KR20070028445A

KR20070028445A - 식물정유성분을 유효성분으로 하는 항불안약용 조성물, 그조성물을 함유하는 경피흡수형 항불안약, 및 이들의제조방법

Info

Publication number: KR20070028445A
Application number: KR1020067027059A
Authority: KR
Inventors: 타케시 카리타
Original assignee: 네이쳐 테크노로지 가부시키가이샤
Priority date: 2004-06-23
Filing date: 2005-06-13
Publication date: 2007-03-12
Also published as: JPWO2006001186A1; EP1759705A4; US20070098710A1; CN1997380A; WO2006001186A1; EP1759705A1; CA2578682A1

Abstract

안정성이 높고, 식물정유를 유효성분으로 하는 경피흡수형의 항불안약, 그 조성물 및 이들의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 유효성분인 로즈 앱설루트와, 정유흡착제와, 유리 수분 제거제와, 정유탈착 조절제와, 발열제와, 열전도 방지제와, 흡수촉진제와, 시트 형성용 기재와, 압착용 시트를 함유하는 경피흡수형 항불안약을 제공한다. 또한, 상기의 항불안약의 제조방법, 및 상기 항불안약에 사용하는 조성물 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

식물정유성분을 유효성분으로 하는 항불안약용 조성물, 그 조성물을 함유하는 경피흡수형 항불안약, 및 이들의 제조방법{COMPOSITION FOR ANTIANXIETY DRUG CONTAINING VEGETABLE ESSENCE INGREDIENT AS ACTIVE INGREDIENT, PERCUTANEOUS-ABSORPTION-TYPE ANTIANXIETY DRUG EMPLOYING THE COMPOSITION, AND PROCESSES FOR PRODUCING THESE}

본 발명은, 식물로부터 얻어지는 정유성분을 유효성분으로 하는 항불안 작용을 갖는 조성물, 그 조성물을 함유하는 항불안약, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 경피흡수형의 상기 항불안 작용을 갖는 조성물, 이 조성물을 함유하는 경피흡수형 항불안약, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.

식물정유는 일반적으로 방향성을 갖지만, 그들 중에는 많은 테르펜류, 알코올류 등의 화합물이 함유되어 있다. 이러한 화합물이 복합된 식물정유의 향기 성분에는 긴장을 완화시키고, 기분을 안정시킨다는 효과를 갖는 것도 알려져 있어, 예로부터, 여러가지 의식이나 치료 등에 사용되어 왔다.

식물정유의 원료가 되는 식물은 다수에 달하지만, 그들 중에서도 장미는 그 향기가 좋아 옛부터 향료의 원료로서 사용되어 왔다. 또한 유럽에서는, 옛부터 식물정유가 치료에 사용되어 왔지만, 1930년대 이후, 내복·피부에의 도포 등에 의한 아로마테라피가 하나의 요법으로서 확립되었다. 장미의 정유(이하, 「로즈유」라고 한다.)는, 이러한 아로마테라피에 있어서도 가장 잘 사용되는 정유 중 하나이다.

한편, 현대에 있어서는, 스트레스로부터 불안신경증이나 우울증 등에 이환하는 환자수가 증가하고 있고, 그러한 질환의 치료를 위해서, 항불안약, 항우울약 등, 많은 약물이 개발되어 있다.

이러한 치료약으로서는, 벤조디아제핀류가 잘 사용된다. 벤조디아제핀류는 중추신경계의 γ-아미노낙산(GABA) 수용체에의 GABA의 친화성을 높여, 수용체 결합율을 상승시킴으로써 신경세포의 흥분성을 저하시키기 때문이다.

지금까지 항불안 작용, 항우울작용 등의 유무를 검토하기 위해서, 여러가지 동물 실험계가 개발되어 있고, 상당한 확실함으로 인간에 대한 치료 효과를 예측할 수 있게 되어 오고 있다.

이러한 실험계 중 하나를 이용하여, 본 발명의 발명자들은, 로즈유를 100~800㎎/㎏이라는 높은 농도로, 복강내 투여하면 항컨플릭트 작용이 있는 것을 확인했다(비특허문헌1 참조).

비특허문헌1: 월간 바이오 인더스트리 2004년 1월호, p.58-63, 시엠시 출판

벤조디아제핀류에서는, 치료 영역의 간격은 100이상이며, 바르비트루산류나 다른 진정약의 10배 이상 크고, 중독에 의해 호흡 억제가 걸릴 위험성은 낮다. 그러나, 벤조디아제핀류의 작용하에서는, 외계로부터의 자극에 대한 반응이 둔해져, 신속하고 또한 적절한 반응을 할 수 없게 된다는 부작용이 있다.

또한, 적합성이 좋은 벤조디아제핀류를 급속하게 투여하면 무관심화 등의 인격 변화를 일으키는 일도 있고, 또한 장기간의 복용에서는, 의존증으로 되는 일도 있다.

또한, 부작용이 나타난 경우에는 신속한 투약의 중단이 바람직하다. 그러나, 경구투여된 경우에는, 혈중 유효농도를 유지하기 위해서, 다른 투여경로에 의한 경우보다 투여량이 많아지고, 이 결과 투여된 약품의 체외로의 배출이 종료될 때까지, 약품의 영향이 남는다고 하는 문제가 있다.

비교적 안전성이 높다고 하는 벤조디아제핀류에서도 이러한 부작용의 문제가 있다. 따라서, 보다 안전성이 높고, 저용량으로 치료 효과가 높은 약제의 개발에 대한 강한 요청이 있다.

본 발명은, 저용량이며 또한 안정성이 높고, 식물정유를 유효성분으로 하는 경피흡수형의 항불안약, 그 조성물 및 이들의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명의 발명자들은, 이상과 같은 상황하에서, 로즈유를 경피흡수제제로 하면, 매우 낮은 농도이여도 항불안 효과 및 항스트레스 효과가 발휘되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성한 것이다.

즉, 본 발명은, 로즈 앱설루트(이하, 「로즈유」라고 하는 일이 있다.)를 유효성분으로 하는 경피흡수형 항불안약이다. 이 경피흡수형 항불안약은, 식물 유래의 정유를 유효성분으로서 함유하는 것이기 때문에, 상술한 종래의 항불안약에서 문제로 되고 있는 부작용이 발현되지 않고, 또한 의존성의 문제도 없다.

후술하는 장미로부터는, 방향성이 높은 화정유가 얻어지고, 대표적인 화정유로서는, 로즈 오토와 로즈 앱설루트를 들 수 있다.

이들 화정유 중, 로즈 앱설루트를 사용하는 것이 바람직하다. 이것은, 수증기 증류에 의해 얻어지는 로즈 오토에서는 대부분의 페네틸알코올이 물에 녹아서 없어져 버리지만, 한편, 로즈 앱설루트는 용제추출에 의해 얻어지기 때문에, 페네틸알코올이 없어지지 않기 때문이다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약용 조성물은, 로즈 앱설루트와 정유흡착제와 유리 수분 제거제와 정유탈착 조절제와 발열제와 열전도 방지제와 흡수촉진제와 시트 형성용 기재와 압착용 시트를 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 구성의 경피흡수제제로 함으로써, 약효성분을 함유하는 로즈유의 탈착이 조절되고, 로즈유가 서방(徐放)된다는 점에서, 장시간에 걸쳐 약리효과를 발휘하는 것이 가능해진다.

여기에서, 상기 정유흡착제는 소수성의 주쇄에 친수성의 치환기가 일정량 이상 있는 수지를 말한다. 구체적으로는, 비누화가가 98.0~98.5의 폴리비닐알코올계 흡수성 수지인 것이 바람직하다.

또한, 상기 유리 수분 제거제는, 아크릴계 흡수성 수지인 것이 바람직하다. 상기 아크릴계 흡수수지는, 흡수용량이 건조 수지 체적의 400~800배의 범위에 있는 것이 바람직하고, 상기 정유탈착 조절제는, 표면적이 200~800㎡/g의 다공성 탄소물질인 것이 바람직하다.

상기 발열제는, 구멍 직경이 0.1~0.8㎚의 제올라이트인 것이 바람직하고, 상기 열전도 방지제는, 다당류 화합물인 것이 바람직하다.

상기 흡수촉진제는, 모노테르펜 화합물인 것이 바람직하고, 상기 모노테르펜 화합물은, 1-멘톨 또는 리모넨으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

또한, 상기 시트 형성용 기재는, 비누화가가 약 88.0인 열가소성수지인 것이 바람직하다.

또한 본 발명은, 로즈 앱설루트를 소정량 칭량하여, 정유흡착제와 혼합하고, 상기 정유흡착제의 표면에 로즈 앱설루트에 의해 표면막을 형성시킨 후에, 다공성 탄소물질을 첨가해서 정유막의 표면을 덮어, 탄소피복입자를 형성하는 탄소피복입자 형성공정과, 소정량의 탄소피복입자, 발열제, 열전도 방지제와 균일하게 혼합하여, 시트 형성용 기재상에 균일한 두께의 층을 형성시키고, 가열해서 항불안약용 조성물을 형성하는 항불안약용 조성물 형성공정을 구비하는 경피흡수형 항불안약용 조성물의 제조방법이다.

이러한 구성으로 함으로써, 약효성분이 균일하게 분포된 시트상의 경피흡수형 항불안약용 조성물을 얻을 수 있고, 이것을 원하는 크기로 절단함으로써, 환자의 신체적 조건에 따른 양의 약효성분을 함유하는 조성물로 할 수 있다.

본 발명은 또한 로즈 앱설루트를 소정량 칭량하여, 정유흡착제와 혼합하고, 상기 정유흡착제의 표면에 로즈 앱설루트에 의해 표면막을 형성시킨 후에, 다공성 탄소물질을 첨가해서 정유막의 표면을 덮어, 탄소피복입자를 형성하는 탄소피복입자 형성공정과, 소정량의 탄소피복입자, 발열제, 열전도 방지제와 균일하게 혼합하여, 시트 형성용 기재상에 균일한 두께의 층을 형성시키고, 가열해서 항불안약용 조성물을 형성하는 항불안약용 조성물 형성공정과, 상기 경피흡수형 항불안약용 조성물을 소정의 크기로 절단하여, 2장의 시트상 소재로 끼우고, 상기 시트상 소재의 4변을 열압착하는 열압착 공정을 구비하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약의 제조방법이다.

이 방법을 사용함으로써, 정유흡착제의 표면에 흡착되어 표면막을 형성한 로즈 앱설루트는 정유탈착 조절제인 탄소 미립자에 의해 피복되어, 탄소피복입자를 형성한다. 그리고, 이들 탄소피복입자는 발열제, 열전도 방지제 등과 함께 시트 형성 기재상에서 시트상의 조성물을 더 형성한다. 이 조성물은, 시트상 소재로 덮인다. 이러한 구성으로 함으로써, 약효성분을 함유하는 로즈 앱설루트가 피부와 직접 접촉하지 않고, 또한 장시간에 걸쳐 로즈 앱설루트의 방산이 계속되는 경피흡수제제를 제조할 수 있다. 이 경피흡수형 항불안약에는, 종래의 항불안약과 같은 부작용이 없고, 또한 적용 부위로부터 떼어냄으로써 용이하게 투여를 중지할 수 있다고 하는 이점도 있다.

(발명의 효과)

이상 설명한 바와 같이, 본 발명의 경피흡수형 항불안제는, 저용량으로 안전성이 높고, 특별한 부작용을 발현시키지 않고 사용하는 것이 가능하다. 또한, 적용 부위도 넓다고 하는 이점이 있다.

또한, 본 발명의 경피흡수형 항불안약의 제조방법에 의하면, 간편하게 경피흡수형의 항불안약을 제조할 수 있다. 특히, 탄소피복입자로서, 정유의 탈착제를 사용함으로써, 서방화 효과가 높다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약용 조성물에 의하면, 적절한 크기로 절단함으로써, 투여되는 각각의 환자에게 적절한 용량의 제제를 제조할 수 있다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약용 조성물의 제조방법에 의하면, 탄소피복입자의 함유량을 변화시킴으로써 원하는 양의 약효성분을 함유하는 경피흡수형 항불안약용 조성물을 제조할 수 있다.

[도 1] 도 1은, 가스크로마토그래피에 의한 로즈 앱설루트의 분석결과를 나타내는 크로마토그램이다.

[도 2] 도 2는, 25℃에서 방치했을 때의 향기 강도의 변화를 나타내는 그래프이다.

[도 3A] 도 3A는, 스트레스 비부하하에 있어서의 고가식 십자 미로시험의 시험결과를 나타내는 그래프이다.

[도 3B] 도 3B는, 스트레스 부하하에 있어서의 고가식 십자 미로시험의 시험결과를 나타내는 그래프이다.

[도 4A] 도 4A는, 스트레스 비부하하에 있어서의 홀보드 시험결과(총행동거리)를 나타내는 그래프이다.

[도 4B] 도 4B는, 스트레스 비부하하에 있어서의 홀보드 시험결과(구멍을 들여다보는 행동의 횟수)를 나타내는 그래프이다.

[도 4C] 도 4C는, 스트레스 비부하하에 있어서의 홀보드 시험결과(일어서는 행동의 횟수)를 나타내는 그래프이다.

[도 4D] 도 4D는, 스트레스 비부하하에 있어서의 홀보드 시험결과(발현잠시) 를 나타내는 그래프이다.

[도 5A] 도 5A는, 스트레스 부하하에 있어서의 홀보드 시험결과(총행동거리)를 나타내는 그래프이다.

[도 5B] 도 5B는, 스트레스 부하하에 있어서의 홀보드 시험결과(구멍을 들여다보는 행동의 횟수)를 나타내는 그래프이다.

[도 5C] 도 5C는, 스트레스 부하하에 있어서의 홀보드 시험결과(일어서는 행동의 횟수)를 나타내는 그래프이다.

[도 5D] 도 5D는, 스트레스 부하하에 있어서의 홀보드 시험결과(발현잠시)를 나타내는 그래프이다.

[도 6A] 도 6A는, 로즈유를 함유하는 부착제를 건상피부에 사용한 경우에 있어서의, 경시변화의 결과를 나타내는 도면이다.

[도 6B] 도 6B는, 로즈유를 함유하는 부착제를 손상피부에 사용한 경우에 있어서의, 경시변화의 결과를 나타내는 도면이다.

[도 7A] 도 7A는, 경피독성시험 기간 중에 있어서의 수컷 쥐의 체중의 변화를 나타내는 도면이다.

[도 7B] 도 7B는, 경피독성시험 기간 중에 있어서의 암컷 쥐의 체중의 변화를 나타내는 도면이다

[도 8A] 도 8A는, 경피독성시험 기간 중에 있어서의 수컷 쥐의 섭식량의 변화를 나타내는 도면이다.

[도 8B] 도 8B는, 경피독성시험 기간 중에 있어서의 암컷 쥐의 섭식량의 변 화를 나타내는 도면이다.

이하에, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명에 있어서 사용하는 로즈 앱설루트란, 원료가 되는 신선한 장미꽃으로부터 얻은 콘크리트를 고순도의 에탄올에 가온 용해해서 재추출하고, 용액을 -20℃~-25℃로 냉각해서 왁스 등의 불용해물을 제거한 후에, 에탄올을 증류 제거한 것을 말하고, 화정유라고도 불린다.

여기에서 콘크리트란, 신선한 꽃에 정제한 추출 용제, 일반적으로는 n-헥산을 첨가해서 상온에서 교반 추출하고, 추출 용제를 감압하에서 제거한 잔류물을 말한다. 콘크리트에는, 향기성분 외에 왁스분이 많이 함유되어 있지만, 수지성분은 거의 함유되어 있지 않고, 조성 내용도 올레오레진이나 레지노이드와는 상당히 다르다. 이 콘크리트로부터, 상술한 바와 같은 앱설루트가 제조된다.

로즈 앱설루트 제조의 원료가 되는 장미는 장미과 장미속에 속하지만, 북반구의 온대, 아한대에 100~200종이 존재하고 있다. 원예종의 근본이 된 것은 50~60종에 달한다고 되어 있지만, 중요한 것은 수십종이라고 한다. 예전에는, 유럽 고대 장미인, Rosa centifolia L., Rosa damacscena Mill., Rosa gallicia L., 및 Rosa alba L.이 향료의 원료로서 사용되고 있었지만, 현재는, Rosa centifolia L.과 Rosa damacscena Mill.이 주된 원료로 되어 있다.

이들 중, Rosa centifolia L.은 영어 이름으로 캐비지 로즈라고 불린다. centifolia의 이름이 붙여진 것은 수종 있지만, 향료의 원료가 되는 품종은, 옛부 터 프랑스에서 재배되고 있는 것이다.

또한, Rosa damacscena Mill은, 일반적으로 다마스크 로즈라고 불린다. 방향이 매우 강한 향유성분이 풍부하고, 현재도 불가리아를 중심으로 향료원료로서 재배되고 있다.

프랑스 또는 모로코산의 Rosa centifolia L.을 석유 에테르로 처리함으로써, 0.24~0.26%의 수율로 콘크리트가 얻어진다. 이 콘크리트로부터, 55~65%의 수율로 앱설루트가 얻어진다. 프랑스 외, 모로코나 이집트에서도 앱설루트는 생산되고 있고, 터키에서 재배되는 다마스크 로즈로부터도 앱설루트가 생산되고 있다. 이들 중에서도, 고품질인 것은 남프랑스의 그라스산으로, 「로즈 드 메이(Rose de Mai)」로서 알려져 있다.

본 발명에서 사용하는 로즈유는, 상술한 바와 같은 로즈 앱설루트이며, 리날로올, β-페네틸알코올, 시트로넬롤, 네롤, 게라니올, 메틸오이게놀 등 외, 미량성분으로서 로즈옥사이드, 로즈푸란, 다마스콘, 다마세논 등도 함유되어 있다.

이러한 로즈 앱설루트는, 오가와코료(주) 등의 향료 메이커로부터 시판되고 있는 것을 사용할 수 있다.

1-멘톨(5-메틸-2-(1-메틸에틸)시클로헥사놀)은 통상, 멘톨(박하뇌)이라고 하는 것이다. 화학적으로는 12종류의 이성체가 있지만, 박하 특유의 냉량한 향미를 갖고 있는 것은, 천연 및 합성의 1-멘톨이다. 1-멘톨은 무색 기둥상 또는 침상의 결정으로, 에탄올에는 가용이지만, 물에는 난용이다. 실온에서 서서히 승화한다.

천연물을 얻기 위해서는 박하유를 냉각하여, 석출되는 결정을 원심분리해서 박하뇌를 얻는다. 합성품은, 시트로넬라유를 분류해서 얻어지는 d-시트로넬랄을 1-이소풀레골로 하고, 수소 첨가해서 얻을 수 있다. 또한 피넨으로부터 얻어지는 미르센을 원료로 하고, 특수한 촉매에 의해 광학활성은 시트로넬랄을 제조하고, 광학분할을 행하지 않고 멘톨을 부제합성하는 방법이나, 티몰에 수소 첨가해서 얻어지는 멘톨 혼합물로부터 광학분할에 의해서도 얻을 수 있다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약에 있어서 사용하는 정유흡착제란, 상술한 로즈 앱설루트의 흡착담체로 되는, 상술한 소수성의 주쇄에 일정량 이상의 친수성의 치환기가 붙은 수지를 말하고, 예를 들면 비누화가가 98.0~98.5의 폴리비닐알코올(PVA)계 흡수성 수지인 것이 바람직하다. 비누화가가 98.0미만에서는 담체 표면이 겔화되어, 흡착담체로서의 기능을 잃어버리지만, 비누화가가 98.0~98.5이면 겔화되지 않아 안정된 흡착담체로서의 기능을 유지할 수 있는 것에 의한다.

구체적으로는, 신에츠 포발C-17GP나 포발(A)(신에츠카가쿠코교(주)제) 등을 들 수 있고, 신에츠 포발C-17GP 또는 포발(A)를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약에 있어서 사용하는 유리 수분 제거제란, 적용된 부위의 피부 표면에 존재하는 수분을 제거하는 것을 말하고, 아크릴계 흡수성 수지인 것이 바람직하다. 이러한 아크릴계 흡수성 수지는 흡수능력이 높은 것이 많고, 또한 후술하는 조성물 제조시에 열을 가했을 때에 접착성이 좋은 것에 의한다.

이러한 아크릴계 흡수수지는, 적용 부위에 제제를 적용하고 있는 동안에, 적용 부위의 피부 표면에서 발생하는 수분을 충분히 흡수할 수 있는 것이면 좋고, 그 흡수용량은, 건조수지 체적의 400~800배인 것이 바람직하다. 400배 미만에서는, 전 부 흡수할 수 없는 경우가 있고, 800배를 넘는 흡수능력은 필요하지 않은 것에 의한다. 구체적으로는, 선프레시(산요카세이코교(주))나 아쿠아킵(등록상표, 스미토모세이카(주)제) 등을 들 수 있다. 구상 입자인 아쿠아킵보다, 파쇄상의 선프레시 쪽이 접착성이 좋다는 점에서 선프레시를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약에 있어서 사용하는 정유탈착 조절제란, 상술한 로즈 앱설루트를 흡착하여 표면에 막이 형성된 정유흡착제의 표면을 덮어, 흡착된 정유 조성물의 탈착을 조절하는 다공성 탄소물질을 말한다. 구체적으로는, 여러가지 분자를 흡착하는 각종 활성탄을 들 수 있다. 표면적이 200~1,000㎡/g의 활성탄을 사용하면, 활성탄에 흡착되는 정유량이 적어져 탈착이 되기 쉽다는 점에서 바람직하고, 400~800㎡/g인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.

이 범위의 표면적을 갖는 활성탄이면, 각종 시판품을 사용할 수 있고, 구체적으로는, 백로P(다케다야쿠힝코교(주)) 등을 들 수 있다. 흡착 면적이 작은 것, 및 비용의 면에서 백로P를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약에 있어서 사용하는 발열제는, 공기 중의 수분을 흡착해서 흡착열을 내는 물질을 말한다. 이 때에 발생하는 열에너지를 이용하여, 흡착담체에 흡착된 정유 조성물의 탈착이 행해진다. 구체적으로는, 제올라이트를 들 수 있다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약에 있어서 사용하는 발열제인 제올라이트는, 구멍 직경이 0.1~0.8㎚인 것을 사용하는 것이 정유의 탈착 기능을 위한 에너지를 공급하는 경우에 바람직하고, 0.3~0.4㎚인 것을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 이러한 구멍 직경의 제올라이트이면 시판품을 사용할 수 있고, 구체적으로는, 제올람(토소) 등을 들 수 있다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약에 있어서 사용하는 상기 열전도 방지제란, 상기의 유리 수분 흡착제에 흡착된 유리 수분에 의해 급격하게 발생하는 열의 전도를 방지할 수 있는 화합물을 말한다. 구체적으로는, 키토산, 셀룰로오스 그 밖의 다당류 화합물을 들 수 있다.

키토산을 사용하면, 제제 중에 색소를 함유하는 경우에는, 키토산을 이러한 색소의 담체로 할 수 있다는 이점이 있다. 키토산 대신에, 상술한 바와 같은 열의 전도를 방지하기 위해서, 셀룰로오스 등을 사용할 수도 있다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약에 있어서 사용하는 흡수촉진제란, 이 제제 중의 정유의 흡수를 촉진하도록 작용하는 모노테르펜 화합물을 말한다. 구체적으로는, 1-멘톨 등을 들 수 있고, 시판품을 사용해도 좋다. 이들 중, 1-멘톨을 사용하면, 피부 표면에 존재하는 잔존 유리 수분을 기화시켜서 제거하고, 피부를 건조시켜서 정유가 흡수되기 쉬운 환경이 만들어진다고 하는 이점이 있다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약에 있어서 사용하는 시트 형성용 기재란, 상기의 항불안약용 조성물을 시트상으로 하는 기재로 되는 것을 말하고, 비누화가가 약 88.0인 열가소성수지인 것이 바람직하다. 본 발명의 경피흡수형 항불안약은, 열을 가해서 시트상으로 형성할 필요가 있다. 이 때, 상술한 탄소피복입자로부터 로즈유를 필요 이상으로 방산시키지 않고, 약 180℃정도의 저온에서 수지간의 간극을 막지 않고 접착하는 시트를 형성할 수 있는 것을 사용하는 것이 바람직하다.

구체적으로는, 고세란L-0301(등록상표, 니혼고세이카가쿠(주)) 등을 사용하는 것이 약 180℃ 전후라는 저온에 있어서의 접착성이 좋다는 점에서 바람직하다.

본 발명의 경피흡수형 항불안약은, 상기의 정유와 상기의 정유흡착제와 유리 수분 제거제와 정유탈착 조절제와 발열제와 열전도 방지제와 흡수촉진제와 시트형성용 기재를 이하와 같이 혼합해서 제조할 수 있다. 이하에, 제조방법에 대해서 설명한다.

우선, 정유를 소정량 칭량한다. 이어서 칭량한 정유를 PVA와 혼합하고, PVA 의 표면에 정유에 의해 표면막을 형성시킨다. 여기에, 소정량의 상술한 활성탄을 첨가해서 정유막의 표면을 덮어, 탄소피복입자A를 형성한다.

이어서, 멘톨을 칭량하고, 탄소피복입자B로 한다.

이들 2종류의 탄소피복입자A와 B를 혼합하고, 다시 상기의 열전도 방지제, 시트 형성용 기재 등과 혼합, 교반하여, 균일한 혼합물로 한다. 이어서, 이 혼합물을 압착용 시트상에 탑재시키고, 다시 별도의 압착용 시트를 그 위에 탑재시키고, 열을 가해서 시트상의 본 발명의 경피흡수형 항불안약용 조성물을 제조한다.

압착용 시트로 상기의 혼합물을 끼우고, 열을 가할 때에는, 약 160~200℃, 바람직하게는 약 180℃에서 행한다. 이 범위의 온도에서 열압착을 행하면, 시트 형성용 기재인 수지간의 간극이 남은 상태로 되므로, 탄소피복입자로부터 방산되는 로즈유의 분자는 이러한 간극을 통해 적용 부위로부터 경피흡수된다. 한편, 약 230℃이상이라는 고온에서 접착하면, 수지가 용융해서 수지간의 간극이 막혀 버리기 때문에, 상술의 로즈유의 분자는 조성물 박으로 방산되지 않게 되기 때문이다.

압착용 시트로서는, 화섬지(평량 18~20g)를 사용하는 것이 바람직하고, 화섬지를 사용하면 상술한 탄소피복입자의 압착율이 좋다는 이점이 있다.

이 시트를 예를 들면 적당한 크기로 재단한 부직포 등의 2장의 시트상 소재로 끼우고, 이들 시트상 소재의 4변을 히트시일하여, 본 발명의 경피흡수형 항불안약 1피스를 조제한다.

또한 상기의 시트상 소재는 종이, 직포 또는 부직포로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하고, 상기의 경피흡수형 항불안약용 조성물에 함유되는 로즈유가 기체분자로서 방산되고, 시트 형성용 기재 입자의 간극을 통해 왔을 때에, 이들이 투과되기 쉬운 것인 점에서, 부직포인 것이 더욱 바람직하다.

이상과 같이 해서, 본 발명의 항불안약용 조성물 및 항불안약을 제조할 수 있다.

(실시예)

이하에, 본 발명을 실시예에 따라서 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 조금도 한정되는 것은 아니다.

(실시예1)

(1) 시약

본 발명의 경피흡수형 항불안약용 조성물 및 경피흡수형 항불안약의 제조에는, 이하의 시약을 사용했다.

(1-1) 정유

로즈유(로즈 드 메이 앱설루트) 및 1-멘톨은, 오가와코료(주)로부터 구입했 다.

(1-2) 기타

PVA로서는, 신에츠 포발C-17GP를 신에츠카가쿠(주)로부터, 또한 고세란L-3031을 니혼고세이카가쿠(주)로부터 각각 구입했다. 아크릴계 흡수수지로서 선프레시(등록상표)를 산요카세이코교(주)로부터 구입했다. 활성탄으로서 백로P를 다케다야쿠힝코교(주)로부터, 또한 제올라이트로서 제올람(등록상표)을 토소(주)로부터 구입했다. 키토산으로서는 코요키토산을 고요케미컬(주)로부터 각각 구입했다.

(실시예2) 경피흡수형 항불안약용 조성물 및 경피흡수형 항불안약의 제조

(2-1) 탄소피복입자의 제조

탄소피복입자는, 하기 표 1에 나타내는 처방에 따라서 조제했다. 또한, 표 1에 나타낸 사용량은, 각각의 탄소피복입자를 함유하는 후술하는 각 조성물을 제제(제제명: ANX-A~ANX-C)로 했을 때의 1피스당 함유되는 정유량(합계 1.1㎎)의 내역을 중량%로 표시한 것이다.

후술하는 ANX-A의 경우를 예로 들면, 로즈유를 표 1에 나타내는 양으로 칭량하고, 500mL의 투명한 유리 밀폐용기 중에 있어서, PVA(신에츠 포발C-17GP)와 실온에서 혼합하고, PVA의 표면을 로즈유로 피복하여, 정유피복입자를 형성시켰다. 이어서, 이 용기 중에 상기 표 1에 나타내는 양의 활성탄을 첨가하고 혼합하여, 탄소피복입자를 형성시켰다. 조제한 탄소피복입자는, 기밀성이 높은 용기, 예를 들면, 그라운드 글래스 스토퍼(ground-glass stopper)를 갖는 유리용기에 넣어서 실온에서 보존했다.

(2-2) 경피흡수형 항불안약용 조성물의 제조

상기 (2-1)2에서 조제한 3종류의 탄소피복입자를 표 2에 나타내는 양의 기제와 혼합해서 경피흡수형 항불안약용 조성물을 제조했다.

이들 기제성분과, 상기 탄소피복입자를 이하와 같이 해서 혼합했다.

우선, 선프레시(산요카세이코교(주)제), 제올람(제올라이트, 토소(주)제), 1-멘톨(오가와코교(주)제), 고요키토산(고요케미컬(주)제)을 이 순서로 1종류씩 혼합해서 교반하여, 기제를 조제했다.

이어서, 상기 (2-1)에서 조제한 탄소피복입자 1~3을 표 2에 나타내는 양으로 칭량하고, 상기의 기제와 혼합하고, 다시 표 2에 나타내는 고요키토산, 백로P 및 고세란과 혼합했다. 또한, 후술하는 열압착시의 정유의 로스율은 20%로 해서 계산하고 있다.

여기에서, 상기의 기제와 주제로 되는 탄소피복입자의 혼합물을 압착용 시트 위에 균일한 두께가 되도록 넓히고, 그 위에 다시 별도의 압착용 시트를 탑재시켰다. 이것을 열압착하여, 시트상의 항불안약용 조성물을 얻었다. 이 시트상의 항불안약용 조성물을 예를 들면 적당한 크기로 재단하고, 마찬가지로 적당한 크기로 재단한 부직포 등의 시트상 소재에 의해 끼우고, 이 시트상 소재의 4변을 히트시일하여, 본 발명의 경피흡수형 항불안약을 조제했다. 각 처방을 번호순으로 ANX-A~ANX-C로 명명했다.

ANX-A~ANX-C의 시트의 크기는, ANX-A 및 ANX-B는 각각 2㎝×4㎝의 크기로 했다. 1피스당의 로즈유의 양은 ANX-A에서는 1.4㎎, ANX-B에서는 1.05㎎, ANX-C에서는 0.87㎎이었다.

(실시예3) 로즈유의 성분분석

로즈유의 휘발성 성분을 가스크로마토그래피(GLC), 및 가스크로마토그래피 직결 질량분석(GC-MS)에 의해 분석했다.

(3-1) 가스크로마토그래피(GLC)

가스크로마토그래피(GLC)는 하기의 조건으로 행했다.

가스크로마토그래피(GLC): HITACHI G-3000(히타치세이사쿠쇼제)

칼럼: TC-WAX Bonded(60m×0.32㎜ i.d.)

칼럼 온도: 40~220℃(3℃/min 승온)

시료 주입부 온도: 250℃

캐리어 가스: 헬륨 0.8㎏/㎠

FID: 수소 1.4㎏/㎠

Air: 1.1㎏/㎠

성분의 동정(同定)을 위해서, 페네틸알코올 및 시트로넬롤을 표준 물질로서, 마찬가지로 해서 칼럼에 주입하고, 유지시간을 측정했다. 이들 유지시간으로부터, 로즈유 중의 함유 성분의 동정을 행했다.

GLC의 크로마토그램을 도 1에 나타낸다. 도 1로부터, 41.943분의 피크는 시트로넬롤, 또한 48.176분의 피크는 페네틸알코올인 것이 밝혀졌다.

(3-2) 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)

고속 액체 크로마토그래피는 하기의 조건으로 행했다.

칼럼: Wakosil 5C18 φ 4.0×250㎜(와코쥰야쿠(주)제)

YMC Pack ODS-A φ20.0×250㎜(야마무라카가쿠(주)제)

펌프: PU 980 intelligent HPLC Pump(니혼분코(주)제)

검출기: UV-970 Intelligent UV/VIS Detector(니혼분코(주)제)

크로마토코더: SIC Chromatocorder 12(쇼와덴코(주)제)

그라디엔트 유닛: LG-980-02 Trenary Gradient Unit(니혼분코(주)제)

HPLC의 결과로부터, 도 1의 41.943분의 피크는 시트로넬롤, 또한, 48.176분의 피크는 페네틸알코올인 것이 밝혀졌다.

(실시예4) 경피흡수형 항불안약의 휘발성 성분의 서방시험

경피흡수형 항불안약으로부터 휘발성 성분이 어떻게 방산되는가를, 향기 입자량을 지표로 해서 시험했다.

경피흡수형 항불안약과, 상기 실시예2에서 제조한 것을 4장 사용했다. 또한 향기 입자의 양은, 포터블 향기 모니터 OD-85(리켄케이키(주)제)를 이용하여, 0시간, 3시간, 6시간, 12시간 및 24시간의 시점에서, 각각 2분간 측정했다. 이 때의 실온은 25℃, 습도는 30±10%로 했다. 결과를 표 3 및 도 2에 나타낸다.

표 3 및 도 2에 나타내는 것처럼, 향기 입자의 양은, 측정개시 후 3시간까지는 급속히 저하하고, 6시간에서 가장 낮은 값을 나타냈지만, 그 후에는 완만하게 상승하고, 24시간 후에 있어서도, 방출이 계속되고 있는 것이 나타내어졌다.

측정개시 후, 가장 강하게 향기가 나는 것은 1-멘톨이며, 3시간을 경과하면 1-멘톨의 향기는 매우 약해진다. 이 때문에, 1-멘톨은 3시간까지의 사이에 상당한 양이 방산되고 있는 것이라고 생각되었다. 6시간 이후에 방산이 증가하고 있는 휘발성 성분은, 로즈유 중의 성분이라고 생각된다.

(실시예5) 고가 십자 미로시험에 있어서의 항불안 작용의 검토

항불안 작용의 평가계의 하나인, 고가 십자 미로시험을 행하여, 생쥐에 대한 항불안 효과를 검토했다. 고가식 십자 미로시험은, 어느 일정한 높이에 벽이 없는 주행로 및 벽이 없는 주행로를 십자로 설치한 장치를 사용해서, 측정시간 내의 벽이 없는 주행로에의 침입횟수 및 거기에서의 탐색 행동 시간을 측정하는 방법이다. 정상인 생쥐는 거의 벽이 없는 주행로에 침입하지 않고, 측정시간 내의 많은 시간을 벽이 있는 주행로의 탐색행동에 쓴다.

한편, 항불안약의 투여를 받은 생쥐는, 벽이 없는 주행로에서의 탐색행동이 분명히 증가하는 것이 알려져 있다. 이 때문에, 약제를 투여한 생쥐의 벽이 없는 주행로 체재시간 및 벽이 없는 주행로 침입횟수를 지표로 해서, ANX-C의 항불안 효과를 평가했다.

(5-1) 실험방법

(1) 실험동물: 실험에는 5~6주령의 ICR계 수컷 생쥐를 사용했다.

(2) 고가식 십자 미로시험: 자동 고가식 십자 미로시험장치를 사용했다. 미로 중심부에 벽이 없는 주행로측으로 머리를 향하게 두고, 비디오 모니터를 통해 생쥐의 행동을 5분간 측정했다. 생쥐의 사지가 벽이 없는 주행로로 들어갔을 때를 벽이 없는 주행로 침입으로 간주하여, 그 횟수 및 주행로 체재시간을 측정했다. 또한, 벽이 있는 주행로상에의 침입횟수 및 체재시간에 대해서도, 마찬가지로 측정했다.

이상의 측정결과를, 하기의 식(1) 및 식(2)를 이용해서 수치화하여 평가를 행했다.

%벽이 없는 주행로 침입횟수=벽이 없는 주행로 침입횟수/총침입횟수×100 …(1)

%벽이 없는 주행로 체재시간=벽이 없는 주행로 체재시간/총체재시간×100 …(2)

(3) 약제의 투여: 생쥐를 2군으로 나누어, 약제 투여군(n=11)에는, 생쥐의 등부의 털을 이발기로 깎고, 여기에 실시예1에서 제조한 로즈유를 함유하는 경피흡수형 항불안약(ANX-C)의 네 모서리를 외과용의 접착제로 24시간 부착했다. 플라세보 투여군(n=9)에는 로즈유를 함유하지 않는 점을 제거하여 ANX-C와 같은 경피흡수제제(PNX)를 제조하고, 약제 투여군과 마찬가지로, 등부의 털을 깎은 후에, 그 부분에 24시간 부착했다. 어느 쪽의 군의 생쥐도 제제부착 후에는, 제제의 탈락을 방지하기 위해서, 단리 사육했다.

(4) 통계처리: 통계학적 유의차 검정은, 일원배치 분산분석을 한 후에 t-검정을 행했다. 플라세보군과의 비교를 행하고, 위험율 5%이하의 경우를 유의차가 있다고 판정했다. 결과를 도 3A 및 도 3B에 나타낸다.

(5-2) 결과

도 3 중, 백색의 칼럼은 플라세보 투여군을, 다른 칼럼은 약제 투여군을 나타낸다. 도 3A에 나타내는 것처럼, %벽이 없는 주행로 침입횟수에 대해서는, 플라세보 투여군과 약제 투여군 사이에서 유의차는 인정되지 않았다.

한편, 도 3B에 나타내는 것처럼, %벽이 없는 주행로 체재시간에 대해서는, 플라세보 투여군에 대하여, 약제 투여군에서 유의하게 길어져 있고, ANX-C가 항불안 작용을 갖는 것이 시사되었다.

(실시예6) 홀보드 시험을 이용한 항불안 작용 및 항스트레스 작용의 검토

생쥐의 정동성을 평가하는 시험방법의 하나로서, 홀보드(hole-board)시험이 있다. 본 시험장치는, 회색 아크릴제의 상자(50×50×50㎝)의 저면에 상자의 중앙으로부터 등거리에 있는 4개소의 구멍(홀)이 형성되어 있다.

이 장치 내에 생쥐를 방치하면, 생쥐는 자발운동, 일어서는 행동, 구멍을 들여다보는 행동 등의 여러가지 탐색 행동을 나타낸다.

항불안약을 투여하면, 이러한 행동 중에서도, 생쥐의 자발운동(이동거리)에는 변화는 없지만, 구멍을 들여다보는 행동만이 증진되고, 불안 야기 물질을 투여하면, 구멍을 들여다보는 행동이 억제되어, 정동성에 변화가 발생하는 것이 알려져 있다.

생쥐에 구속 스트레스 자극을 부하한 경우에도, 불안 야기 물질을 투여한 경우와 같은 구멍을 들여다보는 행동의 억제가 인정되지만, 이 정동성의 변화는 디아제팜을 미리 투여함으로써 개선된다.

이상으로부터, 이 시험계를 사용하면, 생쥐의 구멍을 들여다보는 행동을 지표로 함으로써, 약제의 항불안 작용이나 항스트레스 작용의 유무를 평가할 수 있다. 이 때문에, 홀보드 시험계에 의해, ANX-C의 항불안 효과 및 항스트레스 효과의 검토를 행했다.

(6-1) 실험방법

(1) 사용동물: 5~6주령의 ICR계 수컷 생쥐를 사용했다.

(2) 정동성의 변화의 평가: 자동 홀보드 시험장치를 사용해서, 장치 내에서 생쥐가 나타내는 여러가지의 행동을 비디오 모니터를 통해 5분간 측정했다. 정동성의 변화의 지표가 되는 탐색 행동의 항목은 총행동거리(locomotor activity), 일어서는(rearing) 행동의 횟수, 총 땅에 형성된 구멍을 들여다보는(head-dip) 행동의 횟수 및 그 발현잠시로 하고, 이들 항목에 따른 정동성의 변화를 평가했다.

스트레스 자극의 부하에 의한 정동성의 변화를 조사하기 위해서, 스트레스 자극 비부하의 경우와, 스트레스 자극 부하의 경우에 대해서, 상기의 항목을 지표로 했다. 스트레스 자극 부하는, 원통형의 플라스틱 튜브(용적: 약 50mL)에 생쥐를 30분간 구속함으로써 행했다.

(3) 약제의 투여: 스트레스 자극 비부하의 경우에는, 생쥐를 2군으로 나누어, 약제 투여군(n=12)에는, 생쥐의 등부의 털을 이발기로 깎고, 여기에 실시예1에서 제조한 로즈유를 함유하는 경피흡수형 항불안약(ANX-C)을 시험개시 24시간 전에 부착했다.

플라세보 투여군(n=12)에는 로즈유를 함유하지 않는 점을 제거하여 ANX-C와 같은 경피흡수제제(PNX)를 제조하고, 약제 투여군과 마찬가지로, 등부의 털을 깎은 후에, 그 부분에 시험개시 24시간 전에 부착했다. 또한, 전혀 약제를 투여하지 않는 생쥐를 대조군으로 했다. 어느 쪽의 군의 생쥐나 제제부착 후에는 제제의 탈락을 방지하기 위해서 단리 사육했다.

스트레스 부하의 경우에는, 생쥐를 3군으로 나누어, 약제 투여군(n=10), 플라세보 투여군(n=8)에는, 스트레스 비부하의 경우와 같은 처치를 행했다. 또한, 전혀 약제를 투여하지 않는 생쥐를 대조군으로 하고 있지만, 대조군에는 스트레스는 부하하고 있지 않다. 어느 쪽의 군의 생쥐나 제제부착 후에는, 제제의 탈락을 방지하기 위해서 단리 사육했다.

(4) 통계처리: 통계학적 유의차 검정은, 일원배치 분산분석을 한 후에 t-검정을 행했다. 스트레스 비부하의 경우에는 플라세보 투여군과의 비교를 행하고, 위험율 5%이하의 경우를 유의차가 있다고 판정했다. 스트레스 부하의 경우에는, 플라세보 투여군 및 대조군과의 비교를 행하고, 위험율 5%이하의 경우를 유의차가 있다고 판정했다.

(6-2) 결과

스트레스 비부하의 경우의 결과를 도 4A~도 4D에, 또한 스트레스 부하의 경우의 결과를 도 5A~도 5D에 나타낸다.

도 4A~도 4D 중, 백색의 칼럼은 플라세보 투여군을, 다른 칼럼은 약제 투여군을 나타낸다. 도 4B에 나타내는 것처럼, ANX-C 투여군에서는, 구멍을 들여다보는 행동의 횟수가 유의하게 증가하고 있었다. 또한 도 4D에 나타내는 것처럼, 유의차는 인정되지 않았지만, 구멍을 들여다보는 행동의 발현잠시의 단축 경향이 인정되었다. 다른 항목인 총행동거리 및 일어서는 횟수는 어느 쪽의 군에 있어서나 영향이 조금도 인정되지 않았다(도 4A 및 도 4C 참조).

이상으로부터, 생쥐의 자발운동이나 일어서는 행동에 영향을 주지 않고, 구멍을 들여다보는 행동의 활발화를 나타냈다는 점에서, ANX-C는 항불안 작용을 갖는 것이 시사되었다.

또한, 도 5B에 나타내는 것처럼, 스트레스 자극을 30분 부하한 경우에는, 플라세보 투여군, ANX-C 투여군의 구멍을 들여다보는 행동의 횟수는, 대조군과 비교했을 때에 대폭 감소했다. 이 때에, ANX-A 투여군에서는 플라세보 투여군과 비교해서, 유의하게 구멍을 들여다보는 횟수가 많아지고 있었다. 또한, 도 5D에 나타내는 발현잠시는 대조군에 비해서, 플라세보 투여군 및 ANX-C 투여군에서 유의하게 연장되어 있었지만, ANX-C 투여군에 있어서의 연장은, 플라세보 투여군보다 유의하게 연장의 정도가 짧아져 있었다.

총행동거리에 대해서는, 대조군 및 플라세보 투여군를 비교해도 차는 보여지지 않고, 일어서는 행동에서는 플라세보 투여군 및 ANX-C 투여군에서 감소 경향이 보여졌지만, 유의차는 인정되지 않앗다(도 5A 및 도 5C 참조).

이상으로부터, 스트레스를 부하하고 있지 않는 대조군에 대하여, 플라세보 투여군에서 크게 억제된 구멍을 들여다보는 행동의 횟수가 ANX-C의 투여에 의해 유의하게 회복되고, 또한 발현잠시의 연장도 짧아져 있기 때문에, ANX-C는 항불안 작용 뿐만 아니라, 항스트레스 작용도 갖는 것이 나타내어졌다.

(실시예7) ANX-A의 토끼에 있어서의 피부 1차 자극성 시험

GLP성령으로서는 「의약품의 안전성에 관한 비임상시험의 실시의 기준에 관한 성령」(평성 9년 3월 26일 후생 노동 성령 제21호)을 준용했다. 또한, 가이드 라인으로서는, 「화장품·의약부외품 제조신청 가이드북 제4판」 및 「화장품의 안전성에 관한 지침 2001」에 준거해서 행했다.

(7-1) 시험동물 등

(1) 시험동물

일본 백색종 토끼, 컨벤셔널의 암컷 3마리(2.16~2.36㎏, 11주령)를 (주)사이타마 실험 동물 공급소로부터 구입했다. 이들 토끼는, 입하 후 7일간의 순화 사육을 행한 후에 시험에 제공했다. 또한, 투여개시시의 체중은, 대조군을 제외하고, 2.27~2.42g이었다.

(2) 피험물질

제제로서는, 상술한 ANX-A를 사용했다. 대조에는, 본 발명의 조성물을 함유하지 않는 점 이외에는, ANX-A와 마찬가지로 해서 제조한 Cont를 사용했다.

(7-2) 시험방법 및 효과

(1) 피험부위의 형성

토끼의 좌우 등부를 투여 전일에 이발기(THRIVE ANIMAL CLIPPER Model 6000AD, 다이토덴키코교(주)제)로 제모했다. 한쪽을 그대로 건상피부로 하고, 다른쪽을 18G의 주사 바늘로 진피까지는 상처를 입히지 않도록 모서리층을 우물형상으로 찰상하여, 3개소를 손상피부로서 형성했다.

(2) 피험물질의 투여방법

상술한 바와 같이 제조한 ANX-A와 Cont는 피험부위에 각각 직접 부착하고, 무침투성 반창고(브렌덤(등록상표), 스리엠사제)를 이용하여, 24시간, 폐색 부착으로 했다.

또한 밀착성을 향상시키기 위해서, 브렌덤의 외측을 점착성 스펀지 반창고(상품명: 마이크로폼, 스리엠사제)와 신축성 반창고(상품명: 실키텍스, 알케아(주)제)로 고정했다.

(3) 자극의 강도의 판정방법 및 기준

부착 후, 1시간, 24시간, 48시간의 3시점에 있어서, 홍반, 가피 및 부종의 형성을 판단했다. 이 판단은 하기 표 4에 나타내는 드레이즈(Draize)의 판정에 기준에 따라 행했다.

이상의 판단기준에 기초해서, 부착 1시간 후, 및 48시간 후의 양 시점에 있어서의, 건상피부 및 손상피부에서의 홍반 및 가피의 형성, 및 부종의 형성을 판정했다. 반응 강도를 점수화하고, 그 평균을 1차 자극 인덱스(P.I.I)로 했다.

1차 자극성은 P.I.I가 하기 표 5의 어느 평점으로 되는지에 의해 판단했다.

(4) 판정결과

이상과 같이 해서 판정한 1차 자극 인덱스를 표 6에, 개체별의 자극성의 평점을 표 7에 나타낸다. 또한, 부착한 피험물질을 제거한 1시간 후의 피부 반응을 촬영한 사진을 도 6A 및 도 6B에 나타낸다.

표 6에 나타내는 것처럼, 피험제제에서는 건상피부, 손상피부 중 어느 하나에 부착한 경우이여도, 부착 후 48시간까지의 사이에 홍반·가피는 전혀 보여지지 않고, 부종도 보여지지 않았다.

또한, 표 7에 나타내는 것처럼, 각 개체별에도 부착 후의 경시변화를 관찰했지만, 1시간, 24시간, 48시간 중 어느 하나의 시점에서나 변화는 인정되지 않고, 홍반·가피, 부종 모두 보여지지 않았다.

(실시예8) ANX-A의 쥐에 있어서의 21일간 반복 투여 경피독성시험

의약품의 안전성에 관한 비임상시험의 실시의 기준에 관한 성령(평성 9년 3월 26일 후생 노동 성령 제21호), 의약품의 제조(수입) 승인 신청에 필요한 독성시험의 가이드 라인에 대해서(평성 원년 9년 9월 11일 약번1 제24호), 화장품·의약 부외품 제조신청 가이드북 제4판 및 화장품의 안전성에 관한 지침 2001, 및 OECD 화학품 테스트(TG410, 1981년 5월 12일 채택)를 준용해서 행했다.

(8-1) 시험동물 등

(1) 시험동물

일본 에스엘시(주)로부터, Slc: Wister계의 SPF쥐(8주령), 암수 각 16마리를 구입하고, 입하 후 6일간의 순화 사육을 행한 후, 시험에 제공했다. 입수시의 체중은 수컷이 170~188g, 암컷이 120~139g이었다. 또한, 투여개시시의 체중은 대조군을 제외하고, 수컷이 213~231g, 암컷이 146~164g이었다.

암수별로 1케이지당 2~3마리를 수용하고, 물(수돗물)과 사료(고형 사료 MF, 오리엔탈 코보코교(주)제)는 자유롭게 섭취시켰다.

(2) 피험물질

제제로서는, 상술한 ANX-A를 사용했다. 대조에는, 시트상의 본 발명의 조성물을 함유하지 않는 점 이외에는 ANX-A와 마찬가지로 해서 제조한 Cont를 사용했다.

상기의 쥐를 암수별로 대조군(n=5)과 피험물질 투여군(n=5)으로 나누고, 하기와 같이 해서 경피투여를 21일간 행했다.

(3) 시험방법

(1) 피험부위의 형성 및 피험물질의 투여

쥐의 등부를 투여 전일에 이발기(THRIVE ANIMAL CLIPPER Model 6000AD, 다이토덴키코교(주)제)로 제모하고, 그 후 2~3일마다 제모했다.

피험물질은 투여 부위에 직접 부착하고, 점착성 붕대(델마보아:알케아(주)제)를 이용하여, 24시간 폐색 부착을 행했다. Cont에 대해서도, 마찬가지로 투여 부위에 직접 부착하고, 델마보아로 24시간 폐색 부착을 행했다.

(2) 검사 항목

상기한 바와 같이 21일간 피험물질을 투여한 투여군와 대조군에 대해서, (A)체중측정, (B)섭식량 측정, (C)병이학적 검사, (D)혈액학적 검사, 응고시간 검사, 및 생화학적 검사를 행했다.

(A) 체중측정

체중은 전체예에 대해서, 투여개시일과, 그 후 주 2회, 전자천칭(PB3001, 메틀러토레도(주)제)을 이용하여 오전중(9:19~10:03)에 측정했다.

(B) 섭식량 측정

섭식량은 전체 케이지에 대해서, 주 1회, 전자천칭(PB3001, 메틀러토레도(주)제)을 이용하여 오전중(8:30~9:27)에 측정했다.

(C) 병이학적 검사

쥐는 최종 투여일 다음날(16시간 절식후)에 펜토바르비탈나트륨(다이나보트(주)제, 30㎎/㎏, i.p.)에 의한, 마취하에서 방혈사시켰다.

이 후, 전체예에 대해서, 체표, 개공부, 두개강, 흉강, 복강과 그 내용의 관찰을 육안으로 행했다. 또한 간, 콩팥, 부신, 난소 또는 정소를 적출하고, 상기의 전자천칭으로 칭량했다. 이들 중, 부신, 난소, 정소에 대해서는 좌우를 일괄해서 칭량했다.

병리조직학적 검사는, 전체예에 대해서, 적출한 간, 콩팥, 부신, 난소 또는 정소를 상법에 따라서 파라핀 포매해서 절편을 제작하고, 헤마톡실린·에오신(H·E) 염색을 행해서 경검(鏡檢)했다.

(D) 혈액학적 검사, 응고시간 검사, 및 생화학적 검사

상기 (C)의 방혈시에 혈액학적 검사용 및 생화학적 검사용에 채혈을 행했다. 상기의 펜토바르비탈 마취하에 개복하여, 실리콘 튜브가 부착된 채혈침을 복대동맥에 삽입하고, 자연 유출에 의해 채혈하여, 표 8~9에 나타내는 항목에 대해서 검사를 행했다.

(4) 결과

(A) 체중측정

피험물질 투여군 및 대조군의 체중의 변화를 암수별로 도 7A 및 도 7B에 나타낸다. 성별에 관계없이 투여군에 있어서, 투여 3일후까지는 감소 경향이 보여졌지만, 전체적으로로는 증가의 경향이 보여졌다. 또한 표 10에 나타내는 것처럼, 21일간의 시험기간 중, 어느 하나의 군에 있어서나 일반 상태의 변화도 인정되지 않았다.

(B) 섭식량 측정

결과를 암수로 나누고, 도 8A 및 도 8B에 나타낸다. 도 8A 및 도 8B에 나타내는 것처럼, 피험물질 투여군의 섭식량은 대조군에 비해서도 저하는 인정되지 않았다.

(C) 병이학적 검사

대조군 및 피험물질 투여군의 체표, 개공부, 두개강, 흉강, 복강과 그 내용의 관찰 결과를 표 11에 나타낸다.

표 11에 나타내는 것처럼, 체표, 개공부, 두개강, 흉강, 복강 및 림프절을 육안으로 관찰한 결과, 이상은 인정되지 않았다.

다음에, 대조군과 피험물질 투여군의 각 동물로부터, 간, 콩팥, 부신, 난소 또는 정소를 적출해서 육안으로 변화를 관찰하는 동시에, 상기의 전자천칭으로 칭량하여, 중량의 변화를 조사했다. 결과를 표 12 및 표 13에 나타낸다.

표 12에 나타내는 것처럼, 피험물질 투여군에 대조군과 비교해서 병적인 변화를 나타낸 것은, 암수 어느 하나에 있어서나 인정되지 않았다. 또한 표 13에 나타내는 것처럼, 적출한 간, 콩팥, 부신, 난소 또는 정소의 중량에 유의한 변화는 인정되지 않았다.

대조군 및 피험물질 투여군의 혈액학적 검사 및 생화학적 검사의 결과를 암수별로 표 14~17에 나타낸다.

표 14 및 표 15에 나타내는 것처럼, 혈액학적 검사의 결과, 대조군과 피험물질 투여군 사이에는, 유의한 차이는 인정되지 않았다.

표 16 및 표 17에 나타내는 것처럼, 생화학적 검사의 결과, 피험물질 투여군에 있어서, 대조군과 유의한 차이는 인정되지 않았다.

따라서, 본 발명의 경피흡수형 항불안약은, 피부에 대한 자극성이 매우 낮고, 또한 경피독성도 인정되지 않았다는 점에서, 안정성이 높은 것이 실증되었다.

이상, 설명한 바와 같이, 본 발명의 경피흡수형 항불안약은, 의약의 분야에 있어서, 안전하고 또한 유용하게 사용할 수 있다. 특히, 표적으로 하는 기관 또는 조직에 효율적으로 약품을 송달할 수 있으므로, 의존증 등의 부작용의 저감이라는 면에서의 유용성이 높다.

Claims

로즈 앱설루트를 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제1항에 있어서, 로즈 앱설루트와, 정유흡착제와, 유리 수분 제거제와, 정유탈착 조절제와, 발열제와, 열전도 방지제와, 흡수촉진제와, 시트 형성용 기재와, 압착용 시트를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제2항에 있어서, 상기 정유흡착제는 비누화가가 98.0~98.5의 폴리비닐알코올계 흡수성 수지인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제2항에 있어서, 상기 유리 수분 제거제는 아크릴계 흡수성 수지인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제4항에 있어서, 상기 아크릴계 흡수수지는 흡수용량이 건조수지 체적의 400~800배의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제2항에 있어서, 상기 정유탈착 조절제는 표면적이 200~800㎡/g의 다공성 탄소물질인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제2항에 있어서, 상기 발열제는 구멍 직경이 0.1~0.8㎚의 제올라이트인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제2항에 있어서, 상기 열전도 방지제는 다당류 화합물인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제2항에 있어서, 상기 흡수촉진제는 모노테르펜 화합물인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제9항에 있어서, 상기 모노테르펜 화합물은 1-멘톨 또는 리모넨인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제2항에 있어서, 상기 시트 형성용 기재는 비누화가가 약 88.0인 열가소성수지인 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 기재된 경피흡수형 항불안약용 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약.
로즈 앱설루트를 소정량 칭량하여, 정유흡착제와 혼합하고, 상기 정유흡착제 의 표면에 로즈 앱설루트에 의해 표면막을 형성시킨 후에, 다공성 탄소물질을 첨가해서 정유막의 표면을 덮어, 탄소피복입자를 형성하는 탄소피복입자 형성공정과, 소정량의 탄소피복입자, 발열제, 열전도 방지제와 균일하게 혼합하여, 시트 형성용 기재상에 균일한 두께의 층을 형성시키고, 가열해서 항불안약용 조성물을 형성하는 항불안약용 조성물 형성공정을 구비하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약용 조성물의 제조방법.
로즈 앱설루트를 소정량 칭량하여, 정유흡착제와 혼합하고, 상기 정유흡착제의 표면에 로즈 앱설루트에 의해 표면막을 형성시킨 후에, 다공성 탄소물질을 첨가해서 정유막의 표면을 덮어, 탄소피복입자를 형성하는 탄소피복입자 형성공정과, 소정량의 탄소피복입자, 발열제, 열전도 방지제와 균일하게 혼합하여, 시트 형성용 기재상에 균일한 두께의 층을 형성시키고, 가열해서 항불안약용 조성물을 형성하는 항불안약용 조성물 형성공정과, 상기 경피흡수형 항불안약용 조성물을 소정의 크기로 절단하여, 2장의 시트상 소재로 끼우고, 상기 시트상 소재의 4변을 열압착하는 열압착 공정을 구비하는 것을 특징으로 하는 경피흡수형 항불안약의 제조방법.