ES2340692T3 - Pirrolidin-2-onas sustituidas. - Google Patents

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Joachim Nozulak
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Dominik Feuerbach
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde R1 es alquilo C1-C7, especialmente metilo; R2 es fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C8, fenil o naftil-alquilo C1-C7 sustituido por alcoxi C1-C7 y/o halo o no sustituido, fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el que el fenilo sustituido se une al resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, fenoxi, alquiltio C1-C7, nitro, ciano, halo y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2O-, =N-O-N= y =N-S-N=; hidroxi; hidroxi-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, fenoxi, alcanoiloxi C1-C7-, halo, halo-alquilo C1-C7, tal como trifluorometilo; nitro; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)amino, alcanoilamino C1-C7, alcanoilo C1-C7, carboxi; alcoxicarbonilo C1-C7, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)carbamoilo, sulfamoilo; alquilsulfonilo C1-C7, un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacente en el anillo fenilo o naftilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-C7, por ejemplo pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo; cicloalquilo C3-C8 que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, por fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de aquellos recientemente mencionados para fenilo sustituido R2, especialmente fenilo o fenilo halo sustituido, tal como flúor-, cloro- o bromofenilo; heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, y tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", tal como un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, imidazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo, por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, alquilo C1-C7; fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, en cada caso con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C1-C7, fenil-alquilo C1-C7 que es no sustituido o sustituido en el anillo fenilo por hasta tres sustituyentes halo, alcoxi C1-C7, halo, halo-alquilo C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, ciano; nitro; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo fenilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; fenil-alquilo C1-C7 sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alcoxi C1-C7, tal como metoxi,; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-C7; alquilo C1-C7 sustituido, preferiblemente alquilo C2-C4, que se sustituye por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alcoxi C1-C7, hidroxilo, hidroxil-alquilo C1-C7, nitro, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C1-C7, N-alcanoilamino C1-C7, alcanoiloxi C1-C7, alcanoilo C1-C7, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)-carbamoilo, tal como N,N-di(etil)-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2CH2-CH2-CH2-, -OCF2-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tiazolilo, indolilo, alquilo C1-C7-indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo; alquenilo C1-C7 sustituido o no sustituido, preferiblemente alquenilo C2-C4, especialmente vinilo, que se sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con hasta tres sustituyentes halo, y lleva un hidrógeno o un alquilo C1-C7 en la posición 1; por lo cual el enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans o más preferiblemente en la configuración cis; o alquinilo C2-C4 sustituido o no sustituido, especialmente etinilo que se sustituye (especialmente terminalmente) ya sea por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-C7, alcoxi C1-C7, halo-alquilo C1-C7, hidroxilo, hidroxil-alquilo C1-C7, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C1-C7, N-alcanoilamino C1-C7, alcanoiloxi C1-C7, alcanoilo C1-C7, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C7, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C1-C7)-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CF2-O-, =NO-N= y =N-S-N=; o por heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C1-C7, especialmente piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, tiazolilo, indolilo, alquilo C1-C7-indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo; R3 y R4 son alquilo C1-C7, preferiblemente etilo, o junto con el nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 3 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo N-piperidinilo (muy preferido), un anillo N-pirrolidinilo o un anillo N-azepanilo; y n es 1.

Description

Pirrolidin-2-onas sustituidas.
Resumen de la invención
La invención se relaciona con compuestos pirrolidin-2-ona 3,5-disustituida novedosos, con procesos para su fabricación, su uso como productos farmacéuticos, su uso en diagnóstico, su uso como ligandos PET y con composiciones farmacéuticas o diagnósticas que comprenden tales compuestos, así como también otros aspectos relacionados con los compuestos, su fabricación y uso.
Antecedente de la invención
Los agonistas del receptor acetilcolina alfa-7 nicotínico son útiles en el tratamiento de trastornos sicóticos tales como esquizofrenia, manía, depresión y ansiedad, así como también para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos de deterioro intelectual, tales como trastornos de hiperactividad y déficit de atención (ADHD); enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple y otros como se describe adelante.
Un problema a ser resuelto por la presente invención es proporcionar agonistas del receptor de acetilcolina alfa-7-nicotínico novedosos (agonistas del receptor acetilcolina \alpha7-nicotínico o agonistas \alpha7-nAChR) con propiedades farmacéuticas ventajosas.
Descripción general de la invención
Se ha encontrado una clase novedosa de compuestos de unión \alpha7-nAChR que se basa en compuestos de pirrolidin-2-ona 3,5-disustituida y/o una o más sales de los mismos.
Entre las propiedades ventajosas de estos compuestos, inter alia una buena actividad como agonistas \alpha7-nAChR, en combinación con actividad suficientemente baja como agonistas o antagonistas de otros receptores, tales como el receptor nicotinérgico de músculo humano, receptor nicotinérgico \alpha3\beta4, y/o especialmente receptor nicotinérgico \alpha4\beta2.
Descripción detallada de la invención
La invención se relaciona especialmente con compuestos de (pirrolidin-2-ona 3,5-disustituida) de la fórmula I,
1
en donde
R_{1} es hidrógeno o alquilo inferior sustituido o no sustituido,
R_{2} es arilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o alquinilo sustituido o no sustituido,
R_{3} y R_{4} son, independientemente uno del otro, alquilo sustituido o no sustituido,
o NR_{3}R_{4} es un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido, y
n es 1,
y/o sales (preferiblemente farmacéuticamente aceptables) de los mismos como se reivindica.
A menos que se indique de otra forma, los términos y nombres generales utilizados en la descripción de la presente invención preferiblemente tienen los siguientes significados (donde se pueden utilizar más definiciones específicas, en cada caso separadamente, o en combinación, para reemplazar más términos generales con el fin de definir más realizaciones preferidas de la invención):
El término "inferior" o "C_{1}-C_{7}-" define un grupo funcional con hasta y que incluye máximo 7, especialmente hasta y que incluye máximo 4, átomos de carbono, dicho grupo funcional es de cadena recta o ramificada. El alquilo inferior o C_{1}-C_{7}, por ejemplo, es metilo, etilo, n-propilo, sec-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, o adicionalmente n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo.
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Cuando están presentes los sustituyentes, por ejemplo en grupos funcionales "sustituidos" seleccionados de alquilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, anillos carbocíclicos y anillos heterocíclicos, los sustituyentes, en la medida de lo posible químicamente, se seleccionan de manera ventajosa de alquilo, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo (especialmente n-hexilo); cicloalquilo, especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal como ciclopentilo o ciclohexilo; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, nitro, ciano, y halo, tal como flúor, cloro o bromo; fenil-alquilo C_{1}-C_{7} halosustituido o sustituido por alcoxi C_{1}-C_{7}, no sustituido tal como bencilo, di(metoxi)-bencilo o clorobencilo; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo; alcoxi, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi, etoxi o n-hexoxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetiloxi; alcanoiltio C_{1}-C_{7}, tal como metiltio; halo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, tal como dimetilamino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino; alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, tal como mesilo; sulfamoilo; heterociclilo con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, por ejemplo pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1-ilo, tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, halo-tiofenilo, tal como 3-cloro-tiofen-2-ilo, tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, alquilo C_{1}-C_{7}-tiazolilo sustituido, tal como 2-metil-tiazol-4-ilo, piridinilo, tal como piridin-2- o piridin-3-ilo, indolilo, tal como indol-4-ilo, alquilindolilo C_{1}-C_{7}, tal como N-metil-5-indolilo, quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo o quinolin-8-ilo, benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo o benzofuran-5-ilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo, 2H-1,3-benzodioxolilo, tal como 3,4-(-O-CH_{2}-O-)fenilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, tal como 3,4-(=N-O-N=)fenilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, tal como 3,4-(=N-S-N=)fenilo; y en el caso de sustituyentes de arilo un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= (con dos en cambio de tres enlaces dobles conjugados en la parte benzo aquí en cada caso cuando se menciona adelante, que forman juntos así 2,1,3-benzoxadiazolilo) y =N-S-N= (con dos en cambio de tres enlaces dobles conjugados en la parte benzo aquí en cada caso cuando se menciona adelante, que forman juntos así 2,1,3-benzotiadiazolilo). Cuando se mencionan en la descripción precedente y posterior grupos funcionales "sustituidos", en una primera realización de la invención los sustituyentes se seleccionan de uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de estos sustituyentes. Cuando en cualesquiera de los grupos funcionales heterociclilos o anillos heterocíclicos se menciona "insaturado", esto se destina a significar que está presente el número máximo de enlaces dobles no acumulados.
Alquilo sustituido o no sustituido R_{1} o R_{2} es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7} que es no sustituido preferiblemente sustituido (especialmente en un átomo de carbono terminal) por uno o más, preferiblemente un, sustituyente como se menciona según sustituido, preferiblemente independientemente seleccionado del grupo que consiste de arilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo (especialmente n-hexilo); fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi o etoxi, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, nitro, ciano, y halo, tal como flúor, cloro o bromo; halo-alquilo inferior, tal como trifluorometilo, nitro, ciano, hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroxilmetilo; alcanoiloxi, especialmente alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetiloxi; halo, especialmente flúor, cloro o bromo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, tal como dimetilamino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino; alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, tal como mesilo; sulfamoilo; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y heterociclilo sustituido o no sustituido, especialmente heterociclilo con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, por ejemplo tiofenilo, especialmente tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, piridinilo, tal como piridin-2- o piridin-3-ilo, benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo, indolilo, tal como indol-4-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como
N-metil-5-indolilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo.
En arilo sustituido o no sustituido, el arilo es preferiblemente un grupo hidrocarburo aromático mono-, bi- o tricíclico con 6 a 14 átomos de carbono en el anillo, especialmente fenilo, naftilo o fluorenilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente 1 a 3, sustituyentes seleccionados preferiblemente de aquellos (unidos mono- o bivalentemente) mencionados anteriormente según "sustituido". Como R_{2}, arilo sustituido o no sustituido es preferiblemente naftilo o especialmente fenilo cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, grupos funcionales independientemente seleccionados de alquilo, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo (especialmente n-hexilo); cicloalquilo, especialmente cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal como ciclopentilo o ciclohexilo; fenil- o naftil-alquilo C1-C7 sustituido por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo, no sustituido, tal como bencilo o 2,4-dimetoxibencilo; halo-alquilo inferior, tal como trifluorometilo; nitro; ciano; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el que el arilo sustituido se une al resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{7}, tal como metiltio, nitro, ciano, halo, tal como flúor, cloro o bromo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroxilmetilo; alcoxi, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi, etoxi o n-hexiloxi; halo-alquiloxi inferior, tal como trifluorometoxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetiloxi; halo, tal como flúor, cloro o bromo; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, tal como dimetilamino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino; alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo; sulfamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, tal como mesilo; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -OCF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 3 a 10, especialmente 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo; por ejemplo pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1-ilo, tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, halo-tiofenilo, tal como 3-cloro-tiofen-2-ilo, tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, alquilo C_{1}-C_{7}-tiazolilo sustituido, tal como 2-metil-tiazol-4-ilo, piridinilo, tal como piridin-2- o piridin-3-ilo, benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo o benzofuran-5-ilo, indolilo, tal como indol-4-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como N-metil-5-indolilo, quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo o quinolin-8-ilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo, 2H-1,3-benzodioxolilo, tal como 3,4-(-O-CH_{2}-O-)fenilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, tal como 3,4-(=N-O-N=) fenilo, o 2,1,3-benzotiadiazolilo, tal como 3,4-(=N-O-N=)fenilo.
Cicloalquilo sustituido o no sustituido es preferiblemente cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal como ciclopentilo o ciclohexilo o especialmente ciclopropilo donde, si los sustituyentes están presentes, que es el caso preferido, preferiblemente uno está presente seleccionado de arilo sustituido o no sustituido como se definió anteriormente, especialmente de fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes halo, especialmente flúor, cloro o bromo.
En heterociclilo sustituido o no sustituido, heterociclilo es preferiblemente un anillo con 3 a 8, preferiblemente 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de aquellos mencionados anteriormente según "sustituyentes"; el heterociclilo sustituido o no sustituido es, preferiblemente, un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1-ilo, imidazolilo (muy preferido), tal como imidazol-2-ilo, tiofenilo (muy preferido), tal como tiofen-2-ilo, tiazolilo (muy preferido), tal como 2-tiazolilo, piridinilo, tal como piridin-2- o piridin-3-ilo, indolilo, tal como indol-4-ilo, quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo o quinolin-8-ilo, benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo o benzofuran-5-ilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b]-tiofenilo o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo; donde el heterociclilo sustituido o no sustituido se selecciona especialmente de
(a) tiofenilo sustituido o no sustituido, tal como tiofen-3-ilo o especialmente tiofen-2-ilo, halo-tiofenilo, tal como 5-bromo-tiofen-2-ilo, alquilo C_{1}-C_{7-}tiofenilo C_{1}-C_{7}, tal como 5-metil-tiofen-2-ilo, (arilo sustituido o no sustituido)-tiofenilo, especialmente 4- o 5-(fenilo o naftilo sustituido o no sustituido)-tiofen-2-ilo, donde los sustituyentes fenilo o naftilo son como se definió anteriormente según "sustituyentes", preferiblemente uno o más, especialmente hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, nitro, ciano y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -OCH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=, y tiofenilo sustituido por un heterociclilo sustituido por halo o alquilo C_{1}-C_{7} o no sustituido como se definió anteriormente, especialmente tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, cloro-tiofenilo, tal como 3-cloro-tiofen-2-ilo, piridinilo, tal como piridina-3-ilo, tiazolilo, tal como tiazol-4-ilo, tiazolilo C_{1}-C_{7}, tal como 2-metil-tiazol-4-ilo, quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo o quinolin-8-ilo, o benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo;
(b) tiazolilo sustituido o no sustituido, especialmente tiazolilo-5-ilo sustituido o no sustituido donde los sustituyentes son como se define según "sustituyentes", especialmente uno o más, preferiblemente hasta tres grupos funcionales, más preferiblemente un sustituyente independientemente seleccionado de (i) arilo sustituido o no sustituido (especialmente como en (arilo sustituido o no sustituido o arilo-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido)-tiazol(especialmente-5-),ilo, más especialmente 2-(fenilo sustituido o no sustituido, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} (especialmente bencilo) o naftil)-tiazol-5-ilo, donde los sustituyentes arilo o especialmente fenilo o naftilo son como se definió anteriormente, preferiblemente es uno o más, especialmente hasta dos sustituyentes independientemente seleccionados de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, nitro, ciano, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -OCH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; (ii) de heterociclilo como se definió anteriormente, especialmente tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, cloro-tiofenilo, tal como 3-cloro-tiofen-2-ilo, piridinilo, tal como piridina-3-ilo, tiazolilo, tal como tiazol-4-ilo, tiazolilo C_{1}-C_{7}, tal como 2-metil-tiazol-4-ilo, quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo o quinolin-8-ilo, o benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo; y de (iii) arilo-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, tal como bencilo sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de aquellos mencionados anteriormente, especialmente halo, tal como cloro, y alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi; y de
(c) imidazolilo sustituido (especialmente mono- o di-) o no sustituido, especialmente imidazol-2-ilo 4- o 5-sustituido que es no sustituido o sustituido en el nitrógeno 1, donde el 4- o 5-sustituyente se selecciona preferiblemente de arilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo, donde los sustituyentes arilo, especialmente fenilo, se seleccionan preferiblemente de halo, tal como cloro, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O- y -O-CH_{2}CH_{2}-O-, y el sustituyente nitrógeno 1 si está presente se selecciona preferiblemente de aril-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como bencilo, en donde el anillo arilo o especialmente benceno no se sustituye o se sustituye por uno o más sustituyentes, especialmente hasta tres sustituyentes, preferiblemente alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi.
Alquilo sustituido o no sustituido R_{2} es preferiblemente alquilo sustituido o no sustituido como se describió anteriormente. Se prefiere etilo que se sustituye terminalmente ya sea por arilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente según "sustituyentes", especialmente de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo o terc-butilo, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, nitro, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- o N,N,di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal como N,N-di(etil)-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y de heterociclilo sustituido o no sustituido como se definió anteriormente, especialmente piridinilo, tal como piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo, indolilo, tal como indol-5-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como N-metil-5-indolilo, benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo.
El alquenilo sustituido R_{2} es preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{4}, especialmente vinilo, que se sustituye terminalmente por arilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo sustituido o no sustituido, donde preferiblemente los sustituyentes arilo o fenilo son hasta tres sustituyentes halo, tales como cloro; y lleva un hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{7} en la posición 1 (el carbono unido al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I); por lo cual el enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans o más preferiblemente en la configuración cis.
Alquinilo sustituido o no sustituido R_{2} es preferiblemente alquinilo C_{2}-C_{4}, especialmente etinilo (H-C\equivC-), que es no sustituido preferiblemente sustituido (especialmente terminalmente) ya sea por arilo sustituido o no sustituido, especialmente fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan preferible e independientemente de los sustituyentes mencionados anteriormente según "sustituyentes", especialmente de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo o terc-butilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-, tal como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- o N,N di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona preferiblemente del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; o por heterociclilo sustituido o no sustituido como se definió anteriormente, especialmente piridinilo, tal como piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo, indolilo, tal como indol-5-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como N-metil-5-indolilo, benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b]-tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo.
En donde R_{3} y R_{4} son, independientemente uno del otro, alquilo inferior sustituido o no sustituido, metilo, n-propilo o se prefiere especialmente etilo.
Un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido NR_{3}R_{4} es preferiblemente un anillo (que incluye el nitrógeno de unión) con 3 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente 5 a 7 átomos en el anillo, cuyo anillo es sustituido o no sustituido por uno o más sustituyentes como se mencionó anteriormente según "los sustituyentes", preferiblemente hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}-, tal como metilo, y fenilo; En donde hasta dos, preferiblemente hasta un átomo en el anillo es un heteroátomo seleccionados de N, O y S; y cuyo anillo es saturado o comprende uno o más enlaces dobles; y es preferiblemente 1,2,3,4-isoquinolinilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-ilo, N-pirrolidinilo, N-(4-fenilo)-1,2,3,4-tetrahidropiridilo o preferiblemente N-pirrolidinilo, N-azepanilo o especialmente N-piperidinilo.
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Se establece el símbolo n para 1.
Debido al átomo de carbón asimétrico presente en los compuesto de la fórmula I y sus sales, los compuestos pueden existir en una forma ópticamente activa como enantiómeros aislados o en la forma de mezclas de dos o más isómeros ópticos, por ejemplo en la forma de mezclas racémicas o como diastereómeros. Todos los isómeros ópticos y sus mezclas incluyen las mezclas racémicas que son parte de la presente invención. Adicionalmente, debido al plano formado por el anillo pirrolidinona central que permite la formación E- o Z- (trans o cis) de los sustituyentes R_{2} y R_{3}R_{4}N-(CH_{2})_{n}- relativamente uno al otro, y posiblemente también en enlaces dobles adicionales o por lo menos anillos parcialmente insaturados cuando se presentan que también pueden estar en la forma E- o Z- (cis o trans), los compuestos de la fórmula I también pueden estar presentes como mezclas de los respectivos isómeros cis y trans o preferiblemente solo en una de estas formas en cada anillo o enlace relevante. Preferiblemente, los compuestos están en forma Z (cis)- con respecto a los sustituyentes de anillo pirrolidinona.
Las sales de los compuestos de la fórmula I son especialmente sales de adición ácida (si un grupo básico, tal como el nitrógeno que llevan R_{3} y R_{4}, está presente en un compuesto de fórmula I, o el amino está presente), sales con bases (si un grupo ácido está presente en un compuesto de fórmula I, tal como el grupo funcional fosfonometilo) o, cuando están presente varios grupos que forman sal, también se pueden mezclar sales o sales internas. Las sales son especialmente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Se forman sales de adición ácida, por ejemplo, a partir de compuestos de la fórmula I con el grupo de nitrógeno básico que llevan R_{3} y R_{4}, por ejemplo, son sales con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos hidrohálicos, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácido sulfo o fosfo carboxílico orgánico, sulfónico, o ácido N-sulfámico sustituidos, por ejemplo ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido N-ciclohexilsulfámico (ciclamatos formadores) o con otros compuestos orgánicos ácidos, tal como ácido ascórbico. Los grupos ácidos en un compuesto de la fórmula I, tal como carboxi, son, por ejemplo, sales de los mismos con bases adecuadas, tal como sales de metales no tóxicos derivados de metales de los grupos la, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de Elementos, por ejemplo sales de sodio o potasio, o sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de magnesio o calcio, también sales de zinc o sales amonio, así como también sales formadas con aminas orgánicas o amoniaco o con compuestos de amonio cuaternarios. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos ácidos y básicos también pueden formar sales internas. Para procesos de fabricación, aislamiento y/o purificación, también es posible utilizar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo una sal de perclorato o de picolinato.
Cuando se menciona aquí compuestos o un compuesto (especialmente de fórmula I) esto es (si no se menciona explícitamente otra cosa) siempre está destinado a significar el compuesto libre y/o una sal del mismo, en donde los grupos formadores de sal están presentes, y también se pretende que comprendan solvatos de tal un compuesto o sales, por ejemplo hidratos.
Los compuestos de la invención y sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, denominadas aquí en adelante como compuestos de la invención, presentan propiedades farmacológicas valiosas cuando se prueban in vitro y en animales, y por lo tanto son útiles como farmacéuticos.
Así, se encuentra que los compuestos pirrolidin-2-ona 3,5-disustituidos novedosos son ligandos colinérgicos el nAChR. En adición a los compuestos preferidos de la invención que muestra actividad selectiva con el \alpha7-nAChR. Se puede encontrar que los compuestos de la presente invención son en particular agonistas, agonistas parciales, agonistas o moduladores alostéricos del receptor.
Debido a sus perfiles farmacológicos, los compuesto de la invención se anticipan por ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones tan diversas como las enfermedades relacionadas con el SNC, enfermedades relacionadas con el PNS, enfermedades relacionadas con la inflamación, con el dolor y síntomas de abstinencia originados por un abuso de sustancias químicas; enfermedades o trastornos relacionados con el SNC que incluyen trastornos de ansiedad general, trastornos cognitivos, déficit de memoria y aprendizaje y disfunciones, enfermedad de Alzheimer, ADHD, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, ALS, trastornos neurodegenerativos priónicos tales como enfermedad Cretzfeld-Jacob y enfermedad de kuru, síndrome Gilles de la Tourette, psicosis, depresión y trastornos depresivos, manías, depresión maniaca, esquizofrenia, déficit cognitivo en esquizofrenia, trastornos obsesivos compulsivos, trastornos de pánico, trastornos alimenticios, narcolepsia, nocicepción, demencia por sida, demencia senil, disfunción cognitiva leve relacionada con la edad, autismo, dislexia, disquinesia tardía, epilepsia, y trastornos convulsivos, trastornos de tensión post-traumática, anoxia transitoria, pseudodemencia, síndrome pre-menstrual, síndrome de fase luteal tardía, síndrome de fatiga crónica y desacomodación horaria. Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos endocrinos, tal como tirotoxicosis, feocromositoma, hipertensión y arritmia así como también angina de pecho, percinesia, eyaculación precoz y disfunción eréctil. Aún, compuestos adicionales de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios (Wang et al., Nature 2003, 421, 384), trastornos o afecciones que incluyen trastornos inflamatorios de la piel, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa y diarrea. Los compuestos de la invención pueden ser útiles adicionalmente para el tratamiento de síntomas de abstinencia originados por la terminación del uso de sustancias adictivas, como tabaco, nicotina, opioides, benzodiazepinas y alcohol. También, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, por ejemplo originado por migraña, dolor posoperatorio, dolor de miembro fantasma o dolor asociado con cáncer. El dolor puede comprender dolor neuropático o inflamatorio, dolor central, jaqueca crónica, dolor relacionado con neuropatía diabética, relacionado con neuralgia posterapéutica o con lesión nerviosa periférica. Finalmente, se pueden tratar trastornos oculares degenerativos, que incluyen enfermedades oculares que pueden involucrar directa o indirectamente la degeneración de las células retinales, que incluyen retinopatías isquémicas en general, neuropatía óptica isquémica anterior, todas las formas de neuritis óptica, degeneración macular relaciona con la edad (AMD), y sus formas secas, (AMD seco) y/o sus formas húmedas (AMD húmedo), retinopatía diabética, edema macular quistoide (CME), desprendimiento de retina, retinitis pigmentaria, enfermedad de Stargardt, degeneración de retina viteliforme de Best, amaurosis congénita de Leber y otras degeneraciones de retina hereditarias, miopía patológica, retinopatía de premadurez y neuropatía óptica hereditaria de Leber.
En otro aspecto, los compuestos de la invención se utilizan como agentes diagnósticos y/o ligandos PET, por ejemplo para la identificación y localización de receptores de nicotina en varios tejidos.
En particular, los agentes de la invención son agonistas del receptor de acetilcolina \alpha7 nicotínico (\alpha7 nAChR).
En ensayos funcionales, los agentes de la invención presentan alta afinidad en el \alpha 7 nAChR como se muestra en las siguientes pruebas:
a) Se lleva a cabo un ensayo funcional para afinidad en el \alpha 7 nAChR con una estirpe celular de pituitaria de rata que expresa establemente el \alpha 7 nAChR. En resumen, las células GH3 que expresan recombinantemente el \alpha7 nAChR se siembran en placas negras de 96 pozos 72 h antes del experimento y se incuban a 37ºC en una atmósfera húmeda (5% de CO_{2}/95% de aire). En el día del experimento, se remueve el medio al golpear suavemente las placas y se reemplazan con 100 \mul de medio de crecimiento que contiene el tinte sensible de calcio fluorescente Fluo-4, en la presencia de 2.5 mM de pro-benicid (Sigma). Las células se incuban a 37ºC en una atmósfera húmeda (5% de CO_{2}/95% de aire) durante 1 h. Las placas se golpean suavemente para remover el exceso de Fluo-4, se lava dos veces con solución salina amortiguada con Hepes (en mM: NaCl 130, KCl 5.4, CaCl_{2} 2, MgSO_{4} 0.8, NaH_{2}PO_{4} 0.9, glucosa 25, Hepes 20; pH 7.4; HBS) y se recargan con 100 \mul de antagonistas que contienen HBS cuando es apropiado. La incubación en la presencia del antagonista dura entre 3 y 5 min. Después se colocan las placas en un lector de placas formador de imágenes, y se registra la sal de fluorescencia: En este ensayo, los compuestos de la invención presentan valores pEC_{50} de aproximadamente 5 a aproximadamente 9. Se prefieren agonistas parciales y potentes en esta prueba.
b) Para evaluar la actividad antagonista de los compuestos de la invención en el nAChR \alpha4\beta2 neuronal humano, se lleva a cabo un ensayo funcional similar utilizando una estirpe celular epitelial humana que expresa establemente el subtipo \alpha4\beta2 humano (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235) En este ensayo, los compuestos preferidos de la invención muestran selectividad para los subtipos \alpha7 nAChR.
c) Para evaluar la actividad antagonista de los compuestos de la invención en el "subtipo gangliónico" (\alpha3\beta4), el tipo de músculo del receptor nicotínico (\alpha1\beta1\gamma\delta) y el receptor 5-HT_{3}, llevan a cabo pruebas funcionales similares como se describió recientemente en a) con una estirpe celular epitelial humana que expresa establemente el subtipo gangliónico humano, una estirpe celular que expresa endógenamente el tipo de músculo humano de los receptores nicotínicos o una estirpe celular que expresa endógenamente el receptor 5-HT_{3} de murino (Michelmore et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. (2002) 366, 235). Son especialmente preferidos los compuestos que presentan poca o ninguna actividad en el nAChR \alpha3\beta4, el subtipo del músculo del receptor nicotínico así como también el receptor 5-HT_{3}.
En el modelo de ratones que muestran déficit de regulación sensorial (ratones DBA/2) descrito por S. Leonard et al. en Schizophrenia Bulletin 22, 431-445 (1996), los compuestos de la invención inducen regulación sensorial significativa en concentraciones de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 \muM.
Se puede mostrar que los compuestos de la invención incrementan la atención en una prueba de atención en roedores (Robbins, J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. (2001) 13, 326-35), a saber la prueba de tiempo de reacción en serie de 5 elecciones (5CSRTT). En esta prueba, la rata puede observar una pared que contiene 5 agujeros. Cuando aparece un centelleo de luz en una de ellas, la rata debe responder con un pique de la nariz en el agujero correcto dentro de 5 segundos con el fin de recibir un grano de alimento de recompensa, suministrado en un alimentador en la pared opuesta.
Los compuestos de la invención también pueden mostrar efectos de mejora en el aprendizaje/memoria en la prueba de reconocimiento social en ratones y ratas (Ennaceur and Delacour, Behav. Brain Res. (1988) 31, 47-59).
Los compuestos de la invención son por lo tanto útiles en la prevención y el tratamiento (que incluye mitigación y prevención) de varios trastornos, especialmente aquellos mencionados anteriormente. La utilidad de los agonistas \alpha7 nAChR en la neurodegeneración se documentan en la bibliografía, por ejemplo en Wang et al., J. Biol. Chem. 275, 5626-5632 (2000).
Para el tratamiento de los anteriores trastornos u otros trastornos, la dosificación de un compuesto (ingrediente activo) de la invención, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, del anfitrión, la forma de administración y la naturaleza y severidad de la afección que se trata así como también de la potencia relativa del agente particular de la invención empleado. Por ejemplo, la cantidad de agente activo requerido se puede determinar sobre la base de técnicas in vitro e in vivo conocidas, determinar cuanta concentración de agente activo particular en el plasma sanguíneo permanece en un nivel aceptable para un efecto terapéutico. En general, los resultados satisfactorios en animales se indican por ser obtenidos en dosificaciones diarias de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 30.0 mg/kg p.o. En humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.7 a aproximadamente 1400 mg/día p.o., por ejemplo de aproximadamente 50 a 200 mg (70 kg hombre), administrado convenientemente una vez o dividido en dosis hasta de 4 por día o en forma de liberación sostenida. De acuerdo con lo anterior las formas de dosificación oral comprenden de manera adecuada de aproximadamente 1.75 o 2.0 a aproximadamente 700 o 1400 mg de un compuesto de la invención mezclado con un diluyente farmacéuticamente aceptable apropiado o un portador del mismo.
Las composiciones farmacéuticas contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9%, preferiblemente de aproximadamente 20% a aproximadamente 60%, de los ingredientes activos.
Ejemplos para las composiciones que comprenden un compuesto de la invención incluyen, por ejemplo, una dispersión sólida, una solución acuosa, por ejemplo que contiene un agente solubilizante, una microemulsión y una suspensión de, por ejemplo una sal de un compuesto de fórmula I o un compuesto libre de la fórmula I en el rango de entre 0.1 a 1%, por ejemplo 0.5%. La composición se puede amortiguar a un pH en el rango de, por ejemplo de 3.5 a 9.5, por ejemplo a pH 4.5, mediante un amortiguador adecuado.
Los compuestos de la invención también son útiles comercialmente como químicos para investigación.
Para uso de acuerdo con de la invención, un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar como agente activo individual o en combinación con uno o más de otros agentes activos de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o especialmente otros agentes activos empleados comúnmente especialmente para el tratamiento de trastornos mencionados aquí o adicionalmente otros trastornos, en cualquier forma habitual, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, cápsulas, o como aerosol nasal, o parenteralmente, por ejemplo en la forma soluciones o suspensiones para inyección.
En el caso de una combinación, las combinaciones farmacéuticas para administración de los socios de combinación y/o aquellos para administración en una combinación fija, es decir una composición galénica individual que comprende por lo menos dos socios de combinación de acuerdo con la invención se pueden preparar en una forma conocida per se y son aquellos adecuados para administración entérica, tal como administración oral o rectal, y administración parenteral a mamíferos, que incluye humanos, que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un socio de combinación farmacológicamente activo solo o en combinación con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para aplicación parenteral o entérica.
Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración parenteral entérica son, por ejemplo, aquellas en forma de dosificación unitaria, tal como comprimidos recubiertos con azúcar, comprimidos, cápsulas o supositorios, o adicionalmente ampollas. Si no se indica otra cosa, estos se preparan en una forma conocida per se, por ejemplo por medio de mezclado convencional, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o procesos de liofilización. Se apreciará que el contenido unitario del socio de combinación contenido en una dosis individual de cada forma de dosificación no necesita en si mismo constituir una cantidad efectiva en razón a que la cantidad necesaria efectiva puede en cambio ser alcanzada con una unidad de dosificación sencilla mediante la administración de dos o más unidades de dosificación.
En particular, una cantidad terapéuticamente efectiva de cada uno de los socios de combinación se puede administrar simultáneamente o secuencialmente y en cualquier orden, y los componentes se pueden administrar por separado (por ejemplo secuencialmente después de periodos fijos o variables), o como una combinación fija. Por ejemplo, el método de tratamiento (que incluye mitigación) de un trastorno de acuerdo con la invención puede comprender (i) la administración del socio de combinación (a) (un compuesto de la presente invención) en forma libre en forma de sal farmacéuticamente aceptable y (ii) la administración de un socio de combinación (b) (por ejemplo un compuesto diferente de la presente invención o un ingrediente activo de una fórmula diferente) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente efectivas en conjunto, preferiblemente en cantidades sinérgicamente efectivas, por ejemplo en dosificaciones diarias que corresponden a las cantidades descritas aquí. Los socios de combinación individual se pueden administrar por separado en diferentes momentos durante el curso de la terapia o concurrentemente en forma de combinación sencilla o dividida. Adicionalmente, el término "administrar" también abarca el uso de un profármaco de un socio de combinación que convierte in vivo al socio de combinación como tal. La presente invención se entiende por lo tanto que abarca todos dichos regímenes de tratamiento simultáneo y/ o alterno y el término "administrar" se interpreta conforme a lo anterior.
La dosificación efectiva de los socios de combinación empleados puede variar, por ejemplo dependiendo del compuesto particular o la composición farmacéutica empleada, la forma de administración, el trastorno que se trata, y/o la severidad del trastorno que se trata. Así, el régimen de dosificación se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen la ruta de administración, el metabolismo y la función hepática y renal del paciente. Un médico o veterinario medianamente versado en la técnica puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad efectiva de los ingredientes activos individuales requeridos para evitar, mitigar, contrarrestar o detener el trastorno. La precisión óptima en alcanzar la concentración de los ingredientes activos dentro del rango que produce eficacia sin toxicidad requiere un régimen basado en la cinética de la disponibilidad de los ingredientes activos para los sitios
objetivo.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención también proporciona:
(1) Un compuesto de fórmula I, y/o una sal del mismo, para uso en el tratamiento diagnóstico o terapéutico de un mamífero, especialmente un humano; especialmente para uso como un agonista del receptor alfa-7, por ejemplo para uso en el tratamiento (que incluye mitigación) de uno cualquiera o mas trastornos, especialmente de uno cualquiera o más de los trastornos particulares establecidos aquí.
(2) Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo conjunto como un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
(2') Una composición farmacéutica para el tratamiento la prevención de un trastorno en el tratamiento del que la activación del receptor alfa-7 tiene una función o está involucrado y/o en el que la actividad del receptor alfa-7 está involucrada, especialmente uno cualquiera o más de los trastornos mencionados aquí, que comprenden un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
(3) Un método para el tratamiento de un trastorno, especialmente uno cualquiera o más de los trastornos particulares establecidos anteriormente, en un sujeto de necesidad de tal tratamiento, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(3') Un método para tratar o prevenir un trastorno en el tratamiento del que la activación del receptor alfa-7 tiene una función o está involucrado y/o en que la actividad del receptor alfa-7 está involucrada, que comprende administrar a un mamífero en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
(4) El uso de un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación del medicamente para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección en el tratamiento del que la activación del receptor alfa-7 tiene una función o está involucrada y/o en el que la actividad del receptor alfa-7 está involucrada, especialmente uno o más trastornos mencionados anteriormente.
(5) Un método como se definió anteriormente que comprende la coadministración, por ejemplo la administración concomitantemente o en secuencia, de una cantidad terapéuticamente efectiva del un agonista alfa-7 de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho segundo compuesto farmacéuticamente activo y/o sal del mismo es especialmente para uso en el tratamiento de uno cualquiera o más de los trastornos establecidos aquí.
(6) Una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agonista alfa-7 de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un segundo compuesto farmacéuticamente activo compuesto y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, dicho segundo compuesto farmacéuticamente activo es especialmente para uso o de uso en el tratamiento de una cualquiera o más de las afecciones particulares establecidas aquí anteriormente.
Una realización preferida de la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, en donde
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo (especialmente n-hexilo); cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal como ciclopentilo o ciclohexilo; fenil o naftil-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo o no sustituido, tal como bencilo o 2,4-dimetoxibencilo; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el que el fenilo sustituido se une al resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{7}, tal como metiltio, nitro, ciano, halo, tal como flúor, cloro o bromo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-,-O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =NS-N=; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroxilmetilo; alcoxi C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi, etoxi o n-hexiloxi; fenoxi; alcanoiloxi, especialmente alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetiloxi; halo, especialmente flúor, cloro o bromo; halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo; nitro; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, tal como dimetilamino; alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino; alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo; carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo; sulfamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, tal como mesilo; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacente en el anillo fenilo o naftilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, por ejemplo pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1-ilo, tiofenilo, especialmente tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, piridinilo, tal como piridin-2- o piridin-3-ilo, benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo, indolilo, tal como indol-4-ilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, y benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo;
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, especialmente ciclopentilo, ciclohexilo o preferiblemente ciclopropilo que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, especialmente en la posición 2, por fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de aquellos recientemente mencionados para fenilo sustituido R_{2}, especialmente fenilo o fenilo halo sustituido, tal como flúor, cloro o bromofenilo;
heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, y que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", tal como un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, tal como pirrolidin-1-ilo, imidazolilo, tal como imidazol-2-ilo (muy preferido), tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo (muy preferido), tiazolilo, tal como 2-tiazolilo (muy preferido), piridinilo, tal como piridin-2- o piridin-3-ilo, indolilo, tal como indol-4-ilo, quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo o quinolin-8-ilo, benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo o benzofuran-5-ilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, y benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo; por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como flúor, cloro o bromo; alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo; fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, en cada caso con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo; fenil-alquilo C_{1}-C_{7} que es no sustituido o sustituido en el anillo fenilo por hasta tres sustituyentes halo, tales como flúor, cloro o bromo; alcoxi C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi o etoxi; halo, tal como flúor, cloro o bromo; halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo; halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi; ciano; nitro; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-,-OCH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; fenil-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, por ejemplo tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, halo-tiofenilo, tal como 3-cloro-tiofen-2-ilo, alquiltiofenilo C_{1}-C_{7}, tal como 5-metil-tiofen-2-ilo, tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, alquilo C_{1}-C_{7}-tiazolilo sustituido, tal como 2-metil-tiazol-4-ilo, piridinilo, tal como piridin-2- o piridin-3-ilo, benzofuranilo, tal como benzofuran-2-ilo, o quinolinilo, tal como quinolin-5-ilo o quinolin-8-ilo;
alquilo sustituido que es alquilo C_{1}-C_{7}, preferiblemente alquilo C_{2}-C_{4}, que se sustituye por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, isopropilo o terc-butilo, halo-alqualquilo C_{1}-C_{7}-, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, nitro, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal como N,N-di(etil) -carbamoilo, sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tal como piridina-2-ilo o piridina-3-ilo, tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo, indolilo, tal como indol-5-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como N-metil-5-indolilo, benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, y benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo;
alquenilo sustituido o no sustituido que es alquenilo C_{1}-C_{7}, preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{4}, especialmente vinilo, que se sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con hasta tres sustituyentes halo, especialmente cloro; y lleva un hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{7} en la posición 1 (el carbono unido al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I); por lo cual el enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans o más preferiblemente en la configuración cis;
o alquinilo sustituido o no sustituido que es alquinilo C_{2}-C_{4}, especialmente etinilo que se sustituye (especialmente terminalmente) ya sea por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo o terc-butilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, hidroxilo, hidroxilo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal como N,N-di(etil)-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -OCF_{2}-O-. =N-O-N= y =N-S-N=; o por heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, especialmente piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo, indolilo, tal como indol-5-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como N-metil-5-indolilo, benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente n-propilo o preferiblemente etilo, o junto con el nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de la unión) 3 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo N-piperidinilo (muy preferido), N-pirrolidinilo o N-azepanilo; y
n es 1;
y/o una sal (preferiblemente farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
Una realización más preferida de la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, en donde
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo o hexilo (especialmente n-hexilo); alcoxi C_{1}-C_{7}, especialmente n-hexiloxi; cicloalquilo C_{3}-C_{8}, tal como ciclopentilo o ciclohexilo; fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el que el fenilo sustituido se une al resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de halo, tal como flúor, cloro o bromo; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de- O-CH_{2}-O-, -O-CH, -CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; pirrolidinilo, especialmente 4-pirrolidin-1-ilo; y tiofenilo, especialmente tiofen-2-ilo o tiofen-3-ilo, preferiblemente en la posición 4 del fenilo al que este se une como sustituyente,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, especialmente ciclopentilo, ciclohexilo o preferiblemente ciclopropilo que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, especialmente en la posición 2, por fenilo o fenilo halo sustituido, tal como flúor, cloro o bromofenilo;
imidazolilo, tal como imidazol-2-ilo, tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo (muy preferido), o tiazolilo, tal como 2-tiazolilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, si se sustituye en cada caso con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo; alcoxi C_{1}-C_{7}, especialmente metoxi, halo, tal como flúor, cloro o bromo, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, ciano, nitro, un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=, halo, tal como cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, tiofenilo, tal como tiofen-2-ilo (preferido) o tiofen-3-ilo, halo-tiofenilo, tal como 3-cloro-tiofen-2-ilo, y quinolinilo, tal como quinolin-8-ilo o especialmente quinolin-8-ilo;
vinilo sustituido o no sustituido que se sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con hasta tres sustituyentes halo, especialmente cloro; y lleva un hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente metilo, en la posición 1 (el carbono unido al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I); por lo cual el enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans o más preferiblemente en la configuración cis;
o etinilo sustituido o no sustituido que se sustituye ya sea por fenilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo o terc-butilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal como N,N-di(etil)-carbamoilo, sulfamoilo y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; o por heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, especialmente piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo, indolilo, tal como indol-5-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como N-metil-5-indolilo, benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, o benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 4 a 8 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo N-piperidinilo (muy preferido), un anillo N-pirrolidinilo o un anillo N-azepanilo; y
n es 1;
y/o una sal (preferiblemente farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
Una realización más preferida de la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I, en donde
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{7}, preferiblemente alquilo C_{2}-C_{4}, que se sustituye por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de aquellos mencionados anteriormente según sustituido, preferiblemente seleccionados de halo, tal como flúor, cloro o bromo, alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo o terc-butilo, halo-alq C_{1}-C_{7}-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometoxi, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como hidroximetilo, nitro, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, tal como dimetilamino, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, tal como acetilamino, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, tal como acetoxi, alcanoilo C_{1}-C_{7}, tal como acetilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, tal como etoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal como N,N-di(etil)-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-,-O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH,-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tal como piridina-2-ilo o piridina-3-ilo, tiazolilo, tal como tiazol-2-ilo, indolilo, tal como indol-5-ilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, tal como N-metil-5-indolilo, benzofuranilo, tal como 5-benzofuranilo, benzotiofenilo, tal como 5-benzo[b] tiofenilo, y benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 4 a 8 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo N-piperidinilo (muy preferido), un anillo N-pirrolidinilo o un anillo N-azepanilo; y
n es 1
y/o una sal (preferiblemente farmacéuticamente aceptable) de los mismos.
Especialmente preferidos (como tales como bien con respecto a su uso) uno cualquiera o más de los compuestos dados en los Ejemplos, y/o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más especialmente un compuesto seleccionado de los compuestos dados en los Ejemplos A1, A3, A5, A29, A42, A48, A51, A52, A53, A67, B1, B2, B3, C2, D1, D3, D5, D7, D8, D9, D10, D11, D12 a D28, D30 a D35, D37 a D41, D43 a D47, D50 a D59, E1, E3, E5, E7, E9, E12, E13, E14, E15, E18, E20, E21, E24, E28, E29, E33, E35, E36, E37, E38, E41, E44, G3, G7, G8, H2, H5, H6 y H3, o en un amplio aspecto de la invención F1, F3, F5, F8, F10, F11, F13 a F19, F22, F23, F24; más especialmente en la forma del isómero más activo como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente; y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Procesos de fabricación
Se pueden preparar los compuestos de la fórmula I, y/o las sales de los mismos, de acuerdo con métodos que son conocidos, per se, en la técnica, sino que son parte de la invención debido a la novedad de los compuestos de la fórmula I así como también algunos de los materiales de partida. Preferiblemente, la invención también se relaciona con un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, en donde
\global\parskip0.900000\baselineskip
(a) para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde n es 1 y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados dados anteriormente y adelante para un compuesto de la fórmula I, un compuesto metileno de la fórmula II,
2
o una sal del mismo donde está presente un grupo formador de sal, en donde R_{1} y R_{2} son como se definió anteriormente o adelante para los compuestos de la fórmula I, se hace reaccionar con un compuesto imino de la 
\hbox{fórmula
III,}
(III)HN(R_{3}R_{4})
o una sal del mismo, en donde R_{3} y R_{4} tienen los significados indicados anteriormente y adelante para un compuesto de la fórmula I; a un compuesto correspondiente de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; al compuesto correspondiente de la fórmula I;
y, si se desea transformar un compuesto de la fórmula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se puede obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre que se puede obtener de la Fórmula I en una sal, y/o separar mezclas que se pueden obtener de los isómeros de los compuestos de la Fórmula I en los isómeros individuales.
Todas las etapas de proceso descritas aquí se pueden llevar a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferiblemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en la ausencia de o usualmente en la presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tales como aquellos que son inertes a los reactivos utilizados y capaces de disolver estos, en la ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores de ión, típicamente intercambiadores de catión, por ejemplo en la forma H^{+}, que depende del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el rango de -100ºC a aproximadamente 190ºC, preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 150ºC, por ejemplo a -80 a -60ºC, a temperatura ambiente, a -20 a 40ºC o al punto de ebullición del disolvente utilizado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, cuan-
do sea apropiado o conveniente bajo presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo bajo argón o nitrógeno.
Los disolventes de los cuales se pueden seleccionar aquellos disolventes que son adecuados para cualquier reacción particular incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, tales como alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo acetato de etilo, éteres, tales como éteres alifáticos, por ejemplo dietil éter, o éteres cíclicos, por ejemplo tetrahidrofurano, hidrocarburos aromáticos cíclicos, tales como benceno o tolueno, alcoholes, tales como metanol, etanol o 1- o 2-propanol, o fenoles, tales como fenol, nitrilos, tales como acetonitrilo, hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, amidas ácidas, tales como dimetilformamida, bases, tales como bases heterocíclicas de nitrógeno, por ejemplo piridina, anhídridos de ácido carboxílico, tales como anhídridos de ácido alcanoico inferior, por ejemplo anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, tales como ciclohexano, hexano o iso pentano, o mezclas de aquellos disolventes, por ejemplo soluciones acuosas, a menos que se indique de otra forma en la descripción de los procesos. Tales mezclas de disolvente también se pueden utiliza en trabajo, por ejemplo mediante cromatografía o por división en partes.
Preferiblemente, las reacciones descritas según (a) se llevan bajo las siguientes condiciones de reacción:
Variante (a):
La reacción preferiblemente tiene lugar bajo condiciones de reacción habituales útiles en la adición de nucleófilos a enlaces dobles, por ejemplo en la presencia o (preferiblemente si el compuesto imino de la fórmula III es líquido a la temperatura utilizada para la reacción) ausencia de un disolvente, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo de 40ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente de 50 a 100ºC; preferiblemente el compuesto de la fórmula III se utiliza en exceso molar sobre el compuesto de la fórmula II, por ejemplo en un exceso molar de 1.1 a 10 veces.
Un grupo saliente X en un compuesto de la fórmula V o VI es preferiblemente arilsulfoniloxi, tal como toluenosulfoniloxi, alcanosulfoniloxi inferior, tal como metanosulfoniloxi, o especialmente halo, tal como cloro, bromo o yodo, más especialmente bromo, o se forma in situ, por ejemplo de un grupo hidroxi de acuerdo con métodos conocidos.
En un compuesto de la fórmula V, K es preferiblemente tetrametileno, pentametileno o heptametileno (formando así un grupo funcional pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo con el nitrógeno al que este se une).
Conversiones/Reacciones Opcionales
Los compuestos de la fórmula I pueden, si se desea, ser convertidos en diferentes compuestos de la fórmula I.
Por ejemplo, un enlace triple en un compuesto de la fórmula I en donde R_{2} es alquinilo inferior sustituido se puede reducir al enlace correspondiente saturado produciendo un compuesto en donde R_{2} es alquilo inferior sustituido. La reacción puede tener lugar bajo condiciones de reacción estándar, por ejemplo mediante hidrogenación en la presencia de un catalizador de hidrogenación, por ejemplo Pt o Pd, en forma libre o sobre un material portador, tal como carbono, en un disolvente apropiado tal como un alcohol, por ejemplo metanol.
Un grupo funcional halo-(especialmente 2-), por ejemplo 2-bromo-tiofenilo o un grupo funcional (por ejemplo 4-) bromofenilo R_{2} en un compuesto de la fórmula I se puede convertir en el grupo funcional fenilo (especialmente 2-halo o trihalo metilo) sustituido o no sustituido) mediante la reacción con el ácido borónico del compuesto benceno sustituido o no sustituido correspondiente, produciendo así el tiofenilo 2-(fenilo sustituido o no sustituido) correspondiente o el compuesto fenilo (fenilo sustituido o no sustituido). La reacción tiene lugar preferiblemente en la presencia de una base, tal como carbonato de sodio, en un disolvente apropiado, tal como tolueno y un alcohol, por ejemplo etanol, un catalizador Pd (OAc)_{2} y trifenilfosfina, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo 50ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente a aproximadamente 100ºC.
Un grupo imidazolilo (especialmente 2-imidazolilo) sustituido o no sustituido R_{2} que lleva un sustituyente N removible en el nitrógeno 1 (por ejemplo un grupo protector), especialmente bencilo sustituido o no sustituido, tal como bencilo o mono- o di-(metoxi) bencilo, tal como 2,4-dimetoxibencilo, por ejemplo se puede convertir al grupo funcional correspondiente con del nitrógeno del imidazolilo libre, produciendo así el compuesto correspondiente con nitrógeno 1 libre en imidazolilo R_{2} sustituido o no sustituido. La reacción tiene lugar bajo condiciones estándar para remoción de los grupos protectores bencilo (sustituido o no sustituido), por ejemplo como se describe en la bibliografía estándar referenciada que se relaciona con los grupos protectores adelante, por ejemplo en la presencia de ácido, tal como ácido trifluoroacético, en un disolvente apropiado, por ejemplo anisol, o mediante hidrogenación de transferencia catalítica por un donante de hidrógeno apropiado, tal como ciclohexeno, ciclohexadieno, cis-decalina, ácido fórmico o especialmente formiato de amonio en la presencia de un catalizador tal como un metal noble en forma libre o preferiblemente en forma de enlace portador, por ejemplo Pd negro o especialmente Pd-C, en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol, tal como metanol, a temperaturas preferidas de 20 a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo hasta aproximadamente 100ºC.
Las sales de un compuesto de la fórmula I con un grupo formador de sal se pueden preparar en una forma conocida per se a partir del compuesto libre. Por ejemplo, las sales de adición ácida de los compuestos de la fórmula I se pueden obtener mediante tratamiento del compuesto libre con un ácido o con un reactivo de anión adecuado. Las sales de un compuesto de la fórmula I se pueden convertir usualmente a compuestos libres, por ejemplo al tratar con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonato de metales alcalinos, hidrogencarbonatos, o hidróxidos, típicamente hidróxido de sodio o carbonato de potasio. Las sales de un compuesto de la fórmula I también se pueden convertir en diferentes sales mediante tratamiento con sales apropiadas, por ejemplo utilizando exceso molar del mismo sobre la sal de un compuesto de la fórmula I.
Las mezclas estereoisoméricas de un compuesto de la fórmula I, por ejemplo mezclas de un diastereómero isómeros cis/trans, así como también materiales de partidas de pueden separar en sus isómeros correspondientes en una forma conocida per se por medio de métodos de separación adecuados. Las mezclas diastereoméricas o mezclas de los compuestos cis/trans por ejemplo se pueden separar en sus diastereómero individuales o isómeros cis/trans por medio de cristalización fraccionada, cromatografía (por ejemplo sobre gel sílice, por ejemplo mediante cromatografía de capa gruesa), distribución de disolvente y procedimientos similares. Esta separación puede tener lugar ya sea en el nivel de uno de los compuestos de partida o en un compuesto de la fórmula I en sí mismo. Los enantiómeros se pueden separar a través de la formación de sales diastereoméricas, por ejemplo mediante la formación de sal con un ácido quiral enantioméricamente puro, o por medio de cromatografía, por ejemplo por HPLC, utilizando sustratos cromatográficos con ligandos quirales.
En la siguiente descripción de algunos métodos paradigmáticos de preparación de materiales de partida así como también en los procesos mencionados anteriormente y adelante, los grupos funcionales que no participan en la reacción y que pudieran interrumpir la reacción deseada o conducir a reacciones colaterales están presentes en forma protegida, cuando se requiere. La protección de los grupos funcionales y los grupos protectores respectivos son, por ejemplo, descritos en la bibliografía, por ejemplo en los textos estándar tales como J. F. W. McOmie, "Protective groups in oganic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973; in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective groups in organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999; in "The Peptides"; Volumen 3 (editors: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, in "Methoden der oganischen Chemie", Houben Weyl, 4. Ausgabe, Band 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y/o in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate", Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. La remoción de los grupos protectores es posible bajo condiciones habituales, preferiblemente como se describe en las referencias mencionadas, y en etapas y estadios de reacción apropiados. Los grupos que se han protegido se conocen por el experto en la técnica y por lo tanto la introducción, presencia y/o remoción de los grupos protectores solo se menciona si son muy importantes para las etapas de proceso descritas adelante. Aunque no se mencione especialmente, es claro que los materiales de partida también se pueden utilizar en la forma de sales en donde los grupos formadores de sales están presentes y la formación de sales no conduce a reacciones indeseadas.
En vista de la relación cercana entre los materiales de partida (materiales de partida e intermedios) en formal libre y en la forma de sus sales, cualquier referencia anterior y posterior a un compuesto libre o a una sal del mismo se entiende que también signifique la sal correspondiente o el compuesto libre o la mezcla de compuesto libre o la mezcla de compuesto libre/sal, respectivamente, cuando sea apropiado y conveniente.
Los materiales de partida se conocen en la técnica o se pueden preparar de acuerdo o en analogía a los métodos que se conocen en la técnica.
Los compuestos de la fórmula II pueden, por ejemplo, ser preparados al hacer reacción un compuesto de la fórmula VII
3
En donde R_{1} y R_{2} son como se definió para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto acrilato de la fórmula VIII
4
que se ha tratado en la presencia Zn activado (preferiblemente activado antes mediante tratamiento con ácido clorhídrico y posterior lavado con agua, un alcohol, por ejemplo etanol, y un éter seco, por ejemplo dietil éter seco) en un disolvente apropiado, a temperatura que está preferible en el rango de 0ºC a 50ºC, preferiblemente en el rango 20 a 30ºC, en un disolvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano.
Un compuesto de la fórmula VII puede, por ejemplo, ser preparado al hacer reaccionar un compuesto aldehído de la fórmula IX,
(IX)R_{2}-CHO
en donde R_{2} es como se definió para un compuesto de la fórmula I, con un compuesto amino de la fórmula X,
(X)R_{1}-NH_{2}
en donde R_{1} es como se definió para un compuesto de la fórmula I (preferiblemente metilo), bajo condiciones de reacción habituales para la síntesis de imidas a partir de aldehídos, por ejemplo en un disolvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, agua, o mezclas de dos o más de estos disolventes, a temperaturas preferidas entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, por ejemplo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 80ºC o a temperatura de reflujo.
Los aldehídos de la fórmula IX se conocen o se pueden preparar de acuerdo con o en analogía a los métodos que se conocen en la técnica. Por ejemplo, ellos se pueden preparar como o en analogía a los métodos descritos en los ejemplos.
Así, los compuestos de la fórmula IX en donde R_{2} es alquinilo sustituido o no sustituido se pueden obtener a partir de un compuesto de la fórmula XI,
(XI)R_{2a} C \equiv CH
en donde R_{2a} es un alquinilo inferior sustituido o no sustituido como se describe para un compuesto de la fórmula I, al hacer reaccionar éste con el primero con un agente de litiación, tal como butilitio o diisopropilamida de litio, en un disolvente apropiado, tal como hexano y/o tetrahidrofurano, a bajas temperaturas, por ejemplo en el rango de -50 a -80ºC, y luego con un agente de carbonilación, especialmente morfolina-4-carboxialdehído o un alquil éster tri-inferior orto fórmico, tal como trietiléster de ácido orto fórmico, en la presencia de ZnI_{2} (ver por ejemplo Org. Synth. Coll. Vol. IV, p. 801) en un disolvente y a una temperatura como se mencionó recientemente.
Los compuestos de la fórmula IX en donde R_{2} es imidazolilo sustituido por arilo sustituido o no sustituido se pueden preparar a partir de un compuesto de la fórmula XII,
(XII)Ar-CHO
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en donde Ar es arilo sustituido o no sustituido por la reacción con amoniaco o una amina apropiada (especialmente alquilo C_{1}-C_{7}, preferiblemente metilo o un fenil-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, tal como bencilo sustituido o no sustituido) a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 30ºC y temperatura de reflujo, en un disolvente apropiado, tal como etanol, y luego hacer reaccionar la imina resultante con isocianuro de tosilmetilo en la presencia de una base, tal como un carbonato de metal alcalino, por ejemplo carbonato de sodio, en la presencia o ausencia de un disolvente apropiado, tal como metanol o etanol, a temperaturas elevadas, por ejemplo de 30ºC a 100ºC o en la presencia de un disolvente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, al imidazol correspondiente de la fórmula XIII,
5
en donde Ar es como se definió recientemente y alq es hidrógeno o preferiblemente un sustituyente alifático, preferiblemente alquilo C_{1}-C_{7}, tal como metilo, o fenil-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, tal como bencilo, que luego se hace reaccionar primero con un reactivo de litiación, por ejemplo butilitio, en un disolvente apropiado, por ejemplo un éter, tal como tetrahidrofurano, a bajas temperaturas, tales como de -50 a -80ºC, y luego con N,N-dimetilmetanamida, preferiblemente en un disolvente como se mencionó recientemente y a temperaturas preferidas entre -80ºC y temperatura ambiente, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula IX. Alternativamente, el compuesto de la fórmula XIII se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula XII como se describió anteriormente al hacerlo reaccionar en la presencia de cianuro de sodio con isocianuro de tosilmetilo en la presencia o ausencia de un disolvente apropiado, tal como metanol o etanol, a una temperatura preferida entre 0 y 50ºC, por ejemplo a temperatura ambiente, y hacer reaccionar el derivado 4,5-dihidrooxazol resultante con amoniaco o una amina apropiada (especialmente alquilo C_{1}-C_{7}, preferiblemente metilo o un fenil-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, tal como bencilo sustituido o no sustituido) a temperaturas elevadas, por ejemplo entre 30ºC y temperatura de reflujo, por ejemplo de 100 a 140ºC, en un disolvente apropiado, tal como tolueno o xileno, para dar el compuesto correspondiente de la fórmula XIII.
Un compuesto de la fórmula IX en donde R_{2} es 5-(arilo sustituido o no sustituido)-tiazol-2-ilo se puede preparar al hacer reaccionar 2-halotiazol, tal como 2-bromotiazol, bajo las condiciones de acoplamiento habituales, por ejemplo con un ácido (arilo sustituido (especialmente 2-) o no sustituido) borónico en la presencia de un catalizador complejo (por ejemplo Pd(OAc)_{2}) y trifenilfosfina en un disolvente apropiado, tal como tolueno y/o un alcohol, por ejemplo etanol, preferiblemente a temperaturas elevadas, por ejemplo 50ºC a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, preferiblemente de aproximadamente 100ºC, o con el yoduro (arilo sustituido o no sustituido) correspondiente tratar primero con Zn y luego con Pd(OAc) en la presencia de trifenilfosfina; y luego hacer reaccionar el 2-tiazol sustituido (arilo sustituido o no sustituido) resultante primero con un agente de litiación, tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente apropiado, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, a bajas temperaturas, por ejemplo de -80 a -50ºC, y luego con N-formil-morfolina bajo las mismas condiciones para dar el compuesto correspondiente de la fórmula IX. Alternativamente, se puede hacer reaccionar un aril-tiocarbamato (sustituido o no sustituido) con 2-cloro-propandial en la presencia de fosfortricloruro al 5-(arilo sustituido o no sustituido)-tiazol-5-carbaldehído correspondiente de la fórmula IX (ver por ejemplo Chem. Ber. 97, 1986 (1964).
Se puede preparar un compuesto de la fórmula IX en donde R_{2} es (arilo sustituido o no sustituido)-cicloprop-2-ilo en analogía al Ejemplo C1 de acuerdo con Tetrahedron Lett. 42, 6447 (1986) partiendo del (arilo sustituido o no sustituido)-2-propenaldehído correspondiente en cambio de trans-cinnamaldehído utilizado en el Ejemplo C1.
Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar de acuerdo con o en analogía a los métodos que se conocen en la técnica; por ejemplo, un compuesto de la fórmula II, como se definió anteriormente, primero se hace reaccionar con un cianuro de metal alcalino, especialmente KCN, en un disolvente apropiado, por ejemplo una mezcla de agua y una N,N-di-alquilo inferior-alcanoilamida, tal como dimetilformamida, para dar un compuesto correspondiente de la fórmula XIV,
6
en donde R_{1} y R_{2} son como se define para un compuesto de la fórmula I, y reducir este compuesto, preferiblemente utilizando un hidruro complejo, por ejemplo borohidruro de sodio en la presencia de CoCl_{2}, en un disolvente apropiado, tal como un alcohol, por ejemplo etanol, a temperaturas preferidas entre 0 y 50º C, por ejemplo aproximadamente a temperatura ambiente (ver por ejemplo Chem. Commun. (1999), página 2333).
Los materiales de partida de las fórmulas III, V y VI así como también VIII, X y otros materiales de partida se conocen en la técnica, están disponibles comercialmente y/o están disponibles de acuerdo con o en analogía a los métodos que se conocen en la técnica.
La invención también se relaciona con aquellas formas de los procesos en los que un compuesto se puede obtener como intermedio en cualquier etapa del proceso que se utiliza como material de partida y las etapas de proceso restantes se llevan a cabo, o en la que los materiales de partida se forman bajo las condiciones de reacción o se utilizan en la forma de un derivado, por ejemplo en forma protegida o en la forma de una sal, o un compuesto se puede obtener mediante el proceso de acuerdo con la invención que se produce bajo las condiciones de proceso y se procesa adicionalmente in situ. En el proceso de la presente invención se utilizan preferiblemente aquellos materiales de partida que resultan en los compuestos de la fórmula I descrita al principio por ser específicamente valiosos. Se da especial preferencia a las condiciones de reacción y los procesos de fabricación que son análogos a aquellos mencionados en los Ejemplos. La invención también se relaciona con materiales de partida novedosos descritos aquí que son útiles en la síntesis de compuestos de la fórmula I.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos sirven para ilustrar la invención sin limitar el alcance de la misma:
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Abreviaturas
[\alpha]^{20}_{D}
sentido de rotación
Et
etilo
ESI
ionización por electrorrociado
Éter
dietiléter
LDA
diisopropilamida de litio
p.f.
punto de fusión (ºC)
Me
metilo
Me_{2}
dimetilo
Me_{3}
trimetilo
MS
Espectroscopia de Masa
Phe
fenilo
THF
tetrahidrofurano
TosMIC
isocianuro de tosilmetilo.
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Ejemplo A1
Clorhidrato de (+)-cis-5-(3,4-Dimetil-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
Se calienta una solución de 5-(3,4-dimetil-fenil)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona (1.6 g, 7.4 mmol) y piperidina (3.7 ml) hasta 85ºC y se agita durante 5 h. La mezcla de reacción luego se enfría a temperatura ambiente y se evapora in vacuo. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con etil éster de ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc. (9: 1: 0.1) produce el compuesto racémico del título como un aceite (0.8 g). La mezcla racémica se resuelve en Chiralcel OD-H (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton USA; una fase estacionaria quiral de tipo polisacárido) con n-hexano e isopropanol 19: 1. La sal de clorhidrato del (+)-enantiómero se cristaliza a partir de isopropanol/éter, p.f. 143-147ºC, [\alpha]^{20}D positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{19}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 301.
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El material de partida se prepara como sigue:
Preparación de 5-(3,4-dimetil-fenil)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona:
a) Se agita una mezcla de 3,4-dimetil-benzaldehído (1.0 g, 7.45 mmol) (Aldrich) y 33% de solución de metilamina en etanol (1.3 ml) a temperatura ambiente durante 60 min y se evapora in vacuo para producir (3,4-dimetil-bencilideno)-metilamina (1.08 g).
b) Se agrega lentamente metil éster de ácido 2-Bromometil-acrílico (4.0 g, 22.3 mmol) (Aldrich) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a una mezcla de polvo de zinc activado (lavado en secuencia con ácido clorhídrico 2 M, agua, etanol y éter seco) (1.9 g) y THF absoluto (15 ml).Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se agrega lentamente una solución de (3,4-dimetil-bencilideno)-metil-amina (1.08 g, 7.40 mmol) en THF (4 ml). Después de 90 min se agrega solución de NH_{4}Cl saturada (5 ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se extrae con etil éster de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con etil éster de ácido acético produce el compuesto del título como un polvo amarillo, p.f. 180-184ºC, MS para C_{14}H_{17}NO (ESI) MH^{+} m/z 216.
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Los siguientes compuestos de la Fórmula I se preparan de forma análoga al ejemplo A1:
Ejemplo A2
Clorhidrato de (-)-cis-5-(3,4-Dimetil-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 138-142ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{19}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 301.
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Ejemplo A3
Clorhidrato de (+)-cis-5-(3,5-Dimetil-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 184-190ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{19}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 301.
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Ejemplo A4
Clorhidrato de (-)-cis-5-(3,5-Dimetil-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 172-180ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{19}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 301.
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Ejemplo A5
Clorhidrato de (+)-cis-1-Metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-pirrolidin-2-ona
p.f. 208-210ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{21}H_{30}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 327.
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Ejemplo A6
Clorhidrato de (-)-cis-1-Metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-pirrolidin-2-ona
p.f. 234-238ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{21}H_{30}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 327.
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Ejemplo A7
(-)-cis-5-(4-Bromo-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 55-58ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{17}H_{23}BrN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 351/353.
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Ejemplos A8 a A68
Los siguientes compuestos de la Fórmula (A) en la forma cis con respecto a los sustituyentes R_{2} y (R_{3}R_{4}N)-CH_{2}- en el anillo pirrolidinona se preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
7
8
9
10
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
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Ejemplo B1
(\pm)-cis-1-Metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-((E)-estiril)-pirrolidin-2-ona
Se calienta una solución de 1-metil-3-metileno-5-estiril-pirrolidin-2-ona (106 mg, 0.5 mmol) y piperidina (0.3 ml) hasta 85ºC y se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora in vacuo. El residuo se purifica mediante cromatografía de capa gruesa sobre gel de sílice (etil éster de ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc. 9: 1: 0.1) para producir el compuesto del título como un aceite (20 mg). MS para C_{19}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 299.
El material de partida se prepara como sigue:
Preparación de 1-metil-3-metileno-5-estiril-pirrolidin-2-ona:
a) Se agita una mezcla de 3-fenil-propenal (1.0 g, 7.56 mmol) (Aldrich) y 40% de una solución acuosa de metilamina (1.3 ml) a 85ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para producir metil-(3-fenil-alilideno)-amina (1.05 g).
b) Se agrega lentamente metil éster de ácido 2-Bromometil-acrílico (1.85 g, 10.3 mmol) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a una mezcla de polvo de zinc activado (0.9 g) y THF absoluto (20 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 min, se agrega lentamente una solución de metil-(3-fenil-alilideno)-amina (0.50 g, 3.44 mmol) en THF (20 ml). Después de 60 min se agrega una solución de NH_{4}Cl saturada (2 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrae con etil éster de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/etil éster de ácido acético 2: 1 produce el compuesto del título como un aceite amarillo, MS para C_{14}H_{15}NO (ESI) MH^{+} m/z 214.
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Los siguientes compuestos de la Fórmula I se preparan de forma análoga al ejemplo B1:
Ejemplo B2
(\pm)-cis-1-Metil-5-((E)-1-metil-2-fenil-vinil)-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS para C_{20}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 313.
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Ejemplo B3
(\pm)-cis-5-[(E)-2-(2-Cloro-fenil)-1-metil-vinil]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS para C_{20}H_{27}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 347/349.
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Ejemplo C1
1-Metil-5-(2-fenil-ciclopropil)-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
Se calienta una solución de 1-metil-3-metileno-5-(2-fenil-ciclopropil)-pirrolidin-2-ona (65 mg, 0.29 mmol) en piperidina (0.3 ml) hasta 65ºC y se agita durante 5 h. La mezcla de reacción se enfría y se evapora. Se purifica el producto crudo mediante cromatografía de capa gruesa (acetato de etilo/etanol/ amoniaco conc., 90: 10: 1) para producir el producto del título como aceite incoloro. [\alpha]^{22} _{D} negativo (c=0.25 en metanol). MS para C_{20}H_{28}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 313.
El material de partida se prepara como sigue:
Preparación de 1-metil-3-metileno-5-(2-fenil-ciclopropil)-pirrolidin-2-ona:
a) Se agita una mezcla de 2-fenil-ciclopropanocarbaldehído (470 mg, 3.21 mmol) [preparada por ejemplo de acuerdo con Mori, Atsunori; Arai, Isao; Yamamoto, Hisashi; Nakai, Hisao; Arai, Yoshinobu, Tetrahedron 42, 6447 (1986). Reacciones asimétricas Simmons-Smith utilizando grupos protectores homo-quirales] y 40% de solución acuosa de metilamina (5.6 ml) a 80ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar metil-[1-(2-fenilciclopropil)-metilideno]-amina como aceite.
b) Se agrega lentamente metil éster de ácido 2-Bromometil-acrílico (1.7 g, 9.6 mmol) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a una mezcla de polvo de zinc activado (0.8 g) y THF absoluto (5 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 60 min. Manteniendo la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agrega en forma de gota una solución de metil-[1-(2-fenilciclopropil)-metilideno]-amina (5.1 g, 3.2 mmol) en THF (5 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 min, se apaga posteriormente con una solución de cloruro de amonio saturada y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetona 80: 20 produce el compuesto del título como un aceite amarillo, MS para C_{15}H_{17}NO (ESI) MH^{+} m/z 228.
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El siguiente compuesto de la Fórmula I se prepara de forma análoga al ejemplo C1:
Ejemplo C2
5-[2-(2-Cloro-fenil)-ciclopropil]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 87-90ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.35, metanol). MS para C_{20}H_{27}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 347/349.
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Ejemplo D1
Clorhidrato de (+)-cis-1-Metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona
Se calienta una solución de 1-metil-3-metileno-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona (1.6 g, 7.1 mmol) y 3.6 ml piperidina hasta 85ºC y se agita durante 90 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora in vacuo. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con etil éster de ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc. (9: 1: 0.1) produce el compuesto racémico del título como un aceite (510 mg). La mezcla racémica se resuelve en Chiralpak AD (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton, USA; fase estacionaria quiral) con n-hexano y etanol 19: 1. La sal de clorhidrato del (+)-enantiómero se cristaliza a partir de isopropanol/éter, p.f. 163-167ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{20}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 311.
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El material de partida se prepara como sigue:
Preparación de 1-metil-3-metileno-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona:
a) Se agrega 49.8 ml de una solución de n-BuLi en hexano (1.6 M) a -60ºC bajo argón a una solución de 1-etinil-3-metilbenceno (10.0 g, 36.2 mmol) en THF absoluto (90 ml). Después 1 h a -60ºC, se agrega morfolina-4-carboxaldehído (4.6 g, 39.8 mmol). La mezcla de reacción se apaga con solución de hielo/HCl diluido (30 ml) y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 10: 1 produce m-tolil-propinal como un líquido amarillo.
b) Se agita una mezcla de m-tolil-propinal (3.8 g, 26.4 mmol) y 33% de solución de metilamina en etanol (100 ml) a temperatura ambiente durante 45 min y, después de evaporación in vacuo, produce metil-[3-m-tolil-prop-2-in-(E)-ilideno]-amina (3.8 g).
c) Se agrega lentamente metil éster de ácido 2-Bromometil-acrílico (13.0 g, 72.7 mmol) bajo enfriamiento a una mezcla de polvo de zinc activado y THF absoluto (18 ml) de tal manera que la temperatura de reacción permanece por debajo de 30ºC. Después de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min, se agrega lentamente una solución de metil-[3-m-tolil-prop-2-in-(E)-ilideno]-amina (3.8 g, 24.2 mmol) en THF (4 ml). Después de agitación de la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 min, se agregan solución de NH_{4}Cl saturada (2 ml) seguida por etil éster de ácido acético (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2: 1 produce el compuesto del título como un líquido amarillo. MS para C_{15}H_{15}NO (ESI) MH^{+} m/z 226.
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Los siguientes compuestos de la Fórmula I se preparan de forma análoga al ejemplo D1:
Ejemplo D2
Clorhidrato de (-)-cis-1-Metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona
p.f. 169-172ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{20}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 311.
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Ejemplo D3
Clorhidrato de (+)-cis-1-Metil-5-feniletinil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 197-201ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{19}H_{24}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 297.
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Ejemplo D4
Clorhidrato de (-)-cis-1-Metil-5-feniletinil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 199-203ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{19}H_{24}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 297.
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Ejemplo D5
Clorhidrato de (+)-cis-5-(2-Cloro-feniletinil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 166-169ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{19}H_{23}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 331/333.
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Ejemplo D6
Clorhidrato de (-)-cis-5-(2-Cloro-feniletinil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 160-165ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{19}H_{23}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 331/333.
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Ejemplo D7
Clorhidrato de (+)-cis-N-[2-(1-Metil-5-oxo-4-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-iletinil)-fenil]-acetamida
p.f. 135-140ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{21}H_{27}N_{3}O_{2} (ESI) MH^{+} m/z 354.
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Ejemplo D8
(+)-cis-1-Metil-5-(1-metil-1H-indol-5-iletinil)-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
[\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.25, HCl 1 M). MS para C_{22}H_{27}N_{3}O (ESI) MH^{+} m/z 350.
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Ejemplo D9 Clorhidrato de (+)-cis-5-Benzofuranil-5-iletinil-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 217-222ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c= 0.5, HCl 1M). MS para C_{21}H_{24}N_{2}O_{2} (ESI) MH^{+} m/z 337.
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Ejemplos D10 a D60
Los siguientes compuestos de la Fórmula (D) en la forma cis con respecto a los sustituyentes R_{2}*-C\equivC- y (R_{3}R_{4}N)-CH_{2}- en el anillo pirrolidinona se preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
11 
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12
13
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
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Ejemplo E1
(+)-cis-5-(5-Bromo-tiofen-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
Se calienta una solución de 5-(5-bromo-tiofeni-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona (4,1 g, 15,1 mmol) y 4.0 ml piperidina hasta 65ºC y se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora in vacuo. La cristalización del residuo a partir de dietil éter produce el compuesto del título racémico, p.f. 69-71ºC. La mezcla racémica se resuelve en Chiralcel OD-H (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton, USA; fase estacionaria quiral basada en polisacárido) con n-hexano e isopropanol 19: 1. [\alpha]^{27} _{D} positivo (c 0.5, metanol). MS para C_{15}H_{21}BrN_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 357/359.
a) Se agita una mezcla de 5-bromo-tiofeno-2-carbaldehído (Aldrich) (4.0 g, 21.0 mmol) y 40% de una solución acuosa de metilamina (3.7 ml) a 80ºC durante 60 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para producir (5-bromo-tiofen-2-ilmetileno)-metil-amina.
b) Se agrega lentamente metil éster de ácido 2-Bromometil-acrílico (10.3 g, 57.3 mmol) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a una mezcla de polvo de zinc activado (5.0 g) y THF absoluto (35 ml). Después de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 60 min, se agrega lentamente una solución de (5-bromo-tiofen-2-ilmetileno)-metil-amina (3.9 g, 19.1 mmol) en THF (8 ml). Después de 60 min se agrega solución de NH_{4}Cl saturada (10 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrae con etil éster de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo 2: 1 produce 5-(5-bromotiofen-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona, p.f. 177-180ºC.
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Ejemplo E2
(-)-cis-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se prepara en analogía a aquel del ejemplo precedente: [\alpha]^{26} _{D} negativo (c 0.5, metanol). MS para C_{15}H_{21}BrN_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 357/359.
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Ejemplo E3
(+)-cis-5-[5-(2-Cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
Se desgasifica una solución de (+)-cis-5-(5-bromo-tiofen-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona (1.0 g, 2.80 mmol), ácido 2-clorobencenoborónico (657 mg, 4.2 mmol) (Aldrich), solución de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (4.0 ml) y etanol (2 ml) en tolueno (15 ml) y se lava a chorro con argón antes se agregan Pd(OAc)_{2} (19 mg) y trifenilfosfina (73 mg). La mezcla se agita a 100ºC durante 2 h. Después de adición de carbón la mezcla se filtra y el filtrado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con etil éster de ácido acético/metanol (4: 1) produce el compuesto del título (0.9 g), p.f. 73-75ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c 0.5, HCl 1M). MS para C_{20}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 311.
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Los siguientes compuestos de la Fórmula I se preparan de forma análoga al ejemplo E3:
Ejemplo E4
Clorhidrato de (-)-cis-5-[5-(2-Cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
p.f. 168-172ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c 0.5, HCl 1M). MS para C_{20}H_{26}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 311.
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Ejemplo E5
Clorhidrato de (+)-cis-5-[3,5-Dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
p.f. 179-181ºC, [\alpha]^{23} _{D} positivo (c 0.25, HCl 1M). MS para C_{21}H_{24}Cl_{2}N_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 423/425.
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Ejemplo E6
Clorhidrato de (-)-cis-5-[3,5-Dicloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
p.f. 179-181ºC, [\alpha]^{26}_{D} negativo (c 0.25, metanol). MS para C_{21}H_{24}Cl_{2}N_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 423/425.
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Ejemplo E7
Clorhidrato de (+)-cis-5-[2,4-Dimetoxi-fenil)-tiofen-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
p.f. 238-239ºC, [\alpha]^{22}_{D} positivo (c 0.25, agua). MS para C_{23}H_{30}N_{2}O_{3}S (ESI) MH^{+} m/z 415.
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Ejemplo E8
Clorhidrato de (-)-cis-5-[2,4-Dimetoxi-fenil)-tiofen-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
p.f. 240-241ºC, [\alpha]^{22} _{D} negativo (c 0.25, agua). MS para C_{23}H_{30}N_{2}O_{3}S (ESI) MH^{+} m/z 415.
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Ejemplo E9
Clorhidrato de (+)-cis-5-[5-(3-Cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
p.f. 162-163ºC, [\alpha]^{23} _{D} positivo (c 0.25, HCl 1M). MS para C_{21}H_{25}ClN_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 389/391.
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Ejemplo E10
Clorhidrato de (-)-cis-5-[5-(3-Cloro-fenil)-tiofen-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
p.f. 155-158ºC, [a]^{23} _{D} negativo (c 0.28, HCl 1M). MS para C_{21}H_{25}ClN_{2}OS (ESI) MH^{+} m/z 389/391.
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Ejemplos E11 a E20
Los siguientes compuestos de la Fórmula (E-I) en la forma cis con respecto a los sustituyentes 5-R_{2}**-tiofen-2-ilo y 1-piperidinilmetilo en el anillo pirrolidinona, se preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
14
15
16
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
Ejemplos E42 a E44
Los siguientes compuestos de la Fórmula (E-II) en la forma cis con respecto a los sustituyentes 4-R_{2}**-tiofen-2-ilo y 1-piperidinilmetilo en el anillo pirrolidinona se preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
17 
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18
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente).
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Ejemplo F1
Clorhidrato de (+)-cis-5-[2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-5-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
Se calienta una solución de 5-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-il]-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona (1.6 g, 5.2 mmol) y piperidina (2.1 ml) hasta 75ºC y se agita durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora in vacuo. La cromatografía del residuo sobre gel de sílice con etil éster de ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc. (9: 1: 0.1) produce el compuesto racémico del título como un aceite (1.48 g). La mezcla racémica se resuelve en Chiralpak AS (Daicel Chiral Technologies, Inc., Exton, USA; fase estacionaria quiral) con n-hexano e isopropanol 3: 1. La sal de clorhidrato del (+)-enantiómero se cristaliza a partir de isopropanol/éter, p.f. 178-183ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{20}H_{24}ClN_{3}OS (ESI) MH^{+} m/z 390/392.
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El material de partida se prepara como sigue:
Preparación de 5-[2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-il]-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona:
a) Se desgasifica una solución de 2-bromo-tiazol (3.5 g, 21.3 mmol), ácido 2-clorobencenoborónico (4.2 g, 26.8 mmol), solución de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (20 ml) y etanol (7 ml) en tolueno (50 ml) y se lava a chorro con argón antes se agregan Pd(OAc)_{2} (145 mg) y trifenilfosfina (565 mg). La mezcla se agita a 100ºC durante 4 h. Después de adición de carbón la mezcla se filtra y el filtrado se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con ciclohexano/etil éster de ácido acético (10: 1) produce 2-(2-cloro-fenil)-tiazol (3.4 g).
b) Se agrega una solución 2 M de LDA en THF (13.9 ml, 27.8 mmol) a -70ºC bajo argón a una solución de 2-(2-clorofenil)-tiazol (4.2 g, 21.5 mmol) en THF absoluto (160 ml) y se agita a -65ºC durante 30 min. Posteriormente, se agrega en forma de gota morfolina-4-carboxaldehído (3.2 g, 27.8 mmol) y se agita a -65ºC. Después de 4 h la mezcla de reacción se apaga con hielo en HCl 1 M y la mezcla se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cristaliza a partir de ciclohexano para producir 2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-carbaldehído (3.25 g), p.f. 95-97ºC.
c) Se agita una mezcla de 2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-carbaldehído (1.0 g, 4.5 mmol) y 40% de solución acuosa de metilamina (0.8 ml) a 80ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para producir [2-(2-cloro-fenil)-tiazol-5-ilmetileno]-metilamina (1.0 g), p.f. 81-83ºC.
d) Se agrega lentamente metil éster de ácido 2-Bromometil-acrílico (4.1 g, 22.9 mmol) bajo enfriamiento (temperatura interna por debajo de 30ºC) a una mezcla de polvo de zinc activado y THF absoluto (20 ml). Después de agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h se agrega lentamente una solución de [2-(2-clorofenil)-tiazol-5-ilmetileno]-metil-amina (1.8 g, 7.6 mmol) en THF (10 ml). Después de 30 min, la mezcla de reacción se apaga con solución de NH_{4}Cl saturada (15 ml) y se extrae con etil éster de ácido acético. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo produce el compuesto racémico del título (2.55 g), p.f. 96-105ºC.
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Los siguientes compuestos de la Fórmula I se preparan de forma análoga al ejemplo F1:
Ejemplo F2
Clorhidrato de (-)-cis-5-[2-(2-Cloro-fenil)-tiazol-5-il]-1-metil-3-piperidin-1-il-metil-pirrolidin-2-ona
p.f. 171-176ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{20}H_{24}ClN_{3}OS (ESI) MH^{+} m/z 390/392.
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Ejemplo F3
Clorhidrato de (+)-cis-5-[2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-tiazol-5-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 215-220ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{18}H_{22}ClN_{3}OS_{2} (ESI) MH^{+} m/z 396/398.
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Ejemplo F4
Clorhidrato de (-)-cis-5-[2-(3-Cloro-tiofen-2-il)-tiazol-5-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 207-210ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{18}H_{22}ClN_{3}OS_{2} (ESI) MH^{+} m/z 396/398.
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Ejemplo F5
Clorhidrato de (+)-cis-5-(2-Benzo[1,2,5]oxadiazol)-5-il-tiazol-5-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 129-135ºC, [\alpha]^{20}_{D} positivo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{18}H_{23}N_{5}O_{2}S (ESI) MH^{+} m/z 398.
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Ejemplo F6
Clorhidrato de (-)-cis-5-(2-Benzo[1,2,5] oxadiazol-5-il)-tiazol-5-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 123-129ºC, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c=0.5, HCl 1M). MS para C_{18}H_{23}N_{5}O_{2}S (ESI) MH^{+} m/z 398.
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Ejemplos F7 a F28
Los siguientes compuestos de la Fórmula (F) en la forma cis con respecto a los sustituyentes 5-R_{2}**-tiazol-2-ilo y 1-piperidinilmetilo en el anillo pirrolidinona se preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
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19 
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20
21
Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.
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Ejemplo G1 (\pm)-cis-5-(5-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
Se calienta una mezcla de piperidina (560 \mul, 5.6 mmol) y 5-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona (440 mg, 1.4 mmol) a 65ºC durante un periodo de 24 h. La mezcla se evapora y el residuo (353 mg) se purifica mediante cromatografía de capa gruesa (AcOEt/EtOH/NH_{3}, 9: 1: 0.1) para proporcionar 38.2 mg del compuesto deseado. MS para (ESI) MH^{+} m/z 397.
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El material de partida se prepara como sigue:
Preparación de 5-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona:
a) Se calienta una mezcla de 5-benzo[1,3] dioxol-5-il-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído (1.5 g, 6.3 mmol) en etanol (10 ml) y 33% de una solución etanólica de metilamina (4 ml, 31.7 mmol) a reflujo durante 8 h. La mezcla se evapora y el residuo se recristaliza a partir de éter para proporcionar [1-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina (1.34 g).
b) Se agrega metil éster de ácido 2-Bromometil-acrílico (2.96 g, 16.5 mmol) en THF absoluto (3 ml) a una suspensión de polvo de zinc activado en THF absoluto (3 ml). La adición se mantiene a una velocidad de tal manera que la temperatura de reacción no sobrepasa 30ºC. La mezcla se agita durante una h adicional a temperatura ambiente. Se agrega [1-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina (1.3 g, 5.5 mmol) disuelto en THF (3 ml) lentamente al reactivo de zinc. Después de 60 min se agrega solución de NH_{4}Cl saturada (3.5 ml) bajo enfriamiento con hielo y la mezcla se extrae con etil éster de ácido acético. La fase orgánica se seca y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95: 5 proporciona 440 mg del compuesto del título.
c) Síntesis general del sistema imidazol (método A) (derivados de 1-metilimidazol):
5-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol
(i) Se agrega lentamente 40% de una solución acuosa metilamina (4.14 g, 53.28 mmol) en etanol (67 ml) a una solución de piperonal (5 g, 33.3 mmol) en etanol (33 ml). La mezcla de reacción se calienta a 83ºC durante 16 h. La solución se evapora y el residuo se extrae con cloruro de metileno. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se evapora para proporcionar [1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina cruda (4.98 g) que se utiliza directamente para la siguiente etapa.
(ii) Se agrega carbonato de potasio (8.4 g, 60.8 mmol) a una emulsión de TosMIC (11.9 g, 60.8 mmol) y [1-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-met-(E)-ilideno]-metil-amina (4.9 g, 30.4 mmol). La suspensión se agita a temperatura ambiente durante 30 min y luego se calienta a reflujo durante 16 h. La solución se evapora y el residuo se pone en cloruro de metileno, se lava con solución salina y se seca sobre sulfato de magnesio. El producto crudo se purifica parcialmente mediante cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 92: 2 para proporcionar después de la recristalización a partir de éter 2.9 g del compuesto del título.
(iii) 5-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-carbaldehído
Se agrega lentamente una solución 1.6 N de n-butilitio en THF (13.5 ml, 21.5 mmol) a una solución de 5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol (2.9 g, 14.3 mmol) en THF (30 ml) a -78ºC. La solución roja luego se agita durante 1.5 h después de lo cual se agrega DMF (1.15 g, 15.8 mmol). La solución se deja calentar a temperatura ambiente y se agita durante 1 h. Se agrega éter a la mezcla de reacción. La fase orgánica se lava primero con HCl 1 M y luego con una solución saturada de NaHCO_{3}. El producto crudo se cristaliza a partir de éter para proporcionar 1.46 g del compuesto del título.
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Los siguientes compuestos de la fórmula I se preparan en una forma análoga:
Ejemplo G2
(\pm)-cis-5-[5-(2-Cloro-fenil)-1-metil-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS (ESI) MH^{+} m/z 387.1.
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Ejemplo G3
(\pm)-cis-5-(5-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS (ESI) MH^{+}-piperidina m/z 388.3.
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Ejemplo G4
(\pm)-cis-5-(4-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS (ESI) MH^{+} m/z 473.6.
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Ejemplo G5
(\pm)-cis-5-[1-Bencil-4-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS (ESI) MH^{+} m/z 463.6.
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Ejemplo G6
(\pm)-cis-5-[4-(2-Cloro-fenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS (ESI) MH^{+} m/z 523.5.
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Ejemplo G7
(\pm)-cis-5-[1-(2,4-Dimetoxi-bencil)-4-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2- ona
MS (ESI) MH^{+}-piperidina m/z 434.1.
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Los imidazoles disustituidos se preparan como sigue:
Ejemplo G8
(\pm)-cis-5-(5-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
Se agrega formiato de amonio (29.4 mg, 0.465 mmol) en una porción a una suspensión de paladio sobre carbón (109 mg) y (3RS,5SR)-5-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetilpirrolidin-2-ona (44 mg, 0.093 mmol) en metanol (1 ml). La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 1 h, se enfría a temperatura ambiente y se filtra sobre Hyflo (tierra diatomácea; Celite Corporation, Lompoc, USA). El residuo del filtrado se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 92: 8: 1) para proporcionar 9.2 mg del compuesto deseado. MS (ESI) MH^{+} m/z = 383.1
El material de partida se prepara en analogía a 5-(5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-metileno-pirrolidin-2-ona en el Ejemplo G1 pero partiendo de 5-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol que se prepara como sigue:
\newpage
a) Síntesis general del sistema imidazol (método B) (por ejemplo derivados 1-bencilimidazol):
(i) Se agrega 5-(2H-1,3-Benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol NaCN (180 mg, 3.7 mmol) a una suspensión de piperonal (5.5 g, 36.6 mmol) y TosMIC (7 g, 35.9 mmol) en etanol (100 ml) y la mezcla resultante se agita durante 15 min a temperatura ambiente. Se remueve el disolvente mediante evaporación y el residuo se lava con una mezcla de hexano/éter (1: 1). El polvo seco beige de 5-(2H-1, 3-benzodioxol-5-il)-4-(tolueno-4-sulfonil)-4,5-dihidro-oxazol (7.5 g) se mezcla con bencilamina (9.3 g, 87 mmol) en xileno (108 ml) y se calienta a 137ºC durante 16 h. El xileno se remueve y el residuo se purifica mediante cromatografía (Éter/EtOH 99: 1) para proporcionar 4-(2H-1,3-benzodioxol-5-il)-1-bencil-1H-imidazol (2.5 g).
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Ejemplo G9
(\pm)-cis-1-Metil-5-(5-fenil-1H-imidazol-2-il)-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
Se prepara este compuesto en la misma forma partiendo de (3RS,5SR)-5-[1-bencil-4-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona. MS (ESI) MH^{+} m/z = 339.2.
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Ejemplo G10 (\pm)-cis-5-[4-(2-Cloro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
Se agrega ácido trifluoroacético (1.31 ml, 17 mmol) a una solución de (3RS,5SR)-5-[4-(2-clorofenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona (177 mg, 0.34 mmol) en anisol (1.8 ml). La solución se agita a 90ºC durante 24 h después de lo cual se agrega una porción adicional de ácido trifluoroacético (0.5 ml). La reacción se agita durante otras 3 h. La mezcla se evapora y el residuo se trata con solución saturada de carbonato de sodio seguido por extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca y se evapora para proporcionar 589 mg de un producto crudo que se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice con CH_{2}Cl_{2}/EtOH/NH_{4}OH 92: 8: 1 para proporcionar 26 mg del compuesto deseado. MS (ESI) MH^{+} m/z 373.2
(3RS,5SR)-5-[4-(2-cloro-fenil)-1-(2,4-dimetoxi-bencil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirroli-
din-2-ona se prepara en analogía a (3RS,5SR)-5-(5-benzo[1,3] dioxol-5-il-1-bencil-1H-imidazol-2-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona en el Ejemplo G8. En cambio de piperonal, se utiliza 2-clorobenzaldehído.
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Ejemplo G11
(\pm)-cis-5-[4-(3-Metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
Este compuesto se prepara en la misma forma partiendo de (3RS,5SR)-5-[1-(2,4-dimetoxibencil)-4-(3-metoxi-fenil)-1H-imidazol-2-il]-1-metil-3-piperidin-1-olmetil-pirrolidin-2-ona. MS (ESI) MH^{+} m/z 369.0.
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Ejemplo H1
Clorhidrato de (+)-cis-1-Metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-(4'-trifluormetil-bifenil-4-il)-pirrolidin-2-ona
Se desgasifica una solución de (+)-cis-5-(4-bromo-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona (Ejemplo A7) (100 mg, 0.28 mmol), ácido 4-trifluorometilbencenoborónico (81 mg, 0.43 mmol), solución de Na_{2}CO_{3} acuoso 2 M (0.4 ml) y etanol (0.15 ml) en tolueno (3 ml) y se lava a chorro con argón antes se agregan ambos Pd(OAc)_{2} (2 mg) y trifenilfosfina (7.5 mg). La mezcla se agita a 100ºC durante 2 h. Después de adición de carbón la mezcla se filtra y se extrae el filtrado con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. La cromatografía sobre gel de sílice con etil éster de ácido acético/etanol/NH_{3} ac. conc. (9: 1: 0.1) produce el compuesto del título (50 mg), p.f. 134-140ºC. MS para C_{24}H_{27}F_{3}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 417.
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Los siguientes compuestos de la Fórmula H se preparan de forma análoga al ejemplo H1:
Ejemplo H2
Clorhidrato de (+)-cis-5-(2'-Cloro-bifenil-4-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 134-139ºC. MS para C_{23}H_{27}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 383/385. [\alpha]^{20}_{D} positivo (c 1.0, agua).
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Ejemplo H3
Clorhidrato de (-)-cis-5-(2'-Cloro-bifenil-4-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 130-135ºC. MS para C_{23}H_{27}ClN_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 383/385, [\alpha]^{20}_{D} negativo (c 1.0, agua).
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Ejemplo H4
cis-5-(2',6'-Dicloro-bifenil-4-il)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS para C_{23}H_{26}Cl_{2}N_{2}O (ESI) MH^{+} m/z 417/419.
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Ejemplo H5
cis-5-(4-(Benzo[1,3] dioxol-5-il)-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
p.f. 110-112ºC. MS para C_{24}H_{28}N_{2}O_{3} (ESI) MH^{+} m/z 393.
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Ejemplo H6
cis-5-(4-Benzo[1,2,5] oxadiazol-5-il-fenil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona
MS para C_{23}H_{26}N_{4}O_{2} (ESI) MH^{+} m/z 391.
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Ejemplos H7 a H36
Los siguientes compuestos de la Fórmula (H) en la forma cis con respecto a los sustituyentes 5-R_{2}***-Phe y 3-(1-piperidinil o 4-morfolinil)-CH_{2}- en el anillo pirrolidinona se preparan de acuerdo con los métodos como se describe aquí, especialmente en los Ejemplos precedentes:
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Cualquiera de estos compuestos es una mezcla de isómeros o un enantiómero puro (especialmente el isómero más activo como agonista en un sistema de prueba descrito anteriormente). Como ya se describieron los compuestos específicamente, significa que no se mencionan los isómeros o mezclas de isómeros.

Claims (14)

1. Un compuesto de la fórmula I,
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en donde
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenil o naftil-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido por alcoxi C_{1}-C_{7} y/o halo o no sustituido, fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el que el fenilo sustituido se une al resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, fenoxi, alquiltio C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, halo y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}O-, =N-O-N= y =N-S-N=; hidroxi; hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, fenoxi, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}-, halo, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, tal como trifluorometilo; nitro; amino; N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})amino, alcanoilamino C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxi; alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})carbamoilo, sulfamoilo; alquilsulfonilo C_{1}-C_{7}, un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacente en el anillo fenilo o naftilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C_{1}-C_{7}, por ejemplo pirrolidinilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, benzofuranilo, indolilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo; cicloalquilo C_{3}-C_{8} que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, por fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de aquellos recientemente mencionados para fenilo sustituido R_{2}, especialmente fenilo o fenilo halo sustituido, tal como flúor-, cloro- o bromofenilo;
heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, y tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", tal como un grupo funcional sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, imidazolilo, tiofenilo, tiazolilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo, por lo cual el heterociclilo no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo, alquilo C_{1}-C_{7}; fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, en cada caso con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, fenil-alquilo C_{1}-C_{7} que es no sustituido o sustituido en el anillo fenilo por hasta tres sustituyentes halo, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, ciano; nitro; un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo fenilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; fenil-alquilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido en donde los sustituyentes son hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados de halo, tal como cloro, y alcoxi C_{1}-C_{7}, tal como metoxi,; y heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C_{1}-C_{7};
alquilo C_{1}-C_{7} sustituido, preferiblemente alquilo C_{2}-C_{4}, que se sustituye por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, tal como N,N-di(etil)-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -OCF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=; y de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tiazolilo, indolilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo;
alquenilo C_{1}-C_{7} sustituido o no sustituido, preferiblemente alquenilo C_{2}-C_{4}, especialmente vinilo, que se sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con hasta tres sustituyentes halo, y lleva un hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{7} en la posición 1; por lo cual el enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans o más preferiblemente en la configuración cis;
o alquinilo C_{2}-C_{4} sustituido o no sustituido, especialmente etinilo que se sustituye (especialmente terminalmente) ya sea por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano, amino, N-mono- o N,N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo, y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =NO-N= y =N-S-N=; o por heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, tiazolilo, indolilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} son alquilo C_{1}-C_{7}, preferiblemente etilo, o junto con el nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 3 a 10 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo N-piperidinilo (muy preferido), un anillo N-pirrolidinilo o un anillo N-azepanilo; y
n es 1.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R_{1} es metilo;
R_{2} es fenilo que no se sustituye o se sustituye por uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1}-C_{7}; alcoxi C_{1}-C_{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo o (1- o 2-) naftilo, cada fenilo o naftilo del que está preferiblemente presente en la posición p al enlace con el que el fenilo sustituido se une al resto de la molécula y no se sustituye o se sustituye con uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes seleccionados de halo, un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -OCH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}O-, =N-O-N= y =N-SN=: pirrolidinilo y tiofenilo, preferiblemente en la posición 4 del fenilo al que este se une como sustituyente,
cicloalquilo C_{3}-C_{8}, especialmente ciclopentilo, ciclohexilo o preferiblemente ciclopropilo que se sustituye, preferiblemente en un carbono en el anillo diferente de aquel que se une al anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, especialmente en la posición 2, por fenilo o fenilo halo sustituido;
imidazolilo, tiofenilo o tiazolilo, cada uno de los cuales no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de fenilo sustituido o no sustituido o naftilo sustituido o no sustituido, fenilo o naftilo si se sustituye luego en cada caso con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste de alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano, nitro, un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo fenilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O- -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-N=, tiofenilo, halo-tiofenilo, y quinolinilo;
vinilo sustituido o no sustituido que se sustituye terminalmente por fenilo sustituido o no sustituido con hasta tres sustituyentes halo y lleva un hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{7} en la posición 1; por lo cual el enlace doble, con respecto a los sustituyentes terminales y el anillo de pirrolidinona central en la fórmula I, están en la configuración cis, trans o preferiblemente en la configuración trans o más preferiblemente en la configuración cis;
o etinilo sustituido o no sustituido que se sustituye ya sea por fenilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, ciano, amino, N-mono- o N,N-di, alquilamino C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, alquenoiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, sulfamoilo y un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y N-S-N=; o por heterociclilo sustituido o no sustituido con 5 a 7 átomos en el anillo que es insaturado, parcialmente saturado o saturado, que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, N (o NH) y S como tal o "hibridizado a benzo", y no se sustituye o se sustituye por hasta tres grupos funcionales independientemente seleccionados de halo y alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente piridin-2-ilo o piridin-3-ilo, tiazolilo, indolilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo o benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno de unión forman un anillo N-piperidinilo, un anillo N-pirrolidinilo o un anillo N-azepanilo; y
n es 1.
3. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R_{1} es alquilo C_{1}-C_{7}, especialmente metilo;
R_{2} es alquilo C_{1}-C_{7}, preferiblemente alquilo C_{2}-C_{4}, que se sustituye por fenilo o naftilo sustituido o no sustituido,
en donde los sustituyentes, preferiblemente uno o más, especialmente hasta tres, se seleccionan independientemente de halo, alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alq. C_{1}-C_{7-}alquilo C_{1}, C_{7}, alcoxi C_{1}-C_{7}, halo-alcoxi C_{1}-C_{7}, hidroxilo, hidroxil-alquilo C_{1}-C_{7}, nitro, ciano, amino, N-mono- o N.N-di-alquilamino C_{1}-C_{7}, N-alcanoilamino C_{1}-C_{7}, alcanoiloxi C_{1}-C_{7}, alcanoilo C_{1}-C_{7}, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{7}, carbamoilo, N-mono- o N,N-di-(alquilo C_{1}-C_{7})-carbamoilo, sulfamoilo, fenilo; de un ligando bivalente que se une a dos átomos de carbono adyacentes en el anillo arilo (formando así un anillo con los átomos a los que éste se une) donde el ligando bivalente se selecciona del grupo que consiste de -O-CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-CH_{2}-O-, -CH_{2}-O-CH_{2},-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-, -O-CF_{2}-O-, =N-O-N= y =N-S-NN=; y de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de piridinilo, tiazolilo, indolilo, alquilo C_{1}-C_{7}-indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo, tal como 2-benzotiazolilo;
R_{3} y R_{4} junto con el nitrógeno de unión forman un anillo con (que incluye el nitrógeno de unión) 4 a 8 átomos en el anillo, más preferiblemente un anillo N-piperidinilo (muy preferido), un anillo N-pirrolidinilo o un anillo N-azepanilo; y
n es 1.
4. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación I, seleccionado del grupo de compuestos de la fórmula (D) representados en la siguiente tabla:
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27
28
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en la forma de una mezcla de isómeros o como un único isómero.
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5. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos que consiste de
cis-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona;
cis-1-metil-5-feniletinil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
cis-5-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
cis-N-[2-(1-metil-5-oxo-4-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-iletinil)-fenil]-acetamida;
cis-1-metil-5-(1-metil-1H-indol-5-iletinil)-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
cis-5-benzofuranil-5-iletinil-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-5-m-toliletinil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-1-metil-5-feniletinil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-5-(2-cloro-feniletinil)-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-N-[2-(1-metil-5-oxo-4-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-iletinil)-fenil]-acetamida;
(+)-cis-1-metil-5-(1-metil-1H-indol-5-iletinil)-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona;
(+)-cis-5-benzofuranil-5-iletinil-1-metil-3-piperidin-1-ilmetil-pirrolidin-2-ona.
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6. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos de la fórmula (E-I) y de la fórmula (E-2) representados en la siguiente tablas:
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30
31 
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33 
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34 
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en la forma de una mezcla de isómeros o como un único isómero.
7. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo de compuestos de la fórmula (F) representados en la siguiente tabla:
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35
36 
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en la forma de una mezcla de isómeros o como un único isómero.
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8. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula I y/o una sal farmacéuticamente aceptable del miso, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso en el tratamiento diagnóstico o terapéutico de un mamífero, que incluye un humano, especialmente para uso como un agonista alfa-7.
10. El uso de un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en el tratamiento del que la activación del receptor alfa-7 cumple una función o está involucrado y/o en el que está involucrada la actividad del receptor alfa-7.
11. Un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1,
en donde
para la síntesis de un compuesto de la fórmula I en donde n es 1 y R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los significados dados en la reivindicación 1 para un compuesto de la fórmula I, un compuesto metileno de la fórmula II,
38
o una sal del mismo en donde está presente un grupo formador de sal, en donde
R_{1} y R_{2} son como se define para los compuestos de la fórmula I en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto imino de la fórmula III,
(III)HN(R_{3}R_{4})
o una sal del mismo, en donde R_{3} y R_{4} tienen los significados indicados en la reivindicación 1 par un compuesto de la fórmula I; a un compuesto correspondiente de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
o
y, si se desea, transformar un compuesto de fórmula I en un compuesto diferente de la Fórmula I, transformar una sal de un compuesto que se puede obtener de la Fórmula I en el compuesto libre o una sal diferente, transformar un compuesto libre que se puede obtener de la Fórmula I en una sal, y/o separar las mezclas que se pueden obtener de los isómeros de los compuestos de la Fórmula I en los isómeros individuales.
12. Una sal de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
13. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
14. Un compuesto de la fórmula I, y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como un ligando PET.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3002299A1 (en) 2008-06-03 2016-04-06 AbbVie Inc. Dual variable domain immunoglobulins and uses thereof
CA2730844A1 (en) * 2008-07-17 2010-01-21 Thomas Bretschneider Heterocyclic compounds used as pesticides
WO2011009890A2 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Novartis Ag Use of azabicycloalkyl derivatives or pyrrolidine-2-one derivatives
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LV14346B (lv) * 2009-11-05 2011-07-20 Grindeks, A/S 2-(4-Fenil-5-metil-2-oksopirolidin-1-il)-acetamīda 4R,5S-enantiomērs ar nootropo aktivitāti
KR20140003580A (ko) 2011-01-27 2014-01-09 노파르티스 아게 니코틴성 아세틸콜린 수용체 알파 7 활성화제의 용도
MX2015009155A (es) 2013-01-15 2016-03-04 Novartis Ag Uso de agonistas del receptor nicotinico de acetilcolina alfa 7.
CA2898045C (en) 2013-01-15 2018-08-28 Novartis Ag Use of alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP2945626B1 (en) 2013-01-15 2018-09-12 Novartis AG Use of alpha 7 nicotinic receptor agonists for the treatment of narcolepsy

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4994472A (en) * 1989-08-02 1991-02-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones as pain relievers
HUP9901024A2 (hu) * 1996-01-26 1999-09-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Telített azolok oxoszármazékai, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
US5883252A (en) * 1996-01-26 1999-03-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aspartyl protease inhibitors
WO2002014261A2 (en) * 2000-08-10 2002-02-21 Eli Lilly And Company 4-substituted d-glutamic acid derivatives for use as antibiotic
KR100432283B1 (ko) * 2001-10-27 2004-05-22 한국과학기술연구원 무스카린성 아세틸콜린 수용체에 작용하는테트라하이드로피리딘 유도체

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