JP2012197279A - 脳内出血(ICH)に続く出血の増大、および/または浮腫の発生の予防および減弱化のための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】脳内出血の患者に対して、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む第一の凝固剤を有効量投与する方法。さらに、第二の凝固剤を、投与することも好ましい。該第二の凝固剤としては、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、第XIII因子、第一の凝固剤とは異なる第VII因子または第VIIa因子、およびそれらの何れかの組み合わせから成る凝固因子の群から選択されるもの、または、抗繊維素溶解剤であるPAI−1、アプロチニン、ε−アミノカプロン酸、トラネキサム酸、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択されるものであることが好ましい。
【選択図】なし
Description
本発明の方法の使用によって利益を受けることができる患者は、自然発症性ICHまたは傷害性ICHを患った患者を含んでよいが、これらに限られない。自然発症性ICHは、通常、高齢、高血圧、または大脳の脈管構造におけるアミロイドの蓄積の発生に関連した、脳出血を患う患者を含む。ICHは通常、損傷を受けた血管に近接した周辺の脳組織に広範囲の損傷を引き起こす、単一の血管の破裂に起因する。傷害性ICHは、例えば、交通事故または高所からの落下に起因する事故と関連する可能性がある。その結果起こる頭部の挫傷は、1以上の脳内のまたは脳外の(しかし頭蓋内の)血管の破裂をもたらすかもしれない。多くの頭蓋内(しかし脳外)出血は、急性期においてすぐにでも外科的に排除されるが、他方で脳内の破壊は、しばしば直接の排除を行うには隔絶されており、排除自体が脳組織に著しい損傷を引き起こすだろう。
本発明の実施において、合併症の予防に効果的な何れかの第VIIa因子またはその均等物が、ICH患者に投与される際に使用されてよい。ある実施態様において、第VIIa因子は、例えば米国特許第4,784,950号に開示されるような(野生型第VIIa因子)、ヒトの第VIIa因子である。「第VII因子」という用語は、非切断型(酵素前駆体)形態の第VII因子ポリペプチド、ならびにタンパク分解処理され、それぞれ生物活性形態がもたらされる第VIIa因子と名付けられてよいポリペプチドを包含するよう意図される。典型的に、第VII因子は、残基152と153の間で切断され、第VIIa因子となる。
E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、K316H/L305V/K337A-第VII因子、K316H/L305V/V158D-第VII因子、K316H/L305V/E296V-第VII因子、K316H/L305V/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T-第VII因子、K316H/L305V/K337A/V158T-第VII因子、K316H/L305V/K337A/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/K337A/E296V-第VII因子、K316H/L305V/K337A/V158D-第VII因子、K316H/L305V/V158D/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158D/E296V-第VII因子、K316H/L305V/V158T/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T/E296V-第VII因子、K316H/L305V/E296V/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-第VII因子、K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-第VII因子、K316H/L305V/V158D/E296V/K337A -第VII因子、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、K316Q/L305V/K337A-第VII因子、K316Q/L305V/V158D-第VII因子、K316Q/L305V/E296V-第VII因子、K316Q/L305V/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T-第VII因子、K316Q/L305V/K337A/V158T-第VII因子、K316Q/L305V/K337A/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/K337A/
E296V-第VII因子、K316Q/L305V/K337A/V158D-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/E296V-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/E296V-第VII因子、K316Q/L305V/E296V/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-第VII因子、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-第VII因子、およびK316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-第VII因子を含むが、これらに限定されない。
本発明は、第VIIa因子の製剤を含む処方を用いて達成される、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の治療学的投与を包含する。本出願で用いられる、「第VII因子製剤」は、多数の第VIIa因子ポリペプチドまたは第VIIa因子均等物ポリペプチドを指称するものであり、変異体(variant)および化学修飾された形態を含み、本来の細胞(cell of origin)であろうと、第VIIa因子もしくは第VIIa因子均等物を合成するようプログラムされた組み換え細胞であろうと、合成が行われた細胞から分離されたものである。
本発明の実施において、第VIIa因子または第VIIa因子均等物は、出血の増大、および/または浮腫の形成の予防のためおよび/または合併症の治療のために、一回投与有効量を含む一回の投与にて、または全体として合併症の予防または治療のための有効量を含む段階的な一連の投与にて、患者に投与されてよい。第VIIa因子または第VIIa因子均等物(下記参照)の有効量は、一回の投与にてもしくは複数回の投与の総計で、または何れかの他のタイプの定義された治療計画の一部として投与される場合、ICHおよび/またはその合併症と関連した少なくとも一つの臨床的なパラメータ(下記参照)によって証明されるような、測定可能で統計学的な結果の改善をもたらす、第VIIa因子または均等物の量を指す。
本発明は、第VIIa因子または第VIIa因子均等物と共に、付加的な薬剤を併用した投与を包含する。幾つかの実施態様において、この付加的な薬剤は血液凝固剤を含み、これには例えば、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、または第XIII因子といった凝固因子;または、例えば、PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸またはトラネキサム酸といった線維素溶解系の阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生の予防または減弱のための、ならびに1以上のICHの合併症の予防および/または減弱のための方法および組成物を提供する。合併症は、大脳性の浮腫、ならびに1以上のこれらの症候群によって引きおこされる死を含むクオリティーオブライフの低下を含むが、これらに限定されない。
・脳灌流:大脳の血流の測定
・脳代謝:大脳の酸素抽出の測定または大脳の酸素の代謝率の直接の測定(例えば、MRS、PETまたはSPECTスキャンによる)。グルコースといった酸素以外の基質の測定もまた含まれる。
・EEGにより測定される脳細胞電気的機能
・よく確立された神経学的試験による脳機能(例えば、マイクロダイアリシス、経頭蓋ドップラー(Transcranial Doppler))、である。
以下は、ICHの合併症の発生率および重症度の評価のための方法の、非限定的な例である。
本発明の方法の有効性はまた、別の臨床的パラメーターを用いて評価されてよく、そのパラメーターには、本発明による第VIIa因子または第VIIa因子均等物を投与されていない同様な患者を基準として、何れかの1以上の以下のパラメーターにおける減少;上述したように、NIHSS、mRS、E-GOS、GCSまたはBIスケールによって測定された、神経学的な結果における改善;患者が集中治療室(ICU)にてすごすかもしれない日数の減少、および一定の処置(例えば、人工呼吸器)を必要とする日数の減少を含むICHを患った後の入院の日数の減少を含むが、これらに限られない。結果の非限定的な例は:(i)NIHSSのスコアにおける、少なくとも1、2、4、8、10、または20ポイントのスケールの改善、(ii)mRSスケールにおける、少なくとも1、2、3、または4ポイントのスケールの改善、(iii)BIスケールにおける、少なくとも5、10、15、20または30ポイントのスケールの改善;(iv)8ポイントGOSにおける、少なくとも1、2、3、5、または7ポイントのスケールの改善、(v)1日、2日、または4日という、ICUの日数の減少;(vi)1日、2日、または4日という、人工呼吸器の日数の減少;(vii)2日、4日、または8日という、全入院日数における減少を含む。
本発明は、ICHに続く出血の増大、および/または浮腫の発生の予防または減弱、ならびに1以上のICHの合併症を予防または減弱する薬剤の生産のための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の使用を包含する。合併症の非限定的な例には:大脳の浮腫およびICHの後の乏しい神経学的な結果、および死が含まれる。ある実施態様において、患者は、自然発症性ICHおよび、ある場合は傷害性ICHを患っている。
(i) 第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む薬剤;および
(ii) 使用のための指示書、つまり
a. 少なくとも約50、好ましくは少なくとも約160μg/kgの第VIIa因子、または相当する量の第VIIa因子均等物を含んだ、最初の投与量は、治療の開始時に投与されるべきであり;
b. 第二の投与量が必要とされてよく、それが40、80または160μg/kgの量の第VIIa因子、または相当する量の第VIIa因子均等物であってよく、治療の開始の1時間後に投与されるべきであることを、記載されている指示書、
を含むキットを提供する。
[測定方法]
血腫、脳室内出血(IVH)および浮腫体積(mm3)は、ROI(関心領域) (region of interest)モジュールを備えた、Analyze(商標)ソフトウェア(Biomedical Imaging Resource at the Mayo Foundation)を用いて、コンピュータ断層撮影スキャン(CTスキャン)によって測定した。
・ICHの体積、
・脳室内出血(Intraventricular Haemorrhage)(IVH)の体積、
・周辺血腫浮腫(Perihematoma oedema)の全体積。
・mm3およびパーセントで表された、検診から24時間時点でのCTスキャンの、ICH体積における変化
パーセントで計算される変化 = [(24時間時点でのICH体積 - 検診時のICH体積)/検診時のICH体積] 100
mm3で計算される変化 = 24時間でのICH体積 - 検診時のICH体積
・個々のCTスキャンにおける、浮腫/ICH体積の割合
割合 = 浮腫の体積/ICH体積
・個々のCTスキャンにおける全出血
計算される全出血 = ICH + IVH
以下の計算は、マルチスライス厚技術(multi-slice thickness techniques)を用いて示されるCTスキャンにおいて使用されるだろう。(後頭蓋窩(posterior fossa)を貫通するより薄いスライス厚が用いられ、頭頂(vertex)を貫通するより厚いスライス厚へと移行する。)
1 = より薄いスライス厚の取得
2 = より厚いスライス厚の取得
計算されるスライス厚(mm) / スライス間隔(mm) = X / [表の位置(Table Position) 1 (mm) + 1/2 スライス間隔 1 (mm)] - [表の位置(Table Position) 2 (mm) - 1/2 スライス間隔 2 (mm)]
mm3で表される、間隙(gap)/重複(overlap)の体積 = X (mm2で表される、1の最後のスライスの面積)。
[実施例1]:ICH患者に投与される第VIIa因子の有効性
目的:
急性脳内出血(ICH)の初期血腫成長の予防における、NovoSeven(登録商標)の有効性および安全性の評価。治療は、損傷または病徴の発生に続いて、可能な限りすぐに投与されるよう意図されているが、輸送および/または医学的な事情によって遅延されることができる。投与のタイミングは、損傷または病徴の発生後の、日ではなく時間のレベルの遅延範囲内であるべきである。
試験は、四つの治療選択肢(プラセボに対して、40、80および160μg/kgの投与量)を用いた、無作為化した、二重盲検の、多施設、多国籍の、プラセボ対照での有効性および安全性試験である。
研究する被験者数:400人のICH患者
算入基準
1. 発生の3時間以内にCTスキャンによって診断される、自然発症性ICH(脳幹および小脳を含む);
2. 男性または女性の被験者、年齢18歳以上;
3. インフォームドコンセントの書面への署名を行っている。またはインフォームドコンセントの棄権証書がIRB/IECによって容認される国においては、完全権利放棄証書(a completed waiver form)に署名を行っている。
1. ICHの病徴の発生の時間が不明または3時間を越えている;
2. 梗塞、腫瘍、出血性梗塞、脳室血栓症、動脈瘤、動静脈奇形(AVM)、血栓溶解または重篤な外傷に関連した、二次的ICHの患者;
3. 外科的な血腫排除が、発症の24時間以内に計画されたまたは行われた;
4. 入院時に深い昏睡状態(GCS 3-5)である;
5. 既知の経口抗凝固剤の使用(1.4未満のINRを除く)。アスピリンの使用は、除外基準ではない;
6. 既知の血小板減少症(血小板量が50,000/μLを超える場合を除く);
7. 既存の能力障害(すなわち、脳卒中以前に、mRSスコアが0-2でなければならない);
8. 血友病またはその他の凝固障害の何れかの病歴がある;
9. 急性心筋虚血、急性敗血症、急性の粉砕損傷(acute crush injury)、急性出血性播種性血管内血液凝固、または急性血栓性脳卒中;
10. 妊娠;
11. 最近30日以内に、アンギナ、心筋梗塞、虚血性脳卒中、以前の血管性疾患による肢切断、または跛行という病歴がある;
12. 試験する生成物または関連する生成物にアレルギーを持つ、またはその疑いがある;
13. この試験に以前参加したことがある;
14. 試験に入って30日以内に、何れかの治験薬または装置試験に参加した。
有効性指標:
・第一の有効性指標は、CT頭部スキャンによって測定される、投与に先立つときから、基準のスキャン後24時間目までの、ICH値における変化である;
・第二の有効性指標は、試験期間にわたる、修正ランキンスケール(mRS)、バーセルインデックス(BI)、グラスゴー昏睡スケール(GCS)、8-ポイントグラスゴーアウトカムスケール(GOS)、EuroGOLスケール、および国立保健研究所ストロークスケール(NIHSS)の群の間における違いである。
・退院までの有害事象、および試験形態の終了が完了するまでの重篤な有害事象の発生;
・投与に先立つときから投与後1時間までの、安全性検査室凝固パラメーター(Safety laboratory coagulation parameters)(フィブリノーゲンおよび断片1+2);
・投与後72時間における頭部CTスキャンを用いて評価される、脳浮腫の悪化(浮腫/ICH-体積の割合)。
活性化された組み換えヒト第VII因子(rFVIIa/NovoSeven(登録商標))およびプラセボは、水にて再構成されて注射に用いられる凍結乾燥散剤として、Novo Nordisk A/S、デンマークから供給される。
Claims (27)
- 脳内出血(ICH)の1以上の合併症を予防または減弱するための方法であって、その必要がある患者に対して、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む第一の凝固剤を有効量投与する方法。
- 前記患者が自然発症性ICHまたは傷害性ICHを経験している、請求項1に記載の方法。
- 前記有効量が、少なくとも約40μg/kgの前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記有効量が、少なくとも約80μg/kgの前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記有効量が、少なくとも約120μg/kgの前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む、請求項4に記載の方法。
- 前記投与が、ICHの発生の約24時間以内に行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記投与が、ICHの発生の約4時間以内に行われる、請求項6に記載の方法。
- 請求項1に記載の方法であって、さらに、第二の凝固剤を患者に投与することを含む方法であって、ここにおいて、前記第一および第二の凝固剤の総量が、前記予防および減弱に効果的である方法。
- 第二の凝固剤が凝固因子である、請求項8に記載の方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記第二の凝固剤が、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、第XIII因子、第一の凝固剤とは異なる第VII因子または第VIIa因子、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択される方法。
- 前記第二の凝固剤が抗線維素溶解剤である、請求項8に記載の方法。
- 請求項11に記載の方法であって、前記抗線維素溶解剤が、PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸、トラネキサム酸、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択される方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記投与により、1以上の:ICH患者がICHの後に入院する日数の減少、およびICH患者の死の危険性の減少がもたらされる方法。
- 大多数のICH患者における、1以上のICHの合併症の予防または減弱のための方法であって、(i) 第VIIa因子または第VIIa因子均等物を、予防または減弱を達成するための有効量でICH患者のグループに投与し;および(ii)前記第VIIa因子または第VIIa因子均等物を受けていない患者の同様なグループにおいて期待されてきた前記合併症の発生頻度と比較したときの、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を受けた患者のグループの間での1以上のICHの合併症の発生頻度の減少を観察することによって行われる方法。
- 患者における1以上の脳内出血(ICH)の合併症を予防または減弱する薬剤を製造するための、第VIIa因子または第VIIa因子均等物を含む第一の凝固剤の使用。
- 前記患者が、自然発症性ICHまたは傷害性ICHを経験している、請求項15に記載の使用。
- 請求項15または請求項16に記載の使用であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与される量が、少なくとも約40μg/kgで含まれる使用。
- 請求項17に記載の使用であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与される量が、少なくとも約80μg/kgで含まれる使用。
- 請求項18に記載の使用であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与される量が、少なくとも約120μg/kgで含まれる使用。
- 請求項15から請求項19の何れか1項に記載の使用であって、第VIIa因子または第VIIa因子均等物の投与が、ICHの発生から約24時間以内に行われる使用。
- 請求項20に記載の使用であって、前記投与が、ICHの発生から4時間以内に行われる使用。
- 請求項15から請求項21の何れか1項に記載の使用であって、薬剤がさらに第二の凝固剤を含み、前記第一および第二の凝固剤の総量が、前記予防または減弱に効果的である使用。
- 第二の凝固剤が凝固因子である、請求項22に記載の使用。
- 請求項23に記載の使用であって、前記第二の凝固剤が、第VIII因子、第IX因子、第V因子、第XI因子、第XIII因子、第一の凝固剤とは異なる第VII因子または第VIIa因子、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択される使用。
- 前記第二の凝固剤が、抗線維素溶解剤である、請求項22に記載の使用。
- 請求項25に記載の使用であって、前記抗線維素溶解剤が、PAI-1、アプロチニン、ε-アミノカプロン酸、トラネキサム酸、およびそれらの何れかの組み合わせから成る群から選択される使用。
- 請求項15から請求項26の何れか1項に記載の使用であって、前記予防または減弱により、1以上の:ICH患者がICHの後に入院する日数の減少およびICH患者の死の危険性の減少がもたらされる使用。
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