CN101918025A - 因子Ⅶa或因子Ⅶa等同物用于防止或减弱选择的脑内出血患者亚群在脑内出血(ICH)后出血增多和/或水肿形成的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及防止或减弱脑内出血(ICH)的一种或多种并发症的方法，该方法包括：(i)选择显示一种或多种以下特征的ICH患者：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时；(ii)给予所述患者其所需的有效量的包含因子VIIa或因子VIIa等同物的第一凝血剂。

Description

因子Ⅶa或因子Ⅶa等同物用于防止或减弱选择的脑内出血患者亚群在脑内出血(ICH)后出血增多和/或水肿形成的用途
技术领域
本发明涉及选择的ICH患者并发症的防止或尽量减小该并发症的严重性，所述患者具有一种或多种以下的特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线脑室内出血(IVH)体积≤5mL、以及自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。本发明进一步涉及用于评价使用因子VIIa或因子VIIa等同物来治疗ICH患者的适用性的方法。
背景技术
止血是一种复杂的生理过程，最终可以停止出血。这个过程取决于三个主要组成部分的正常作用：血管(特别是内皮层)、凝血因子和血小板。止血栓一旦形成，及时激活纤溶系统和阻止其它不必要的止血活化同样重要。该系统中的任何功能失常(由于数量减少、或止血成分的分子功能异常或纤溶成分活性化提高)均可能导致临床出血，例如，不同程度的出血素质。
在大多数生理情况下，通过组织因子(TF)在受伤部位暴露之后循环活化的凝血因子VII(FVIIa)与TF相互作用来引发止血。内源性FVIIa只有和TF形成复合物之后才具有蛋白水解活性。通常情况下，TF在血管壁的深层表达并在受伤后暴露出来。这确保了高度局部的凝血活化并防止凝血弥散。TF也好像以一种非活性形式存在，所谓的加密TF。加密的与活化的TF的调节仍不为人知。
脑内出血(ICH)是一种神经系统疾病，自发地发生并导致血液在脑实质组织内积聚。血液可能会进一步积聚在大脑脑室(脑室内出血(IVH))。ICH已被证明可导致显著的发病率和死亡率。近年来，ICH在初期发作几小时后出血体积增加。患有ICH的患者中，这种情况的发生从约38％(Brott等，1997)至73％(Davis等.2006)。导致这种增加的原因还不清楚，但可能是由于原血肿的持续渗血，或是由于再出血的复杂过程。
在初级发作后的几天水肿区域可通过CT扫描来确定-包围血肿中的血液。对于水肿形成的机制还知之甚少，但可能是由于在血块周围组织的炎症反应以及血块的直接质量效应对脑组织周围施加压力的组合作用。分离的水肿的影响可能会很大；水肿对ICH后受损脑组织的体积的影响估计将增加至血肿实际体积的3倍。受影响的总的组织体积的重要性似乎是ICH结果最有力的预测结果之一。因此减少任何出血扩大以及减少和/或最小化总损伤体积(血液及导致的水肿)对临床非常有意义。
国际公开WO 2005/123118和WO 2007/009895涉及因子VIIa或因子VIIa等同物用于防止或减弱包括接收了抗凝治疗的患者在内的患者在脑内出血(ICH)后的出血增多(haemorrhage growth)和/或水肿形成(oedema generation)的用途。
进一步的试验和分析目前已经显示，经特定地定义的患者亚群特别能从采用因子VIIa或因子VIIa等同物的治疗中获益。因此，需要在技术上进一步地改善用于ICH的急性治疗以及用于防止和减弱随后的并发症的方法和组合物，所述并发症是由于ICH和用于治疗此处定义的患有ICH的患者亚群的传统治疗方式而导致的并发症。
发明内容
本发明提供因子VIIa或因子VIIa等同物在制备用于防止或减弱选择的ICH患者中出现的一种或多种ICH的并发症的药物中的用途，该选择的ICH患者显示一种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
在本说明书中术语“选择的ICH亚群患者”可以与术语“显示一种或多种以下特征的选择的ICH患者：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时”交换使用。
本发明进一步提供因子VIIa或因子VIIa等同物在制备用于防止或减弱选择的ICH患者在ICH后的出血增多和/或水肿形成的药物中的用途，该选择的ICH患者具有一种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
其中使用药物的典型患者均是患有凝血障碍性出血的患者，包括但不限于患有自发性或创伤性ICH的患者。
本发明还提供因子VIIa或因子VIIa等同物在制备用于提高选择的ICH亚群患者在开始治疗后第15天(例如第30天、第60天或者优选第90天)的整体生存率的药物中的用途。另一方面，本发明提供因子VIIa或因子VIIa等同物在制备用于减少选择的ICH亚群患者的住院天数(包括在从开始治疗(SOT)到第15天、如第30天、第60天、或优选开始治疗后的第90天的期间内在重症监护室(ICU)、卧床、和/或以欧洲生活质量量表(EuroQOL)或类似工具来评价生活质量的天数)或减少选择的ICH亚群患者的死亡风险的药物中的用途。在一个实施方式中，(i)在开始治疗时缓慢单次推注(single bolus)给予患者20或80μg/kg的因子VIIa或因子VIIa等同物，但需在其它危险因子的调整(setting)下进行(如抗凝血或抗血小板治疗的患者可能需要更高的剂量)。
本发明还提供防止或减弱选择的ICH亚群患者中出现的一种或多种并发症的方法，该方法通过给予患者有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来实施。典型的患者是患有自发性或创伤性ICH的患者。
本发明的一个方面，在ICH发病的2.5小时内实施最初的给药步骤。在一些实施方式中，该方法还包括给予患者能增加所述因子VIIa或因子VIIa等同物效果的量的第二凝血剂。优选地，所述第二凝血剂是凝血因子(包括但不限于因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII、以及其任意组合)或抗纤维蛋白溶解剂(包括但不限于PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸、或其任意组合)。
本发明还提供减少选择的ICH亚群患者在ICH后的住院天数的方法，该方法通过以下方式实施：给予患者有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来获得ICH后的出血增多和/或水肿形成的防止或减弱。
本发明还提供降低选择的ICH亚群患者的死亡风险的方法，该方法通过以下方式实施：给予患者一定量的因子VIIa或因子VIIa等同物来防止或减弱ICH后的水肿形成。
本发明还提供防止或减弱大多数选择的ICH亚群患者的一种或多种并发症的方法，该方法通过以下方式实施：(i)对于选择的ICH亚群患者的所述组给予能获得防止或减弱的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物；和(ii)观察到接受了因子VIIa或因子VIIa等同物的患者组中ICH的一种或多种并发症的发病频率相对于未接受所述因子VIIa或因子VIIa等同物的相同患者组所预期的所述并发症的发病频率有所降低。
具体实施方式
本发明提供的方法和组合物可合适地用于防止或减弱ICH后的出血增多和/或水肿形成，所述ICH的患者可能在最初受伤后患病和/或由于可能用于治疗其损伤的药物介入而导致患病。该方法通过以下方式实施：以有效防止或减弱出血增多、水肿形成以及与ICH相关的一种或多种并发症方式，对选择的ICH亚群患者给予因子VIIa或因子VIIa等同物。有效地防止或减弱出血增多、水肿形成和随后的并发症的方式可能包括：给予预定剂量的因子VIIa或因子VIIa等同物，和/或使用一个特定的剂量方案、制剂、给药方式，与其他治疗方法的结合等等。本发明方法在减少出血增多、水肿形成或者防止ICH的并发症方面的疗效，可以通过使用一种或多种传统成像方法(如CT、磁共振成像(MRI)扫描)或使用并发症评价参数(见下文)来进行评价。并发症包括但不限于出血增多、水肿形成、以及降低的生活质量(包括由一种或多种这些症状造成的死亡)，所述并发症可以由本发明的方法防止，或可以减弱其严重程度。
患者选择：
本发明人目前识别出一种患有ICH的患者的亚群可能特别受益于使用因子VIIa或因子VIIa等同物来治疗。所识别的亚群的选择标准包括一种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。“基线”体积是指在诊断时测定的体积(例如，通过使用CT成像或MR扫描成像，如下文所述)。因此，“基线ICH体积”和“基线IVH体积”分别指在诊断时测定的脑内出血(脑实质组织内聚集的血液)的体积以及在诊断时测定的脑室内出血(脑室内聚集的血液)的体积。在临床实践中，基线体积通常指在扫描时测定的体积(如可以，治疗便会随后尽快开始。)
因此，本发明一方面涉及这类亚群患者的选择。
可以通过使用本发明的方法而受益的患者，包括但不限于，患有自发性或者创伤性ICH的患者。自发性ICH包括遭受通常与高龄、高血压、或脑脉管系统内淀粉样蛋白沉积的发生有关的脑内出血的患者。ICH通常是由以下原因引起的：由于一根血管破裂而对该受损血管的邻近脑组织周围造成广泛破坏。创伤性ICH可能与由如机动车辆事故或高空坠下引起的意外事故有关。由此产生的头部挫伤可能导致一根或多根脑内或脑外(但颅内)血管破裂。许多颅内(或脑外)出血在急性期已经手术清除，然而脑损伤往往是难以直接清除的，因为清除本身会对脑组织造成重大损坏。
出血是指血液从任何循环系统组成部分外渗，并且包括任何与ICH相关的出血(包括但不限于，过度、不可控出血，即出血)。在一系列实施方式中，大量出血是由于自发性ICH造成的；另一部分出血是由于创伤性ICH造成的。
本发明的方法可以有利地应用到任何受到自发性或创伤性ICH的亚群患者，如果不及时治疗，会导致出血的显著增多，并伴随水肿和/或并发症。
在一系列的实施方式中，根据本发明进行治疗的患者未患有出血疾病，无论先天的或后天的，例如，如血友病A、B或C。
在本发明的不同实施方式中，如果患者被诊断为患有先天性出血疾病，则可能对所述患者不进行治疗。
因子VIIa和因子VIIa等同物：
在实施本发明时，可以使用任何因子VIIa或等同物在将其给予选择的ICH亚群患者时能有效防止并发症。在一些实施方式中，因子VIIa是人类因子VIIa，如美国专利No.4,784,950(野生型因子VII)所公开。术语“因子VII”企图包括非裂解(酶原)形式的因子VII多肽，以及经蛋白酶解加工以获得其各自的生物活性形式的那些(这可能被称作因子VIIa)。典型地，因子VII在残基152和153之间裂解形成因子VIIa。
因子VIIa等同物包括但不限于因子VII多肽，所述因子VII多肽相对于人类因子VIIa经过了化学改性和/或包含相对于人类因子VIIa进行了变更的一种或多种氨基酸序列。这些等同物可能相对于人类因子VIIa显示出不同的性质，包括稳定性、磷脂结合、改变了的比活性等等。因子VIIa等同物的非限定性例子包括聚乙二醇化的人类因子VIIa、半胱氨酸-聚乙二醇化的人类因子VIIa及其序列变体。聚乙二醇化的因子VIIa包括但不限于：WO 03/31464和美国专利申请US 20040043446、US20040063911、US 20040142856、US 20040137557、US 20040132640、WO2007022512、和US 20070105755(Neose Technologies，Inc.)中公开的糖基聚乙二醇化的(GlycoPegylated)FVII衍生物；WO 01/04287、美国专利申请20030165996、WO 01/58935、WO 03/93465(Maxygen ApS)和WO 02/02764、美国专利申请20030211094(明尼苏达大学)中公开的FVII共轭物。
在一系列的实施方式中，因子VIIa等同物包括显示至少约10％、优选至少约30％、更优选至少约50％、最优选至少约70％的人类因子VIIa的特异生物活性的多肽。为了本发明的目的，因子VIIa的生物活性可通过以下方式来进行定量：使用缺乏因子VII的血浆和促凝血酶原激酶来测定制剂的促进血液凝固的能力，例如在美国专利No.5,997,864中所述。在此分析试验中，生物活性表示为与对照样品相比凝血时间的缩短，并且通过与含1单位/ml因子VII活性的富集的(pooled)人血清标准品进行比较而转换为“因子VII单位”。或者，因子VIIa的生物活性可以通过以下方法来定量：(i)测定因子VIIa或因子VIIa等同物在包含嵌入了TF的脂质膜和因子X的系统中产生因子Xa的能力(Persson等.，J.Biol.Chem.272：19919-19924，1997)；(ii)测定因子X在水相系统的水解作用(参见以下实施例5)；(iii)用基于表面等离振子共振的仪器来测定因子VIIa或因子VIIa等同物与TF的物理结合(Persson，FEBSLetts.413：359-363，1997)和(iv)测定因子VIIa和/或因子VIIa等同物对合成底物的水解作用。
因子VII等同物的例子包括但不限于：野生型因子VII、L305V-FVII、L305V/M306D/D309S-FVII、L305I-FVII、L305T-FVII、F374P-FVII、V158T/M298Q-FVII、V158D/E296V/M298Q-FVII、K337A-FVII、M298Q-FVII、V158D/M298Q-FVII、L305V/K337A-FVII、V158D/E296V/M298Q/L305V-FVII、V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、V158D/E296V/M298Q/L305V/K337A-FVII，K157A-FVII、E296V-FVII、E296V/M298Q-FVII、V158D/E296V-FVII、V158D/M298K-FVII和S336G-FVII；L305V/K337A-FVII、L305V/V158D-FVII、L305V/E296V-FVII、L305V/M298Q-FVII、L305V/V158T-FVII、L305V/K337A/V158T-FVII、L305V/K337A/M298Q-FVII、L305V/K337A/E296V-FVII、L305V/K337A/V158D-FVII、L305V/V158D/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V-FVII、L305V/V158T/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V-FVII、L305V/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、S314E/K316H-FVII、S314E/K316Q-FVII、S314E/L305V-FVII、S314E/K337A-FVII、S314E/V158D-FVII、S314E/E296V-FVII、S314E/M298Q-FVII、S314E/V158T-FVII、K316H/L305V-FVII、K316H/K337A-FVII、K316H/V158D-FVII、K316H/E296V-FVII、K316H/M298Q-FVII、K316H/V158T-FVII、K316Q/L305V-FVII、K316Q/K337A-FVII、K316Q/V158D-FVII、K316Q/E296V-FVII、K316Q/M298Q-FVII、K316Q/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D-FVII、S314E/L305V/E296V-FVII、S314E/L305V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A/V158T-FVII、S314E/L305V/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/K337A/E296V-FVII、S314E/L305V/K337A/V158D-FVII、S314E/L305V/V158D/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V-FVII、S314E/L305V/V158T/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V-FVII、S314E/L305V/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、S314E/L305V/V 158T/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、S314E/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、S314E/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316H/L305V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D-FVII、K316H/L305V/E296V-FVII、K316H/L305V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T-FVII、K316H/L305V/K337A/V158T-FVII、K316H/L305V/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/K337A/E296V-FVII、K316H/L305V/K337A/V158D-FVII、K316H/L305V/V158D/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V-FVII、K316H/L305V/V158T/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V-FVII、K316H/L305V/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、K316H/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316H/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII、K316Q/L305V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D-FVII、K316Q/L305V/E296V-FVII、K316Q/L305V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T-FVII、K316Q/L305V/K337A/V158T-FVII、K316Q/L305V/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/K337A/E296V-FVII、K316Q/L305V/K337A/V158D-FVII、K316Q/L305V/V158D/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V-FVII、K316Q/L305V/V158T/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V-FVII、K316Q/L305V/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158T/E296V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D/K337A/M298Q-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/K337A-FVII、K316Q/L305V/V158D/E296V/M298Q/K337A-FVII、和K316Q/L305V/V158T/E296V/M298Q/K337A-FVII。
制剂和剂型：
本发明包括因子VIIa或因子VIIa等同物的治疗性给药，这通过使用含有因子VIIa制剂(preparation)的剂型(formulation)来实现。这里使用的“因子VII制剂”是指从细胞中分离的多数因子VIIa多肽或因子VIIa等同物多肽(包括变体和化学改性形式)，所述多肽在所述细胞中被合成，其中无论是原始细胞(cell of origin)或重组细胞均被设计成合成因子VIIa或因子VIIa等同物。
从其原始细胞中分离多肽可通过任何本领域已知的方法来实现，包括但不限于：从贴壁细胞培养物中除去包含所需产品的细胞培养基；离心或过滤以除去非贴壁细胞；等。
任选地，因子VII多肽可进一步纯化。纯化可通过任何本领域已知的方法来实现，包括但不限于：亲和层析，例如在抗因子VII抗体柱上(参见Wakabayashi等.，J.Biol.Chem.261：11097，1986；和Thim等.，Biochem.27：7785，1988)；疏水作用层析；离子交换层析；尺寸排阻层析；电泳方法(例如，制备等电聚焦(IEF)、差别溶解度(例如，硫酸铵沉淀)、或萃取等。通常参见Scopes，Protein Purification，Springer-Verlag，New York，1982；以及Protein Purification，J.-C.Janson和Lars Ryden，editors，VCH Publishers，New York。纯化后，制剂优选含有少于约10重量％、更优选少于约5％、最优选少于约1％的来自宿主细胞的非因子VII蛋白。
因子VII和因子VII相关的多肽可以通过使用因子XIIa或具有胰蛋白酶样特异性的其它蛋白酶(例如，因子IXa、激肽释放酶、因子Xa和凝血酶)进行蛋白酶剪切来激活。参见Osterud等.，Biochem.11：2853(1972)；Thomas，美国专利No.4,456,591；和Hedner等.，J.Clin.Invest.71：1836(1983)。或者，因子VII可藉由通过离子交换层析柱来激活，如MonoQ
Figure BPA00001185508300091
(Pharmacia)等。由此激活的因子VII接着可以以下述方式来配方和给药。
用于本发明的药物组合物或剂型包含与药学上可接受的载体(优选水性载体或稀释剂)结合、或溶解于其中的因子VIIa制剂。可以使用各种水性载体，例如水、缓冲液、0.4％生理盐水、0.3％甘氨酸等。本发明的制剂也可以配置成释放或靶向到受伤部位的脂质体。脂质体制剂一般记载于例如美国专利No.4,837,028、4,501,728和4,975,282。组合物可以用传统的、众所周知的灭菌技术来灭菌。由此形成的水溶液可以在无菌条件下包装使用或过滤以及进行冻干，冻干的制剂可以在给药前与无菌水溶液混合。
该组合物可以包含药学上可接受的辅助物质或佐剂，包括但不限于：pH值调节剂和缓冲剂和/或张力调节剂，例如醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙等。
治疗方案：
在本发明实施中，可以将因子VIIa或因子VIIa等同物以单剂量或以分批的剂量组给予选择的ICH亚群患者，所述单剂量包含能防止出血增多和/或水肿形成和/或能治疗并发症的单剂有效量，所述分批的剂量组的总量包含能防止或治疗并发症的有效量。因子VIIa或因子VIIa等同物的有效量(见下文)是指，当将它们以单剂量或多剂量总量、或者以任何其它类型的规定治疗方案的一部分给药时，结果产生可测的统计学上的改善，可被与ICH和/或其并发症相关的至少一种临床参数所证实(见下文)。当因子VIIa等同物给药时，有效量可通过以下方式确定：比较因子VIIa等同物与因子VIIa的凝血活性，并调节给药量使得与因子VIIa的预定的有效剂量相称。
根据本发明的因子VIIa或因子VIIa等同物的给药在ICH发病后的约3小时内开始进行，优选在约2.5小时内开始给药，如更优选在约2小时内或约1小时内给药。
单剂量给药是指，在少于约5分钟的时间内以缓慢推注的形式给予因子VIIa或因子VIIa等同物的整个剂量。在一些实施方式中，在少于约2.5分钟的时间内进行给药，有些甚至少于约1分钟。典型地，单剂有效量包括至少约15μg/kg人类因子VIIa或相应量的因子VIIa等同物，如至少约20μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、90μg/kg或至少160μg/kg因子VIIa。
可以理解因子VIIa或因子VIIa等同物的有效量以及整体给药方案可以根据病人的止血状态而改变，而且可反映在一种或多种临床参数中，包括例如循环凝血因子的相对水平；血液流失量；出血速度；血细胞比容等。进一步理解可以通过常规实验、建立数值矩阵以及检测矩阵中的不同点的本领域常规技术来确定有效量。
例如，在一系列的实施方式中，本发明包括(i)给予因子VIIa或因子VIIa等同物的首剂量；(ii)在预定时间后评价患者的凝血状态；及(iii)给予评价，根据需要给予因子VIIa或因子VIIa等同物更多剂量。步骤(ii)和(iii)可重复进行直到获得满意的止血效果。
根据本发明，因子VIIa或因子VIIa等同物可以通过有效的途径进行给药，包括但不限于，静脉内、肌肉内、皮下、粘膜以及肺部途径。优选使用静脉内途径进行给药。
组合治疗：
本发明包括因子VIIa或因子VIIa等同物与其它药剂组合给药。在一些实施方式中，其它药剂包含凝血剂，包括但不限于：凝血因子，如因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、或因子XIII；或纤溶系统抑制剂，如PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸或氨甲环酸。在一个实施方式中，其它的凝血剂可能是相对于人类因子VIIa显示出不同性质的因子VIIa等同物，例如显示改变的特异活性和/或体内半衰期的因子VIIa的变体或衍生物(如，作为“维持”剂量以确保止血)。
可以理解，在包括将因子VIIa与其它药剂组合给药的实施方式中，因子VIIa或因子VIIa等同物可以有各自的剂量，包含有效量，而且其它药剂可以进一步增强对患者的治疗效果。或者，因子VIIa或等同物和第二药剂的组合可以一起包含用于防止ICH相关的并发症的有效量。还可以理解，有效量也可以在特定治疗方案的说明书中规定，包括比如，给药时间和数量、给药方式、剂型等。
治疗结果：
本发明提供用于防止或减弱ICH后出血增多和/或水肿形成，以及防止和/或减弱ICH的一种或多种并发症的方法和组合物。并发症包括但不限于脑水肿、降低的生活质量(包括由一种或多种这些症状造成的死亡)。
在实施本发明中，ICH的严重性及其并发症可通过传统的方法来评价，例如经CT或MR扫描成像或这里描述的临床评估分数(分数)。评估可能从本发明的治疗开始进行至少约15天，例如从治疗开始至少约30天、至少约40天左右、或至少约90天。
器官损坏或器官功能衰竭包括但不限于结构损坏和/或器官功能损伤，如大脑，定义但不限于大脑、小脑、脑桥、髓质、脑干、脑室、脊髓或周围组织。器官损坏的例子包括但不限于，形态/结构损坏和/或器官功能损坏，例如，过量液体或蛋白质的聚集。
术语“器官损伤”、“器官损坏”和“器官衰竭”可以互换使用。通常，器官损坏将导致器官衰竭。器官衰竭是指与正常健康人群器官的平均正常功能相比，器官功能下降。器官衰竭可能是功能略有下降(例如为正常的80-90％)，或者功能大部分下降(例如为正常10-20％)；下降也可能是器官功能完全衰竭。器官衰竭包括但不限于：降低的生物功能，例如，由于组织坏死、纤维蛋白沉积、出血、水肿、或炎症和/或脑疝之类的这些衰竭发生时产生的并发症。器官损坏包括但不限于：组织坏死、纤维蛋白沉积、出血、水肿或炎症。
检测器官功能和效率的方法，以及用于这种检测的合适的生化或临床参数，均为熟练的临床医生所熟知。
器官功能的这种标记或生化参数例如：
脑灌注：测量脑血流
脑代谢：测定脑氧摄取或直接测定脑氧代谢率(如采用MRS、PET或SPECT扫描)。也包括测定非氧的其它底物如葡萄糖。
脑完整性：MRI(任何及所有标准化的协议序列)、CT、CTA、磁共振血管成像(MRA)
用脑电图(EEG)测量的脑细胞电功能
通过完整建立的神经诊断学研究脑功能(例如，微量渗析、经颅多普勒)
检测凝血病和炎症的方法也为熟练的临床医生所熟知。凝血状态的这种标记，例如：PTT、纤维蛋白原消耗、TAT复合物中的提高(elevation in TAT complexes)、ATIII活性、IL-6、IL-8或TNFR-1。
在本文中，防止包括但不限于减弱、消除、减少、缓和或改善与ICH和/或其并发症相关的一种或多种症状或状态，包括但不限于防止对已遭受某种程度的器官衰竭和/或损坏的受影响的器官的进一步损坏和/或衰竭，以及防止对尚未遭受器官衰竭和/或损坏的器官的进一步损坏和/或衰竭。这些症状或状态的例子包括但不限于，器官的形态/结构损坏和/或功能损坏，例如但不限于脑和周围器官。这些症状或状态的例子包括但不仅限于，器官的形态/结构损坏和/或功能损坏，例如，由于血肿的质量效应或周围组织的炎症反应导致的蛋白质或液体聚集、组织坏死、纤维蛋白沉积、出血、水肿或炎症。
器官衰竭或损坏的减弱包括，与未接受本发明治疗的选择的ICH亚群患者的相应值相比，通过所述器官功能的至少一种众所周知的标记所测定的器官功能的任何改善(如下)。
在各实施方式中，与未用本发明的因子VIIa或因子VIIa等同物治疗的患者的出血增多相比，出血增多被减少至少5％，例如10％、20％、30％、40％、50％、60％或至少70％。在各实施方式中，与未用本发明的因子VIIa或因子VIIa等同物治疗的患者的水肿形成相比，水肿形成被减少至少5％，例如10％、20％、30％、40％、50％、60％或至少70％。在其它实施方式中，与未用本发明的因子VIIa或因子VIIa等同物治疗的患者的总出血体积相比，总出血体积(ICH+IVH)被减少至少5％，例如10％、20％、30％、40％、50％、60％或至少70％。
ICH的严重性和/或并发症的测定：
以下是可用于评估病人的ICH并发症的发病率和严重性的手段和方法的非限制性例子：
格拉斯哥昏迷评分(GCS；Teasdale and Jennett，The Lancet 13；2(7872)：81-84，1974)。
改良Rankin量表(mRS；Bonita and Beaglehole，Stroke 1988 Dec；19(12)：1497-1500).
巴塞尔指数(BI；Mahoney and Barthel，Maryland State Medical Journal 1965；14：56-61)。
美国国立卫生研究院脑卒中量表(NIHSS；Brott等.，1989)。
格拉斯哥结局量表的扩展版本(GOSe，Lindsay等.，Journal of Neurotrauma；15(8)：573-580，1998)。
量表和评估工具的信息，包括上述五个已知手段，可在华盛顿大学医学院神经病学系互联网中风中心(The Internet Stroke Center Washington，University School of Medicine，Department of Neurology)查到(www.strokecenter.org)。
其它治疗指数：
本发明方法的有效性也可以使用其他临床参数进行评估，包括但不限于，与未接受本发明的因子VIIa或因子VIIa等同物给药的同类患者相比，任何一种或多种以下参数减少：通过上述的NIHSS、mRS、E-GOS、GCS或BI量表(scale)测定的神经性后果(neurological outcome)的改善；遭受ICH后住院天数减少，包括患者在重症监护室(ICU)中度过的天数减少以及必须采用某一干预(如通气机)的天数减少。结果的非限制性例子包括：(i)NIHSS分数在量表中改进至少1、2、4、8、10或20点；(ii)mRS量表在量表中改进至少1、2、3或4点；(iii)BI量表在量表中改进至少5、10、15、20或30点；(iv)8点GOS在量表中改善至少1、2、3、5或7点；(v)在ICU的天数减少1天、2天或4天；(vi)通气机使用的天数减少1天、2天或4天；(vii)住院总天数减少2天、4天或8天。
本发明的各实施方式
本发明包括因子VIIa或因子VIIa等同物在制备用于防止或减弱ICH后出血增多和/或水肿形成以及防止或减弱选择的ICH亚群患者的ICH的一种或多种并发症的药物中的用途。并发症的非限制性例子包括：脑水肿和ICH后较差的神经性后果，以及死亡。在一些实施方式中，患者患有自发性ICH以及一些患有创伤性ICH。
在一些实施方式中，所述药物包含至少约20μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VIIa等同物。在一些实施方式中，所述药物以含有至少约20μg/kg的首剂量给药。在一些实施方式中，所述药物包含至少约80μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VIIa等同物。在一些实施方式中，所述药物以含有至少约80μg/kg的首剂量给药。
另一方面，本发明包括因子VIIa或因子VIIa等同物在制备用于减少选择的ICH亚群患者在症状出现或发生损伤后住院的天数的药物中的用途。在一些实施方式中，所述药物用于减少ICH患者在受伤或出现症状后在重症监护室(ICU)中度过的天数。
另一方面，本发明包括因子VIIa或因子VIIa等同物在制备改善选择的ICH亚群患者的脑功能的药物中的用途。在一些实施方式中，所述药物用于降低选择的ICH患者脑水肿的量以及与该水肿有关的进一步神经性衰退的联合风险。在一些实施方式中，所述药物用于降低脑损伤发展的风险。
另一方面，本发明包括因子VIIa或因子VIIa等同物在制备用于减少选择的ICH亚群患者的死亡风险的药物中的用途。
在一些实施方式中，所述药物进一步包含第二凝血剂，该第二凝血剂的量能增强因子VIIa或因子VIIa等同物的防止或减弱作用。在一些实施方式中，第二凝血剂选自凝血因子和抗纤维蛋白溶解剂。凝血因子的非限制性例子包括：因子VIII、因子IX、因子V、因子XI、因子XIII、以及任何上述的组合；抗纤维蛋白溶解剂的非限制的例子包括：PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸、氨甲环酸。
另一方面，本发明提供用于防止或减弱ICH后出血增多和/或水肿形成，以及防止和/或减弱的ICH的一种或多种并发症的试剂盒部分，包含：
(i)含有因子VIIa或因子VIIa等同物的药物；和
(ii)使用说明描述了：
a.患有ICH的患者应当被评估为适合用因子VIIa或因子VIIa等同物进行治疗，如选择为显示一种或多种以下特征的ICH患者：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时；
b.首剂量应该在开始治疗时施用，所述首剂量含有至少约20ug/kg，优选至少约80ug/kg或者160ug/kg因子VIIa或相应量的因子VIIa等同物；
c.可能需要第二剂量时，应该在开始治疗1小时后施用，所述第二剂量的量为20、40、80或者160μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VIIa等同物。
另一方面，本发明提供用于防止或减弱选择的ICH患者在ICH后出血增多和/或水肿形成以及防止或减弱ICH的一种或多种并发症的方法，该方法包括对患者给予所述防止或减弱所需的有效量的用于防止或减弱的因子VIIa或因子VIIa等同物。并发症的非限制性例子包括：脑死亡、脑疝、脑疝继发呼吸道损伤和脑功能障碍继发的任何其它有关的并发症。在一些实施方式中，患者患有自发性ICH以及一些患有创伤性ICH。
在一些实施方式中，所述有效量包含至少约20μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VIIa等同物。在一些实施方式中，在开始治疗时给予至少约80μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VIIa等同物的首剂量，而且在开始治疗后一小时给予约20、40、80或160μg/kg的因子VIIa或相应量的因子VIIa等同物的第二剂量。在一些实施方式中，该方法还包括对患者以能增强因子VIIa或因子VIIa等同物的防止或预防作用的量给予第二凝血剂。在一些实施方式中，第二凝血剂是凝血因子或抗纤维蛋白溶解剂。凝血因子的非限制性例子包括因子VIII、因子IX、因子XIII，以及任何上述的组合；抗纤维蛋白溶解剂的非限制性例子包括PAI-1、抑肽酶、ε-氨基己酸和氨甲环酸。
另一方面，本发明提供减少选择的ICH亚群患者在自发性ICH或创伤性ICH后的住院天数的方法，该方法通过对患者给予能实现上述减少的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来实施。
另一方面，本发明提供减少选择的ICH亚群患者在损伤或出现症状后在重症监护室(ICU)度过的天数的方法，该方法通过对患者给予能实现上述减少的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来实施。
另一方面，本发明提供改善选择的ICH亚群患者脑功能的方法，该方法通过对患者给予能实现上述改善的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来实施。
另一方面，本发明提供降低选择的ICH亚群患者脑功能障碍的并发症发生的风险的方法，所述脑功能障碍包括但不限于脑疝、脑梗塞，该方法通过对患者给予能实现上述降低的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来实施。在一些实施方式中，本发明提供降低脑损伤发展为脑死亡的风险的方法。
另一方面，本发明提供降低选择的ICH亚群患者的死亡风险的方法，该方法通过对患者给予能实现上述降低的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来实施。
另一方面，本发明提供防止或减弱选择的ICH亚群患者在ICH后出血增多和/或水肿形成的方法，该方法通过有意地对需要防止或减弱的患者给予能实现上述防止或减弱的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来实施，其目的是为了防止或减弱出血增多和/或水肿形成。
另一方面，本发明提供防止或减弱大部分自发性ICH或创伤性选择的ICH亚群患者在ICH后的出血增多和/或水肿形成的方法，该方法通过(i)对选择的ICH亚群患者组给予能实现上述防止或减弱的有效量的因子VIIa或因子VIIa等同物来实施；及(ii)观察到所述患者组中ICH的一种或多种并发症的发病频率相对于未接受所述因子VIIa或因子VIIa等同物的相同患者组所预期的所述并发症的发病频率有所降低。
以下描述本发明的各实施方式：
1.防止或减弱脑内出血(ICH)的一种或多种并发症的方法，该方法包括：
(i)选择显示一种或多种以下特征的ICH患者：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时；
(ii)给予所述患者其所需的有效量的包含因子VIIa或因子VIIa等同物的第一凝血剂。
2.根据实施方式1的方法，其中所述ICH患者显示两种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
3.根据实施方式2的方法，其中所述ICH患者显示三种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
4.根据实施方式3的方法，其中所述ICH患者显示以下所有特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
5.根据实施方式1的方法，其中所述患者患有自发性或创伤性ICH。
6.根据实施方式1的方法，其中所述有效量含有至少约20μg/kg的所述因子VIIa或因子VIIa等同物。
7.根据实施方式6的方法，其中所述有效量含有至少约80μg/kg的因子VIIa或因子VIIa等同物。
8.根据实施方式1的方法，其进一步包括对患者给予第二凝血剂，其中所述第一凝血剂和第二凝血剂的总量为具有防止或减弱作用的量。
9.根据实施方式8的方法，其中所述第二凝血剂是凝血因子。
10.根据实施方式8的方法，其中所述第二凝血剂是抗纤维蛋白溶解剂。
11.根据实施方式1的方法，其中所述给药导致以下一种或多种情形：减少ICH患者在ICH后的住院天数以及减少ICH患者的死亡风险。
12.评估使用因子VIIa或因子VIIa等同物对ICH患者进行治疗的适用性的方法，该方法包括选择显示以下一种或多种特征的ICH患者：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
13.实施方式12的方法，其中所述患者显示两种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
14.实施方式13的方法，其中所述患者显示三种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
15.实施方式14的方法，其中所述患者显示以下所有特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
16.根据实施方式12的方法，其中所述患者患有自发性或创伤性ICH。
17.包含因子VIIa或因子VIIa等同物的第一凝血剂在制备用于防止或减弱脑内出血(ICH)的一种或多种并发症的药物中的用途，其中将所述药物给予显示一种或多种以下特征的选择的ICH患者：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
18.根据实施方式17的用途，其中所述患者显示两种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
19.根据实施方式18的用途，其中所述患者显示三种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
20.根据实施方式19的用途，其中所述患者显示以下所有特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
21.根据实施方式17的用途，其中所述患者患有自发性或创伤性ICH。
22.根据实施方式17的用途，其中因子VIIa或因子VIIa等同物的给药量含有至少约20μg/kg。
23.根据实施方式22的用途，其中因子VIIa或因子VIIa等同物的给药量含有至少约80μg/kg。
24.根据实施方式17的用途，其进一步包括对患者给予第二凝血剂，其中所述第一和第二凝血剂的总量为具有防止或减弱作用的量。
25.根据实施方式24的用途，其中所述第二凝血剂是凝血因子。
26.根据实施方式24的用途，其中所述第二凝血剂是抗纤维蛋白溶解剂。
27.根据实施方式17的用途，其中所述防止或减弱导致以下一种或多种情形：减少ICH患者在ICH后的住院天数以及减少ICH患者的死亡风险。
28.第一凝血剂，其包含因子VIIa或因子VIIa等同物用于防止或减弱脑内出血(ICH)的一种或多种并发症，其中将所述凝血剂给予显示一种或多种以下特征的选择的ICH患者：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
29.根据实施方式28的凝血剂，其中所述患者显示两种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
30.根据实施方式29的凝血剂，其中所述患者显示三种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
31.根据实施方式30的凝血剂，其中所述患者显示以下所有特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
32.根据实施方式28的凝血剂，其中所述患者患有自发性或创伤性ICH。
33.根据实施方式28的凝血剂，其中因子VIIa或因子VIIa等同物的给药量含有至少约20μg/kg。
34.根据实施方式33的凝血剂，其中因子VIIa或因子VIIa等同物的给药量含有至少约80μg/kg。
35.根据实施方式28的凝血剂，其进一步包含第二凝血剂，其中所述第一和第二凝血剂的总量为具有所述防止或减弱作用的量。
36.根据实施方式35的凝血剂，其中所述第二凝血剂是凝血因子。
37.根据实施方式35的凝血剂，其中所述第二凝血剂是抗纤维蛋白溶解剂。
38.根据实施方式28的凝血剂，其中所述防止或减弱导致以下一种或多种情形：减少ICH患者在ICH后的住院天数以及减少ICH患者的死亡风险。
下面的例子是为了非限制性地说明本发明。
实施例
一般方法
测定方法
通过使用配有ROI(研究区，region of interest)模块的AnalyzeTM软件进行计算机化断层显像扫描(CT扫描)来测定血肿、脑室内出血(IVH)和水肿体积(mm3)。
血肿、脑室内出血(IVH)和水肿体积(mm3)通过在集中地点的、不了解治疗分布的神经放射学家来计算，其通过使用计算机化的成像系统，追踪所包含的每个截面图像(“层”，slice)的适当的高或低衰减区的周长(perimeter)。所有的测定都将使用在AnalyzeTM软件中的研究区(ROI)来进行。评论者将使用半自动分割和/或手绘追踪工具来定义各靶区域。每个定义的区域均可编辑，以帮助评论者仅包括研究区，其在图像中作为ROI显示(见图1a和1b)。该过程每层均被复制，而且评论者定义的每个独立靶区域都是必需的。
一旦评论者定义完所有区域，则可以使用AnalyzeTM软件来计算每个ROI的统计信息。这包括ROI面积，单位为mm2以及ROI体积，单位为mm3。ROI的体积是将获取的层厚度乘以面积而算出的。因为一个对象可能包括多于一层，每层的ROI体积将显示在“统计对数(Stat Log)研究区”窗口。该窗口的该信息将保存为ASCII文件，而且直接输入至盲读数据库。一旦所有体积输入至盲读数据库，则评论者定义的区域将被储存为对象映象而且被保存。一个对象映象只是具有定义的面积/结构的体积的复件。
评论者将利用来自AnalyzeTM软件中的研究区(ROI)模块来测定下列参数：
Figure BPA00001185508300201
ICH体积。
Figure BPA00001185508300202
脑室内出血(IVH)体积。
Figure BPA00001185508300203
血肿周围(perihematoma)水肿总体积。
基于上述测定来计算下列值：
从筛选到24小时CT扫描的以mm3和百分比表示的ICH体积的变化。
计算的百分比变化＝[(24小时时的ICH体积-筛选时的ICH体积)/筛选时的ICH体积]100。
计算的立方毫米体积＝24小时时的ICH体积-筛选时的ICH体积
Figure BPA00001185508300212
各CT扫描的水肿/ICH体积比
比值＝水肿体积/ICH体积
Figure BPA00001185508300213
各CT扫描的总出血。
计算的总出血＝ICH+IVH
下述计算将用于CT扫描，建议使用多层厚(multi-slice thickness)技术。(使用一个较小的层厚通过后颅窝过渡到较大的层厚一直到头顶。)
1＝较小层厚获取(Smaller Slice Thickness Acquisition)
2＝较大层厚获取
计算的层厚(mm)/层间距(mm)＝X/[表中位置1(mm)+1/2层间距1(mm)]-[表中位置2(mm)-1/2层间距2(mm)]
间隙体积/重叠(mm3)＝X(1中的最终层的面积(mm2))
另一种简化的方法能够提供合理的ICH体积的估算，其是ABC/2法，其中A是最大出血片(slide)上的最大直径，B是垂直于A的直径，C是出血轴向片(axial slide)的近似值与层厚的乘积(Kotharin，RU.，Brott，T.，Broderick，JP.，Barsan，WG，Sauerbeck，LR.Zuccarello，M and Khoury，J.The ABCs of measuring intracerebral haemorrhage volumes.Stroke，1966；27：1304_1305)。是否出现IVH同样也可以基于基线CT扫描来记录。
工作实施例
实施例1：以重组活性因子VII治疗ICH患者的亚群
目标：
为了确定在2b期研究中，重组活化因子VII(rFVIIa)减少出血增多和改善生存和功能结果。
实验设计：
该实验为随机、多中心、双盲、安慰剂控制试验，具有三组治疗组：20和80μg/kg剂量组及安慰剂组。
我们随机分配了841名经CT扫描出现症状3小时内的自发性ICH患者来接受安慰剂(N＝268)、20μg/kg(N＝276)、或80μg/kg(N＝297)rFVIIa。治疗在基线CT扫描的4小时内进行。主要终点为在第90天严重残疾或死亡(改良Rankin量表[mRS]评分为5或6)。
参于研究的患者：
年龄≥18岁、在出现症状3小时以内经CT扫描证明患有自发性ICH的患者适合参于该研究。排除标准包括：GCS评分≤5；入院24小时内进行血肿清除手术；由于动脉瘤、动静脉畸形、外伤或其他原因导致第二次ICH；使用已知的口服抗凝血剂或血小板减少；有凝血病史；急性败血症、挤压伤、或散布的血管内凝血；怀孕；事先残疾(ICH前改良Rankin量表评分＞2)；和已知最近的血栓性或血管阻塞性疾病(如心绞痛、跛行、深静脉血栓[DVT]、或脑或心肌梗死[MI])。
干预研究：
患者凭位置随机分组，使用顺序编号的容器来接受单剂量静脉注射安慰剂、20μg/kg或80μg/kg的rFVIIa(NovoSeven，Novo Nordisk A/S，Bagsvaerd，Denmark)。治疗在基线CT的1小时内实施以及不迟于出现症状后4小时。该研究药物作为冻干粉提供，而且在静脉给药前1至2分钟内加入无菌水重构。根据估计的体重计算剂量。建议医疗管理的各个方面符合用于ICH的1999年美国中风协会指南。
CT影像分析：
在给药后24±3和72±6小时进行跟踪CT扫描。当在指定的时间段内无法进行24小时扫描，如果可以，则分析在48小时内进行的第一次跟踪扫描。数字显示的CT数据将转移至成像实验室(Bio-ImagingTechnologies Inc，Newtown，PA)，并且由两名不了解治疗的神经放射学家使用AnalyzeTM软件(Mayo Clinic，Rochester，MN)来进行评估。ICH、脑室内出血(IVH)和水肿体积是使用计算机化的平面技术来计算，以及作为第二个终点来评估。该方法的观察者间信度良好，ICH的组内相关系数为0.96和IVH的组内相关系数为0.95。
临床评估：
临床评估是在参于研究时、给药后一和24小时、住院期间的第2、3和15天(或出院如果更早)、以及第90天进行。神经性缺损采用GCS和美国国立卫生院脑卒中量表(NIHSS)在住院期间进行评估。主要结果测定是在第90天的改良Rankin量表(mRS)。mRS评价全局功能结果；评分范围从0分表示全部恢复、至6分表示死亡。在第90天评估的第二个终点包括巴塞尔指数(BI)、扩展的格拉斯哥结果量表(E-GOS)、NIHSS、欧洲生活质量量表(EuroQOL)和修订的汉密尔顿抑郁率量表。
统计分析：
所有的分析均基于意向性治疗(ITT)。主要功效终点为严重残疾或死亡，定义为第90天时mRS评分为5或6。我们基于单侧卡方检验，β为0.90及α为0.025，将该研究用于探测与安慰剂相比采用积极治疗的不良结果(poor outcome)的比数比(odds ratio)为0.53或更低(假设安慰剂组频率为45％，以及治疗组为30％)。基于计划的中期样本规模检查，其评估在富集的安慰剂和80μg/kg组第90天的mRS评分为5或6中的患者比例，在研究中途将研究人数增加123位患者以保持90％效能。根据预先确定的统计分析计划，使用具有治疗、年龄、性别、基线ICH体积、中风前mRS、和位置(在前对比小脑幕下)的对数回归(logisticregression)作为协变量来分析主要结果测定。对于结果数据丢失的幸存患者，之前进行最后的观察。BI和NIHSS的等级使用具有相同协变量的ANOVA模型来分析，除了使用基线GCS代替mRS。
CT病变体积使用广义线性混合模型来进行分析以获得估算的平均值。患者和读者(二位神经放射学家)作为随机效应被包含，而且治疗、基线ICH体积、发病至CT间隔、和CT至针间隔作为固定效应协变量被包含。百分比变化在加上100消除负值后对数变换以得到正态性(normality)。X2检验被用来比较三个治疗组在第90天的动脉、静脉和所有血栓栓塞性SAE的频率。所有分析均使用在UNIX平台上的SAS(版本8.2，SAS Institute，Cary，NC)进行。
实验产品：
由丹麦Novo Nordisk A/S提供活化的重组人因子VII(rFVIIa/NovoSeven
Figure BPA00001185508300232
)和安慰剂，其作为冻干粉用水重构后用于注射。
介绍：重组活化的因子VII(rFVIIa)FAST是随机的、双盲安慰剂对照的研究，由821名自发性脑内出血(ICH)患者参与，所述患者通过在出现症状后3小时内的计算机化断层显像(CT)扫描来确诊并且在CT后1小时内给予安慰剂、20或80μg/kg rFVIIa来治疗。FAST显示在ICH发病后4小时内给予rFVIIa(80μg/kg)可显著地限制血肿扩大。
方法：对于用于ICH后的结果的预测因子的几个组合，在不同临床意义截止(cut-off)进行分析，以确认候选亚组。治疗对该组中结果和体积变化的效果通过对数回归(mRS)和广义线性混合模型(ICH体积)来进行分析。同样的标准接着用于2b期实验以检验我们对设想的应答组的假设。
结果：候选应答亚组(n＝160)被确认为包含以下患者：年龄≤70岁、基线ICH体积＜60ml、基线IVH体积＜5ml、从发病症状出现到rFVIIa治疗≤2.5h。用于该组中以rFVIIa治疗的不良结果的经调整的比数比(OR)为0.28(95％CI为0.08～1.06)。通过将从发病到治疗限制为2.5小时，使出血增多的减少相对于安慰剂组几乎为两倍(-7.3±3.2ml[P＝0.03]对比80μg/kg组整体为-3.8±1.5ml)。在早期2b期研究中，在相同患者亚组的分析中确认观察的治疗效果。
结论：这个探索性分析提供了用于年龄、基线ICH和IVH、和90天后果的治疗时间(timing to treatment on 90 day outcome)的预后影响的证据，而且提示ICH患者的亚群可能受益于用rFVIIa的止血治疗。
实施例2：对ICH亚群患者进行因子VIIa给药
事后分析，实验F7ICH-1641
事后(post hoc)对患者亚群进行鉴别，排除以下患者：由于基线的不良预后而使实施药物介入不可能成功的患者。所鉴别的亚群的选择标准包括：年龄≤70岁、基线ICH体积＜60mL、基线IVH体积＜5mL、以及从出现症状到实施药物治疗的时间≤2.5小时。相对于安慰剂组，80μg/kgrFVIIa组中的受到不良后果的预估的比数比下降至0.28(p＝0.0309；单侧检验)，见表5-5。
表5-5第90天有不良后果的对象比例的分析，试验F7ICH-1641亚群
*改良Rankin量表评分5+6(严重残疾或死亡)
N＝具有不良后果的数量，OR＝比数比，p值来自单侧检验
模型包括治疗组、年龄、性别、基线mRS、和基线ICH体积作为协变量。
位置未加调整，由于其引起不可靠的模型拟合
患者亚群的改善的临床结果在整个研究的临床终点结果中得到反映，并且与更显著的止血效果相符，见表5-6。在发病后最初几小时血肿扩散最为严重，而且这些患者中显示的更为显著的止血效果可能是在出现症状的2.5小时内接受试验药物之后的结果。由此可见，患者越早接受rFVIIa，rFVIIa抑制血肿扩散的机率越高。
表5-6从基线到给药后24小时ICH体积(％)的百分比改变分析，试验F7ICH-1641亚群
Figure BPA00001185508300251
*该比值为评估时间点的后基线体积(pose baseline volume)除以基线体积
**治疗差异被表现为在治疗组比率和安慰剂组比率之间的比率
模型包括基线时ICH体积、从中风至基线CT扫描的时间，从基线CT扫描至给药的时间以及治疗组作为固定效应。对象和读者作为随机效应被包含。
本文所提到的所有专利、专利申请以及参考文献均通过参考其全文而在此引入。
根据以上详述的内容本领域的技术人员已明确本发明的各种变形。这些明显的变形在附加的权利要求书的全部预期范围中。

Claims (26)

1.防止或减弱脑内出血(ICH)的一种或多种并发症的方法，该方法包括：
(i)选择显示一种或多种以下特征的ICH患者：(i)年龄≤70、(ii)基线ICH体积≤60mL、(iii)基线IVH体积≤5mL、和(iv)自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时；
(ii)给予所述患者其所需的有效量的包含因子VIIa或因子VIIa等同物的第一凝血剂。
2.根据权利要求1的方法，其中所述ICH患者显示两种或多种以下特征：(i)年龄≤70、(ii)基线ICH体积≤60mL、(iii)基线IVH体积≤5mL、和(iv)自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
3.根据权利要求2的方法，其中所述ICH患者显示三种或多种以下特征：(i)年龄≤70、(ii)基线ICH体积≤60mL、(iii)基线IVH体积≤5mL、和(iv)自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
4.根据权利要求3的方法，其中所述ICH患者显示以下所有特征：(i)年龄≤70、(ii)基线ICH体积≤60mL、(iii)基线IVH体积≤5mL、和(iv)自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
5.根据权利要求1的方法，其中所述患者患有自发性或创伤性ICH。
6.根据权利要求1的方法，其中所述有效量含有至少约20μg/kg的所述因子VIIa或因子VIIa等同物。
7.根据权利要求6的方法，其中所述有效量含有至少约80μg/kg的因子VIIa或因子VIIa等同物。
8.根据权利要求1的方法，其进一步包括对患者给予第二凝血剂，其中所述第一和第二凝血剂的总量为具有所述防止或减弱作用的量。
9.根据权利要求8的方法，其中所述第二凝血剂是凝血因子。
10.根据权利要求8的方法，其中所述第二凝血剂是抗纤维蛋白溶解剂。
11.根据权利要求1的方法，其中所述给药导致以下一种或多种情形：减少ICH患者在ICH后的住院天数以及减少ICH患者的死亡风险。
12.评估使用因子VIIa或因子VIIa等同物对ICH患者进行治疗的适用性的方法，该方法包括选择显示以下一种或多种特征的ICH患者：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、和自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
13.权利要求12的方法，其中所述患者显示两种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、和自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
14.权利要求13的方法，其中所述患者显示三种或多种以下特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、和自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
15.权利要求14的方法，其中所述患者显示以下所有特征：年龄≤70、基线ICH体积≤60mL、基线IVH体积≤5mL、和自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
16.根据权利要求12的方法，其中所述患者患有自发性或创伤性ICH。
17.包含因子VIIa或因子VIIa等同物的凝血剂在制备用于防止或减弱ICH患者中脑内出血(ICH)的一种或多种并发症的药物中的用途，所述ICH患者显示一种或多种以下特征(i)-(iv)：(i)年龄≤70、(ii)基线ICH体积≤60mL、(iii)基线IVH体积≤5mL、和(iv)自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
18.根据权利要求17的用途，其中所述患者患有自发性或创伤性ICH。
19.根据权利要求17的用途，其进一步包括对患者给予第二凝血剂，其中所述包含因子VIIa或因子VIIa等同物的凝血剂和所述第二凝血剂的总量为具有所述防止或减弱作用的量。
20.根据权利要求19的用途，其中所述第二凝血剂是凝血因子。
21.根据权利要求20的用途，其中所述第二凝血剂是抗纤维蛋白溶解剂。
22.包含因子VIIa或因子VIIa等同物的凝血剂，其用于防止或减弱脑内出血(ICH)的一种或多种并发症，其中将所述凝血剂给予显示一种或多种以下特征的选择的ICH患者：(i)年龄≤70、(ii)基线ICH体积≤60mL、(iii)基线IVH体积≤5mL、和(iv)自出现发病症状后经过的时间少于约2.5小时。
23.根据权利要求22的凝血剂，其中所述患者患有自发性或创伤性ICH。
24.根据权利要求22的凝血剂，其进一步包含第二凝血剂，其中所述包含因子VIIa或因子VIIa等同物的凝血剂和所述第二凝血剂的总量为具有所述防止或减弱作用的量。
25.根据权利要求24的凝血剂，其中所述第二凝血剂是凝血因子。
26.根据权利要求25的凝血剂，其中所述第二凝血剂是抗纤维蛋白溶解剂。
CN2009801028694A 2008-01-18 2009-01-16 因子Ⅶa或因子Ⅶa等同物用于防止或减弱选择的脑内出血患者亚群在脑内出血(ICH)后出血增多和/或水肿形成的用途 Pending CN101918025A (zh)

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105934250A (zh) * 2014-01-24 2016-09-07 辉瑞公司 治疗脑内出血的组合物和方法

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102834104A (zh) * 2010-02-22 2012-12-19 优势医疗公司 治疗脑的出血性病状的方法和组合物
US20150302155A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Xerox Corporation Methods and systems for predicting health condition of human subject

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998058661A1 (en) 1997-06-23 1998-12-30 Novo Nordisk A/S Use of fviia for the treatment of bleedings in patients with a normal blood clotting cascade and normal platelet function
US7015194B2 (en) * 2000-05-10 2006-03-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising factor VIIa and anti-TFPI
EP1216709A1 (en) 2000-12-21 2002-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma KG Use of activated coagulation factor VII for treating thrombolytic therapy-induced major bleedings
PL365290A1 (en) 2001-02-05 2004-12-27 Novo Nordisk Health Care Ag Combined use of factor vii polypeptides and factor ix polypeptides
US7700733B2 (en) 2002-04-30 2010-04-20 Bayer Healthcare Llc Factor VII or VIIa polypeptide variants
DE602005016406D1 (de) * 2004-06-21 2009-10-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Faktor viia oder faktor viia äquivaltenen zur prävention oder abschwächung des wachstums von hämorrhagien und/oder der ödemerzeugung nach intrazerebraler hämorrhagie (ich)
WO2007009895A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Novo Nordisk Health Care Ag USE OF FACTOR VIIa OR FACTOR VIIa EQUIVALENTS FOR PREVENTING OR ATTENUATING HAEMORRHAGE GROWTH, AND/OR OEDEMA GENERATION FOLLOWING INTRACEREBRAL HAEMORRHAGE (ICH) IN PATIENTS TREATED WITH ANTIPLATELET THERAPY

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105934250A (zh) * 2014-01-24 2016-09-07 辉瑞公司 治疗脑内出血的组合物和方法

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