KR20070015529A

KR20070015529A - 소염성 락톤

Info

Publication number: KR20070015529A
Application number: KR1020067020288A
Authority: KR
Inventors: 조세프 고트프리드 마인가스너; 클라우스 티링
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2004-04-01
Filing date: 2005-03-31
Publication date: 2007-02-05
Also published as: CA2558244A1; US7414074B2; DE602005006547D1; AU2005231939A1; EP1735295B1; EP1735295A1; PT1735295E; WO2005097771A1; JP2007530630A; AU2005231939B2; PL1735295T3; BRPI0509494A; ATE394385T1; ES2303245T3; US20070219143A1; RU2006138429A

Abstract

본 발명은 염증 관련 질병에 약제학적 활성이 있는 하기 화학식 I의 락톤을 제공한다.

<화학식 I>

소염성, 락톤, 염증 관련 질병

Description

소염성 락톤{Antiinflammatory Lactones}

본 발명은 소염성 락톤에 관한 것이다.

본 발명의 한 국면에서, 하기 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 화학식 I'의 화합물을 제공한다.

상기 식에서, R은 히드록시 또는 아미노기이다.

화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 화합물을 포함한다.

바람직하게는, 화학식 I의 화합물에서 R은 히드록시이거나, R은 아미노이다.

다른 국면에서, 본 발명은 예를 들어, 아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시-4'-히드록시-2'-옥소-6-술포옥시메틸-3,4,5, 6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12,14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르를 포함하는 아세트산 7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시-4'-히드록시-2'-옥소-6-술포옥시메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12, 14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르, 및 예를 들어, 아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시-4'-히드록시-2'-옥소-6-술파모일옥시메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12,14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르를 포함하는 아세트산 7-아세톡시-1-[1-(3,4-디아세톡시-4'-히드록시-2'-옥소-6-술파모일옥시메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12,14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명의 화합물을 제공한다.

본 발명이 제공하는 화합물을 이하 "본 발명의(에 따른) 화합물"로 지칭한다. 화학식 I의 화합물은 화학식 I'의 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 임의의 형태, 예를 들어 유리 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 및 염과 용매화물 형태의 화합물을 포함한다.

다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 염 형태를 제공한다.

이러한 염으로는 예를 들어 제조/단리/정제 목적으로 제약적으로 허용불가능 한 염도 포함되지만, 바람직하게는 제약적으로 허용가능한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물의 염은 금속염, 또는 적절한 경우 산부가염을 포함한다. 금속염으로는, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 알칼리염, 예컨대 리튬염, 칼륨염, 나트륨염, 바람직하게는 나트륨염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 유리 형태는 상응하는 화합물의 염 형태로 전환될 수 있으며, 그 반대도 가능하다. 본 발명의 화합물의 유리 형태 또는 염 형태 및 용매화물 형태는 상응하는 화합물의 유리 형태 또는 염 형태 및 비-용매화된 형태로 전환될 수 있으며, 그 반대도 가능하다.

본 발명의 화합물은 예를 들어, 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트란스 구조이성질체와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있으므로, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 결합된 임의의 치환체는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 중 테트라히드로피라닐 고리 및 노나데카-알케닐 사슬은 비대칭 탄소 원자를 포함하고, 이러한 비대칭 탄소 원자에 부착된 치환체, 예컨대 술포닐옥시메틸, 메틸카르보닐옥시, 메틸기 및 피라닐 고리는, 예를 들어 화학식 I'의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 바람직한 군에 나타낸 바와 같이 (R)- 또는 (S)-배위일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 노나데카-알케닐 사슬에 이중결합을 포함하며, 이러한 이중결합에 결합된 치환체는 시스- 또는 트란스-구조이성질체일 수 있다. 바 람직하게는 화학식 I의 화합물의 비대칭 탄소 원자에 부착된 치환체의 배위 및 화학식 I의 화합물 중 구조이성질체는, 그의 제조에 있어서 출발 물질, 즉 하기 제시한 바와 같은 화학식 III의 화합물이 발효에 의해 수득된다면 (하기 제조 방법 참조) 화학식 III의 화합물에서와 동일하다.

이성질체 혼합물은 예를 들어 통상의 방법에 따라, 또는 그와 유사한 방법으로 적절하게 분리되어 순수 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물인 본 발명의 화합물을 포함한다.

본 발명은 또한 호변이성질체가 존재할 수 있는 화학식 I의 화합물의 호변이성질체도 포함한다.

다른 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 예컨대 하기 화학식 II'의 화합물을 황산에스테르화 또는 술파모일화하는 단계; 반응 혼합물로부터 수득된 화학식 I의 화합물을 단리하는 단계; 및 임의로는 수득된 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환하는 단계, 예를 들어 수득된 화학식 I의 화합물을 그의 염으로 전환하거나, 화학식 I의 화합물이 염 형태로 수득되는 경우, 상기 염을 화학식 I의 화합물의 유리 형태로 전환하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

화학식 II의 화합물은 화학식 II'의 화합물을 포함한다. 황산에스테르화 또는 술파모일화는 예를 들어 통상의 방법에 따라, 또는 이와 유사한 방법으로 적절하게 실시할 수 있다.

본 발명의 바람직한 국면에서,

- 황산에스테르화는 화학식 II의 화합물을 SO₃-피리딘 착체와 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 중에서 반응시키고, R이 히드록시인 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하여 실시된다;

- 술파모일화는 화학식 II의 화합물을 유기 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 유기 용매 중에서 NaH로 처리하고, ClSO₂NH₂ (예를 들어, 클로로술포닐 이소시아네이트와 포름산의 반응을 통해 수득가능함)로 추가로 처리한 뒤 , R이 아미노인 화학식 I의 화합물을 반응 혼합물로부터 단리하여 실시된다.

염 형성은 예를 들어 통상의 방법에 따라, 또는 이와 유사한 방법으로 적절하게 실시될 수 있고, 예컨대 알칼리 또는 알칼리 토금속 염 형성을 위해 화학식 I의 화합물은 화학식 MET-OH 또는 화학식 MET'OH₂의 염기로 처리될 수 있으며, 이때, MET은 알칼리 이온이고, MET'은 알칼리 토금속 이온이다.

다른 국면에서, 본 발명은 예를 들어, 본 발명의 화합물의 제조에 중간체로서 유용한 화학식 II의 화합물을 예를 들어 유리 형태, 또는 본 발명의 화합물에 대해 상기 설명한 바와 같은 염을 포함하는 염 형태로 제공한다.

본 명세서에서, 화학식 II의 화합물을 화학식 I의 화합물, 즉 "본 발명의(에 따른) 화합물"와 구별하기 위해 "본 발명의(에 따른) 중간체"로 지칭한다.

화학식 II의 화합물은 예를 들어 통상의 방법 또는 본 명세서에 기재된 바에 따라, 또는 이와 유사한 방법으로 적절하게 수득할 수 있다.

다른 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물, 예컨대 하기 화학식 III'의 화합물을 아실화하는 단계를 포함하는 화학식 II의 제조 방법을 제공한다.

화학식 III의 화합물은 화학식 III'의 화합물을 포함한다.

아실화는 예를 들어 통상의 방법에 따라, 또는 이와 유사한 방법으로 적절하게 실시될 수 있다. 본 발명의 바람직한 국면에서, 아실화는 화학식 III의 화합물을 무수 아세트산과 예를 들어, 피리딘과 같은 유기 용매 중에서 반응시키고, 반응 혼합물로부터 수득된 화학식 II의 화합물을 단리함으로써 실시될 수 있다. 임의로는, 필요한 경우, 화학식 II의 화합물의 염 형성을 예를 들어 화학식 I의 화합물에 대해 상기 설명한 바와 같이 적절하게 실시할 수 있다.

화학식 III의 화합물은 예를 들어 통상의 방법에 따라, 또는 이와 유사한 방법으로, 예컨대 화학식 III의 화합물을 생산하는 균주, 예컨대 NRRL 15684 진균주와 같은 마이크로스파에롭시스 혼 (Microsphaeropsis Hohn) 속의 균주를 배양액 존재하에서 배양하고, 배양액으로부터 예를 들어 크로마토그래피로 화학식 III의 화합물을 회수함으로써 적절하게 수득될 수 있으며, 예를 들어 US4753959를 참조하라.

화학식 II의 중간체 또는 화학식 III의 화합물 (출발 물질)에서, 관능기가 존재하는 경우, 관능기는 임의로는 보호된 형태이거나, 염 형성기가 존재하는 경우 염 형태일 수 있다. 임의로 존재하는 보호기는 적절한 단계에, 예를 들어 통상의 방법에 따라, 또는 이와 유사한 방법으로 제거될 수 있다. 본 명세서에 기재된 모든 화합물은 예를 들어 통상의 방법 또는 본 명세서에 설명된 방법에 따라, 또는 이와 유사한 방법으로 적절하게 제조될 수 있다.

예를 들어 화학식 I 및 화학식 I'의 화합물을 포함하는 본 발명의 화합물은 약리학적 활성을 나타내므로, 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물이 놀랍게도 소염 활성을 나타내며, 예를 들어 염증 관련 질병에 유용하다는 사실을 발견하였다.

소염 활성은 예를 들어 하기 실시예 3에 기재된 생체내 시험 시스템에서 시험할 수 있다.

본 발명의 화합물은 치료적 활성을 나타내므로, 염증 관련 질병의 치료에 예를 들어, 소염제로 사용하기에, 예를 들어 종양성 질병의 억제와 같은 염증성 질병의 치료, 예컨대 염증성 피부 질환 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 및 관련된 습진 피부염, 지루 피부염, 광독성 및 광알레르기성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 홍반, 피부 호산구증가증, 전신홍반루푸스, 원형탈모증 및 여드름의 치료에 사용하기에 유용하다.

다른 국면에서, 본 발명은 예를 들어 염증 관련 질병의 치료용 약제로서 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다.

제약적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 1종 이상, 예를 들어 2종 이상의 본 발명의 화합물, 바람직하게는 1종의 본 발명의 화합물을 포함한다.

다른 국면에서, 본 발명은 의약, 예를 들어 염증 관련 질병의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

실시예 1 및 2의 화합물은 본 발명의 바람직한 화합물이다. 본 발명의 화합물은 염증 관련 질병의 치료에 사용되는 알려진 기준과 비슷한 방식으로 투여될 수 있다.

추가의 국면에서, 본 발명은 염증 관련 질병의 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물의 유효량, 예를 들어 소염 유효량을, 예를 들어 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함하는, 염증 관련 질병의 치료 방법을 제공한다.

치료는 치료 및 예방을 포함한다.

이러한 치료를 위해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 본 발명의 화합물의 화학적 특성 및 약물동태학적 테이터, 개개의 대상, 투여 방법 및 치료할 상태의 특성 및 경중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 대형 포유류, 예를 들어 인간에서 만족할만한 결과를 위해, 입증된 1일 투여량은 본 발명의 화합물 약 5 mg 내지 약 1500 mg (즉, 약 0.06 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 체중), 예컨대 약 50 내지 약 1200 mg (즉, 약 4 mg/kg 내지 약 15 mg/kg 체중)이 일반적이며, 편리하게는 예를 들어 1일 4회까지 분할한 투여량으로 투여한다.

본 발명의 화합물은 임의의 통상의 경로, 예를 들어, 코, 볼, 직장, 경구를 포함하는 장관적 투여; 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하를 포함하는 비경구적 투 여; 또는 경피, 비내, 기관내를 포함하는 국소적 투여로서; 예를 들어 코팅 또는 비-코팅된 정제, 캡슐, (주사가능한) 용액, 고체 용액, 현탁액, 분산액, 고체 분산액의 형태로; 예를 들어 앰플, 바이알, 또는 크림, 젤, 페이스트, 분말 흡입제, 포움, 팅크제, 립스틱, 점적제, 분무제, 좌약의 형태로 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 제약적으로 허용가능한 염, 예를 들어 금속염의 형태; 또는 유리 형태; 임의로는 용매화물 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 염 형태는 본 발명의 화합물의 유리 형태, 임의로는 용매화물 형태와 동일한 크기의 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 본 발명에 따른 약물 치료에 단독으로, 또는 약제학적 활성이 있는 다른 의약 1종 이상과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 약제학적 활성이 있는 다른 의약은 예를 들어 염증 관련 질병의 치료에 활성이 있는 약제학적 활성이 있는 다른 의약 및 예를 들어 항생제를 포함한다.

조합물은 2종 이상의 약제학적 활성이 있는 의약이 동일 제제 내에 함유된 고정 조합물; 분리하여 제제화된 2종 이상의 약제학적 활성이 있는 의약이, 예를 들어 동시투여를 위한 지시사항과 함께 동일한 패키지로 판매되는 키트; 및 약제학적 활성이 있는 의약들이 별도로 포장되어 있으나, 동시적 또는 순차적 투여를 위한 지시사항이 주어지는 자유 조합물을 포함한다.

다른 국면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 함께 예를 들어 적절한 담체 및(또는) 희석제, 예를 들어 충전제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 및 감미료, 향료, 방부제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절 을 위한 염 및(또는) 완충제를 포함하는 약제학적 부형제 1종 이상을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

다른 국면에서, 본 발명은 약제학적 활성이 있는 다른 의약을 추가로 포함하는, 본 발명에 따른 제약 조성물을 제공한다.

이러한 조성물들은 예를 들어 통상의 방법, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 및 동결건조법에 따라, 또는 이와 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 단위 투여형은 예를 들어, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 예컨대 100 mg 내지 약 500 mg을 함유할 수 있다.

하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 온도(℃)이며, 교정하지 않았다.

하기 약어를 사용하였다.

DMF N,N-디메틸포름아미드

<실시예 1>

아세트산 7- 아세톡시 -1-[1-(3,4- 디아세톡시 -4'-히드록시-2'-옥소-6- 술포옥시메틸 -3,4,5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6, 8,12,14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르

1A. 아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7- 아세톡시 -1-[1-((2R.3R,4R.6R)-3,4- 디아세톡시 -4'-히드록시-6-히드록시메틸-2'-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3' ] 비피라닐 -6'-일)-1- 메틸 -에틸]-4,6,8,12,14,16- 헥사메틸 - 옥타데카 -2,4,10,12- 테트 라에닐 에스테르

(2R,3S,4R,6R)-6'-((3E,5E,11E,13E)-2,8-디히드록시-1,1,5,7,9,13,15,17-옥타메틸-노나데카-3,5,11,13-테트라에닐)-3,4,4'-트리히드록시-6-히드록시메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2.H.-[2,3']비피라닐-2'-온 5 g을 피리딘 25 ml 및 무수 아세트산 25 ml에 용해하고, 18시간 교반하여 용매를 증발시킨 뒤, 수득된 증발 잔류물을 톨루엔에 용해시키고, 피리디늄 염을 여과로 제거하였다. 수득된 여과액에서 용매를 증발시키고, 수득된 증발 잔류물을 CH₃0H 100 ml에 용해하였다. 수득된 혼합물에 33% NH₃ 수용액 4 ml을 가하고, 수득된 혼합물을 18시간 교반하여 용매를 증발시킨 뒤, 수득된 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다.

아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시-4'-히드록시-6-히드록시메틸-2'-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12,14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르를 수득하였다.

1B. 아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세 톡시 -4-히드록시-2'-옥소-6- 술포옥시메틸 -3,4,5,6- 테트라히드로 -2.H.,2'.H.-[2,3'] 비피라닐 -6'-일)-1- 메틸 -에틸]-4,6,8,12,14,16- 헥사메틸 - 옥타데카 -2,4,10,12- 테트 라에닐 에스테르

S0₃-피리딘 착체 953 mg을 DMF 90 ml 중 아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시-4'-히드록시-6-히드록시메틸-2'-옥소-3,4, 5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12,14, 16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르 1 g에 가하고, 생성된 용액을 12시간 교반하였다. 수득된 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 수득된 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다.

아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시-4'-히드록시-2'-옥소-6-술포옥시메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2-H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12,14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르를 수득하였다.

<실시예 2>

아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시- 4'-히드록시-2'-옥소-6- 술파모일옥시메틸 -3,4,5,6- 테트라히드로 -2.H.,2'.H.-[2,3'] 비피라닐 -6'-일)-1- 메틸 -에틸]-4,6,8,12,14,16- 헥사메틸 - 옥타데카 -2,4,10,12- 테트 라에닐 에스테르

NaH 36 mg을 DMF 18 ml 중 아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시-4'-히드록시-6-히드록시메틸-2'-옥소-3,4,5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12,14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르 600 mg에 가하고, 수득된 혼합물을 45분간 교반하였다. 수득된 혼합물에 ClSO₂NH₂ 432 mg을 가하고, 생성된 용액을 추가로 2시간 교반하였다. 수득된 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리한 뒤, 수득된 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 추출하였다. 수득된 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시킨 뒤, 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다.

아세트산 (2E,4E,10E,12E)-7-아세톡시-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-디아세톡시-4'-히드록시-2'-옥소-6-술파모일옥시메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2.H.,2'.H.-[2,3']비피라닐-6'-일)-1-메틸-에틸]-4,6,8,12,14,16-헥사메틸-옥타데카-2,4,10,12-테트라에닐 에스테르를 수득하였다.

<실시예 3> 소염 활성

소염 활성을 생체내 시험 시스템, 즉 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 IL-8 유도 백혈구 유주 모델, 국소적 ICD-TPA 마우스 모델 및 ACD 마우스 모델에서 시험하였고, 다음 약어를 사용하였다.

ACD 알레르기성 접촉 피부염

DAE 아세틸아세트아미드, 에탄올 및 아세톤의 혼합물

ICD 이소시트릭 데히드로게나제

IL-8 인터루킨-8

PBS 인산염 완충 염수

TPA 12-O-테트라데카노일 포르볼-13-아세테이트 (포르볼-12-미리스테이트)

시험 화합물은 화학식 I, 특히 화학식 I'의 본 발명의 화합물을 포함한다.

시험 시스템

a. IL-8 유도 백혈구 유주 모델

18 내지 20 g인 암컷 Balb/c 마우스 24 내지 36마리; IL-8 대조군; 비교군; 완충액 대조군 및 3 내지 6개의 시험군을 포함하였다. PBS 100 ㎕ 중에 인간 재조합 IL-8 1 ㎍을 복막내 주사하였다.

시험 화합물 또는 비교 화합물 5 mg을 각각 PBS 1 ml에 용해시켰다. IL-8의 복막내 주사 직후, PBS 100 ㎕ 중 시험 화합물 용액을 정맥내 주사하였다 (500 ㎍/마우스). IL-8 주사 4시간 후, 마우스를 마취시키고, 안구 천자를 통해 혈액을 수집하였다. 마우스를 죽여 PBS 5 ml을 복막내 주사하고 1분 가량 뒤 이를 최대한 회수하여 복강 삼출 세포를 수집하였다. 혈액 및 복강 세포의 총 세포수를 토아-카운터(Toa-Counter; 코울터(Coulter))로 계수하였다.

샹동(Shandon) 사이토센트리퓨지 "사이토스핀" 2에서 사이토스핀 제조를 행하였다. 혈액 도말 및 사이토스핀 표본을 헤마컬러(Hemacolor; 머크)로 염색하였다. 현미경하에서 혈액 도말 및 복강 세포의 감별계수를 행하였다. 결과에 대해 통계적 평가 (t-테스트)를 행하였다.

본 발명의 화합물은 IL-8 유도 백혈구 유주 모델에서 활성을 나타내었다.

b. 국소적 ICD-TPA 마우스 모델 (TPA-유도된 자극 접촉 피부염)

염증성 귓바퀴 종창의 유도를 위해 0.01% TPA 용액 10 ㎕를 군 당 NMRI 마우스 8마리의 오른쪽 귀 내부 표면 경피상에 가하였다. TPA 처리 30분 전에 시험 동물을 시험 화합물 10 ㎕(DAE에 용해됨)로 국소적으로 처리하고, 대조용 동물을 비히클인 DAE만으로 유사하게 처리하였다. TPA 처리 6시간 후, 동물을 죽여, 양쪽 귓볼을 뿌리쪽에서 절단하여 칭량하였다. 귓바퀴 중량 차를 염증성 종창의 척도로 사용하였다 (오른쪽 (처리, 자극됨) 대 왼쪽(비처리, 자극되지 않음) 귀의 차이, %)

본 발명의 화합물은 ICD-TPA 모델에서 활성을 나타내었다.

c. 국소적 ACD 모델 (옥사졸론-감작된 마우스)

옥사졸론에 대해 감작된 마우스 군 당 NMRI 마우스 8 마리의 오른쪽 귀의 내부 표면 경피상에 2% 옥사졸론 10 ㎕를 가하였다. 30분 후, 시험 동물을 시험 화합물 (DAE에 용해됨) 10 ㎕로 국소적으로 처리하였다. 24시간 후, 동물을 죽였다. 염증성 종창을 상기 "b. 국소적 ICD-TPA 마우스 모델"에 제시한 대로 측정하였다.

본 발명의 화합물은 국소적 ACD 모델에서 활성을 나타내었다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물.

<화학식 I>

상기 식에서, R은 히드록시 또는 아미노기이다.
제1항에 있어서, R이 히드록시인 화합물.
제1항에 있어서, R이 아미노인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태인 화합물.
제4항에 있어서, 알칼리염 형태인 화합물.
제5항에 있어서, 나트륨염인 화합물.
제6항에 있어서, R이 아미노인 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용되는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 부형제 1종 이상을 포함하는 제약 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의, 염증 관련 질병의 치료용 의약을 제조하기 위한 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 염증 관련 질병의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 염증 관련 질병의 치료 방법.