofen-2-ilo,
alquilo C_{1}-C_{7-}tiofenilo
C_{1}-C_{7}, tal como
5-metil-tiofen-2-ilo,
(arilo sustituido o no sustituido)-tiofenilo,
especialmente 4- o 5-(fenilo o naftilo sustituido o no
sustituido)-tiofen-2-ilo,
donde los sustituyentes fenilo o naftilo son como se definió
anteriormente según "sustituyentes", preferiblemente uno o
más, especialmente hasta dos sustituyentes independientemente
seleccionados de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo,
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7},
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, nitro, ciano y un ligando bivalente que se
une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando
así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el
ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que
consiste de -O-CH_{2}-O-,
-OCH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=, y tiofenilo sustituido por
un heterociclilo sustituido por halo o alquilo
C_{1}-C_{7} o no sustituido como se definió
anteriormente, especialmente tiofenilo, tal como
tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo,
cloro-tiofenilo, tal como
3-cloro-tiofen-2-ilo,
piridinilo, tal como
piridina-3-ilo, tiazolilo, tal como
tiazol-4-ilo, tiazolilo
C_{1}-C_{7}, tal como
2-metil-tiazol-4-ilo,
quinolinilo, tal como
quinolin-5-ilo o
quinolin-8-ilo, o benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo;
(b) tiazolilo sustituido o no sustituido,
especialmente tiazolilo-5-ilo
sustituido o no sustituido donde los sustituyentes son como se
define según "sustituyentes", especialmente uno o más,
preferiblemente hasta tres grupos funcionales, más preferiblemente
un sustituyente independientemente seleccionado de (i) arilo
sustituido o no sustituido (especialmente como en (arilo sustituido
o no sustituido o arilo-alquilo
C_{1}-C_{7} sustituido o no
sustituido)-tiazol(especialmente-5-),ilo,
más especialmente 2-(fenilo sustituido o no sustituido,
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
(especialmente bencilo) o
naftil)-tiazol-5-ilo,
donde los sustituyentes arilo o especialmente fenilo o naftilo son
como se definió anteriormente, preferiblemente es uno o más,
especialmente hasta dos sustituyentes independientemente
seleccionados de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo,
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7},
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, nitro, ciano, y un ligando bivalente que se
une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando
así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el
ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que
consiste de -O-CH_{2}-O-,
-OCH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; (ii) de heterociclilo como
se definió anteriormente, especialmente tiofenilo, tal como
tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo,
cloro-tiofenilo, tal como
3-cloro-tiofen-2-ilo,
piridinilo, tal como piridina-3-ilo,
tiazolilo, tal como tiazol-4-ilo,
tiazolilo C_{1}-C_{7}, tal como
2-metil-tiazol-4-ilo,
quinolinilo, tal como
quinolin-5-ilo o
quinolin-8-ilo, o benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo; y de (iii)
arilo-alquilo C_{1}-C_{7}
sustituido o no sustituido, tal como bencilo sustituido o no
sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan
preferiblemente de aquellos mencionados anteriormente, especialmente
halo, tal como cloro, y alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como metoxi; y de
(c) imidazolilo sustituido (especialmente mono-
o di-) o no sustituido, especialmente
imidazol-2-ilo 4- o
5-sustituido que es no sustituido o sustituido en el
nitrógeno 1, donde el 4- o 5-sustituyente se
selecciona preferiblemente de arilo sustituido o no sustituido,
especialmente fenilo, donde los sustituyentes arilo, especialmente
fenilo, se seleccionan preferiblemente de halo, tal como cloro,
alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, y un
ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en
el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que
éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona
preferiblemente del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O- y
-O-CH_{2}CH_{2}-O-, y el
sustituyente nitrógeno 1 si está presente se selecciona
preferiblemente de aril-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como bencilo, en donde el
anillo arilo o especialmente benceno no se sustituye o se sustituye
por uno o más sustituyentes, especialmente hasta tres
sustituyentes, preferiblemente alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi.
Alquilo sustituido o no sustituido R_{2} es
preferiblemente alquilo sustituido o no sustituido como se describió
anteriormente. Se prefiere etilo que se sustituye terminalmente ya
sea por arilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo o
naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes,
preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan
independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente
según "sustituyentes", especialmente de halo, tal como flúor,
cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como
metilo o terc-butilo, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, hidroxilo, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, nitro,
ciano, amino, N-mono- o
N,N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino,
N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal
como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal
como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como
acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- o
N,N,di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal
como N,N-di(etil)-carbamoilo,
sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos
de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo
con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona preferiblemente del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; y de heterociclilo
sustituido o no sustituido como se definió anteriormente,
especialmente piridinilo, tal como
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo, tiazolilo, tal como
tiazol-2-ilo, indolilo, tal como
indol-5-ilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como
N-metil-5-indolilo,
benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo,
benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b]
tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como
2-benzotiazolilo.
El alquenilo sustituido R_{2} es
preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{4},
especialmente vinilo, que se sustituye terminalmente por arilo
sustituido o no sustituido, especialmente fenilo sustituido o no
sustituido, donde preferiblemente los sustituyentes arilo o fenilo
son hasta tres sustituyentes halo, tales como cloro; y lleva un
hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{7} en la
posición 1 (el carbono unido al anillo de pirrolidinona central en
la fórmula I); por lo cual el enlace doble, con respecto a los
sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la
fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente en
la configuración trans o más preferiblemente en la configuración
cis.
Alquinilo sustituido o no sustituido R_{2} es
preferiblemente alquinilo C_{2}-C_{4},
especialmente etinilo (H-C\equivC-), que es no
sustituido preferiblemente sustituido (especialmente terminalmente)
ya sea por arilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo o
naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes,
preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan
preferible e independientemente de los sustituyentes mencionados
anteriormente según "sustituyentes", especialmente de halo, tal
como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7},
tal como metilo o terc-butilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi,
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo, hidroxilo, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, ciano,
amino, N-mono- o
N,N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino,
N-alcanoilamino C_{1}-C_{7},
tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-,
tal como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal
como acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo,
carbamoilo, N-mono- o N,N di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo,
sulfamoilo, fenilo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos
de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con
los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona preferiblemente del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; o por heterociclilo
sustituido o no sustituido como se definió anteriormente,
especialmente piridinilo, tal como
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo, tiazolilo, tal como
tiazol-2-ilo, indolilo, tal como
indol-5-ilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como
N-metil-5-indolilo,
benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo,
benzotiofenilo, tal como
5-benzo[b]-tiofenilo, o
benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo.
En donde R_{3} y R_{4} son,
independientemente uno del otro, alquilo inferior sustituido o no
sustituido, metilo, n-propilo o se prefiere
especialmente etilo.
Un anillo heterocíclico sustituido o no
sustituido NR_{3}R_{4} es preferiblemente un anillo (que incluye
el nitrógeno de unión) con 3 a 10 átomos en el anillo, más
preferiblemente 5 a 7 átomos en el anillo, cuyo anillo es
sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes como se
mencionó anteriormente según "los sustituyentes",
preferiblemente hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}-, tal como metilo, y fenilo; En
donde hasta dos, preferiblemente hasta un átomo en el anillo es un
heteroátomo seleccionados de N, O y S; y cuyo anillo es saturado o
comprende uno o más enlaces dobles; y es preferiblemente
1,2,3,4-isoquinolinilo,
piperazin-1-ilo,
4-metilpiperazin-1-ilo,
N-pirrolidinilo,
N-(4-fenilo)-1,2,3,4-tetrahidropiridilo
o preferiblemente N-pirrolidinilo,
N-azepanilo o especialmente
N-piperidinilo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se establece el símbolo n para 1.
Debido al átomo de carbón asimétrico presente en
los compuesto de la fórmula I y sus sales, los compuestos pueden
existir en una forma ópticamente activa como enantiómeros aislados o
en la forma de mezclas de dos o más isómeros ópticos, por ejemplo
en la forma de mezclas racémicas o como diastereómeros. Todos los
isómeros ópticos y sus mezclas incluyen las mezclas racémicas que
son parte de la presente invención. Adicionalmente, debido al plano
formado por el anillo pirrolidinona central que permite la formación
E- o Z- (trans o cis) de los sustituyentes R_{2} y
R_{3}R_{4}N-(CH_{2})_{n}- relativamente uno al otro,
y posiblemente también en enlaces dobles adicionales o por lo menos
anillos parcialmente insaturados cuando se presentan que también
pueden estar en la forma E- o Z- (cis o trans), los compuestos de la
fórmula I también pueden estar presentes como mezclas de los
respectivos isómeros cis y trans o preferiblemente solo en una de
estas formas en cada anillo o enlace relevante. Preferiblemente,
los compuestos están en forma Z (cis)- con respecto a los
sustituyentes de anillo pirrolidinona.
Las sales de los compuestos de la fórmula I son
especialmente sales de adición ácida (si un grupo básico, tal como
el nitrógeno que llevan R_{3} y R_{4}, está presente en un
compuesto de fórmula I, o el amino está presente), sales con bases
(si un grupo ácido está presente en un compuesto de fórmula I, tal
como el grupo funcional fosfonometilo) o, cuando están presente
varios grupos que forman sal, también se pueden mezclar sales o
sales internas. Las sales son especialmente sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula I. Se forman sales de
adición ácida, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I
con el grupo de nitrógeno básico que llevan R_{3} y R_{4}, por
ejemplo, son sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos
hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido
fosfórico, o con ácido sulfo o fosfo carboxílico orgánico,
sulfónico, o ácido N-sulfámico sustituidos, por
ejemplo ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido
N-ciclohexilsulfámico (ciclamatos formadores) o con
otros compuestos orgánicos ácidos, tal como ácido ascórbico. Los
grupos ácidos en un compuesto de la fórmula I, tal como carboxi,
son, por ejemplo, sales de los mismos con bases adecuadas, tal como
sales de metales no tóxicos derivados de metales de los grupos la,
Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de Elementos, por ejemplo sales
de sodio o potasio, o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo
sales de magnesio o calcio, también sales de zinc o sales amonio,
así como también sales formadas con aminas orgánicas o amoniaco o
con compuestos de amonio cuaternarios. Los compuestos de fórmula I
que tienen grupos ácidos y básicos también pueden formar sales
internas. Para procesos de fabricación, aislamiento y/o
purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente
inaceptables, por ejemplo una sal de perclorato o de
picolinato.
Cuando se menciona aquí compuestos o un
compuesto (especialmente de fórmula I) esto es (si no se menciona
explícitamente otra cosa) siempre está destinado a significar el
compuesto libre y/o una sal del mismo, en donde los grupos
formadores de sal están presentes, y también se pretende que
comprendan solvatos de tal un compuesto o sales, por ejemplo
hidratos.
Los compuestos de la invención y sus sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables, denominadas aquí en
adelante como compuestos de la invención, presentan propiedades
farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro y en
animales, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos.
Así, se encuentra que los compuestos
pirrolidin-2-ona
3,5-disustituidos novedosos son ligandos
colinérgicos el nAChR. En adición a los compuestos preferidos de la
invención que muestra actividad selectiva con el
\alpha7-nAChR. Se puede encontrar que los
compuestos de la presente invención son en particular agonistas,
agonistas parciales, agonistas o moduladores alostéricos del
receptor.
Debido a sus perfiles farmacológicos, los
compuesto de la invención se anticipan por ser útiles para el
tratamiento de enfermedades o afecciones tan diversas como las
enfermedades relacionadas con el SNC, enfermedades relacionadas con
el PNS, enfermedades relacionadas con la inflamación, con el dolor y
síntomas de abstinencia originados por un abuso de sustancias
químicas; enfermedades o trastornos relacionados con el SNC que
incluyen trastornos de ansiedad general, trastornos cognitivos,
déficit de memoria y aprendizaje y disfunciones, enfermedad de
Alzheimer, ADHD, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington,
ALS, trastornos neurodegenerativos priónicos tales como enfermedad
Cretzfeld-Jacob y enfermedad de kuru, síndrome
Gilles de la Tourette, psicosis, depresión y trastornos depresivos,
manías, depresión maniaca, esquizofrenia, déficit cognitivo en
esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de
pánico, trastornos alimenticios, narcolepsia, nocicepción, demencia
por sida, demencia senil, disfunción cognitiva leve relacionada con
la edad, autismo, dislexia, disquinesia tardía, epilepsia, y
trastornos convulsivos, trastornos de tensión
post-traumática, anoxia transitoria, pseudodemencia,
síndrome pre-menstrual, síndrome de fase luteal
tardía, síndrome de fatiga crónica y desacomodación horaria.
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles
para el tratamiento de trastornos endocrinos, tal como
tirotoxicosis, feocromositoma, hipertensión y arritmia así como
también angina de pecho, percinesia, eyaculación precoz y
disfunción eréctil. Aún, compuestos adicionales de la invención
pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios
(Wang et al., Nature 2003, 421, 384), trastornos o afecciones
que incluyen trastornos inflamatorios de la piel, enfermedad de
Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y
diarrea. Los compuestos de la invención pueden ser útiles
adicionalmente para el tratamiento de síntomas de abstinencia
originados por la terminación del uso de sustancias adictivas, como
tabaco, nicotina, opioides, benzodiazepinas y alcohol. También, los
compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento
del dolor, por ejemplo originado por migraña, dolor posoperatorio,
dolor de miembro fantasma o dolor asociado con cáncer. El dolor
puede comprender dolor neuropático o inflamatorio, dolor central,
jaqueca crónica, dolor relacionado con neuropatía diabética,
relacionado con neuralgia posterapéutica o con lesión nerviosa
periférica. Finalmente, se pueden tratar trastornos oculares
degenerativos, que incluyen enfermedades oculares que pueden
involucrar directa o indirectamente la degeneración de las células
retinales, que incluyen retinopatías isquémicas en general,
neuropatía óptica isquémica anterior, todas las formas de neuritis
óptica, degeneración macular relaciona con la edad (AMD), y sus
formas secas, (AMD seco) y/o sus formas húmedas (AMD húmedo),
retinopatía diabética, edema macular quistoide (CME),
desprendimiento de retina, retinitis pigmentaria, enfermedad de
Stargardt, degeneración de retina viteliforme de Best, amaurosis
congénita de Leber y otras degeneraciones de retina hereditarias,
miopía patológica, retinopatía de premadurez y neuropatía óptica
hereditaria de Leber.
En otro aspecto, los compuestos de la invención
se utilizan como agentes diagnósticos y/o ligandos PET, por ejemplo
para la identificación y localización de receptores de nicotina en
varios tejidos.
En particular, los agentes de la invención son
agonistas del receptor de acetilcolina \alpha7 nicotínico
(\alpha7 nAChR).
En ensayos funcionales, los agentes de la
invención presentan alta afinidad en el \alpha 7 nAChR como se
muestra en las siguientes pruebas:
a) Se lleva a cabo un ensayo funcional para
afinidad en el \alpha 7 nAChR con una estirpe celular de
pituitaria de rata que expresa establemente el \alpha 7 nAChR. En
resumen, las células GH3 que expresan recombinantemente el
\alpha7 nAChR se siembran en placas negras de 96 pozos 72 h antes
del experimento y se incuban a 37ºC en una atmósfera húmeda (5% de
CO_{2}/95% de aire). En el día del experimento, se remueve el
medio al golpear suavemente las placas y se reemplazan con 100
\mul de medio de crecimiento que contiene el tinte sensible de
calcio fluorescente Fluo-4, en la presencia de 2.5
mM de pro-benicid (Sigma). Las células se incuban a
37ºC en una atmósfera húmeda (5% de CO_{2}/95% de aire) durante 1
h. Las placas se golpean suavemente para remover el exceso de
Fluo-4, se lava dos veces con solución salina
amortiguada con Hepes (en mM: NaCl 130, KCl 5.4, CaCl_{2} 2,
MgSO_{4} 0.8, NaH_{2}PO_{4} 0.9, glucosa 25, Hepes 20; pH 7.4;
HBS) y se recargan con 100 \mul de antagonistas que contienen HBS
cuando es apropiado. La incubación en la presencia del antagonista
dura entre 3 y 5 min. Después se colocan las placas en un lector de
placas formador de imágenes, y se registra la sal de fluorescencia:
En este ensayo, los compuestos de la invención presentan valores
pEC_{50} de aproximadamente 5 a aproximadamente 9. Se prefieren
agonistas parciales y potentes en esta prueba.
b) Para evaluar la actividad antagonista de los
compuestos de la invención en el nAChR \alpha4\beta2 neuronal
humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una
estirpe celular epitelial humana que expresa establemente el
subtipo \alpha4\beta2 humano (Michelmore et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366,
235) En este ensayo, los compuestos preferidos de la invención
muestran selectividad para los subtipos \alpha7 nAChR.
c) Para evaluar la actividad antagonista de los
compuestos de la invención en el "subtipo gangliónico"
(\alpha3\beta4), el tipo de músculo del receptor nicotínico
(\alpha1\beta1\gamma\delta) y el receptor
5-HT_{3}, llevan a cabo pruebas funcionales
similares como se describió recientemente en a) con una estirpe
celular epitelial humana que expresa establemente el subtipo
gangliónico humano, una estirpe celular que expresa endógenamente
el tipo de músculo humano de los receptores nicotínicos o una
estirpe celular que expresa endógenamente el receptor
5-HT_{3} de murino (Michelmore et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366,
235). Son especialmente preferidos los compuestos que presentan
poca o ninguna actividad en el nAChR \alpha3\beta4, el subtipo
del músculo del receptor nicotínico así como también el receptor
5-HT_{3}.
En el modelo de ratones que muestran déficit de
regulación sensorial (ratones DBA/2) descrito por S. Leonard et
al. en Schizophrenia Bulletin 22, 431-445
(1996), los compuestos de la invención inducen regulación sensorial
significativa en concentraciones de aproximadamente 10 a
aproximadamente 40 \muM.
Se puede mostrar que los compuestos de la
invención incrementan la atención en una prueba de atención en
roedores (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13,
326-35), a saber la prueba de tiempo de reacción en
serie de 5 elecciones (5CSRTT). En esta prueba, la rata puede
observar una pared que contiene 5 agujeros. Cuando aparece un
centelleo de luz en una de ellas, la rata debe responder con un
pique de la nariz en el agujero correcto dentro de 5 segundos con
el fin de recibir un grano de alimento de recompensa, suministrado
en un alimentador en la pared opuesta.
Los compuestos de la invención también pueden
mostrar efectos de mejora en el aprendizaje/memoria en la prueba de
reconocimiento social en ratones y ratas (Ennaceur and Delacour,
Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59).
Los compuestos de la invención son por lo tanto
útiles en la prevención y el tratamiento (que incluye mitigación y
prevención) de varios trastornos, especialmente aquellos mencionados
anteriormente. La utilidad de los agonistas \alpha7 nAChR en la
neurodegeneración se documentan en la bibliografía, por ejemplo en
Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632
(2000).
Para el tratamiento de los anteriores trastornos
u otros trastornos, la dosificación de un compuesto (ingrediente
activo) de la invención, por supuesto, variará dependiendo, por
ejemplo, del anfitrión, la forma de administración y la naturaleza
y severidad de la afección que se trata así como también de la
potencia relativa del agente particular de la invención empleado.
Por ejemplo, la cantidad de agente activo requerido se puede
determinar sobre la base de técnicas in vitro e in
vivo conocidas, determinar cuanta concentración de agente activo
particular en el plasma sanguíneo permanece en un nivel aceptable
para un efecto terapéutico. En general, los resultados
satisfactorios en animales se indican por ser obtenidos en
dosificaciones diarias de aproximadamente 0.01 a aproximadamente
30.0 mg/kg p.o. En humanos, una dosificación diaria indicada está en
el rango de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1400 mg/día p.o.,
por ejemplo de aproximadamente 50 a 200 mg (70 kg hombre),
administrado convenientemente una vez o dividido en dosis hasta de
4 por día o en forma de liberación sostenida. De acuerdo con lo
anterior las formas de dosificación oral comprenden de manera
adecuada de aproximadamente 1.75 o 2.0 a aproximadamente 700 o 1400
mg de un compuesto de la invención mezclado con un diluyente
farmacéuticamente aceptable apropiado o un portador del mismo.
Las composiciones farmacéuticas contienen, por
ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9%,
preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de
los ingredientes activos.
Ejemplos para las composiciones que comprenden
un compuesto de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión
sólida, una solución acuosa, por ejemplo que contiene un agente
solubilizante, una microemulsión y una suspensión de, por ejemplo
una sal de un compuesto de fórmula I o un compuesto libre de la
fórmula I en el rango de entre 0.1 a 1%, por ejemplo 0.5%. La
composición se puede amortiguar a un pH en el rango de, por ejemplo
de 3.5 a 9.5, por ejemplo a pH 4.5, mediante un amortiguador
adecuado.
Los compuestos de la invención también son
útiles comercialmente como químicos para investigación.
Para uso de acuerdo con de la invención, un
compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo se puede administrar como agente activo individual o en
combinación con uno o más de otros agentes activos de la fórmula I
y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o especialmente
otros agentes activos empleados comúnmente especialmente para el
tratamiento de trastornos mencionados aquí o adicionalmente otros
trastornos, en cualquier forma habitual, por ejemplo oralmente, por
ejemplo en la forma de comprimidos, cápsulas, o como aerosol nasal,
o parenteralmente, por ejemplo en la forma soluciones o suspensiones
para inyección.
En el caso de una combinación, las combinaciones
farmacéuticas para administración de los socios de combinación y/o
aquellos para administración en una combinación fija, es decir una
composición galénica individual que comprende por lo menos dos
socios de combinación de acuerdo con la invención se pueden preparar
en una forma conocida per se y son aquellos adecuados para
administración entérica, tal como administración oral o rectal, y
administración parenteral a mamíferos, que incluye humanos, que
comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos
un socio de combinación farmacológicamente activo solo o en
combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables,
especialmente adecuados para aplicación parenteral o entérica.
Las preparaciones farmacéuticas para la terapia
de combinación para administración parenteral entérica son, por
ejemplo, aquellas en forma de dosificación unitaria, tal como
comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos, cápsulas o
supositorios, o adicionalmente ampollas. Si no se indica otra cosa,
estos se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo
por medio de mezclado convencional, granulación, recubrimiento con
azúcar, disolución o procesos de liofilización. Se apreciará que el
contenido unitario del socio de combinación contenido en una dosis
individual de cada forma de dosificación no necesita en si mismo
constituir una cantidad efectiva en razón a que la cantidad
necesaria efectiva puede en cambio ser alcanzada con una unidad de
dosificación sencilla mediante la administración de dos o más
unidades de dosificación.
En particular, una cantidad terapéuticamente
efectiva de cada uno de los socios de combinación se puede
administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden,
y los componentes se pueden administrar por separado (por ejemplo
secuencialmente después de periodos fijos o variables), o como una
combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento (que
incluye mitigación) de un trastorno de acuerdo con la invención
puede comprender (i) la administración del socio de combinación (a)
(un compuesto de la presente invención) en forma libre en forma de
sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un socio
de combinación (b) (por ejemplo un compuesto diferente de la
presente invención o un ingrediente activo de una fórmula diferente)
en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable,
simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades
terapéuticamente efectivas en conjunto, preferiblemente en
cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones
diarias que corresponden a las cantidades descritas aquí. Los socios
de combinación individual se pueden administrar por separado en
diferentes momentos durante el curso de la terapia o
concurrentemente en forma de combinación sencilla o dividida.
Adicionalmente, el término "administrar" también abarca el uso
de un profármaco de un socio de combinación que convierte in
vivo al socio de combinación como tal. La presente invención se
entiende por lo tanto que abarca todos dichos regímenes de
tratamiento simultáneo y/ o alterno y el término "administrar"
se interpreta conforme a lo anterior.
La dosificación efectiva de los socios de
combinación empleados puede variar, por ejemplo dependiendo del
compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, la
forma de administración, el trastorno que se trata, y/o la
severidad del trastorno que se trata. Así, el régimen de
dosificación se selecciona de acuerdo con una variedad de factores
que incluyen la ruta de administración, el metabolismo y la función
hepática y renal del paciente. Un médico o veterinario medianamente
versado en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la
cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales
requeridos para evitar, mitigar, contrarrestar o detener el
trastorno. La precisión óptima en alcanzar la concentración de los
ingredientes activos dentro del rango que produce eficacia sin
toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la
disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios
objetivo.
objetivo.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención también proporciona:
(1) Un compuesto de fórmula I, y/o una sal del
mismo, para uso en el tratamiento diagnóstico o terapéutico de un
mamífero, especialmente un humano; especialmente para uso como un
agonista del receptor alfa-7, por ejemplo para uso
en el tratamiento (que incluye mitigación) de uno cualquiera o mas
trastornos, especialmente de uno cualquiera o más de los trastornos
particulares establecidos aquí.
(2) Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, como ingrediente activo conjunto como un
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
(2') Una composición farmacéutica para el
tratamiento la prevención de un trastorno en el tratamiento del que
la activación del receptor alfa-7 tiene una función
o está involucrado y/o en el que la actividad del receptor
alfa-7 está involucrada, especialmente uno
cualquiera o más de los trastornos mencionados aquí, que comprenden
un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
(3) Un método para el tratamiento de un
trastorno, especialmente uno cualquiera o más de los trastornos
particulares establecidos anteriormente, en un sujeto de necesidad
de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad
farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(3') Un método para tratar o prevenir un
trastorno en el tratamiento del que la activación del receptor
alfa-7 tiene una función o está involucrado y/o en
que la actividad del receptor alfa-7 está
involucrada, que comprende administrar a un mamífero en necesidad
de este una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la
fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(4) El uso de un compuesto de la fórmula I, y/o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación
del medicamente para el tratamiento o la prevención de una
enfermedad o afección en el tratamiento del que la activación del
receptor alfa-7 tiene una función o está involucrada
y/o en el que la actividad del receptor alfa-7 está
involucrada, especialmente uno o más trastornos mencionados
anteriormente.
(5) Un método como se definió anteriormente que
comprende la coadministración, por ejemplo la administración
concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente
efectiva del un agonista alfa-7 de la fórmula I,
y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo
compuesto farmacéuticamente activo y/o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, dicho segundo compuesto farmacéuticamente
activo y/o sal del mismo es especialmente para uso en el
tratamiento de uno cualquiera o más de los trastornos establecidos
aquí.
(6) Una combinación que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un agonista alfa-7 de
la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y
un segundo compuesto farmacéuticamente activo compuesto y/o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho segundo compuesto
farmacéuticamente activo es especialmente para uso o de uso en el
tratamiento de una cualquiera o más de las afecciones particulares
establecidas aquí anteriormente.
Una realización preferida de la invención se
relaciona con un compuesto de la fórmula I, en donde
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es fenilo que no se sustituye o se
sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo
(especialmente n-hexilo); cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, tal como ciclopentilo o
ciclohexilo; fenil o naftil-alquilo
C_{1}-C_{7} sustituido por alcoxi
C_{1}-C_{7} y/o halo o no sustituido, tal como
bencilo o 2,4-dimetoxibencilo; fenilo o (1- o 2-)
naftilo, cada fenilo o naftilo del que está preferiblemente
presente en la posición p al enlace con el que el fenilo sustituido
se une al resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con
uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de
alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como metoxi, halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, fenoxi,
alquiltio C_{1}-C_{7}, tal como metiltio,
nitro, ciano, halo, tal como flúor, cloro o bromo, y un ligando
bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el
anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste
se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que
consiste de
-O-CH_{2}-O-,-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y =NS-N=;
hidroxi; hidroxi-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como hidroxilmetilo; alcoxi
C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi, etoxi o
n-hexiloxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente
alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetiloxi;
halo, especialmente flúor, cloro o bromo;
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo; nitro; amino; N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, tal como dimetilamino;
alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como
acetilamino; alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como
acetilo; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
tal como etoxicarbonilo; carbamoilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo; sulfamoilo;
alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, tal como mesilo;
un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacente en
el anillo fenilo o naftilo (formando así un anillo con los átomos a
los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del
grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; y heterociclilo sustituido
o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado,
parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos
seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a
benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos
funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como
cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo,
por ejemplo pirrolidinilo, tal como
pirrolidin-1-ilo, tiofenilo,
especialmente tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo, tiazolilo, tal como
2-tiazolilo, piridinilo, tal como
piridin-2- o
piridin-3-ilo, benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo, indolilo, tal
como indol-4-ilo, benzotiofenilo,
tal como 5-benzo[b] tiofenilo, y
benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopentilo, ciclohexilo o preferiblemente
ciclopropilo que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el
anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona
central en la fórmula I, especialmente en la posición 2, por fenilo
que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente
hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de
aquellos recientemente mencionados para fenilo sustituido R_{2},
especialmente fenilo o fenilo halo sustituido, tal como flúor,
cloro o bromofenilo;
heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a
7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o
saturado, y que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N
(o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", tal como un grupo
funcional sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo,
tal como pirrolidin-1-ilo,
imidazolilo, tal como imidazol-2-ilo
(muy preferido), tiofenilo, tal como
tiofen-2-ilo (muy preferido),
tiazolilo, tal como 2-tiazolilo (muy preferido),
piridinilo, tal como piridin-2- o
piridin-3-ilo, indolilo, tal como
indol-4-ilo, quinolinilo, tal como
quinolin-5-ilo o
quinolin-8-ilo, benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo o
benzofuran-5-ilo, benzotiofenilo,
tal como 5-benzo[b] tiofenilo, y
benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo; por lo
cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres
grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal
como flúor, cloro o bromo; alquilo C_{1}-C_{7},
tal como metilo; fenilo sustituido o no sustituido o naftilo
sustituido o no sustituido, en cada caso con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, tal como
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo,
pentilo o hexilo; fenil-alquilo
C_{1}-C_{7} que es no sustituido o sustituido
en el anillo fenilo por hasta tres sustituyentes halo, tales como
flúor, cloro o bromo; alcoxi C_{1}-C_{7},
especialmente metoxi o etoxi; halo, tal como flúor, cloro o bromo;
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo; halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi; ciano;
nitro; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono
adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos
a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del
grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,-OCH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=;
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes son hasta
tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, tal
como cloro, y alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como
metoxi; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos
en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado,
que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S
como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se
sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente
seleccionados de halo, tal como cloro, y alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo, por ejemplo
tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo,
halo-tiofenilo, tal como
3-cloro-tiofen-2-ilo,
alquiltiofenilo C_{1}-C_{7}, tal como
5-metil-tiofen-2-ilo,
tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-tiazolilo
sustituido, tal como
2-metil-tiazol-4-ilo,
piridinilo, tal como piridin-2- o
piridin-3-ilo, benzofuranilo, tal
como benzofuran-2-ilo, o
quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo
o quinolin-8-ilo;
alquilo sustituido que es alquilo
C_{1}-C_{7}, preferiblemente alquilo
C_{2}-C_{4}, que se sustituye por fenilo o
naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes,
preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan
independientemente de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, isopropilo
o terc-butilo, halo-alqualquilo
C_{1}-C_{7}-, tal como trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, hidroxilo, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, nitro,
ciano, amino, N-mono- o
N,N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino,
N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal
como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal
como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como
acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal
como N,N-di(etil) -carbamoilo, sulfamoilo,
fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono
adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los
átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; y de heterociclilo
sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tal como
piridina-2-ilo o
piridina-3-ilo, tiazolilo, tal como
tiazol-2-ilo, indolilo, tal como
indol-5-ilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como
N-metil-5-indolilo,
benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo,
benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b]
tiofenilo, y benzotiazolilo, tal como
2-benzotiazolilo;
alquenilo sustituido o no sustituido que es
alquenilo C_{1}-C_{7}, preferiblemente alquenilo
C_{2}-C_{4}, especialmente vinilo, que se
sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con
hasta tres sustituyentes halo, especialmente cloro; y lleva un
hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{7} en la
posición 1 (el carbono unido al anillo de pirrolidinona central en
la fórmula I); por lo cual el enlace doble, con respecto a los
sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la
fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente
en la configuración trans o más preferiblemente en la configuración
cis;
o alquinilo sustituido o no sustituido que es
alquinilo C_{2}-C_{4}, especialmente etinilo que
se sustituye (especialmente terminalmente) ya sea por fenilo o
naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes,
preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan
independientemente de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo o
terc-butilo, alcoxi C_{1}-C_{7},
tal como metoxi, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo,
hidroxilo, hidroxilo-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, ciano,
amino, N-mono- o
N,N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino,
N-alcanoilamino C_{1}-C_{7},
tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7},
tal como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal
como acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo,
carbamoilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal
como N,N-di(etil)-carbamoilo,
sulfamoilo, fenilo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos
de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con
los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-OCF_{2}-O-.
=N-O-N= y
=N-S-N=; o por heterociclilo
sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es
insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres
heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o
"hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por
hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de
halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como metilo, especialmente
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo, tiazolilo, tal como
tiazol-2-ilo, indolilo, tal como
indol-5-ilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como
N-metil-5-indolilo,
benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo,
benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b]
tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como
2-benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} son alquilo
C_{1}-C_{7}, especialmente
n-propilo o preferiblemente etilo, o junto con el
nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de
la unión) 3 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo
N-piperidinilo (muy preferido),
N-pirrolidinilo o N-azepanilo; y
n es 1;
y/o una sal (preferiblemente farmacéuticamente
aceptable) de los mismos.
Una realización más preferida de la invención se
relaciona con un compuesto de la fórmula I, en donde
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es fenilo que no se sustituye o se
sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo
(especialmente n-hexilo); alcoxi
C_{1}-C_{7}, especialmente
n-hexiloxi; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, tal como ciclopentilo o
ciclohexilo; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del
que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el
que el fenilo sustituido se une al resto de la molécula y no se
sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres,
sustituyentes seleccionados de halo, tal como flúor, cloro o bromo;
un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes
en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que
éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que
consiste de- O-CH_{2}-O-,
-O-CH, -CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; pirrolidinilo,
especialmente
4-pirrolidin-1-ilo;
y tiofenilo, especialmente
tiofen-2-ilo o
tiofen-3-ilo, preferiblemente en la
posición 4 del fenilo al que este se une como sustituyente,
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopentilo, ciclohexilo o preferiblemente
ciclopropilo que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el
anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona
central en la fórmula I, especialmente en la posición 2, por fenilo
o fenilo halo sustituido, tal como flúor, cloro o bromofenilo;
imidazolilo, tal como
imidazol-2-ilo, tiofenilo, tal como
tiofen-2-ilo (muy preferido), o
tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, cada uno de los
cuales no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos
funcionales independientemente seleccionados de fenilo sustituido o
no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, si se sustituye
en cada caso con hasta tres sustituyentes independientemente
seleccionados del grupo que consiste de alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como metilo; alcoxi
C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi, halo, tal
como flúor, cloro o bromo, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, ciano,
nitro, un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono
adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos
a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del
grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=, halo, tal como cloro o
bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo,
tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo
(preferido) o tiofen-3-ilo,
halo-tiofenilo, tal como
3-cloro-tiofen-2-ilo,
y quinolinilo, tal como
quinolin-8-ilo o especialmente
quinolin-8-ilo;
vinilo sustituido o no sustituido que se
sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con
hasta tres sustituyentes halo, especialmente cloro; y lleva un
hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{7},
especialmente metilo, en la posición 1 (el carbono unido al anillo
de pirrolidinona central en la fórmula I); por lo cual el enlace
doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el anillo de
pirrolidinona central en la fórmula I, están en la configuración
cis, trans o preferiblemente en la configuración trans o más
preferiblemente en la configuración cis;
o etinilo sustituido o no sustituido que se
sustituye ya sea por fenilo sustituido o no sustituido, en donde
los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta
tres, se seleccionan independientemente de halo, tal como flúor,
cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como
metilo o terc-butilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi,
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo, hidroxilo, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, ciano,
amino, N-mono- o
N,N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino,
N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal
como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal
como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como
acetilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como
etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal
como N,N-di(etil)-carbamoilo,
sulfamoilo y un ligando bivalente que se une a dos átomos de
carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con
los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; o por heterociclilo
sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es
insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres
heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o
"hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por
hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de
halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como metilo, especialmente
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo, tiazolilo, tal como
tiazol-2-ilo, indolilo, tal como
indol-5-ilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como
N-metil-5-indolilo,
benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo,
benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b]
tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como
2-benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno de
unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 4 a
8 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo
N-piperidinilo (muy preferido), un anillo
N-pirrolidinilo o un anillo
N-azepanilo; y
n es 1;
y/o una sal (preferiblemente farmacéuticamente
aceptable) de los mismos.
Una realización más preferida de la invención se
relaciona con un compuesto de la fórmula I, en donde
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{7}, preferiblemente alquilo
C_{2}-C_{4}, que se sustituye por fenilo o
naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes,
preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan
independientemente de aquellos mencionados anteriormente según
sustituido, preferiblemente seleccionados de halo, tal como flúor,
cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como
metilo o terc-butilo, halo-alq
C_{1}-C_{7}-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi
C_{1}-C_{7}, tal como metoxi,
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometoxi, hidroxilo, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, nitro,
ciano, amino, N-mono- o
N,N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino,
N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal
como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal
como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como
acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7},
tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal
como N,N-di(etil)-carbamoilo,
sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos
de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo
con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH,-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; y de heterociclilo
sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tal como
piridina-2-ilo o
piridina-3-ilo, tiazolilo, tal como
tiazol-2-ilo, indolilo, tal como
indol-5-ilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como
N-metil-5-indolilo,
benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo,
benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b]
tiofenilo, y benzotiazolilo, tal como
2-benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno de
unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 4 a
8 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo
N-piperidinilo (muy preferido), un anillo
N-pirrolidinilo o un anillo
N-azepanilo; y
n es 1
y/o una sal (preferiblemente farmacéuticamente
aceptable) de los mismos.
Especialmente preferidos (como tales como bien
con respecto a su uso) uno cualquiera o más de los compuestos dados
en los Ejemplos, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, más especialmente un compuesto seleccionado de los
compuestos dados en los Ejemplos A1, A3, A5, A29, A42, A48, A51,
A52, A53, A67, B1, B2, B3, C2, D1, D3, D5, D7, D8, D9, D10, D11,
D12 a D28, D30 a D35, D37 a D41, D43 a D47, D50 a D59, E1, E3, E5,
E7, E9, E12, E13, E14, E15, E18, E20, E21, E24, E28, E29, E33, E35,
E36, E37, E38, E41, E44, G3, G7, G8, H2, H5, H6 y H3, o en un
amplio aspecto de la invención F1, F3, F5, F8, F10, F11, F13 a F19,
F22, F23, F24; más especialmente en la forma del isómero más activo
como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente; y/o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula
I, y/o las sales de los mismos, de acuerdo con métodos que son
conocidos, per se, en la técnica, sino que son parte de la
invención debido a la novedad de los compuestos de la fórmula I así
como también algunos de los materiales de partida. Preferiblemente,
la invención también se relaciona con un proceso para la
fabricación de un compuesto de la fórmula I, en donde
\global\parskip0.900000\baselineskip
(a) para la síntesis de un compuesto de la
fórmula I en donde n es 1 y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4}
tienen los significados dados anteriormente y adelante para un
compuesto de la fórmula I, un compuesto metileno de la fórmula
II,
o una sal del mismo donde está
presente un grupo formador de sal, en donde R_{1} y R_{2} son
como se definió anteriormente o adelante para los compuestos de la
fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto imino de la
\hbox{fórmula III,}
(III)HN(R_{3}R_{4})
o una sal del mismo, en donde
R_{3} y R_{4} tienen los significados indicados anteriormente y
adelante para un compuesto de la fórmula I; a un compuesto
correspondiente de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; al compuesto correspondiente de la fórmula
I;
y, si se desea transformar un compuesto de la
fórmula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar
una sal de un compuesto que se puede obtener de la Fórmula I en el
compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre
que se puede obtener de la Fórmula I en una sal, y/o separar mezclas
que se pueden obtener de los isómeros de los compuestos de la
Fórmula I en los isómeros individuales.
Todas las etapas de proceso descritas aquí se
pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas,
preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la
ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o
diluyentes, preferiblemente tales como aquellos que son inertes a
los reactivos utilizados y capaces de disolver estos, en la
ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o
agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de ión,
típicamente intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma
H^{+}, que depende del tipo de reacción y/o reactivos a
temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de
-100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente
-80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo a -80 a -60ºC, a
temperatura ambiente, a -20 a 40ºC o al punto de ebullición del
disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente
cerrado, cuan-
do sea apropiado o conveniente bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
do sea apropiado o conveniente bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Los disolventes de los cuales se pueden
seleccionar aquellos disolventes que son adecuados para cualquier
reacción particular incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tales como
alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo
acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo
dietil éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano,
hidrocarburos aromáticos cíclicos, tales como benceno o tolueno,
alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o
2-propanol, o fenoles, tales como fenol, nitrilos,
tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como
cloruro de metileno, amidas ácidas, tales como dimetilformamida,
bases, tales como bases heterocíclicas de nitrógeno, por ejemplo
piridina, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de
ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético,
hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como
ciclohexano, hexano o iso pentano, o mezclas de aquellos
disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique
de otra forma en la descripción de los procesos. Tales mezclas de
disolvente también se pueden utiliza en trabajo, por ejemplo
mediante cromatografía o por división en partes.
Preferiblemente, las reacciones descritas según
(a) se llevan bajo las siguientes condiciones de reacción:
Variante (a):
La reacción preferiblemente tiene lugar bajo
condiciones de reacción habituales útiles en la adición de
nucleófilos a enlaces dobles, por ejemplo en la presencia o
(preferiblemente si el compuesto imino de la fórmula III es líquido
a la temperatura utilizada para la reacción) ausencia de un
disolvente, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo de
40ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción,
preferiblemente de 50 a 100ºC; preferiblemente el compuesto de la
fórmula III se utiliza en exceso molar sobre el compuesto de la
fórmula II, por ejemplo en un exceso molar de 1.1 a 10 veces.
Un grupo saliente X en un compuesto de la
fórmula V o VI es preferiblemente arilsulfoniloxi, tal como
toluenosulfoniloxi, alcanosulfoniloxi inferior, tal como
metanosulfoniloxi, o especialmente halo, tal como cloro, bromo o
yodo, más especialmente bromo, o se forma in situ, por
ejemplo de un grupo hidroxi de acuerdo con métodos conocidos.
En un compuesto de la fórmula V, K es
preferiblemente tetrametileno, pentametileno o heptametileno
(formando así un grupo funcional pirrolidinilo, piperidinilo o
azepanilo con el nitrógeno al que este se une).
Los compuestos de la fórmula I pueden, si se
desea, ser convertidos en diferentes compuestos de la fórmula
I.
Por ejemplo, un enlace triple en un compuesto de
la fórmula I en donde R_{2} es alquinilo inferior sustituido se
puede reducir al enlace correspondiente saturado produciendo un
compuesto en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido. La
reacción puede tener lugar bajo condiciones de reacción estándar,
por ejemplo mediante hidrogenación en la presencia de un
catalizador de hidrogenación, por ejemplo Pt o Pd, en forma libre o
sobre un material portador, tal como carbono, en un disolvente
apropiado tal como un alcohol, por ejemplo metanol.
Un grupo funcional halo-(especialmente 2-), por
ejemplo 2-bromo-tiofenilo o un grupo
funcional (por ejemplo 4-) bromofenilo R_{2} en un compuesto de
la fórmula I se puede convertir en el grupo funcional fenilo
(especialmente 2-halo o trihalo metilo) sustituido
o no sustituido) mediante la reacción con el ácido borónico del
compuesto benceno sustituido o no sustituido correspondiente,
produciendo así el tiofenilo 2-(fenilo sustituido o no sustituido)
correspondiente o el compuesto fenilo (fenilo sustituido o no
sustituido). La reacción tiene lugar preferiblemente en la
presencia de una base, tal como carbonato de sodio, en un disolvente
apropiado, tal como tolueno y un alcohol, por ejemplo etanol, un
catalizador Pd (OAc)_{2} y trifenilfosfina, preferiblemente
a temperaturas elevadas, por ejemplo 50ºC a la temperatura de
reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente
100ºC.
Un grupo imidazolilo (especialmente
2-imidazolilo) sustituido o no sustituido R_{2}
que lleva un sustituyente N removible en el nitrógeno 1 (por
ejemplo un grupo protector), especialmente bencilo sustituido o no
sustituido, tal como bencilo o mono- o di-(metoxi) bencilo, tal
como 2,4-dimetoxibencilo, por ejemplo se puede
convertir al grupo funcional correspondiente con del nitrógeno del
imidazolilo libre, produciendo así el compuesto correspondiente con
nitrógeno 1 libre en imidazolilo R_{2} sustituido o no sustituido.
La reacción tiene lugar bajo condiciones estándar para remoción de
los grupos protectores bencilo (sustituido o no sustituido), por
ejemplo como se describe en la bibliografía estándar referenciada
que se relaciona con los grupos protectores adelante, por ejemplo
en la presencia de ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un
disolvente apropiado, por ejemplo anisol, o mediante hidrogenación
de transferencia catalítica por un donante de hidrógeno apropiado,
tal como ciclohexeno, ciclohexadieno, cis-decalina,
ácido fórmico o especialmente formiato de amonio en la presencia de
un catalizador tal como un metal noble en forma libre o
preferiblemente en forma de enlace portador, por ejemplo Pd negro o
especialmente Pd-C, en un disolvente apropiado, por
ejemplo un alcohol, tal como metanol, a temperaturas preferidas de
20 a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo
hasta aproximadamente 100ºC.
Las sales de un compuesto de la fórmula I con un
grupo formador de sal se pueden preparar en una forma conocida
per se a partir del compuesto libre. Por ejemplo, las sales
de adición ácida de los compuestos de la fórmula I se pueden
obtener mediante tratamiento del compuesto libre con un ácido o con
un reactivo de anión adecuado. Las sales de un compuesto de la
fórmula I se pueden convertir usualmente a compuestos libres, por
ejemplo al tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo con
carbonato de metales alcalinos, hidrogencarbonatos, o hidróxidos,
típicamente hidróxido de sodio o carbonato de potasio. Las sales de
un compuesto de la fórmula I también se pueden convertir en
diferentes sales mediante tratamiento con sales apropiadas, por
ejemplo utilizando exceso molar del mismo sobre la sal de un
compuesto de la fórmula I.
Las mezclas estereoisoméricas de un compuesto de
la fórmula I, por ejemplo mezclas de un diastereómero isómeros
cis/trans, así como también materiales de partidas de pueden separar
en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per
se por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas
diastereoméricas o mezclas de los compuestos cis/trans por ejemplo
se pueden separar en sus diastereómero individuales o isómeros
cis/trans por medio de cristalización fraccionada, cromatografía
(por ejemplo sobre gel sílice, por ejemplo mediante cromatografía
de capa gruesa), distribución de disolvente y procedimientos
similares. Esta separación puede tener lugar ya sea en el nivel de
uno de los compuestos de partida o en un compuesto de la fórmula I
en sí mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la
formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante la
formación de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por
medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando sustratos
cromatográficos con ligandos quirales.
En la siguiente descripción de algunos métodos
paradigmáticos de preparación de materiales de partida así como
también en los procesos mencionados anteriormente y adelante, los
grupos funcionales que no participan en la reacción y que pudieran
interrumpir la reacción deseada o conducir a reacciones colaterales
están presentes en forma protegida, cuando se requiere. La
protección de los grupos funcionales y los grupos protectores
respectivos son, por ejemplo, descritos en la bibliografía, por
ejemplo en los textos estándar tales como J. F. W. McOmie,
"Protective groups in oganic Chemistry", Plenum Press, London
and New York 1973; in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective
groups in organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York
1999; in "The Peptides"; Volumen 3 (editors: E. Gross y J.
Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, in
"Methoden der oganischen Chemie", Houben Weyl, 4. Ausgabe,
Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke y
H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie,
Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y/o in Jochen Lehmann,
"Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg
Thieme Verlag, Stuttgart 1974. La remoción de los grupos
protectores es posible bajo condiciones habituales, preferiblemente
como se describe en las referencias mencionadas, y en etapas y
estadios de reacción apropiados. Los grupos que se han protegido se
conocen por el experto en la técnica y por lo tanto la introducción,
presencia y/o remoción de los grupos protectores solo se menciona
si son muy importantes para las etapas de proceso descritas
adelante. Aunque no se mencione especialmente, es claro que los
materiales de partida también se pueden utilizar en la forma de
sales en donde los grupos formadores de sales están presentes y la
formación de sales no conduce a reacciones indeseadas.
En vista de la relación cercana entre los
materiales de partida (materiales de partida e intermedios) en
formal libre y en la forma de sus sales, cualquier referencia
anterior y posterior a un compuesto libre o a una sal del mismo se
entiende que también signifique la sal correspondiente o el
compuesto libre o la mezcla de compuesto libre o la mezcla de
compuesto libre/sal, respectivamente, cuando sea apropiado y
conveniente.
Los materiales de partida se conocen en la
técnica o se pueden preparar de acuerdo o en analogía a los métodos
que se conocen en la técnica.
Los compuestos de la fórmula II pueden, por
ejemplo, ser preparados al hacer reacción un compuesto de la fórmula
VII
En donde R_{1} y R_{2} son como se definió
para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto acrilato de la
fórmula VIII
que se ha tratado en la presencia
Zn activado (preferiblemente activado antes mediante tratamiento con
ácido clorhídrico y posterior lavado con agua, un alcohol, por
ejemplo etanol, y un éter seco, por ejemplo dietil éter seco) en un
disolvente apropiado, a temperatura que está preferible en el rango
de 0ºC a 50ºC, preferiblemente en el rango 20 a 30ºC, en un
disolvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como
tetrahidrofurano.
Un compuesto de la fórmula VII puede, por
ejemplo, ser preparado al hacer reaccionar un compuesto aldehído de
la fórmula IX,
(IX)R_{2}-CHO
en donde R_{2} es como se definió
para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto amino de la
fórmula
X,
(X)R_{1}-NH_{2}
en donde R_{1} es como se definió
para un compuesto de la fórmula I (preferiblemente metilo), bajo
condiciones de reacción habituales para la síntesis de imidas a
partir de aldehídos, por ejemplo en un disolvente apropiado, tal
como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, agua, o mezclas de
dos o más de estos disolventes, a temperaturas preferidas entre 0ºC
y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo de
aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC o a
temperatura de
reflujo.
Los aldehídos de la fórmula IX se conocen o se
pueden preparar de acuerdo con o en analogía a los métodos que se
conocen en la técnica. Por ejemplo, ellos se pueden preparar como o
en analogía a los métodos descritos en los ejemplos.
Así, los compuestos de la fórmula IX en donde
R_{2} es alquinilo sustituido o no sustituido se pueden obtener a
partir de un compuesto de la fórmula XI,
(XI)R_{2a} C
\equiv
CH
en donde R_{2a} es un alquinilo
inferior sustituido o no sustituido como se describe para un
compuesto de la fórmula I, al hacer reaccionar éste con el primero
con un agente de litiación, tal como butilitio o diisopropilamida
de litio, en un disolvente apropiado, tal como hexano y/o
tetrahidrofurano, a bajas temperaturas, por ejemplo en el rango de
-50 a -80ºC, y luego con un agente de carbonilación, especialmente
morfolina-4-carboxialdehído o un
alquil éster tri-inferior orto fórmico, tal como
trietiléster de ácido orto fórmico, en la presencia de ZnI_{2}
(ver por ejemplo Org. Synth. Coll. Vol. IV, p. 801) en un disolvente
y a una temperatura como se mencionó
recientemente.
Los compuestos de la fórmula IX en donde R_{2}
es imidazolilo sustituido por arilo sustituido o no sustituido se
pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula XII,
(XII)Ar-CHO
\global\parskip1.000000\baselineskip
en donde Ar es arilo sustituido o
no sustituido por la reacción con amoniaco o una amina apropiada
(especialmente alquilo C_{1}-C_{7},
preferiblemente metilo o un fenil-alquilo
C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, tal
como bencilo sustituido o no sustituido) a temperaturas elevadas,
por ejemplo entre 30ºC y temperatura de reflujo, en un disolvente
apropiado, tal como etanol, y luego hacer reaccionar la imina
resultante con isocianuro de tosilmetilo en la presencia de una
base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo
carbonato de sodio, en la presencia o ausencia de un disolvente
apropiado, tal como metanol o etanol, a temperaturas elevadas, por
ejemplo de 30ºC a 100ºC o en la presencia de un disolvente a la
temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, al imidazol
correspondiente de la fórmula
XIII,
en donde Ar es como se definió
recientemente y alq es hidrógeno o preferiblemente un sustituyente
alifático, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7},
tal como metilo, o fenil-alquilo
C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, tal
como bencilo, que luego se hace reaccionar primero con un reactivo
de litiación, por ejemplo butilitio, en un disolvente apropiado,
por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano, a bajas
temperaturas, tales como de -50 a -80ºC, y luego con
N,N-dimetilmetanamida, preferiblemente en un
disolvente como se mencionó recientemente y a temperaturas
preferidas entre -80ºC y temperatura ambiente, para dar el compuesto
correspondiente de la fórmula IX. Alternativamente, el compuesto de
la fórmula XIII se puede preparar a partir de un compuesto de la
fórmula XII como se describió anteriormente al hacerlo reaccionar en
la presencia de cianuro de sodio con isocianuro de tosilmetilo en
la presencia o ausencia de un disolvente apropiado, tal como metanol
o etanol, a una temperatura preferida entre 0 y 50ºC, por ejemplo a
temperatura ambiente, y hacer reaccionar el derivado
4,5-dihidrooxazol resultante con amoniaco o una
amina apropiada (especialmente alquilo
C_{1}-C_{7}, preferiblemente metilo o un
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
sustituido o no sustituido, tal como bencilo sustituido o no
sustituido) a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 30ºC y
temperatura de reflujo, por ejemplo de 100 a 140ºC, en un
disolvente apropiado, tal como tolueno o xileno, para dar el
compuesto correspondiente de la fórmula
XIII.
Un compuesto de la fórmula IX en donde R_{2}
es 5-(arilo sustituido o no
sustituido)-tiazol-2-ilo
se puede preparar al hacer reaccionar 2-halotiazol,
tal como 2-bromotiazol, bajo las condiciones de
acoplamiento habituales, por ejemplo con un ácido (arilo sustituido
(especialmente 2-) o no sustituido) borónico en la presencia de un
catalizador complejo (por ejemplo Pd(OAc)_{2}) y
trifenilfosfina en un disolvente apropiado, tal como tolueno y/o un
alcohol, por ejemplo etanol, preferiblemente a temperaturas
elevadas, por ejemplo 50ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla
de reacción, preferiblemente de aproximadamente 100ºC, o con el
yoduro (arilo sustituido o no sustituido) correspondiente tratar
primero con Zn y luego con Pd(OAc) en la presencia de
trifenilfosfina; y luego hacer reaccionar el
2-tiazol sustituido (arilo sustituido o no
sustituido) resultante primero con un agente de litiación, tal como
diisopropilamida de litio, en un disolvente apropiado, tal como un
éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a bajas temperaturas, por
ejemplo de -80 a -50ºC, y luego con
N-formil-morfolina bajo las mismas
condiciones para dar el compuesto correspondiente de la fórmula IX.
Alternativamente, se puede hacer reaccionar un
aril-tiocarbamato (sustituido o no sustituido) con
2-cloro-propandial en la presencia
de fosfortricloruro al 5-(arilo sustituido o no
sustituido)-tiazol-5-carbaldehído
correspondiente de la fórmula IX (ver por ejemplo Chem. Ber. 97,
1986 (1964).
Se puede preparar un compuesto de la fórmula IX
en donde R_{2} es (arilo sustituido o no
sustituido)-cicloprop-2-ilo
en analogía al Ejemplo C1 de acuerdo con Tetrahedron Lett. 42, 6447
(1986) partiendo del (arilo sustituido o no
sustituido)-2-propenaldehído
correspondiente en cambio de trans-cinnamaldehído
utilizado en el Ejemplo C1.
Los compuestos de la fórmula IV se pueden
preparar de acuerdo con o en analogía a los métodos que se conocen
en la técnica; por ejemplo, un compuesto de la fórmula II, como se
definió anteriormente, primero se hace reaccionar con un cianuro de
metal alcalino, especialmente KCN, en un disolvente apropiado, por
ejemplo una mezcla de agua y una
N,N-di-alquilo
inferior-alcanoilamida, tal como dimetilformamida,
para dar un compuesto correspondiente de la fórmula XIV,
en donde R_{1} y R_{2} son como
se define para un compuesto de la fórmula I, y reducir este
compuesto, preferiblemente utilizando un hidruro complejo, por
ejemplo borohidruro de sodio en la presencia de CoCl_{2}, en un
disolvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, a
temperaturas preferidas entre 0 y 50º C, por ejemplo aproximadamente
a temperatura ambiente (ver por ejemplo Chem. Commun. (1999), página
2333).
Los materiales de partida de las fórmulas III, V
y VI así como también VIII, X y otros materiales de partida se
conocen en la técnica, están disponibles comercialmente y/o están
disponibles de acuerdo con o en analogía a los métodos que se
conocen en la técnica.
La invención también se relaciona con aquellas
formas de los procesos en los que un compuesto se puede obtener
como intermedio en cualquier etapa del proceso que se utiliza como
material de partida y las etapas de proceso restantes se llevan a
cabo, o en la que los materiales de partida se forman bajo las
condiciones de reacción o se utilizan en la forma de un derivado,
por ejemplo en forma protegida o en la forma de una sal, o un
compuesto se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la
invención que se produce bajo las condiciones de proceso y se
procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente
invención se utilizan preferiblemente aquellos materiales de
partida que resultan en los compuestos de la fórmula I descrita al
principio por ser específicamente valiosos. Se da especial
preferencia a las condiciones de reacción y los procesos de
fabricación que son análogos a aquellos mencionados en los
Ejemplos. La invención también se relaciona con materiales de
partida novedosos descritos aquí que son útiles en la síntesis de
compuestos de la fórmula I.
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la
invención sin limitar el alcance de la misma:
\vskip1.000000\baselineskip
- [\alpha]^{20}_{D}
- sentido de rotación
- Et
- etilo
- ESI
- ionización por electrorrociado
- Éter
- dietiléter
- LDA
- diisopropilamida de litio
- p.f.
- punto de fusión (ºC)
- Me
- metilo
- Me_{2}
- dimetilo
- Me_{3}
- trimetilo
- MS
- Espectroscopia de Masa
- Phe
- fenilo
- THF
- tetrahidrofurano
- TosMIC
- isocianuro de tosilmetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A1
Se calienta una solución de
5-(3,4-dimetil-fenil)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona
(1.6 g, 7.4 mmol) y piperidina (3.7 ml) hasta 85ºC y se agita
durante 5 h. La mezcla de reacción luego se enfría a temperatura
ambiente y se evapora in vacuo. La cromatografía del residuo
sobre gel de sílice con etil éster de ácido acético/etanol/NH_{3}
ac. conc. (9: 1: 0.1) produce el compuesto racémico del título como
un aceite (0.8 g). La mezcla racémica se resuelve en Chiralcel
OD-H (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton USA;
una fase estacionaria quiral de tipo polisacárido) con
n-hexano e isopropanol 19: 1. La sal de clorhidrato
del (+)-enantiómero se cristaliza a partir de
isopropanol/éter, p.f. 143-147ºC,
[\alpha]^{20}D positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{19}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 301.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se prepara como
sigue:
Preparación de
5-(3,4-dimetil-fenil)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona:
a) Se agita una mezcla de
3,4-dimetil-benzaldehído (1.0 g,
7.45 mmol) (Aldrich) y 33% de solución de metilamina en etanol (1.3
ml) a temperatura ambiente durante 60 min y se evapora in
vacuo para producir
(3,4-dimetil-bencilideno)-metilamina
(1.08 g).
b) Se agrega lentamente metil éster de ácido
2-Bromometil-acrílico (4.0 g, 22.3
mmol) (Aldrich) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo
de 30ºC) a una mezcla de polvo de zinc activado (lavado en secuencia
con ácido clorhídrico 2 M, agua, etanol y éter seco) (1.9 g) y THF
absoluto (15 ml).Después de agitar a temperatura ambiente durante
30 min, se agrega lentamente una solución de
(3,4-dimetil-bencilideno)-metil-amina
(1.08 g, 7.40 mmol) en THF (4 ml). Después de 90 min se agrega
solución de NH_{4}Cl saturada (5 ml) bajo enfriamiento con hielo,
y la mezcla se extrae con etil éster de ácido acético. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La
cromatografía sobre gel de sílice con etil éster de ácido acético
produce el compuesto del título como un polvo amarillo, p.f.
180-184ºC, MS para C_{14}H_{17}NO (ESI) MH^{+}
m/z 216.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la Fórmula I se
preparan de forma análoga al ejemplo A1:
Ejemplo
A2
p.f. 138-142ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{19}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 301.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A3
p.f. 184-190ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{19}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 301.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A4
p.f. 172-180ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{19}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 301.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A5
p.f. 208-210ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{21}H_{30}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 327.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A6
p.f. 234-238ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{21}H_{30}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 327.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
A7
p.f. 55-58ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{17}H_{23}BrN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 351/353.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos A8 a
A68
Los siguientes compuestos de la Fórmula (A) en
la forma cis con respecto a los sustituyentes R_{2} y
(R_{3}R_{4}N)-CH_{2}- en el anillo
pirrolidinona se preparan de acuerdo con los métodos como se
describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de
isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo
como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como
ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no
se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B1
Se calienta una solución de
1-metil-3-metileno-5-estiril-pirrolidin-2-ona
(106 mg, 0.5 mmol) y piperidina (0.3 ml) hasta 85ºC y se agita
durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente
y se evapora in vacuo. El residuo se purifica mediante
cromatografía de capa gruesa sobre gel de sílice (etil éster de
ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc. 9: 1: 0.1) para producir el
compuesto del título como un aceite (20 mg). MS para
C_{19}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 299.
El material de partida se prepara como
sigue:
Preparación de
1-metil-3-metileno-5-estiril-pirrolidin-2-ona:
a) Se agita una mezcla de
3-fenil-propenal (1.0 g, 7.56 mmol)
(Aldrich) y 40% de una solución acuosa de metilamina (1.3 ml) a
85ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora para producir
metil-(3-fenil-alilideno)-amina
(1.05 g).
b) Se agrega lentamente metil éster de ácido
2-Bromometil-acrílico (1.85 g, 10.3
mmol) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a
una mezcla de polvo de zinc activado (0.9 g) y THF absoluto (20 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se agrega
lentamente una solución de
metil-(3-fenil-alilideno)-amina
(0.50 g, 3.44 mmol) en THF (20 ml). Después de 60 min se agrega una
solución de NH_{4}Cl saturada (2 ml) bajo enfriamiento con hielo
y la mezcla se extrae con etil éster de ácido acético. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La
cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/etil éster de
ácido acético 2: 1 produce el compuesto del título como un aceite
amarillo, MS para C_{14}H_{15}NO (ESI) MH^{+} m/z 214.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la Fórmula I se
preparan de forma análoga al ejemplo B1:
Ejemplo
B2
MS para C_{20}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+}
m/z 313.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
B3
MS para C_{20}H_{27}ClN_{2}O (ESI)
MH^{+} m/z 347/349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
C1
Se calienta una solución de
1-metil-3-metileno-5-(2-fenil-ciclopropil)-pirrolidin-2-ona
(65 mg, 0.29 mmol) en piperidina (0.3 ml) hasta 65ºC y se agita
durante 5 h. La mezcla de reacción se enfría y se evapora. Se
purifica el producto crudo mediante cromatografía de capa gruesa
(acetato de etilo/etanol/ amoniaco conc., 90: 10: 1) para producir
el producto del título como aceite incoloro.
[\alpha]^{22} _{D} negativo (c=0.25 en metanol). MS
para C_{20}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 313.
El material de partida se prepara como
sigue:
Preparación de
1-metil-3-metileno-5-(2-fenil-ciclopropil)-pirrolidin-2-ona:
a) Se agita una mezcla de
2-fenil-ciclopropanocarbaldehído
(470 mg, 3.21 mmol) [preparada por ejemplo de acuerdo con Mori,
Atsunori; Arai, Isao; Yamamoto, Hisashi; Nakai, Hisao; Arai,
Yoshinobu, Tetrahedron 42, 6447 (1986). Reacciones asimétricas
Simmons-Smith utilizando grupos protectores
homo-quirales] y 40% de solución acuosa de
metilamina (5.6 ml) a 80ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar
metil-[1-(2-fenilciclopropil)-metilideno]-amina
como aceite.
b) Se agrega lentamente metil éster de ácido
2-Bromometil-acrílico (1.7 g, 9.6
mmol) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a
una mezcla de polvo de zinc activado (0.8 g) y THF absoluto (5 ml).
Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 60
min. Manteniendo la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se
agrega en forma de gota una solución de
metil-[1-(2-fenilciclopropil)-metilideno]-amina
(5.1 g, 3.2 mmol) en THF (5 ml). Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante 90 min, se apaga posteriormente con
una solución de cloruro de amonio saturada y se extrae con éter. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se
evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con
ciclohexano/acetona 80: 20 produce el compuesto del título como un
aceite amarillo, MS para C_{15}H_{17}NO (ESI) MH^{+} m/z
228.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto de la Fórmula I se
prepara de forma análoga al ejemplo C1:
Ejemplo
C2
p.f. 87-90ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.35, metanol). MS para
C_{20}H_{27}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 347/349.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D1
Se calienta una solución de
1-metil-3-metileno-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona
(1.6 g, 7.1 mmol) y 3.6 ml piperidina hasta 85ºC y se agita durante
90 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se
evapora in vacuo. La cromatografía del residuo sobre gel de
sílice con etil éster de ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc.
(9: 1: 0.1) produce el compuesto racémico del título como un aceite
(510 mg). La mezcla racémica se resuelve en Chiralpak AD (Daicel
Chiral Technologies, Inc., Exton, USA; fase estacionaria quiral) con
n-hexano y etanol 19: 1. La sal de clorhidrato del
(+)-enantiómero se cristaliza a partir de
isopropanol/éter, p.f. 163-167ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{20}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 311.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se prepara como
sigue:
Preparación de
1-metil-3-metileno-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona:
a) Se agrega 49.8 ml de una solución de
n-BuLi en hexano (1.6 M) a -60ºC bajo argón a una
solución de
1-etinil-3-metilbenceno
(10.0 g, 36.2 mmol) en THF absoluto (90 ml). Después 1 h a -60ºC,
se agrega morfolina-4-carboxaldehído
(4.6 g, 39.8 mmol). La mezcla de reacción se apaga con solución de
hielo/HCl diluido (30 ml) y se extrae con éter. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de sodio y se evapora. La cromatografía sobre gel
de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 10: 1 produce
m-tolil-propinal como un líquido
amarillo.
b) Se agita una mezcla de
m-tolil-propinal (3.8 g, 26.4 mmol)
y 33% de solución de metilamina en etanol (100 ml) a temperatura
ambiente durante 45 min y, después de evaporación in vacuo,
produce
metil-[3-m-tolil-prop-2-in-(E)-ilideno]-amina
(3.8 g).
c) Se agrega lentamente metil éster de ácido
2-Bromometil-acrílico (13.0 g, 72.7
mmol) bajo enfriamiento a una mezcla de polvo de zinc activado y
THF absoluto (18 ml) de tal manera que la temperatura de reacción
permanece por debajo de 30ºC. Después de agitación de la mezcla a
temperatura ambiente durante 20 min, se agrega lentamente una
solución de
metil-[3-m-tolil-prop-2-in-(E)-ilideno]-amina
(3.8 g, 24.2 mmol) en THF (4 ml). Después de agitación de la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 90 min, se agregan
solución de NH_{4}Cl saturada (2 ml) seguida por etil éster de
ácido acético (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La fase orgánica
se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La
cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo
2: 1 produce el compuesto del título como un líquido amarillo. MS
para C_{15}H_{15}NO (ESI) MH^{+} m/z 226.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la Fórmula I se
preparan de forma análoga al ejemplo D1:
Ejemplo
D2
p.f. 169-172ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{20}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 311.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D3
p.f. 197-201ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{19}H_{24}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 297.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D4
p.f. 199-203ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{19}H_{24}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 297.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D5
p.f. 166-169ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{19}H_{23}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 331/333.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D6
p.f. 160-165ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{19}H_{23}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 331/333.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D7
p.f. 135-140ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{21}H_{27}N_{3}O_{2} (ESI) MH^{+} m/z 354.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
D8
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.25,
HCl 1 M). MS para C_{22}H_{27}N_{3}O (ESI) MH^{+} m/z
350.
\vskip1.000000\baselineskip
p.f. 217-222ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c= 0.5, HCl 1M). MS para
C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} (ESI) MH^{+} m/z 337.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos D10 a
D60
Los siguientes compuestos de la Fórmula (D) en
la forma cis con respecto a los sustituyentes R_{2}*-C\equivC-
y (R_{3}R_{4}N)-CH_{2}- en el anillo
pirrolidinona se preparan de acuerdo con los métodos como se
describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de
isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo
como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como
ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no
se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E1
Se calienta una solución de
5-(5-bromo-tiofeni-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona
(4,1 g, 15,1 mmol) y 4.0 ml piperidina hasta 65ºC y se agita
durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente
y se evapora in vacuo. La cristalización del residuo a partir
de dietil éter produce el compuesto del título racémico, p.f.
69-71ºC. La mezcla racémica se resuelve en Chiralcel
OD-H (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton, USA;
fase estacionaria quiral basada en polisacárido) con
n-hexano e isopropanol 19: 1.
[\alpha]^{27} _{D} positivo (c 0.5, metanol). MS para
C_{15}H_{21}BrN_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 357/359.
a) Se agita una mezcla de
5-bromo-tiofeno-2-carbaldehído
(Aldrich) (4.0 g, 21.0 mmol) y 40% de una solución acuosa de
metilamina (3.7 ml) a 80ºC durante 60 min. La mezcla de reacción se
enfría a temperatura ambiente y se extrae con éter. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para producir
(5-bromo-tiofen-2-ilmetileno)-metil-amina.
b) Se agrega lentamente metil éster de ácido
2-Bromometil-acrílico (10.3 g, 57.3
mmol) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a
una mezcla de polvo de zinc activado (5.0 g) y THF absoluto (35 ml).
Después de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 60
min, se agrega lentamente una solución de
(5-bromo-tiofen-2-ilmetileno)-metil-amina
(3.9 g, 19.1 mmol) en THF (8 ml). Después de 60 min se agrega
solución de NH_{4}Cl saturada (10 ml) bajo enfriamiento con hielo
y la mezcla se extrae con etil éster de ácido acético. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La
cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo
2: 1 produce
5-(5-bromotiofen-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona,
p.f. 177-180ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E2
El compuesto del título se prepara en analogía a
aquel del ejemplo precedente: [\alpha]^{26} _{D}
negativo (c 0.5, metanol). MS para C_{15}H_{21}BrN_{2}OS
(ESI) MH^{+} m/z 357/359.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E3
Se desgasifica una solución de
(+)-cis-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
(1.0 g, 2.80 mmol), ácido 2-clorobencenoborónico
(657 mg, 4.2 mmol) (Aldrich), solución de Na_{2}CO_{3} acuoso 2
M (4.0 ml) y etanol (2 ml) en tolueno (15 ml) y se lava a chorro con
argón antes se agregan Pd(OAc)_{2} (19 mg) y
trifenilfosfina (73 mg). La mezcla se agita a 100ºC durante 2 h.
Después de adición de carbón la mezcla se filtra y el filtrado se
extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de sodio y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con etil éster de ácido acético/metanol (4: 1) produce el
compuesto del título (0.9 g), p.f. 73-75ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c 0.5, HCl 1M). MS para
C_{20}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 311.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la Fórmula I se
preparan de forma análoga al ejemplo E3:
Ejemplo
E4
p.f. 168-172ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c 0.5, HCl 1M). MS para
C_{20}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 311.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E5
p.f. 179-181ºC,
[\alpha]^{23} _{D} positivo (c 0.25, HCl 1M). MS para
C_{21}H_{24}Cl_{2}N_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 423/425.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E6
p.f. 179-181ºC,
[\alpha]^{26}_{D} negativo (c 0.25, metanol). MS para
C_{21}H_{24}Cl_{2}N_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 423/425.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E7
p.f. 238-239ºC,
[\alpha]^{22}_{D} positivo (c 0.25, agua). MS para
C_{23}H_{30}N_{2}O_{3}S (ESI) MH^{+} m/z 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E8
p.f. 240-241ºC,
[\alpha]^{22} _{D} negativo (c 0.25, agua). MS para
C_{23}H_{30}N_{2}O_{3}S (ESI) MH^{+} m/z 415.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E9
p.f. 162-163ºC,
[\alpha]^{23} _{D} positivo (c 0.25, HCl 1M). MS para
C_{21}H_{25}ClN_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 389/391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
E10
p.f. 155-158ºC,
[a]^{23} _{D} negativo (c 0.28, HCl 1M). MS para
C_{21}H_{25}ClN_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 389/391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos E11 a
E20
Los siguientes compuestos de la Fórmula
(E-I) en la forma cis con respecto a los
sustituyentes
5-R_{2}**-tiofen-2-ilo
y 1-piperidinilmetilo en el anillo pirrolidinona,
se preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí,
especialmente en los Ejemplos precedentes:
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de
isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo
como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como
ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no
se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
Ejemplos E42 a
E44
Los siguientes compuestos de la Fórmula
(E-II) en la forma cis con respecto a los
sustituyentes
4-R_{2}**-tiofen-2-ilo
y 1-piperidinilmetilo en el anillo pirrolidinona se
preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí,
especialmente en los Ejemplos precedentes:
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de
isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo
como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F1
Se calienta una solución de
5-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-il]-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona
(1.6 g, 5.2 mmol) y piperidina (2.1 ml) hasta 75ºC y se agita
durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente
y se evapora in vacuo. La cromatografía del residuo sobre gel
de sílice con etil éster de ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc.
(9: 1: 0.1) produce el compuesto racémico del título como un aceite
(1.48 g). La mezcla racémica se resuelve en Chiralpak AS (Daicel
Chiral Technologies, Inc., Exton, USA; fase estacionaria quiral) con
n-hexano e isopropanol 3: 1. La sal de clorhidrato
del (+)-enantiómero se cristaliza a partir de
isopropanol/éter, p.f. 178-183ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{20}H_{24}ClN_{3}OS (ESI) MH^{+} m/z 390/392.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se prepara como
sigue:
Preparación de
5-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-il]-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona:
a) Se desgasifica una solución de
2-bromo-tiazol (3.5 g, 21.3 mmol),
ácido 2-clorobencenoborónico (4.2 g, 26.8 mmol),
solución de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (20 ml) y etanol (7 ml) en
tolueno (50 ml) y se lava a chorro con argón antes se agregan
Pd(OAc)_{2} (145 mg) y trifenilfosfina (565 mg). La
mezcla se agita a 100ºC durante 4 h. Después de adición de carbón
la mezcla se filtra y el filtrado se extrae con acetato de etilo.
La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. La
cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/etil éster de
ácido acético (10: 1) produce
2-(2-cloro-fenil)-tiazol
(3.4 g).
b) Se agrega una solución 2 M de LDA en THF
(13.9 ml, 27.8 mmol) a -70ºC bajo argón a una solución de
2-(2-clorofenil)-tiazol (4.2 g, 21.5
mmol) en THF absoluto (160 ml) y se agita a -65ºC durante 30 min.
Posteriormente, se agrega en forma de gota
morfolina-4-carboxaldehído (3.2 g,
27.8 mmol) y se agita a -65ºC. Después de 4 h la mezcla de reacción
se apaga con hielo en HCl 1 M y la mezcla se extrae con éter. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El
residuo se cristaliza a partir de ciclohexano para producir
2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-carbaldehído
(3.25 g), p.f. 95-97ºC.
c) Se agita una mezcla de
2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-carbaldehído
(1.0 g, 4.5 mmol) y 40% de solución acuosa de metilamina (0.8 ml) a
80ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura
ambiente y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio y se evapora para producir
[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-ilmetileno]-metilamina
(1.0 g), p.f. 81-83ºC.
d) Se agrega lentamente metil éster de ácido
2-Bromometil-acrílico (4.1 g, 22.9
mmol) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a
una mezcla de polvo de zinc activado y THF absoluto (20 ml). Después
de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h se
agrega lentamente una solución de
[2-(2-clorofenil)-tiazol-5-ilmetileno]-metil-amina
(1.8 g, 7.6 mmol) en THF (10 ml). Después de 30 min, la mezcla de
reacción se apaga con solución de NH_{4}Cl saturada (15 ml) y se
extrae con etil éster de ácido acético. La fase orgánica se seca
sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La cromatografía
sobre gel de sílice con acetato de etilo produce el compuesto
racémico del título (2.55 g), p.f. 96-105ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la Fórmula I se
preparan de forma análoga al ejemplo F1:
Ejemplo
F2
p.f. 171-176ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{20}H_{24}ClN_{3}OS (ESI) MH^{+} m/z 390/392.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F3
p.f. 215-220ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{18}H_{22}ClN_{3}OS_{2} (ESI) MH^{+} m/z 396/398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F4
p.f. 207-210ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{18}H_{22}ClN_{3}OS_{2} (ESI) MH^{+} m/z 396/398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F5
p.f. 129-135ºC,
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{18}H_{23}N_{5}O_{2}S (ESI) MH^{+} m/z 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
F6
p.f. 123-129ºC,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para
C_{18}H_{23}N_{5}O_{2}S (ESI) MH^{+} m/z 398.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos F7 a
F28
Los siguientes compuestos de la Fórmula (F) en
la forma cis con respecto a los sustituyentes
5-R_{2}**-tiazol-2-ilo
y 1-piperidinilmetilo en el anillo pirrolidinona se
preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí,
especialmente en los Ejemplos precedentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de
isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo
como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como
ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no
se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta una mezcla de piperidina (560
\mul, 5.6 mmol) y
5-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona
(440 mg, 1.4 mmol) a 65ºC durante un periodo de 24 h. La mezcla se
evapora y el residuo (353 mg) se purifica mediante cromatografía de
capa gruesa (AcOEt/EtOH/NH_{3}, 9: 1: 0.1) para proporcionar 38.2
mg del compuesto deseado. MS para (ESI) MH^{+} m/z 397.
\vskip1.000000\baselineskip
El material de partida se prepara como
sigue:
Preparación de
5-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona:
a) Se calienta una mezcla de
5-benzo[1,3]
dioxol-5-il-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído
(1.5 g, 6.3 mmol) en etanol (10 ml) y 33% de una solución etanólica
de metilamina (4 ml, 31.7 mmol) a reflujo durante 8 h. La mezcla se
evapora y el residuo se recristaliza a partir de éter para
proporcionar
[1-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina
(1.34 g).
b) Se agrega metil éster de ácido
2-Bromometil-acrílico (2.96 g, 16.5
mmol) en THF absoluto (3 ml) a una suspensión de polvo de zinc
activado en THF absoluto (3 ml). La adición se mantiene a una
velocidad de tal manera que la temperatura de reacción no sobrepasa
30ºC. La mezcla se agita durante una h adicional a temperatura
ambiente. Se agrega
[1-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina
(1.3 g, 5.5 mmol) disuelto en THF (3 ml) lentamente al reactivo de
zinc. Después de 60 min se agrega solución de NH_{4}Cl saturada
(3.5 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrae con etil
éster de ácido acético. La fase orgánica se seca y se evapora. La
cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95: 5
proporciona 440 mg del compuesto del título.
c) Síntesis general del sistema imidazol (método
A) (derivados de 1-metilimidazol):
(i) Se agrega lentamente 40% de una solución
acuosa metilamina (4.14 g, 53.28 mmol) en etanol (67 ml) a una
solución de piperonal (5 g, 33.3 mmol) en etanol (33 ml). La mezcla
de reacción se calienta a 83ºC durante 16 h. La solución se evapora
y el residuo se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evapora para
proporcionar
[1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina
cruda (4.98 g) que se utiliza directamente para la siguiente
etapa.
(ii) Se agrega carbonato de potasio (8.4 g, 60.8
mmol) a una emulsión de TosMIC (11.9 g, 60.8 mmol) y
[1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina
(4.9 g, 30.4 mmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente
durante 30 min y luego se calienta a reflujo durante 16 h. La
solución se evapora y el residuo se pone en cloruro de metileno, se
lava con solución salina y se seca sobre sulfato de magnesio. El
producto crudo se purifica parcialmente mediante cromatografía
sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92: 2 para
proporcionar después de la recristalización a partir de éter 2.9 g
del compuesto del título.
Se agrega lentamente una solución 1.6 N de
n-butilitio en THF (13.5 ml, 21.5 mmol) a una
solución de
5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol
(2.9 g, 14.3 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC. La solución roja luego se
agita durante 1.5 h después de lo cual se agrega DMF (1.15 g, 15.8
mmol). La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se
agita durante 1 h. Se agrega éter a la mezcla de reacción. La fase
orgánica se lava primero con HCl 1 M y luego con una solución
saturada de NaHCO_{3}. El producto crudo se cristaliza a partir de
éter para proporcionar 1.46 g del compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la fórmula I se
preparan en una forma análoga:
Ejemplo
G2
MS (ESI) MH^{+} m/z 387.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G3
MS (ESI) MH^{+}-piperidina m/z
388.3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G4
MS (ESI) MH^{+} m/z 473.6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G5
MS (ESI) MH^{+} m/z 463.6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G6
MS (ESI) MH^{+} m/z 523.5.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G7
MS (ESI) MH^{+}-piperidina m/z
434.1.
\vskip1.000000\baselineskip
Los imidazoles disustituidos se preparan como
sigue:
Ejemplo
G8
Se agrega formiato de amonio (29.4 mg, 0.465
mmol) en una porción a una suspensión de paladio sobre carbón (109
mg) y
(3RS,5SR)-5-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetilpirrolidin-2-ona
(44 mg, 0.093 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla resultante se
calienta bajo reflujo durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente
y se filtra sobre Hyflo (tierra diatomácea; Celite Corporation,
Lompoc, USA). El residuo del filtrado se purifica mediante
cromatografía sobre gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 92: 8: 1) para proporcionar 9.2 mg
del compuesto deseado. MS (ESI) MH^{+} m/z = 383.1
El material de partida se prepara en analogía a
5-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona
en el Ejemplo G1 pero partiendo de
5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol
que se prepara como sigue:
\newpage
a) Síntesis general del sistema imidazol
(método B) (por ejemplo derivados
1-bencilimidazol):
(i) Se agrega
5-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol
NaCN (180 mg, 3.7 mmol) a una suspensión de piperonal (5.5 g, 36.6
mmol) y TosMIC (7 g, 35.9 mmol) en etanol (100 ml) y la mezcla
resultante se agita durante 15 min a temperatura ambiente. Se
remueve el disolvente mediante evaporación y el residuo se lava con
una mezcla de hexano/éter (1: 1). El polvo seco beige de
5-(2H-1,
3-benzodioxol-5-il)-4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol
(7.5 g) se mezcla con bencilamina (9.3 g, 87 mmol) en xileno (108
ml) y se calienta a 137ºC durante 16 h. El xileno se remueve y el
residuo se purifica mediante cromatografía (Éter/EtOH 99: 1) para
proporcionar
4-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol
(2.5 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G9
Se prepara este compuesto en la misma forma
partiendo de
(3RS,5SR)-5-[1-bencil-4-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona.
MS (ESI) MH^{+} m/z = 339.2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega ácido trifluoroacético (1.31 ml, 17
mmol) a una solución de
(3RS,5SR)-5-[4-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
(177 mg, 0.34 mmol) en anisol (1.8 ml). La solución se agita a 90ºC
durante 24 h después de lo cual se agrega una porción adicional de
ácido trifluoroacético (0.5 ml). La reacción se agita durante otras
3 h. La mezcla se evapora y el residuo se trata con solución
saturada de carbonato de sodio seguido por extracción con cloruro de
metileno. La capa orgánica se seca y se evapora para proporcionar
589 mg de un producto crudo que se purifica mediante cromatografía
sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 92: 8: 1
para proporcionar 26 mg del compuesto deseado. MS (ESI) MH^{+}
m/z 373.2
(3RS,5SR)-5-[4-(2-cloro-fenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirroli-
din-2-ona se prepara en analogía a (3RS,5SR)-5-(5-benzo[1,3] dioxol-5-il-1-bencil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona en el Ejemplo G8. En cambio de piperonal, se utiliza 2-clorobenzaldehído.
din-2-ona se prepara en analogía a (3RS,5SR)-5-(5-benzo[1,3] dioxol-5-il-1-bencil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona en el Ejemplo G8. En cambio de piperonal, se utiliza 2-clorobenzaldehído.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
G11
Este compuesto se prepara en la misma forma
partiendo de
(3RS,5SR)-5-[1-(2,4-dimetoxibencil)-4-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-olmetil-pirrolidin-2-ona.
MS (ESI) MH^{+} m/z 369.0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
H1
Se desgasifica una solución de
(+)-cis-5-(4-bromo-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
(Ejemplo A7) (100 mg, 0.28 mmol), ácido
4-trifluorometilbencenoborónico (81 mg, 0.43 mmol),
solución de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (0.4 ml) y etanol (0.15 ml)
en tolueno (3 ml) y se lava a chorro con argón antes se agregan
ambos Pd(OAc)_{2} (2 mg) y trifenilfosfina (7.5
mg). La mezcla se agita a 100ºC durante 2 h. Después de adición de
carbón la mezcla se filtra y se extrae el filtrado con acetato de
etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se
evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con etil éster de
ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc. (9: 1: 0.1) produce el
compuesto del título (50 mg), p.f. 134-140ºC. MS
para C_{24}H_{27}F_{3}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 417.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos de la Fórmula H se
preparan de forma análoga al ejemplo H1:
Ejemplo
H2
p.f. 134-139ºC. MS para
C_{23}H_{27}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 383/385.
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c 1.0, agua).
\newpage
Ejemplo
H3
p.f. 130-135ºC. MS para
C_{23}H_{27}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 383/385,
[\alpha]^{20}_{D} negativo (c 1.0, agua).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
H4
MS para C_{23}H_{26}Cl_{2}N_{2}O (ESI)
MH^{+} m/z 417/419.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
H5
p.f. 110-112ºC. MS para
C_{24}H_{28}N_{2}O_{3} (ESI) MH^{+} m/z 393.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
H6
MS para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2} (ESI)
MH^{+} m/z 391.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos H7 a
H36
Los siguientes compuestos de la Fórmula (H) en
la forma cis con respecto a los sustituyentes
5-R_{2}***-Phe y 3-(1-piperidinil
o 4-morfolinil)-CH_{2}- en el
anillo pirrolidinona se preparan de acuerdo con los métodos como se
describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de
isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo
como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como
ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no
se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
Claims (14)
1. Un compuesto de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es fenilo que no se sustituye o se
sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenil o
naftil-alquilo C_{1}-C_{7}
sustituido por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo o no
sustituido, fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del
que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el
que el fenilo sustituido se une al resto de la molécula y no se
sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres,
sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, fenoxi, alquiltio
C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, halo y un ligando
bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el
anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste
se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que
consiste de -O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; hidroxi;
hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7}, fenoxi, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}-, halo,
halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal
como trifluorometilo; nitro; amino; N-mono- o
N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxi; alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo,
N-mono- o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})carbamoilo, sulfamoilo;
alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, un ligando
bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacente en el anillo
fenilo o naftilo (formando así un anillo con los átomos a los que
éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que
consiste de -O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; y heterociclilo sustituido
o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado,
parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos
seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a
benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos
funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo
C_{1}-C_{7}, por ejemplo pirrolidinilo,
tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo, indolilo,
benzotiofenilo y benzotiazolilo; cicloalquilo
C_{3}-C_{8} que se sustituye, preferiblemente
en un carbono en el anillo diferente de aquel que se une al anillo
de pirrolidinona central en la fórmula I, por fenilo que no se
sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres,
sustituyentes independientemente seleccionados de aquellos
recientemente mencionados para fenilo sustituido R_{2},
especialmente fenilo o fenilo halo sustituido, tal como flúor-,
cloro- o bromofenilo;
heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a
7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o
saturado, y tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o
NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", tal como un grupo
funcional sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo,
imidazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo,
quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo, por lo
cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres
grupos funcionales independientemente seleccionados de halo,
alquilo C_{1}-C_{7}; fenilo sustituido o no
sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, en cada caso con
hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo
que consiste de alquilo C_{1}-C_{7},
fenil-alquilo C_{1}-C_{7} que es
no sustituido o sustituido en el anillo fenilo por hasta tres
sustituyentes halo, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo,
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, ciano;
nitro; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono
adyacentes en el anillo fenilo (formando así un anillo con los
átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=;
fenil-alquilo C_{1}-C_{7}
sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes son hasta
tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, tal
como cloro, y alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como
metoxi,; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7
átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o
saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N
(o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye
o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente
seleccionados de halo y alquilo C_{1}-C_{7};
alquilo C_{1}-C_{7}
sustituido, preferiblemente alquilo C_{2}-C_{4},
que se sustituye por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido,
en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente
hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi
C_{1}-C_{7}, hidroxilo,
hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7},
nitro, ciano, amino, N-mono- o
N,N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono-
o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal
como N,N-di(etil)-carbamoilo,
sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos
de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con
los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-OCF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=; y de heterociclilo
sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tiazolilo,
indolilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo, tal como
2-benzotiazolilo;
alquenilo C_{1}-C_{7}
sustituido o no sustituido, preferiblemente alquenilo
C_{2}-C_{4}, especialmente vinilo, que se
sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con
hasta tres sustituyentes halo, y lleva un hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{7} en la posición 1; por lo cual el
enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el
anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la
configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans
o más preferiblemente en la configuración cis;
o alquinilo C_{2}-C_{4}
sustituido o no sustituido, especialmente etinilo que se sustituye
(especialmente terminalmente) ya sea por fenilo o naftilo
sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes,
preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan
independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{7},
alcoxi C_{1}-C_{7},
halo-alquilo C_{1}-C_{7},
hidroxilo, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, ciano, amino,
N-mono- o
N,N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono-
o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo,
sulfamoilo, fenilo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos
de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo
con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=NO-N= y =N-S-N=; o
por heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el
anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que
tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como
tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye
por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados
de halo y alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo, tiazolilo, indolilo,
alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} son alquilo
C_{1}-C_{7}, preferiblemente etilo, o junto con
el nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el
nitrógeno de unión) 3 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente
un anillo N-piperidinilo (muy preferido), un anillo
N-pirrolidinilo o un anillo
N-azepanilo; y
n es 1.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
R_{1} es metilo;
R_{2} es fenilo que no se sustituye o se
sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes
independientemente seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{7}; alcoxi
C_{1}-C_{7}; cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada
fenilo o naftilo del que está preferiblemente presente en la
posición p al enlace con el que el fenilo sustituido se une al
resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con uno o
más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de halo,
un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes
en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que
éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que
consiste de -OCH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}O-,
=N-O-N= y =N-SN=:
pirrolidinilo y tiofenilo, preferiblemente en la posición 4 del
fenilo al que este se une como sustituyente,
cicloalquilo C_{3}-C_{8},
especialmente ciclopentilo, ciclohexilo o preferiblemente
ciclopropilo que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el
anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona
central en la fórmula I, especialmente en la posición 2, por fenilo
o fenilo halo sustituido;
imidazolilo, tiofenilo o tiazolilo, cada uno de
los cuales no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos
funcionales independientemente seleccionados de fenilo sustituido o
no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, fenilo o
naftilo si se sustituye luego en cada caso con hasta tres
sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que
consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, ciano, nitro, un ligando bivalente
que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo fenilo
(formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde
el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-N=, tiofenilo,
halo-tiofenilo, y quinolinilo;
vinilo sustituido o no sustituido que se
sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con
hasta tres sustituyentes halo y lleva un hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{7} en la posición 1; por lo cual el
enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el
anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la
configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans
o más preferiblemente en la configuración cis;
o etinilo sustituido o no sustituido que se
sustituye ya sea por fenilo sustituido o no sustituido, en donde
los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta
tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo
C_{1}-C_{7}, alcoxi
C_{1}-C_{7}, halo-alquilo
C_{1}-C_{7}, hidroxilo,
hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7},
ciano, amino, N-mono- o N,N-di,
alquilamino C_{1}-C_{7},
N-alcanoilamino C_{1}-C_{7},
alquenoiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono-
o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo,
sulfamoilo y un ligando bivalente que se une a dos átomos de
carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con
los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
N-S-N=; o por heterociclilo
sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es
insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres
heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o
"hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por
hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de
halo y alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente
piridin-2-ilo o
piridin-3-ilo, tiazolilo, indolilo,
alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo o benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno de
unión forman un anillo N-piperidinilo, un anillo
N-pirrolidinilo o un anillo
N-azepanilo; y
n es 1.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde
R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es alquilo
C_{1}-C_{7}, preferiblemente alquilo
C_{2}-C_{4}, que se sustituye por fenilo o
naftilo sustituido o no sustituido,
en donde los sustituyentes, preferiblemente uno
o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente
de halo, alquilo C_{1}-C_{7},
halo-alq. C_{1}-C_{7-}alquilo
C_{1}, C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7},
halo-alcoxi C_{1}-C_{7},
hidroxilo, hidroxil-alquilo
C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, amino,
N-mono- o
N.N-di-alquilamino
C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino
C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{7}, alcanoilo
C_{1}-C_{7}, carboxi, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono-
o N,N-di-(alquilo
C_{1}-C_{7})-carbamoilo,
sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos
de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo
con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se
selecciona del grupo que consiste de
-O-CH_{2}-O-,
-O-CH_{2}-CH_{2}-O-,
-CH_{2}-O-CH_{2},-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-O-CF_{2}-O-,
=N-O-N= y
=N-S-NN=; y de heterociclilo
sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tiazolilo,
indolilo, alquilo
C_{1}-C_{7}-indolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo, tal como
2-benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno de
unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 4 a
8 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo
N-piperidinilo (muy preferido), un anillo
N-pirrolidinilo o un anillo
N-azepanilo; y
n es 1.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación I, seleccionado del grupo de compuestos de la
fórmula (D) representados en la siguiente tabla:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la forma de una mezcla de
isómeros o como un único
isómero.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos que
consiste de
cis-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona;
cis-1-metil-5-feniletinil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
cis-5-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
cis-N-[2-(1-metil-5-oxo-4-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-iletinil)-fenil]-acetamida;
cis-1-metil-5-(1-metil-1H-indol-5-iletinil)-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
cis-5-benzofuranil-5-iletinil-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-1-metil-5-feniletinil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-5-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-N-[2-(1-metil-5-oxo-4-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-iletinil)-fenil]-acetamida;
(+)-cis-1-metil-5-(1-metil-1H-indol-5-iletinil)-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-5-benzofuranil-5-iletinil-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos de la
fórmula (E-I) y de la fórmula (E-2)
representados en la siguiente tablas:
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en la forma de una mezcla de
isómeros o como un único
isómero.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con
la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos de la
fórmula (F) representados en la siguiente tabla:
\vskip1.000000\baselineskip
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en la forma de una mezcla de
isómeros o como un único
isómero.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Una composición farmacéutica, que comprende
un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, y un diluyente o portador farmacéuticamente
aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula I y/o una sal
farmacéuticamente aceptable del miso, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento
diagnóstico o terapéutico de un mamífero, que incluye un humano,
especialmente para uso como un agonista alfa-7.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I, y/o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o
afección en el tratamiento del que la activación del receptor
alfa-7 cumple una función o está involucrado y/o en
el que está involucrada la actividad del receptor
alfa-7.
11. Un proceso para la fabricación de un
compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como se define en la reivindicación 1,
en donde
para la síntesis de un compuesto de la fórmula I
en donde n es 1 y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los
significados dados en la reivindicación 1 para un compuesto de la
fórmula I, un compuesto metileno de la fórmula II,
o una sal del mismo en donde está
presente un grupo formador de sal, en
donde
R_{1} y R_{2} son como se define para los
compuestos de la fórmula I en la reivindicación 1, se hace
reaccionar con un compuesto imino de la fórmula III,
(III)HN(R_{3}R_{4})
o una sal del mismo, en donde
R_{3} y R_{4} tienen los significados indicados en la
reivindicación 1 par un compuesto de la fórmula I; a un compuesto
correspondiente de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo;
o
y, si se desea, transformar un compuesto de
fórmula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar
una sal de un compuesto que se puede obtener de la Fórmula I en el
compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre
que se puede obtener de la Fórmula I en una sal, y/o separar las
mezclas que se pueden obtener de los isómeros de los compuestos de
la Fórmula I en los isómeros individuales.
12. Una sal de un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. Una sal farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7.
14. Un compuesto de la fórmula I, y/o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un ligando PET.
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