KR20070027709A

KR20070027709A - 뇌내출혈(ＩＣＨ) 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생을 예방또는 감소하기 위한 인자 ＶＩＩａ 또는 인자 ＶＩＩａ등가물의 사용

Info

Publication number: KR20070027709A
Application number: KR1020077001163A
Authority: KR
Inventors: 니콜라이 콘스탄틴 브룬; 엘리자베쓰 에라드센; 브레트 이. 스콜닉
Original assignee: 노보 노르디스크 헬스 케어 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2004-06-21
Filing date: 2005-06-21
Publication date: 2007-03-09
Also published as: DE602005016406D1; US20060019894A1; JP5523671B2; US20070243183A1; ES2331653T3; EP1761274A1; RU2006144397A; BRPI0512316A; ATE441430T1; EP1761274B1; JP2008503543A; JP2012197279A; WO2005123118A1; AU2005253749A1; CA2570330A1; MXPA06015045A

Abstract

본 발명은 ICH 환자의 합병증을 예방하는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 사용에 관련된다.

인자 VIIa, 등가물, ICH, 합병증, 출혈, 부종, 뇌

Description

뇌내출혈(ＩＣＨ) 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생을 예방 또는 감소하기 위한 인자 ＶＩＩａ 또는 인자 ＶＩＩａ 등가물의 사용{USE OF FACTOR VIIA OR FACTOR VIIA EQUIVALENTS FOR PREVENTING OR ATTENUATING HAEMORRHAGE GROWTH, AND/OR OEDEMA GENERATION FOLLOWING INTRACEREBRAL HAEMORRHAGE(ICH)}

본 발명은 ICH 환자에서 합병증의 방지 또는 심각도의 최소화에 관련된다.

지혈은 궁극적으로 출혈을 정지하게 하는 복합적 생리과정이다. 이것은 세 가지 주요 구성성분: 혈관(특히 내피 라이닝), 응고인자, 및 혈소판의 적절한 기능에 의존한다. 일단 지혈 플러그가 형성되면, 피브린 분해 시스템의 적시 활성화가 더 이상의 불필요한 지혈 활성화를 방지하기 위해 동등하게 중요하다. (지혈 구성성분의 감소된 수, 또는 분자 기능이상, 또는 피브린 분해 구성성분의 증가된 활성화에 기인한) 이 시스템의 어떠한 기능이상도, 예컨대 다양한 심각도의 출혈성 소질과 같은, 임상적 출혈에 이를 수 있다.

대부분의 생리학적 상황에서, 지혈은 부상 부위에서 조직인자(TF)의 노출 후에 TF와 순환하는 활성화 응고인자 VII(FVIIa)의 상호작용에 의하여 유발된다. 내생 FVIIa는 TF와 복합체를 형성한 후에만 단백질분해에 활성화가 된다. 보통, TF는 혈관벽의 심층에서 발현되고 부상 후에 노출된다. 이는 응고의 고도 국지적 활성화 를 확실하게 하고 범발성 응고를 예방한다. TF는 또 비활성 형태, 소위 암호화 TF로 존재하는 것으로 보인다. 암호화된 TF 대 활성 TF의 조절은 아직 알려지지 않았다.

뇌내출혈(ICH)은 자연적으로 발생하여 뇌실질성 뇌조직 내에 혈액 축적에 이르는 신경학적 상태이다. ICH의 결과는 현저한 이환율 또는 사망율에 이르게 된다는 것이 증명되었다. 근래에 ICH는 초기 상해로부터 수 시간 후에 부피가 증가하는 것으로 나타났다. 이는 ICH를 겪는 환자의 대략 38%에서 발생한다. 그 증가의 이유는 불확실하나, 본래 혈종의 연속 방출을 통하여 또는 재출혈의 복잡한 과정을 통하여 일어나는 것으로 생각되고 있다.

초기 ICH로부터 수일 후 부종의 구역은 혈종의 혈액 주변을 CT 스캔하여 확인될 수 있다. 부종 발생의 메커니즘도 또한 잘 이해되지 않았으나, 주변 뇌조직에 압력을 가하는 응고 덩어리의 직접적 질량 효과는 물론이고 응고 덩어리를 둘러싼 조직 내의 염증반응의 조합에 기인할 수 있다. 고립된 부종의 영향은 현저할 수 있으나, 현저한 출혈의 상황에서는 평가되지 않으며, 혈종의 실제 부피에 대해 3배까지 되는 것으로 평가되는 ICH 후, 약해진 뇌조직의 부피에 대한 영향을 나타낼 수 있다. 전체 영향받은 조직부피의 중요성은 ICH 후 결과에 대한 강력한 예견지표들 중의 하나가 되는 것으로 보인다. 따라서, 출혈 확장을 줄이는 것과 총 손상 부피(혈액 및 결과된 부종)의 감소 및/또는 최소화에 대해서 임상적 관심이 있다.

따라서, ICH로부터 그리고 ICH 환자를 치료하는데 사용되는 종래의 약제 사용으로부터 야기되는 이후 합병증의 방지 및 감소를 위한 것은 물론이고, ICH의 급 성 치료를 위한 개선된 방법과 조성물이 본 분야에 필요하다.

발명의 개요

본 발명은 ICH 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생을 예방 또는 감소시키는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 사용을 제공한다. 의약이 사용되는 전형적인 환자는 자연발생 또는 외상 ICH를 겪는 환자들을 비제한적으로 포함하는 응고병증 출혈로 고통받는 사람들이다.

본 발명은 또한, 치료 개시로부터 90일 후, 바람직하게는 15일 후에 환자의 전반적 생존을 증가시키는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 사용을 제공한다. 다른 관점으로, 본 발명은 치료의 개시(SOT)로부터 90일, 바람직하게는 치료의 개시로부터 15일의 기간 동안, 집중 치료병동(ICU), 병상, 및/또는 유럽 삶의 질 지수(EuroQOL)에 의해 측정된 삶의 질, 또는 유사 기구에서의 일 수를 포함하는, ICH 환자의 입원 일수를 감소시키거나, ICH 환자의 사망 위험을 감소시키는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 사용을 제공한다. 한 구체예에서, (i) 40, 80, 또는 160㎍/kg의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물이 서방형 단일 환약으로서 치료 개시 시점에서 환자에게 투여되나, 추가 위험요인(예컨대, 항응고제 또는 항혈소판 치료된 환자는 추가적 복용이 필요할 수 있다)도 있을 수 있다.

본 발명은 또한, ICH의 하나 이상의 합병증을 예방 또는 감소시키는 방법을 제공하는데, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 유효량을 환자에게 투여하여 수행된다. 전형적인 환자는 자연발생 또는 외상 ICH를 겪는다.

일부 구체예에서, 초기 투여단계는 ICH의 발생 4시간 이내에 수행된다. 일부 구체예에서, 본 방법은 환자에게 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물 효과를 증가시키는 양으로 제2 응고제를 투여하는 것을 더 포함한다. 바람직하게는, 제2 응고제는 (인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII 및 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는) 응고인자 또는 (PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산, 트라넥삼산 또는 이들의 조합을 비제한적으로 포함하는) 항피브린분해제이다.

본 발명은 또한, ICH 환자가 ICH 후 입원하는 일 수를 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 ICH 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생의 예방 또는 감소를 달성하기에 효과적인 양의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 환자에게 투여하여 수행한다.

본 발명은 또한, ICH 환자의 사망의 위험을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 ICH 후 부종 발생을 예방 또는 감소시키는 양으로 환자에게 투여하여 수행한다.

본 발명은 또한, 대다수의 ICH 환자에게 하나 이상의 ICH 합병증을 예방 또는 감소하기 위한 방법을 제공하는데, 이는 (i) 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 예방 또는 감소를 달성하는데 효과적인 양을 ICH 환자군에게 투여하는 단계; 및 (ii) 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 복용하지 않은 동일 환자군에서 예상되는 상기 합병증의 발생 빈도와 비교하여, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 복용한 환자군에서 하나 이상의 ICH 합병증의 발생 빈도의 감소를 관찰하는 단계에 의하여 수행한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 환자가 부상에 후속적으로 및/또는 부상을 치료하는데 사용될 수 있는 의료적 개입의 결과로서 겪을 수 있는 ICH 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생을 예방 또는 감소하는데 유리하게 사용될 수 있는 방법과 조성물을 제공한다. 본 방법은 ICH에 관련된 하나 이상의 합병증은 물론이고 출혈 진전과 부종 발생을 예방 또는 감소시키는데 효과적인 방식으로 ICH 환자에게 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여하여 수행한다. 출혈 진전, 부종 발생, 및 후속적 합병증을 예방 또는 감소시키기에 효과적인 방식은 소정 양의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여하는 것 및/또는 특정 복용섭생, 제제, 투여방식, 기타 치료와의 조합 등을 활용하는 것을 포함할 수 있다. 출혈 진전과 부종 발생을 감소, 또는 ICH 합병증을 예방하는데 있어서 본 발명의 방법의 효능은, 하나 이상의 종래의 영상화 방법(예컨대, CT, MRI 스캔)을 사용하여, 또는 합병증을 평가하는 변수를 사용하여 평가할 수 있다(하기 참조). 본 발명의 방법에 의하여 예방될 수 있거나, 그 심각도가 감소될 수 있는 합병증은 출혈 진전, 부종 발생, 및 하나 이상의 이들 증상에 의해 유발되는 사망을 포함하는 저하된 삶의 질을 비제한적으로 포함한다.

환자 선택:

본 발명의 방법을 사용하여 이익을 얻을 수 있는 환자는 자연발생 또는 외상 ICH를 겪는 환자를 비제한적으로 포함한다. 자연발생 ICH는 고령, 고혈압 또는 뇌혈관 내의 아밀로이드의 축적의 발생과 통상 연관된 뇌내출혈을 겪는 환자를 포함한다. ICH는 통상 손상된 혈관 근처의 주변 뇌조직에 광범위한 손상을 유발하는 단일 혈관의 파열로부터 초래된다. 외상 ICH는, 예컨대 자동차 사고 또는 높은 곳으로부터 추락으로부터 초래되는 사고와 관련될 수 있다. 결과된 뇌의 타박상은 하나 이상의 뇌내 또는 뇌외 (그러나 두개내) 혈관의 파열에 이를 수 있다. 다수의 뇌내 (그러나 두개내) 출혈은 이미 심각한 단계에서는 수술적으로 배출되지만, 뇌내 부상은 배출 그 자체가 뇌조직에 상당한 손상을 유발할 수도 있기 때문에 직접 배출이 그렇게 자주 사용 가능하지 않다.

출혈은 순환계의 어떤 구성요소로부터의 출혈을 지칭하고, ICH와 관련된 (과다, 비통제된 출혈, 즉, 과다 출혈을 비제한적으로 포함하는) 어떠한 출혈도 포함한다. 일련의 구체예에서, 과다 출혈은 자연발생 ICH에 의해 유발되고, 다른 예에서는 외상 ICH에 의해 유발된다.

본 발명의 방법은 치료되지 않으면 출혈의 현저한 진행 및 관련된 부종 및/또는 합병증이 초래될 수 있는 자연발생 또는 외상 ICH를 겪는 어떠한 환자에게도 유리하게 적용될 수 있다.

일련의 구체예에서, 본 발명에 따라서 치료되는 환자는, 선천성이든 후천성이든, 예컨대 혈우병 A, B, 또는 C과 같은 출혈질환을 겪지 않는다.

본 발명의 다른 구체예에서, 환자가 선천성 출혈질환으로 진단받았다면 치료에서 배제될 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 환자가 항응고 요법으로 치료받았다면 치료에서 배제될 수 있다.

인자 VIIa 및 인자 VIIa 등가물:

본 발명의 실시에 있어서, 어떠한 인자 VIIa 또는 등가물도 사용할 수 있고, ICH 환자에게 투여했을 때 합병증을 예방하는데 효과적이다. 일부 구체예에서, 인자 VIIa는, 예컨대 미국특허 제4,784,950호에 개시된 것(야생형 인자 VII)과 같은, 인간 인자 VIIa이다. 용어 "인자 VII"는 인자 VIIa로 지정될 수 있는 생활성 형태를 생산하도록 단백질분해로 가공된 것들뿐만 아니라, 미절단(효소원) 형태의 인자 VII 폴리펩티드도 포함하는 것으로 의도된다. 전형적으로, 인자 VII은 잔기 152와 153 사이가 절단되어 인자 VIIa을 생산한다.

인자 VIIa 등가물은 인간 인자 VIIa에 비하여 화학적으로 변성 및/또는 인간 인자 VIIa에 비하여 하나 이상의 아미노산 서열 변경을 함유하는 인자 VII 폴리펩티드를 비제한적으로 포함한다. 그러한 등가물은 안정성, 인지질 결합, 변형된 특이적 활성 등을 포함하여 인간 인자 VIIa 비하여 다른 특성을 나타낼 수 있다.

일련의 구체예에서, 인자 VIIa 등가물은 인간 인자 VIIa의 특이적 생물학적 활성의 적어도 약 10%, 바람직하게 적어도 약 30%, 더 바람직하게 적어도 약 50%, 그리고 가장 바람직하게 적어도 약 70%를 나타내는 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해서, 인자 VIIa 생물학적 활성은, 예컨대 미국특허 제5,997,864호에서 개시된 바와 같은, 인자 VII-결핍 혈장 및 트롬보플라스틴을 사용하여 혈액응고를 촉진하는 제제의 능력을 측정하여 정량화할 수 있다. 이 분석에서, 생물학적 활성은 대조군 샘플에 비하여 응고시간의 감소로 표현되고, 1 유닛/ml 인자 VII 활성을 포함하는 집체화된 인간 혈청 표준과 비교함으로써 "인자 VII 유닛"으로 전환된다. 대안으로는, 인자 VIIa 생물학적 활성은 (i) 지질막과 인자 X에 삽입된 TF를 포함하는 시스템에서 인자 Xa를 생산하는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 능력을 측정하고(Persson et al., J. Biol . Chem . 272:19919-19924, 1997); (ii) 수성 시스템에서 인자 X 가수분해를 측정하고(하기 실시예 5를 참조); (iii) 표면 플라스몬 공명에 기초한 장치를 사용하여 TF와 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 물리적 결합을 측정하고(Persson, FEBS Letts . 413:359-363, 1997); 그리고 (iv) 인자 VIIa 및/또는 인자 VIIa 등가물에 의한 합성 기질의 가수분해를 측정하여 정량화할 수 있다.

인자 VII 등가물의 예는 야생형 인자 VII, L305V-FVII, L305V/M306D/D309S-FVII, L305I-FVII, L305T-FVII, F374P-FVII, V158T/M298Q-FVII, V158D/E296V/M298Q-FVII, K337A-FVII, M298Q-FVII, V158D/M298Q-FVII, L305V/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII, V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII, K157A-FVII, E296V-FVII, E296V/M298Q-FVII, V158D/E296V-FVII, V158D/M298K-FVII, 및 S336G-FVII, L305V/K337A-FVII, L305V/V158D-FVII, L305V/E296V-FVII, L305V/M298Q-FVII, L305V/V158T-FVII, L305V/K337A/V158T-FVII, L305V/K337A/M298Q-FVII, L305V/K337A/E296V-FVII, L305V/K337A/V158D-FVII, L305V/V158D/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V-FVII, L305V/V158T/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V-FVII, L305V/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/K316H-FVII, S314E/K316Q-FVII, S314E/L305V-FVII, S314E/K337A-FVII, S314E/V158D-FVII, S314E/E296V-FVII, S314E/M298Q-FVII, S314E/V158T-FVII, K316H/L305V-FVII, K316H/K337A-FVII, K316H/V158D-FVII, K316H/E296V-FVII, K316H/M298Q-FVII, K316H/V158T-FVII, K316Q/L305V-FVII, K316Q/K337A-FVII, K316Q/V158D-FVII, K316Q/E296V-FVII, K316Q/M298Q-FVII, K316Q/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D-FVII, S314E/L305V/E296V-FVII, S314E/L305V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/V158T-FVII, S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/K337A/E296V-FVII, S314E/L305V/K337A/V158D-FVII, S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V-FVII, S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V-FVII, S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D-FVII, K316H/L305V/E296V-FVII, K316H/L305V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/V158T-FVII, K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/K337A/E296V-FVII, K316H/L305V/K337A/V158D-FVII, K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V-FVII, K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V-FVII, K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII, K316Q/L305V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D-FVII, K316Q/L305V/E296V-FVII, K316Q/L305V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII, K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII, K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII, K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII, K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII, K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII, K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII, 및 K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII를 비제한적으로 포함한다.

제제 및 제형:

본 발명은 인자 VIIa 제제를 포함하는 제형을 사용하여 달성되는 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 치료적 투여를 포함한다. 여기서 사용되는 바와 같이, "인자 VII 제제"는 기원 세포이거나 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 합성하도록 조작된 재조합 세포이든지 관계없이, 그것이 합성된 세포로부터 분리된 변이체 및 화학적으로 변형된 형태를 포함하는, 복수의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물 폴리펩티드를 지칭한다.

기원 세포로부터 폴리펩티드의 분리는, 부착 세포배양으로부터 희망하는 산물을 포함하는 세포배양 배지의 제거; 미부착 세포를 제거하기 위한 원심분리 또는 여과; 등을 비제한적으로 포함하는, 본 분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 수행될 수 있다.

선택적으로, 인자 VII 폴리펩티드는 더 정제될 수 있다. 정제는, 예컨대 항-인자 VII 항체 컬럼(예컨대, Wakabayashi et al. J. Biol , Chem . 261:11097, 1986; 및 Thim et al., Biochem . 27:7785, 1988 참조)에 의한 것과 같은 친화도 크로마토그래피; 소수성 상호작용 크로마토그래피; 이온-교환 크로마토그래피; 크기 배제 크로마토그래피; 전기영동 과정(예컨대, 예비등전초법(IEF)), 분별용해도(예컨대, 황산암모늄 침전) 또는 추출 등을 비제한적으로 포함하는, 본 분야에 공지된 어떠한 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일반적으로, Scopes, Protein Purification, Springer-Verlag, New York, 1982; 및 Protein Purification, J.-C. Janson and Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York, 1989을 참조. 정제 후에 제제는 바람직하게 숙주 세포에서 유래된 비-인자 VII 단백질을 약 10중량% 미만, 더 바람직하게 약 5중량% 미만, 그리고 가장 바람직하게 약 1중량% 미만을 포함한다.

인자 VII 및 인자 VII-연관 폴리펩티드는 인자 XIIa 또는, 예컨대 인자 IXa, 칼리크레인, 인자 Xa 및 트롬빈과 같은 트립신 유사 특이성을 가진, 기타 프로테아제를 사용하여 단백질분해 절단에 의해 활성화될 수 있다. 예컨대, Osterud et al. Biochem. 11:2853 (1972); Thomas에게 허여된 미국특허 제4,456,591호; 및 Hedner et al., J. Clin . Invest. 71:1836 (1983)을 참조. 대안으로는, 인자 VII은 그것을 Mono Q®(Pharmacia) 등과 같은 이온-교환 크로마토그래피 컬럼 등에 통과시킴으로써 활성화될 수 있다. 그리고 나서 결과된 활성화 인자 VII는 하기에서 기술된 바와 같이 제형화되어 투여될 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 약학 조성물 또는 제형은 약학적으로 허용가능한 담체, 바람직하게는 수성 담체 또는 희석제와 조합되는, 바람직하게는 용해되는 인자 VIIa 제제를 포함한다. 다양한 수성 담체는, 예컨대 물, 완충수, 0.4% 식염수, 0.3% 글리신 등과 같은 것이 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 또한 부상 부위로 송달 또는 표적화하기 위한 리포좀 제제로 제형될 수 있다. 리포좀 제제는 일반적으로, 예컨대, 미국특허 제4,837,028호, 제4,501,728호 및 제4,975,282호에 기술되어 있다. 조성물은 종래 주지의 멸균 기술에 의하여 멸균할 수 있다. 결과된 수용액은 사용목적에 맞게 포장되거나, 무균 상태에서 여과되고 동결건조될 수 있는데, 동결건조 제제는 투여 전 멸균 수용액과 조합된다.

조성물은 pH 조절제 및 완충제 및/또는, 예컨대 아세트산나트륨, 락트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 등과 같은 등장성 조절제를 비제한적으로 포함하는 약학적으로 허용가능한 보조 물질 또는 보조제를 포함할 수 있다.

치료 섭생:

본 발명을 실행함에 있어서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 출혈 진전 및/또는 부종 형성을 예방 및/또는 합병증을 치료하기 위한 단일-용량 유효량을 포함하는 단일 용량으로서, 또는 총 합계가 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 유효량이 되는 단계화된 연속 용량으로서 환자에게 투여할 수 있다. 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 유효량(하기 참조)은, 단일 용량 또는 다중 용량의 총합이 투여될 때 또는 명시된 치료 섭생의 어떠한 다른 형태의 부분으로서 투여될 때, ICH 및/또는 그것의 합병증(하기 참조)과 연관된 적어도 하나의 임상 변수에 의하여 입증되는 바와 같이, 결과의 측정가능한 통계적 개선을 생산하는 인자 VIIa 또는 등가물의 양을 지칭한다. 인자 VIIa 등가물을 투여할 때, 유효량은 인자 VIIa 등가물의 응고활성을 인자 VIIa의 것과 비교하고, 그 양을 인자 VIIa의 소정 유효량에 비례하여 조절함으로써 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 투여는 바람직하게 ICH의 발생 후, 예컨대 약 3시간 이내, 약 2시간 이내 또는 약 1시간 이내와 같이, 약 4시간 이내에 개시된다.

단일 용량 투여는 약 5분 이하의 기간에 걸쳐 서방형 환약으로서 전체 용량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구체예에서, 투여는 약 2.5분 미만 그리고 일부에서는 약 1분 미만의 기간 동안 한다. 전형적으로, 단일-용량 유효량은, 적어도 약 40㎍/kg 인간 인자 VIIa 또는, 예컨대 적어도 약 50㎍/kg, 75㎍/kg 또는 90㎍/kg와 같은, 대응량의 인자 VIIa 등가물, 또는 적어도 160㎍/kg 인자 VIIa을 포함한다.

전체적 복용 섭생은 물론이고, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 유효량은 환자의 지혈 상태에 따라서 다양할 수 있는데, 이는 차례로 예컨대 순환하는 응고인자의 상대적 수치, 혈액 손실량; 출혈 속도; 적혈구 용적률 등을 포함하는 하나 이상의 임상 변수에 반영될 수 있다는 것으로 이해될 것이다. 유효량은 수치의 행렬을 구성하고 행렬 내의 다른 지점들을 시험하여, 통상적 실험에 의해서 당업자가 결정할 수 있다는 것으로 더 이해될 것이다.

예컨대, 일련의 구체예에서, 본 발명은 (i) 제1 용량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여하는 단계; (ii) 소정 시간 후 환자의 응고 상태를 평가하는 단계; 및 (iii) 그 평가에 기초하여, 필요한 경우 추가적 용량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여하는 단계를 포함한다. 단계 (ii) 및 (iii)은 만족스러운 지혈이 달성될 때까지 반복될 수 있다.

본 발명에 따르면, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물은 정맥내, 근육내, 피하, 점막 및 폐 경로의 투여를 비제한적으로 포함하는 어떠한 효과적 경로로도 투여될 수 있다. 바람직하게, 투여는 정맥내 경로에 의한다.

조합 치료:

본 발명은 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물과 함께하는 추가적 약제의 조합 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 추가 약제는, 예컨대 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI 또는 인자 XIII과 같은 응고인자; 또는 예컨대 PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산 또는 트라넥삼산과 같은 피브린분해 시스템의 저해제를 포함하는 응고제를 비제한적으로 포함한다.

다른 약제와 인자 VIIa의 조합의 투여를 포함하는 구체예에서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 용량은 그 자체적으로 유효량을 포함할 수 있고, 추가의 약제(들)는 환자에게 치료적 이점을 더 증가시킬 수 있다는 것으로 이해될 것이다. 대안으로는, 인자 VIIa 또는 등가물과 제2약제의 조합은 ICH와 연관된 합병증을 예방하기 위한 유효량을 다함께 포함할 수 있다. 유효량은, 예컨대 투여의 시기 및 횟수, 투여 방식, 제형 등을 포함하는, 특정 치료 섭생의 상황에서 정의될 수 있는 것으로 또한 이해될 것이다.

치료 결과:

본 발명은 하나 이상의 ICH 합병증을 예방 및/또는 감소하는 것은 물론이고, ICH 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생을 예방 또는 감소시키는 방법 및 조성물을 제공한다. 합병증은 뇌 부종, 하나 이상의 이들 증상에 의하여 야기되는 사망을 포함하는 삶의 질의 감소를 비제한적으로 포함한다.

본 발명을 수행함에 있어서, ICH 및 그것의 합병증의 심각도는, 예컨대, CT 또는 MR 스캔에 의한 영상화 또는 여기에 기술된 임상 평가 스코어(스코어)와 같은 종래의 방법을 사용하여 평가할 수 있다. 평가는, 예컨대 치료 개시로부터 적어도 약 30일, 적어도 약 40일, 또는 적어도 약 90일과 같이, 본 발명에 따른 치료 개시로부터 적어도 약 15일에 수행될 수 있다.

장기 손상 또는 장기 부전은 대뇌, 소뇌, 뇌교, 골수, 뇌줄기, 척수, 또는 주변 조직으로 비제한적으로 정의되는 뇌와 같은 장기의 구조적 손상 및/또는 기능적 손상을 비제한적으로 포함한다. 장기 손상의 예는 형태적/구조적 손상 및/또는, 예컨대 과다 액체 또는 단백질의 축적과 같은, 장기 기능의 손상을 비제한적으로 포함한다. 용어 "장기 부상", "장기 손상" 및 "장기 부전"은 상호교환적으로 사용될 수 있다. 보통, 장기 손상은 장기 부전에 이른다. 장기 부전은 정상적인 건강한 사람의 대응 장기의 평균 정상적 기능과 비교하였을 때 감소된 장기 기능을 의미한다. 장기 부전은 기능의 미약한 감소(예컨대, 정상의 80-90%) 또는 기능의 중대 감소(예컨대, 정상의 10-20%)일 수 있고; 감소는 또한 장기 기능의 완전한 부전일 수 있다. 장기 부전은, 예컨대, 조직 괴사, 피브린 침착, 출혈, 부종 또는 염증 및/또는 뇌 탈출과 같이 이들 부전에 대한 반응으로서 발생하는 합병증에 기인하는, 감소된 생물학적 기능을 비제한적으로 포함한다. 장기 손상은, 조직 괴사, 피브린 침착, 출혈, 부종 또는 염증을 비제한적으로 포함한다.

장기 기능 및 효율을 시험하는 방법 및 그러한 시험을 위한 적합한 생화학적 또는 임상적 변수는 임상의사에게 주지이다.

그러한 장기 기능의 마커 또는 생화학적 변수는 예컨대:

뇌 관류: 대뇌 혈액량의 측정,

뇌 대사: 대뇌 산소 추출의 측정 또는 (예컨대, MRS, PET 또는 SPECT 스캔에 의한) 산소의 대뇌 대사율의 직접 측정. 포도당과 같은 산소 이외의 물질의 측정이 또한 포함된다,

뇌 완전성: MRI(각 개별 및 모든 표준화된 프로토콜 순서), CT, CTA, MRA

EEG에 의해 측정된 바와 같은 뇌 세포 전기기능,

잘 정립된 신경학적 검사(예컨대, 미세투석, 트랜스스캔 도플러)에 의한 뇌 기능이다.

응고병증 또는 염증을 시험하기 위한 방법은 또한 숙련된 임상의사에게 주지이다. 그러한 응고병증 상태의 마커는 예컨대 PTT, 피브리노겐 결핍, TAT 복합체의 증가, ATIII 활성, IL-6, IL-8 또는 TNFR-1이다.

본 문맥상, 예방은, 아직 장기 부전 및/또는 손상을 받지 않은 다른 장기의 손상 및/또는 부전의 방지뿐만 아니라, 일정 정도의 장기 부전 및/또는 손상을 이미 받은 손상된 장기에 대한 추가 손상 및/또는 부전을 예방하는 것을 비제한적으로 포함하는, ICH 및/또는 그것의 합병증과 연관된 하나 이상의 증상 또는 상태의 감소, 제거, 최소화, 경감 또는 개선을 비제한적으로 포함한다. 그러한 증상 또는 상태의 예는 형태적/구조적 손상 및/또는, 제한됨이 없이, 뇌와 주변 장기와 같은 장기 기능의 손상을 비제한적으로 포함한다. 그러한 증상 또는 상태의 예는, 형태적/구조적 손상 및/또는 예컨대 혈종의 질량효과에 기인한 단백질 또는 액체의 축적, 결과된 주변조직에서의 염증반응, 조직괴사, 피브린 침착, 출혈, 부종 또는 염증과 같은 장기 기능의 손상을 비제한적으로 포함한다.

장기 부전 또는 손상의 감소는 본 발명에 따라 치료받지 않은 ICH 환자에게서 발견되는 대응 수치(들)와 비교하여 상기 장기 기능에 대한 적어도 하나의 주지된 마커(하기 참조)에 의하여 측정된 장기 기능의 어떠한 개선도 포함한다.

다양한 구체예에서, 혈종 진전은 본 발명에 따른 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물로 치료되지 않은 환자에서 혈종 진전과 비교하여, 예컨대 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 적어도 70%와 같이, 적어도 5%가 감소된다. 다양한 구체예에서, 부종 발생은 본 발명에 따른 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물로 치료되지 않은 환자에서 부종 발생과 비교하여, 예컨대 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 또는 적어도 70%와 같이 적어도 5%가 감소된다. 다른 구체예에서, 총 출혈 부피(ICH+IVH)는 본 발명에 따른 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물로 치료되지 않은 환자에서 총 출혈 부피와 비교하여, 예컨대 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 적어도 70%와 같이, 적어도 5%가 감소된다.

ICH 심각도 및/또는 합병증의 측정:

하기는 ICH 합병증의 발병률 및 심각도를 평가하기 위한 방법의 비한정적 예이다.

글래스고(Glasgow) 혼수상태 스코어(GCS; Teasdale and Jennett, The Lancet 13; 2 (7872):81-84, 1974)은 첨부된 방법 및 그것의 등가물의 사용에 의해 결정된다. (하기 첨부 1).

변형 랭킨(Rankin) 척도(mRS; Bonita and Beaglehole, Stroke 1988 Dec; 19 (12): 1497-1500)는 첨부된 장치 및 그것의 등가물의 사용에 의해 결정된다. (하기 첨부 2).

바텔(Barthel) 지수(BI; Mahoney and Barthel, Maryland State Medical Journal 1965; 14: 56-61)는 첨부된 방법 및 그것의 등가물의 사용에 의해 결정된다. (하기 첨부 3).

NIH 뇌졸중 척도(NIHSS; Brott et al., 1989)는 첨부된 장치 및 그것의 등가물의 사용에 의해 결정된다. (하기 첨부 4).

글래스고 결과 척도 확장판(GOSe, Lindsay et al., Journal of Neurotrauma; 15 (8): 573-580,1998)는 첨부된 방법 및 그것의 등가물의 사용에 의해 결정된다. (하기 첨부 5).

상기 언급된 5개의 주지 방법을 포함하는, 척도 및 평가 방법의 정보는 The Internet Stroke Center Washington, University School of Medicine, Department of Neurology(www.strokecenter.org)에서 찾을 수 있다.

치료의 다른 지표:

본 발명의 방법의 효능은 또한 본 발명에 따라서 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여하지 않은 유사한 환자에 비하여 어떠한 하나 이상의 하기 변수의 감소: 상기에 기술된 NIHSS, mRS, E-GOS, GCS 또는 BI 척도에 의해 결정된 바와 같은 신경학적 결과의 개선; 환자가 집중 치료병동(ICU)에서 보낼 수 있는 일 수의 감소 및 (예컨대, 인공호흡기) 와 같은 특정 개입이 요구되는 일 수의 감소를 포함하는, ICH를 겪은 후 입원 일수의 감소를 비제한적으로 포함하는 기타 임상변수를 사용하여 평가할 수 있다. 결과의 비한제한 예는 (i) 척도에서 적어도 1, 2, 4, 8, 10, 또는 20점 만큼 NIHSS 스코어 개선; (ii) 척도에서 적어도 1, 2, 3, 또는 4점 만큼 mRS 척도 개선; (iii) 척도에서 적어도 5, 10, 15, 20 또는 30점 만큼 BI 척도 개선; (iv) 척도에서 적어도 1, 2, 3, 5, 또는 7 만큼 8-점 GOS 척도 개선; (v) 1일, 2일 또는 4일 만큼 ICU 일수의 감소; (vi) 1일, 2일 또는 4일 만큼 인공호흡기 일수의 감소; (vii) 2일, 4일 또는 8일 만큼 전체 입원 일수의 감소를 포함한다.

본 발명의 다양한 구체예

본 발명은 하나 이상의 ICH 합병증의 예방 또는 감소는 물론이고 ICH 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생을 예방 또는 감소시키는 약제의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 사용을 포함한다. 합병증의 비제한적 예는 뇌 부종 및 ICH 후 나쁜 신경학적 결과, 및 사망을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 자연발생 ICH를, 다른 예에서는 외상 ICH를 겪고 있다.

일부 구체예에서, 의약은 적어도 약 160㎍/kg의 인자 VIIa 또는 대응량의 인자 VIIa 등가물을 포함한다. 일부 구체예에서, 의약은 적어도 약 160㎍/kg을 함유하는 제1 용량의 투여를 위한 것이다.

다른 관점에서, 본 발명은 환자가 증상의 개시 또는 부상의 개시 후 입원하는 일수를 감소시키는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 사용을 포함한다. 일부 구체예에서, 의약은 환자가 부상 또는 증상 개시 후 집중 치료병동(ICU)에서 있는 일수를 감소하기 위한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 ICH 환자의 뇌기능을 개선하는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 사용을 포함한다. 일부 구체예에서, 의약은 뇌 부종 및 ICH 환자의 그 부종과 연관된 추가적 신경학적 퇴행에 관련한 위험을 감소하기 위한 것이다. 일부 구체예에서, 의약은 뇌부상의 진행 위험을 감소하기 위한 것이다.

또 다른 관점에서, 본 발명은 ICH 환자에서 사망위험을 감소시키는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 사용을 포함한다.

일부 구체예에서, 의약은 인자 VIIa 또는 VIIa 등가물에 의한 상기 예방 또는 감소를 증가시키는 양의 제2 응고제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 응고제는 응고인자 및 항피브린제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 응고인자의 비제한적 예는 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII, 및 어떠한 이들의 조합을 포함하고; 항피브린제의 비제한적 예는 PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산, 및 트라넥삼산을 포함한다.

또 다른 관점에서, 본 발명은

(i) 인자 VIIa 또는 VIIa 등가물을 포함하는 의약; 및

(ii) 하기를 기술하는 사용지침:

a. 적어도 약 50, 바람직하게는 적어도 약 160㎍/kg의 인자 VIIa 또는 대응량의 VIIa 등가물을 함유하는 제1 용량이 치료개시에 투여되어야 한다;

b. 제2 용량이 필요할 수 있고, 40, 80 또는 160㎍/kg의 인자 VIIa 또는 대응량의 VIIa 등가물이 치료개시로부터 한 시간 뒤에 투여되어야 한다,

을 포함하는 하나 이상의 ICH 합병증을 예방 또는 감소하는 것은 물론이고, ICH 후 출현 진전 및/또는 부종 발생을 예방 또는 감소하기 위한 역할의 키트를 제공한다.

다른 관점에서, 본 발명은 하나 이상의 ICH 합병증의 예방 또는 감소는 물론이고, ICH 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생의 예방 또는 감소를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 예방 또는 감소 유효량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 상기 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 합병증의 비제한적 예는 뇌사, 뇌 탈출, 뇌 탈출에 수반되는 호흡 허약화 및 뇌 부전에 수반되는 어떠한 다른 관련 합병증을 포함한다. 일부 구체예에서, 환자는 자연발생 ICH를 그리고 다른 예에서는 외상 ICH를 겪는다.

일부 구체예에서, 유효량은 적어도 약 40㎍/kg의 인자 VIIa 또는 대응량의 인자 VIIa 등가물을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 용량으로 적어도 약 160㎍/kg의 인자 VIIa 또는 대응량의 인자 VIIa 등가물이 치료개시 시점에 투여되고, 제2 용량으로 약 40, 80, 또는 160㎍/kg의 인자 VIIa 또는 대응량의 인자 VIIa 등가물이 치료개시로부터 한 시간 후에 환자에게 투여된다.

일부 구체예에서, 방법은 인자 VIIa 또는 VIIa 등가물에 의한 예방 또는 감소를 증가시키는 양의 제2응고제를 환자에게 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 제2응고제는 응고인자 및 항피브린제로 구성되는 군으로부터 선택된다. 응고인자의 비제한적 예는 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII, 및 어떠한 이들의 조합을 포함하고; 항피브린제의 비제한적 예는 PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산, 및 트라넥삼산을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 ICH 환자가 자연발생 ICH 또는 외상 ICH 후 입원하는 일수를 감소하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 감소 유효량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 환자에 투여함으로써 수행된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 ICH 환자가 부상 또는 증상의 개시 후 집중 치료병동(ICU)에 있는 일수를 감소하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 환자에게 감소 유효량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여함으로써 수행된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 ICH 환자의 뇌 기능을 개선하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 환자에게 개선 유효량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여함으로써 수행된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은, ICH 환자의 뇌 탈출, 뇌 경색을 비제한적으로 포함하는, 뇌 부전의 합병증에 대한 발현위험을 감소시키는 방법을 제공하는데, 이 방법은 환자에게 감소 유효량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여함으로써 수행된다. 일부 구체예에서, 본 발명은 뇌부상에서 뇌사로 이르는 진전의 위험을 감소하기 위한 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 ICH 환자의 사망위험을 감소하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 환자에게 감소 유효량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 투여함으로써 수행된다.

다른 구체예에서, 본 발명은 ICH 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생의 예방 또는 감소를 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 출혈 진전 및/또는 부종 발생의 예방 또는 감소를 위하여 예방 또는 감소 유효량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 상기 예방 또는 감소를 필요로 하는 환자에게 의도적으로 투여하여 수행한다.

다른 구체예에서, 본 발명은 대다수의 자연발생 ICH 또는 외상 ICH 환자에게서 ICH 후 출혈 진전 및/또는 부종 발생의 예방 또는 감소를 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 (i) 예방 또는 감소 유효량의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 ICH 환자군에 투여하는 단계; 및 (ii) 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 복용하지 않은 동일 환자군에서 예견되는 합병증의 발생빈도에 비하여 그 환자군에서 하나 이상의 ICH 합병증에 대한 발생빈도의 감소를 관찰하는 단계를 포함한다.

하기 실시예는 본 발명의 비제한적 예시로 의도된다.

도 1은 본 발명에 따른 제제에 의한 CT 부피의 변화를 도시한다.

일반 방법

측정 방법

혈종, 정맥내 출혈(IVH) 및 부종 부피(㎣)를, ROI(관심영역) 모듈을 구비한 Analyze™ 소프트웨어(Mayo Foundation의 Biomedical Imaging Resource)를 사용하여 컴퓨터 단층촬영 스캔(CT 스캔)에 의해 측정하였다.

혈종, 정맥내 출혈(IVH) 및 부종 부피(㎣)를, 컴퓨터 영상 시스템을 사용하여 각 관련 단면영상("슬라이스") 내의 적절한 고-감소 또는 저-감소 구역의 주변을 추적함으로써, 중심 위치에서의 처리 배정에 대한 정보가 차단된 신경방사선 전문가가 계산하였다. 모든 측정은 Analyze™ 소프트웨어 내의 관심영역(ROI) 모듈을 사용하여 이루어질 것이다. 검토장치는 반자동 세분화 및/또는 프리핸드 추적 툴을 사용하여 각 표적 영역을 정의할 것이다. 각 정의된 영역을 편집하여 검토장치가 관심영역만을 포함하도록 하며, 이는 영상에 ROI로서 표시된다(도 1a 및 1b 참조). 이 과정은 검토장치가 필요하다고 결정하는 각 개별 표적 영역은 물론이고 각 슬라 이스에 대해서 재현될 것이다.

일단 모든 영역이 검토장치에 의해 정의되면, Analyze™ 소프트웨어를 사용하여 각 ROI의 통계를 계산한다. 이는 ㎟로 정의된 ROI 영역과 ㎣로 정의된 ROI 부피를 포함하게 된다. ROI의 부피는 그 영역과 취득한 슬라이스 두께를 곱하여 계산한다. 오브젝트가 하나 이상의 슬라이스를 포함할 수 있기 때문에, 각 슬라이스의 ROI 부피가 "Stat Log Region of Interest" 창에 표시된다. 그 창의 정보는 ASCII 파일로서 저장되며 Blind Read Database로 직접 이동된다. 일단 모든 부피가 Blind Read Database로 이동되면, 검토장치-정의 부위가 오브젝트 맵으로 수용되어 저장된다. 오브젝트 맵은 단순히 정의된 영역/구조를 갖는 부피의 카피이다.

검토장치는 Analyze™ 소프트웨어로부터 관심영역(ROI) 모듈을 사용하여 다음을 측정한다:

ㆍ ICH의 부피.

ㆍ 정맥내 출혈(IVH)의 부피.

ㆍ 주변혈종 부종의 총 부피.

상기 측정에 기초하여 다음의 것들을 계산한다:

ㆍ 스크리닝으로부터 24시간 후 CT 스캔시의 ㎣ 및 퍼센트로 표현된 ICH 부피의 변화.

퍼센트 변화로 계산 = [(24시간 시점의 ICH 부피 - 스크리닝시의 ICH 부피)/스크리닝시의 ICH 부피]100.

㎣ 변화로 계산 = 24시간 시점의 ICH 부피 - 스크리닝시의 ICH 부피

ㆍ 각 CT 스캔시의 부종/ICH 부피의 비율

비율 = 부종 부피 / ICH 부피

ㆍ 각 CT 스캔시의 총 출혈

총 출혈로 계산 = ICH + IVH.

다음의 계산은 다중-슬라이스 두께 기술을 사용하는 CT 스캔에 사용될 것이다. (후두와를 관통할 때는 더 작은 슬라이스 두께를 사용하며 두정을 관통하면서 더 큰 슬라이스 두께로 전환된다.)

1 = 더 작은 슬라이스 두께 취득

2 = 더 큰 슬라이스 두께 취득

슬라이스 두께(mm)/ 슬라이스 간격(mm) = X / [테이블 위치 1(mm) + 1/2슬라이스 간격 1(mm)] - [테이블 위치 2(mm) - 1/2슬라이스 간격 2(mm)]로 계산.

갭의 부피/오버랩(㎣) = X(1번에서 최종 슬라이스의 면적, ㎟)

작업예

실시예 1: ICH 환자에게 투여된 인자 VIIa 의 유효성

목적:

급성 뇌내 출혈(ICH)에서 초기 혈종 진전을 예방하는데 있어 NovoSeven®의 유효성과 안정성을 평가하기 위함. 치료는 부상 또는 증상의 개시 후 가능한 빠르게 투여되도록 의도되나, 이송 및/또는 완화하는 의료적 환경 때문에 지체될 수 있다. 시기는 부상 또는 증상의 개시 후 일수가 아닌 시간의 단위이어야 한다.

실험 설계:

실험은 네 개의 치료 부문: 위약, 40, 80 및 160㎍/kg의 용량으로 무작위화, 이중맹검, 다중심, 다중인종, 위약-조절 유효성 및 완전성 실험이었다.

실험 집단:

연구될 피검자의 수: 400(사백명)의 ICH 환자

포함 기준:

1. 개시 3시간 이내 CT 스캔에 의해 진단된 자연발생 ICH (뇌줄기 및 대뇌를 포함)

2. 남성 또는 여성 피검자, 연령 18세 이상

3. 서명된, 고지 이후 동의 양식, 또는 IRB/IEC에 의해 고지 이후 동의가 포기되는 국가에서는 완전한 포기 양식.

배제 기준:

1. ICH 증상 개시시간이 미지 또는 3시간 이상

2. 경색, 종양, 출혈성 경색, 대뇌정맥 혈전증, 동맥류, 동정맥 기형(AVM), 혈전증 또는 중증 외상과 관련된 2차 ICH 환자

3. 개시로부터 24시간 이내에 계획된 또는 수행된 수술적 혈종 배출

4. 입원시 중도 혼수상태(GCS 3-5)

5. (INR이 1.4 이하로 기록되지 않는 한) 공지 경구 항응고제 사용. 아스피린 사용은 배제 기준이 아니다.

6. (혈소판이 50,000/㎕ 이상으로 기록되지 않는 한) 공지 혈소판 감소증

7. 사전 장애 (즉 뇌졸중 전에 0 내지 2의 mRS 스코어를 가져야만 한다.)

8. 혈우병 또는 기타 응고병증의 과거 경력

9. 급성 심근 허혈, 급성 패혈증, 급성 좌멸상, 급성 출혈성 범발성 혈관내 응고, 또는 급성 혈전성 뇌졸중.

10. 임신

11. 앙기나, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 혈관질환에 의한 이전 팔다리 절단, 또는 지난 30일 이내의 파행의 과거 경력

12. 실험 제품 또는 관련 제품에 대한 알려진 또는 의심되는 알레르기

13. 이 실험의 이전 참여

14. 실험 참여로부터 30일 이내의 어떠한 연구 약물 또는 장치 실험의 참여.

평가:

유효성 종결점:

ㆍ 1차 유효성 종결점은 복용 전으로부터 기초선 스캔 후 24시간까지 CT 머리 스캔에 의해서 측정된 바와 같은 ICH 부피의 변화이다.

ㆍ 2차 유효성 종결점은 실험 지속 동안에 걸쳐서 변형 랭킨 척도(mRS), 바텔 지수(BI), 글래스고 혼수상태 척도(GCS), 8-점 글래스고 결과 척도(GOS), Euro QOL 척도, 및 국립건강원의 뇌졸중 척도(NIHSS)에 대한 실험군들 간의 차이이다.

안정성 종결점:

ㆍ 퇴원 전까지 나쁜 상황의 발생 및 실험 양식의 끝이 완료되기 전까지 심각하게 나쁜 상황.

ㆍ 복용 전에서부터 복용 후 한 시간까지 안정성 실험실 응고 변수(피브리노 겐 및 단편 1+2)

ㆍ 복용 후 72시간 시점에 머리 CT 스캔을 사용하여 평가된 바와 같은 뇌 부종(부종/ICH-부피 비)의 악화

실험 제품(들):

주사용으로 물을 사용하여 복원되는 동결건조 분말로서의 활성화 재조합 인간 인자 VII(rFVIIa/NovoSeven®) 및 위약이 덴마크 Novo Nordisk A/S사로부터 공급된다.

실시예 2: ICH 환자에게 인자 VIIa 투여

한 명의 환자가 탈퇴 동의를 받은 후 빠지고 나서, ITT 집단은 399명의 환자를 포함하였다.

ICH 혈종 진전(ITT): 24시간까지 기초선의 변화 %
위약	40㎍/kg	80㎍/kg	160㎍/kg	P 값
29%	16% p=0.0710	14% p=0.0486	11% p=0.0150	0.0175 (전반적 경향 시험) 0.0112 (조합된 NovoSeven® 대 위약)

CT 부피의 변화: 24시간까지 기초선의 변화 % (도 1에 또한 예시됨)
위약	40㎍/kg	80㎍/kg	160㎍/kg	P값
ICH 29% ICH+IVH 31%	ICH 16% ICH+IVH 16% P<0.05	ICH 14% P<0.05 ICH+IVH 14% P<0.05	ICH 12% P<0.05 ICH+IVH 13% P<0.01	전체 경향 시험: ICH p=0.0175 ICH+IVH p=0.0156
ICH: 내뇌출혈, IVH: 혈관내 출혈, 총 출혈 = ICH + IVH

실시예 3: ICH 환자에게 인자 VIIa 투여

2차 유효성, 기초선 ITT 집단로부터 72시간 후에 부종 부피의 출혈 종결점 분석
	평균	SE	98.3% CI	p-값
경향 시험				0.0014
40㎍/kg - 위약	-3.90	2.51	[-9.95; 2.15]	0.1219
80㎍/kg - 위약	-6.05	2.62	[-12.35; 0.25]	0.0216
160㎍/kg - 위약	-7.97	2.56	[-14.13;-1.82]	0.0020
조합된 rFVIIa - 위약	-5.92	2.10	[-10.98;-0.86]	0.0051
부피의 변화는 무작위 효과로서의 피검자와 판독자 및 기초선에서의 부피, 뇌졸중에서부터 기초선 CT까지의 시간, 및 고정 효과 공변량으로서의 기초선 CT에서부터 복용까지의 시간을 가지고 표준화된 선형 혼합 모델에 의해 분석된다.

2차 유효성, 기초선 ITT 집단으로부터 72시간에서 총 부종 부피(ICH+IVH+부종)의 출혈 종결점 분석
	평균	SE	98.3% CI	p-값
경향을 위한 시험				0.0006
40㎍/kg - 위약	-6.54	4.37	[-17.06; 3.97]	0.1351
80㎍/kg - 위약	-12.23	4.55	[-23.18;-1.28]	0.0076
160㎍/kg - 위약	-14.41	4.45	[-25.11;-3.72]	0.0013
조합된 rFVIIa - 위약	-10.92	3.66	[-19.73;-2.12]	0.0030
부피의 변화는 무작위 효과로서의 피검자와 판독자 및 기초선에서의 부피, 뇌졸중에서부터 기초선 CT까지의 시간, 및 고정 효과 공변량으로서의 기초선 CT에서부터 복용까지의 시간을 가지고 표준화된 선형 혼합 모델에 의해 분석된다.

실시예 4: ICH 환자에 인자 VIIa 투여

부종이 발생하지 않은 환자(부종 부피=0) - 72시간까지 기초선의 변화
위약	40㎍/kg	80㎍/kg	160㎍/kg
3 1.7%	1 0.5%	2 1.2%	7 3.9%

여기서 참조된 모든 특허, 특허출원, 및 참조문헌은 그 전체가 참조로서 여기에 포함된다.

본 발명의 많은 변형은 상기 상세한 설명에 비추어 당업자에게 그들 자체를 암시할 것이다. 그러한 자명한 변형은 부속된 청구범위의 전체 의도된 범위 내에 있다.

첨부

첨부 1

글래스고 혼수상태 스코어 (GOS):

첨부 2

변형 랭킨 척도 (mRS):

첨부 3

바텔 지수 (BI):

첨부 4

NIH 뇌졸중 척도 (NIHSS):

첨부 5

글래스고 결과 척도 확장된 버젼 (GOSe 또는 E-GOS):

Claims

하나 이상의 뇌내 출혈(ICH)의 합병증을 예방 또는 감소하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 그것을 필요로 하는 환자에게 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 포함하는 유효량의 제1응고제를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 환자는 자연발생 또는 외상 ICH를 겪는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 유효량은 적어도 약 40㎍/kg의 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서, 상기 유효량은 적어도 약 80㎍/kg의 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 상기 유효량은 적어도 약 120㎍/kg의 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 투여는 ICH의 발생으로부터 약 24시간 이내에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 6 항에 있어서, 상기 투여는 ICH의 발생으로부터 약 4시간 이내에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 환자에게 제2응고제를 투여하는 것을 더 포함하고, 여기서 상기 제1응고제 및 제2응고제의 양은 합하여 상기 예방 또는 감소에 효과적인 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 제2응고제는 응고인자인 것을 특징으로 하는 방법.
제 9 항에 있어서, 상기 제2응고제는 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII, 인자 VII 또는 제1응고제와는 다른 인자 VIIa, 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 8 항에 있어서, 상기 제2응고제는 항피브린분해제인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 상기 항피브린분해제는 PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산, 트라넥삼산, 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 상기 투여는 ICH 환자가 ICH 후 입원하는 일 수의 감소 및 ICH 환자의 사망 위험의 감소 중 하나 이상의 결과를 초래하는 것을 특징으로 하는 방법.
(i) 예방 또는 감소를 달성하는데 효과적인 양의 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 ICH 환자군에 투여하는 단계; 및 (ii) 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 복용하지 않은 동일 환자군에서 예견되는 상기 합병증의 발생빈도와 비교하여, 상기 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 복용한 환자군에서 하나 이상의 ICH 합병증에 대한 발생빈도의 감소를 관찰하는 단계에 의하여 수행되는, 대다수의 ICH 환자에게서 하나 이상의 ICH 합병증을 예방 또는 감소하기 위한 방법.
환자에서 하나 이상의 뇌내 출혈(ICH)의 합병증을 예방 또는 감소시키는 의약의 제조를 위한 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물을 포함하는 제1응고제의 사용.
제 15 항에 있어서,상기 환자는 자연발생 또는 외상 ICH를 겪는 것을 특징으로 하는 사용.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 투여량은 적어도 약 40㎍/kg을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용.
제 17 항에 있어서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 투여량은 적어도 약 80㎍/kg을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용.
제 18 항에 있어서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 투여량은 적어도 약 120㎍/kg을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용.
제 15 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 인자 VIIa 또는 인자 VIIa 등가물의 투여는 ICH의 발생으로부터 약 24시간 이내에 수행되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 20 항에 있어서, 상기 투여는 ICH의 발생으로부터 약 4시간 이내에 수행되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 15 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약은 제2 응고제를 더 포함하고, 여기서 상기 제1 응고제 및 제2 응고제의 양은 합하여 상기 예방 또는 감소에 효과적인 것을 특징으로 하는 사용.
제 22 항에 있어서, 상기 제2 응고제는 응고인자인 것을 특징으로 하는 사용.
제 23 항에 있어서, 상기 제2 응고제는 인자 VIII, 인자 IX, 인자 V, 인자 XI, 인자 XIII, 인자 VII 또는 제1응고제와는 다른 인자 VIIa, 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 22 항에 있어서, 상기 제2 응고제는 항피브린분해제인 것을 특징으로 하는 사용.
제 25 항에 있어서, 상기 항피브린분해제는 PAI-1, 아프로티닌, ε-아미노카프로산, 트라넥삼산, 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
제 15 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방 또는 감소는 ICH 환자가 ICH 후 입원하는 일 수의 감소 및 ICH 환자의 사망 위험의 감소 중 하나 이상의 결과를 초래하는 것을 특징으로 하는 사용.