ES2303245T3 - Lactonas anti-inflamatorias. - Google Patents

Lactonas anti-inflamatorias. Download PDF

Info

Publication number
ES2303245T3
ES2303245T3 ES05740303T ES05740303T ES2303245T3 ES 2303245 T3 ES2303245 T3 ES 2303245T3 ES 05740303 T ES05740303 T ES 05740303T ES 05740303 T ES05740303 T ES 05740303T ES 2303245 T3 ES2303245 T3 ES 2303245T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
formula
present
salt
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05740303T
Other languages
English (en)
Inventor
Josef Gottfried Meingassner
Klaus Thirring
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0407467A external-priority patent/GB0407467D0/en
Priority claimed from GB0407466A external-priority patent/GB0407466D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2303245T3 publication Critical patent/ES2303245T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) en donde R es hidroxi o amino.

Description

Lactonas anti-inflamatorias.
La presente invención se relaciona con lactonas anti-inflamatorias.
En un aspecto la presente invención suministra un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
tal como un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es hidroxi o amino.
Un compuesto de la fórmula I incluye un compuesto de la fórmula I'.
Preferiblemente en un compuesto de la fórmula I
- R es hidroxi;
- R es amino.
En otro aspecto la presente invención suministra un compuesto de la presente invención que se selecciona del grupo que consiste de
Éster de 7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfooximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,
2'.H.-[2,3]bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético, por ejemplo incluye éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfooximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2H.,2'.H.-[2,3']bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético, y éster de 7-acetoxi-1-[1-(3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfamoiloximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2'.H.-[2,3']bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético, por ejemplo incluye éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfamoiloximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2'.H.-[2,3']bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético.
Los compuestos suministrados por la presente invención se designan aquí como "compuestos de (acuerdo con) la presente invención". Un compuesto de la fórmula I incluye un compuesto de la fórmula I'. Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato, y en la forma de una sal y un solvato.
En otro aspecto la presente invención suministra un compuesto de la presente invención en la forma de una sal.
Tales sales incluyen preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmacéuticamente no aceptables, por ejemplo para propósitos de preparación/aislamiento/purificación.
Una sal de un compuesto de la presente invención incluye una sal de metal, por ejemplo, o si es apropiada una sal de adición ácida. Las sales de metal incluyen por ejemplo sales de metal álcali o alcalinotérreas, preferiblemente álcali, tal como litio, potasio, sodio, preferiblemente sodio.
Un compuesto de la presente invención en forma libre se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la presente invención en forma libre o en la forma de una sal y en la forma de un solvato se puede convertir en un compuesto correspondiente en forma libre o en la forma de una sal en forma no solvatada; y viceversa. Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas de estos; por ejemplo isómeros ópticos, diastereoisómeros, conformadores de cis/trans. Un compuesto de la presente invención puede por ejemplo contener átomos de carbono asimétricos y pueden así existir en la forma de enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de estos, por ejemplo racematos. Cualquier enlace sustituyente para un átomo de carbono asimétrico se puede presentar en la configuración (R), (S) o (R,S), preferiblemente en la configuración (R) o (S). Por ejemplo, el anillo tetrahidropiranilo y la cadena nonadeca-alquenilo en un compuesto de la fórmula I comprende átomos C asimétricos y sustituyentes que se adhieren a tales átomos C asimétricos, tal como grupos sulfoniloximetilo, metilcarboniloxio, metilo, el anillo piranilo, puede estar en la configuración (R) o en la (S), por ejemplo como se establece en un compuesto de la fórmula I' o en el grupo seleccionado de compuestos de la presente invención. Adicionalmente un compuesto de la fórmula I comprende enlaces dobles en la cadena nonadeca-alquenilo y enlaces sustituyentes para tal un doble enlace que pueden ser los conformadores cis o trans. Preferiblemente la configuración de los sustituyentes se adhieren a átomos C asimétricos de un compuesto de la fórmula I y los conformadores en un compuesto de la fórmula I son los mismos en un compuesto de la fórmula I, si el material de partida para su producción, se denomina como un compuesto de la fórmula II, (como se establece adelante) se obtiene por la fermentación (ver los procesos de producción adelante).
Las mezclas isoméricas se pueden separar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con y de forma análoga a, un método convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica.
La presente invención también incluye tautómeros de un compuesto de la fórmula I, en donde pueden existir los tautómeros.
En otro aspecto la presente invención suministra un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula I que comprende sulfatar o sulfamoilatar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
tal como un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
y aislar un compuesto de la fórmula I obtenido de la mezcla de reacción; y, opcionalmente, convertir un compuesto de la fórmula I obtenido en otro compuesto la fórmula I, por ejemplo
- convertir un compuesto de la fórmula I obtenido así en una sal, o
- si un compuesto de la fórmula I se obtiene en la forma de una sal, convertir dicha sal en una base libre de un compuesto de la fórmula I.
Un compuesto de la fórmula II incluye un compuesto de la fórmula II'.
La sulfatación o sulfamoilación se puede llevar a cabo si es apropiado, por ejemplo, de acuerdo con y de forma análoga a, un proceso convencional.
En un aspecto preferido de la presente invención
- la sulfatación se lleva a cabo por la reacción de un compuesto de la fórmula II con complejo de piridina SO_{3} en el disolvente orgánico, por ejemplo el disolvente orgánico polar, tal como N,N-dimetilformamida, y aislar un compuesto de la fórmula I, en donde R es hidroxi de la mezcla de reacción;
- la sulfamoilación se lleva a cabo al tratar un compuesto de la fórmula II con NaH y el tratamiento adicional con ClSO_{2}NH_{2} (por ejemplo, se obtiene por la reacción de isocianato de clorosulfonilo con ácido fórmico) en el disolvente orgánico, por ejemplo el disolvente orgánico polar, tal como N,N-dimetilformamida, y aislar un compuesto de la fórmula I, en donde R es amino, de la mezcla de reacción. La formación de sal se puede llevar a cabo si es apropiado, por ejemplo de acuerdo con y de forma análoga a, un método convencional, por ejemplo para la formación de sal de metal álcali o alcalinotérreo un compuesto de la fórmula I se puede tratar con una base la fórmula MET-OH o la fórmula MET'OH_{2}, en donde MET es un ión álcali y MET' es un ión alcalinotérreo.
En otro aspecto la presente invención suministra un compuesto de la fórmula II, por ejemplo útil como un intermedio en la producción de un compuesto de la presente invención, por ejemplo en forma de base libre o en la forma de una sal, incluyendo las sales como se describió anteriormente para un compuesto de la presente invención.
Un compuesto de la fórmula II se designa aquí también como "un intermedio de (acuerdo con) la presente invención" en distinción a un compuesto de la fórmula I "un compuesto de (acuerdo con) la presente invención". Un compuesto de la fórmula II se puede obtener si es apropiado, por ejemplo de acuerdo con y de forma análoga a, un proceso convencional, por ejemplo, o como se describe aquí.
En otro aspecto la presente invención suministra un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula II, que comprende acilar un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
tal como la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Un compuesto de la fórmula III incluye un compuesto de la fórmula III'. La acilación se puede llevar a cabo si es apropiado, por ejemplo de acuerdo con y de forma análoga a, un proceso convencional. En un aspecto preferido de la presente invención la acilación se lleva a cabo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II con anhídrido de ácido acético en el disolvente orgánico, por ejemplo piridina, y se aísla un compuesto de la fórmula II obtenido de la mezcla de reacción. Opcionalmente, y si se desea, la formación de sal de un compuesto de la fórmula II se puede llevar a cabo si es apropiado, por ejemplo como se describió anteriormente para un compuesto de la fórmula I.
Un compuesto de la fórmula III se puede obtener si es apropiado, por ejemplo de acuerdo con y de forma análoga a, un proceso convencional, por ejemplo, al cultivar una cepa producida por un compuesto de la fórmula III, por ejemplo una cepa del gen Microsphaeropsis Hohn, tal como la cepa de hongo NRRL 15684, en la presencia de un medio de cultivo y al recuperar un compuesto de la fórmula III del medio de cultivo, por ejemplo por cromatografía, ver por ejemplo US4753959.
En un intermedio de la fórmula II o en un compuesto de la fórmula III (materiales de partida), grupos funcionales, si está presente, opcionalmente puede estar en forma protegida o en la forma de una sal, si un grupo formador de sal está presente. Los grupos protectores, opcionalmente presentes, se pueden remover en una etapa apropiada, por ejemplo de acuerdo con y de forma análoga a, un método convencional.
Cualquier compuesto descrito aquí se puede preparar si es apropiado, por ejemplo de acuerdo con y de forma análoga a, un método convencional, por ejemplo o como se especifica aquí.
Los compuestos de la presente invención, por ejemplo incluyen un compuesto de la fórmula I y la fórmula I', exhiben actividad farmacológica y son por lo tanto útiles como farmacéuticos.
En particular, hemos encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención muestran actividad anti-inflamatoria y son por ejemplo útiles en enfermedades asociadas con la inflamación.
La actividad anti-inflamatoria se puede probar en los sistemas de ensayo in vivo, por ejemplo como se describe en el ejemplo 3 que aparece a continuación.
Los compuestos de la presente invención muestran actividad terapéutica y así son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la inflamación, por ejemplo para uso como agentes anti-inflamatorios, por ejemplo para uso en el tratamiento de trastornos inflamatorios, tal como en supresión de enfermedades neoplásicas, por ejemplo enfermedades inflamatorias de la piel y enfermedades autoinmunes, tal como: soriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y dermatitis eccematosa relacionada, dermatitis seborreica, dermatitis fototóxica y fotoalérgica, Liquen Plano, Pémfigo, pemfigoide vesicular, Epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedemas, vasculitides, eritemas, easinofilia cutánea, Lupus eritomatoso, Alopecia areata y acné.
En otro aspecto la presente invención suministra un compuesto de la presente invención para uso como un farmacéutico, por ejemplo para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inflamación.
Para uso farmacéutico un compuesto de la presente invención incluye uno o más, preferiblemente uno, compuestos de la presente invención, por ejemplo una combinación de dos o más compuestos de la presente invención.
En otro aspecto la presente invención suministra el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo una composición farmacéutica, para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inflamación.
Los compuestos de los ejemplos 1 y 2 son compuestos preferidos de la presente invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar en forma similar a estándares conocidos para uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la inflamación.
El tratamiento incluye tratamiento y profilaxis.
Para tal tratamiento, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza química y los datos farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención empleados, el anfitrión individual, el modo de administración y la naturaleza y severidad de las condiciones a ser tratadas. Sin embargo, en general, para resultados satisfactorios en mamíferos más grandes, por ejemplo humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1500 mg (de aprox. 0.06 a aprox. 20 mg/kg de peso corporal), tal como de aprox. 50 a aprox. 1200 mg (de aprox. 4 a aprox. 15 mg/kg de peso corporal) de un compuesto de la presente invención; se administra convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta 4 veces al día. Un compuesto de la presente invención se puede administrar por cualquier ruta convencional, por ejemplo enteralmente, por ejemplo incluye administración nasal, bucal, rectal, oral; parenteralmente, por ejemplo incluyendo administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o tópicamente; por ejemplo incluyendo administración epicutánea, intranasal, intratecal; por ejemplo en forma de comprimidos recubiertos o no recubiertos, cápsulas, soluciones (inyectables), soluciones sólidas, suspensiones, dispersiones, dispersiones sólidas; por ejemplo en la forma de ampollas, frascos, en la forma de cremas, geles, pastas, polvos para inhalar, espumas, tinturas, labiales, gotas, pulverizados, supositorios.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo sal de metal; o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Los compuestos de la presente invención en la forma de una sal exhiben el mismo fin de actividad como los compuestos de la presente invención en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato.
Un compuesto de la presente invención se puede utilizar para el tratamiento farmacéutico de acuerdo con la presente invención solo o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticamente activos. Tales otros agentes farmacéuticamente activos incluyen por ejemplo otros compuestos activos farmacéuticos que son activos en el tratamiento de enfermedades asociadas con la inflamación, por ejemplo anti-bacteriales.
Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las que dos o más agentes farmacéuticamente activos están en la misma formulación; kits, en los que dos o más agentes farmacéuticamente activos en formulaciones separadas se venden en el mismo empaque, por ejemplo con la instrucción para co-administración; y combinaciones libres en las cuales los agentes farmacéuticamente activos se envasan separadamente, pero se dan instrucciones para administración secuencial o simultánea.
En otro aspecto la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en asociación con por lo menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo el diluyente y/o portador apropiado, por ejemplo incluyendo llenadores, ligadores, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares y endulzantes, fragancias, conservantes, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores.
En otro aspecto la presente invención suministra una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención, que comprende adicionalmente otro agente farmacéuticamente activo.
Tales composiciones se pueden elaborar de acuerdo con, por ejemplo análogamente a un método según sea conveniente, por ejemplo en procesos de mezclar, granular, cubrir, disolver o liofilizar. Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, ser de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 1000 mg, tal como 100 mg a aproximadamente 500 mg.
En los siguientes ejemplos todas las temperaturas están en grados Celsius (ºC) y no se corrigen.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
DMF
N,N-dimetilformamida
Ejemplo 1 Éster de 7-acetoxi-1-[1-(3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfooximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2'.H.-[2,3']bipira-nil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético 1A. Éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-6-hidroximetil-2'-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2'.H.-[2,3']bipiranil-6'-il-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético
5 g de (2R,3S)4R,6R)-6'-((3E,5E,11E,13E)-2,8-Dihidroxi-1,1,5,7,9,13,15,17-octametil-nonadeca-3,5,11,13-tetraenil-3,4,4'-trihidroxi-6-hidroximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.-[2,3']bipiranil-6'-ona, se disuelve en 25 ml de piridina y 25 ml de anhídrido acético, se agitan durante 18 horas, el disolvente se evapora, el residuo de evaporación obtenido se disuelve en tolueno y se filtran las sales de piridinio. Del filtrado obtenido se evapora el disolvente y el residuo de evaporación obtenido se disuelve en 100 ml de CH_{3}OH. A la mezcla obtenida se agregan 4 ml de 33% de NH_{3} acuoso, la mezcla obtenida se agita durante 18 horas, el disolvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía. Se obtiene éster de (2E,4E,10E, 12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-6-hidroximetil-2'-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2'.H.-[2,3']bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD 4:1) 6.30 (d, 1H, H_{3}, J = 15 Hz); 6.20 (d, 1H, H_{11}, J = 15.5 Hz); 5.91 (s, 1H, H_{5}; 5.37-5.58 (m, 4H, H_{1,2,6,10}); 5.08-5.20 (m, 3H, H3-piranil,4-piranil,13); 4.82 (d, 1H, H_{2-piranil}, J = 9.4 Hz); 4.75 (dd, 1H, H_{-7}, J = 4.4,7.8 Hz); 3.70-3.85 (m, 2H, H_{a-acetoximetil}, H_{b-acetoximetil}); 3.61 (m, 1H, H_{6-piranil}); 2.88 (m, 1H, H_{-6}); 2.58 (m, 1H, H_{-1}4); 2.24 (m, 1 H, H_{-5a-piranil}); 2.20 (m, 1H, H_{9a}); 2.08 (s, 3H, COCH_{3}), 2.04 (s, 3H, COCH_{3}); 2.01 (s, 3H1 COCH_{3}), 2.00 (s, 3H, COCH_{3}); 1.83 (m, 1H, H_{9b}); 1.73-1.77 (m, 2H, H_{5b-Piranil}, H_{8}); 1.73 (2xs, 6H, CH_{3-4,12}); 1.17-1.30 (m, 3H, H_{15a,16, 17a}); 1-24-(s, 3H, gem-CH3); 1.21 (s, 3H, gem-CH_{3}); 1.05-1.18 (m, 2H, H_{15b,17b}); 0.98 (d, 3H, CH_{3-6}, J = 7 Hz); 0.93 (d, 3H, CH_{3-14}, J = 7 Hz); 0.80-0.88 ( m, 9H, CH_{3-8,16,18}); MS-ESI m/e 829 (MH^{+}, 100).
1B. Éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfooximetil-3,4,5,06-tetrahidro-2.H..2'.H.-[2.3']bipiranil-6'-il)-1-metiletil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético
953 mg de complejo SO_{3}-piridina se agregan a 1 g de éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,
6R)-3,4-diacetoxi-4'-Tiidroxi-6-hidroximetil-2'-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2.H.-[2,3']bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético en 90 ml de DMF y la solución resultante se agita durante 12 horas. De la mezcla obtenida el disolvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se somete a cromatografía.
Se obtiene éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfooximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2_H.,2'.H.-[2,3']bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo ácido acético.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD 4:1, 330K) 6.28 (d, 2H, H_{3}, J=15.5 Hz); 6.03 (d, 1H, H_{11}, J=15.4 Hz); 5.75 (s, 1H, H_{5}); 5.56 (d, 1H, H_{1}, J=7.6 Hz); 5.50 (d, 1H, H_{5}, J=7.5 Hz); 5.44-5.48 (m, 3h, H_{3-piranil,2,10}); 5.14 (m, 1H, H_{4-piranil}); 5.12 (d, 1H, H_{13}, J=9.6 Hz); 4.87 (d, 1H, H_{2-piranil}, J=11.1 Hz); 4.77 (dd, 1H, H_{7}, J=5.3,6.9 Hz); ABX-sistema (\mu_{A}= 4.37, H_{a-acetoximetil}, \mu_{B}= 4.08, H_{b-acetoximetil}, \mu_{X}= 4.02, H_{6-piranil}, \mu_{AB}=10.9, J_{AX}=3.0, J_{BX}=1.9 Hz); 2.89 (m,1H, H_{6}); 2.55 (M, 1H, H_{14}); 2.24 (m, 1H, H_{9a}); 2.20 (m, 1H, H_{5a-piranil}); 2.05 (a, 3H, COCH_{3}); 2.02 (2xs, 6H, COCH_{3}); 1.90 (m, 1H, H_{9b}), 1.87 (s, 3H, COCH_{3}); 1.80 (m, 1H, H_{8}); 1.72 (2xs, 6H, CH_{3-4,12}); 1.22-1.30 (m, 3H, H_{15a,16,17a}); 1.23 (s, 3H, gem-CH_{3}); 1.13 (m, 1H, H_{17b}); 1.08 (m, 1H, H_{15b}); 0.95 (d, 3H, CH_{3-6}, J=6.9 Hz); 0.93 (d, 3H, CH_{3-15}, J=6.7 Hz); 0.82-0.87 (m, 9H, CH_{3-8,16,18}); MS ESI m/e 947 (MK+, 100).
Ejemplo 2 Éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfamoiloximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2'.H.-[2,3l]bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético
36 mg de NaH se agregan a 600 mg de éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-6-hidroximetil-2'-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2.H.-[2,3']bipiranil-6'-il)-1-metiletil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético en 18 ml de DMF y la mezcla obtenida se agita durante 45 minutos. A la mezcla obtenida se agregan 432 mg de ClSO_{2}NH_{2} y la solución resultante se agita durante 2 horas adicionales. De la mezcla obtenida se evapora el disolvente, el residuo de evaporación se trata con acetato de etilo y la capa orgánica obtenida se extrae con bicarbonato de sodio saturado y solución salina. La capa orgánica obtenida se seca, el disolvente se evapora y el residuo de evaporación se somete a cromatografía.
Se obtiene éster de (2E,4E,10E,12E)-7-acetoxi-1-[1-((2R,3R,4R,6R)-3,4-diacetoxi-4'-hidroxi-2'-oxo-6-sulfamoiloximetil-3,4,5,6-tetrahidro-2.H.,2'.H.-[2,3']bipiranil-6'-il)-1-metil-etil]-4,6,8,12,14,16-hexametil-octadeca-2,4,10,12-tetraenilo de ácido acético.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}/CD_{3}OD 4:1) 6.26 (d, 1H, H_{3}, J = 15.5 Hz); 6.03 (d, 1H, H_{11}, J = 15.5 Hz); 5.77 (s, 1 H, H_{5}-); 5.74 (m, 1 H, H_{3-piranil}) 5.57 (d, 1H, H_{1}, J = 7.5 Hz); 5.43-5.50 (m, 2H, H_{2,10}); 5.47 (d, 1H, H_{5}, J = 7.8 Hz ); 5.10 (d, 1H, H_{13}, J = 9.3 Hz); 5.09 (m, 1 H, H_{4-piranil}); 4.80 (m, 1H, H_{2-piranil}); 4.76 (dd, 1 H, H_{7}, J = 4.6,7.6 Hz); ABX-sistema (\mu_{A} = 4.37, H_{a-acetoximetil}, \muB = 4.20, H_{b-acetoximetil}, \mu_{x} = 3.90, H_{6-piranil}, J_{AB}= 11.9, J_{AX} = 2.5, J_{BX} = 4.6 Hz); 2.90 (m, 1 H, H_{6}); 2.58 (m, 1H, H_{14}); 2.23 (m, 1H, H_{9a}); 2.14 (m, 1H, H_{5a-piranil}); 2.07 (s, 3H, COCH_{3}), 2.03 (s, 3H, COCH_{3}); 2.02 (s, 3H, COCH_{3}); 1.93 (m,1 H, H_{5b-piranil}); 1.89 H_{15a, 16, 17a}); 1.23 (s, 3H, gem-CH_{3}); 1.19 (s, 3H, gem-CH_{3}); 1.13 (m, 1 H, H_{17b}); 1.08 (m, 1H, H_{15b}); 0.96 (d, 3H, CH_{3-6}, J = 7 Hz); 0.93 (d, 3H, CH_{3-15}, J = 6.9 Hz); 0.82-0.87 ( m, 9H, CH_{3-8,16,18}); MS-ESI m/e 908 (MH^{+}, 50).
Ejemplo 3 Actividad anti-inflamatoria
La actividad anti-inflamatoria se puede probar en sistemas de ensayo in vivo, a saber, en el modelo de emigración de leucocitos inducida por IL-8, en el modelo de ratón ICD-TPA tópico y en el modelo de ratón ACD, por ejemplo, como se describe a continuación, en donde se utilizan las siguientes abreviaturas:
ACD
dermatitis alérgica por contacto
DAE
mezcla de acetilacetamida, etanol y acetona
ICD
deshidrogenasa isocítrica
IL-8
interleuquina-8
PBS
fosfato amortiguado con solución salina
TPA
forbol-13-acetato de 12-O-tetradecanoilo (forbol-12-miristato)
Los compuestos de ensayo incluyen compuestos de la presente invención la fórmula I, denominados en la fórmula II.
Sistemas de ensayo a. Modelo de emigración de leucocitos inducida por IL-8
Comprende 24 a 36 ratones hembra Balb/c, 18-20 g; grupo de control IL-8; grupo de referencia; grupo de control amortiguante y 3 a 6 grupos de ensayo. El IL-8 humano recombinante se inyecta a 1 \mug en 100 \mul PBS i.p. 5 mg de un compuesto de ensayo, o compuesto de referencia, respectivamente, se disuelven en 1 ml de PBS. Inmediatamente después de la inyección i.p. de IL-8 se inyectan 100 \mul de la solución del compuesto de ensayo i.v. (= 500 \mug/ratón). 4 horas después de la inyección IL-8 los ratones se anestesian y se recolecta sangre mediante punción orbital. Los ratones se sacrifican y las células se cosechan por exudado peritoneal como sigue: 5 ml de PBS se inyecta i.p. y después de 1 minuto se recupera tanto como sea posible. Los conteos totales de células de sangre y peritoneales se llevan a cabo en el contador Toa (Coulter).
La preparación de citospina se hace en el citocentrifugador Shandon "Citospina" 2. El frotis de sangre y las preparaciones de citospina se tiñen con Hemacolor (Merck). Los conteos celulares diferenciales de transferencia de sangre y células peritoneales se llevan a cabo en el microscopio. Se realiza la evaluación estadística (ensayo t) de los resultados. Los compuestos de la presente invención muestran actividad en el modelo de emigración de leucocitos inducido por IL-8.
b. Modelo de ratón ICD-TPA tópico (dermatitis irritante inducida por TPA)
10 \mul de una solución TPA al 0.01% se aplica epicutáneamente a la superficie inerte de la oreja derecha de 8 ratones NMRI por grupo para elicitación de hinchamiento auricular. Los animales de prueba se tratan tópicamente con 10 \mul de un compuesto de ensayo (se disuelve en DAE) 30 minutos antes de la aplicación de TPA; los animales de control se tratan de manera similar sólo con el vehículo DAE.
6 horas después del tratamiento TPA los animales se sacrifican, se cortan ambos lóbulos de la oreja en la base y se pesan. La diferencia en los pesos auriculares se toman como una medida de inflamación [orejas derecha (tratada, irritada) versus izquierda (no tratada, no irritada), en %]. Los compuestos de la presente invención muestran actividad en el modelo ICD-TPA.
c. Modelo ACD tópico (ratones sensibilizados con oxazolona)
10 \mul de 2% de oxazolona se aplican epicutáneamente a la superficie inerte de la oreja derecha de 8 ratones NMRI por grupo los cuales se sensibilizan contra la oxazolona. Después de 30 minutos los animales de prueba se tratan tópicamente con 10 \mul de un compuesto de ensayo (se disuelve en DAE). 24 horas después los animales se sacrifican. Se mide la inflamación como se establece en el punto "b. Modelo de ratón ICD-TPA tópico" anterior.
Los compuestos de la presente invención muestran actividad en el modelo ACD.

Claims (10)

1. Un compuesto de la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es hidroxi o amino.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R es hidroxi.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R es amino.
4. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la forma de una sal.
5. Un compuesto de la reivindicación 4 en la forma de una sal álcali.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, el cual es una sal de sodio.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en donde R es amino.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un farmacéutico.
9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que además contiene por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas con la inflamación.
ES05740303T 2004-04-01 2005-03-31 Lactonas anti-inflamatorias. Active ES2303245T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0407467A GB0407467D0 (en) 2004-04-01 2004-04-01 Organic compounds
GB0407467 2004-04-01
GB0407466 2004-04-01
GB0407466A GB0407466D0 (en) 2004-04-01 2004-04-01 Organic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2303245T3 true ES2303245T3 (es) 2008-08-01

Family

ID=34966979

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05740303T Active ES2303245T3 (es) 2004-04-01 2005-03-31 Lactonas anti-inflamatorias.

Country Status (14)

Country Link
US (1) US7414074B2 (es)
EP (1) EP1735295B1 (es)
JP (1) JP2007530630A (es)
KR (1) KR20070015529A (es)
AT (1) ATE394385T1 (es)
AU (1) AU2005231939B2 (es)
BR (1) BRPI0509494A (es)
CA (1) CA2558244A1 (es)
DE (1) DE602005006547D1 (es)
ES (1) ES2303245T3 (es)
PL (1) PL1735295T3 (es)
PT (1) PT1735295E (es)
RU (1) RU2006138429A (es)
WO (1) WO2005097771A1 (es)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH666482A5 (de) * 1984-02-08 1988-07-29 Sandoz Ag Metabolit, dessen herstellung und verwendung.
JP2002047281A (ja) * 2000-07-28 2002-02-12 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc テロメレース阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP1735295A1 (en) 2006-12-27
RU2006138429A (ru) 2008-05-10
PT1735295E (pt) 2008-06-23
US20070219143A1 (en) 2007-09-20
EP1735295B1 (en) 2008-05-07
WO2005097771A1 (en) 2005-10-20
AU2005231939A1 (en) 2005-10-20
JP2007530630A (ja) 2007-11-01
DE602005006547D1 (de) 2008-06-19
ATE394385T1 (de) 2008-05-15
AU2005231939B2 (en) 2008-05-22
US7414074B2 (en) 2008-08-19
BRPI0509494A (pt) 2007-09-11
PL1735295T3 (pl) 2008-10-31
CA2558244A1 (en) 2005-10-20
KR20070015529A (ko) 2007-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0138441B1 (en) Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4855466A (en) Purinyl cyclobutanes
TWI444366B (zh) 作為磷酸二酯酶抑制劑之１－苯基－２－吡啶烷基醇衍生物
MXPA92005623A (es) Derivados de nucleosido de pirimidina que tienen actividad antitumoral su preparacion y su uso.
WO2010029302A2 (en) Compounds for treating viral infections
EP1007512B1 (en) Branched alkoxy-subsituted 2-aminopyridines as nos inhibitors
EP0447188B1 (en) 7-Oxabicycloheptane imidazole prostaglandin analogs useful in the treatment of thrombotic and vasospastic diseases
WO2001032633A1 (de) Substituierte 5-benzyl-2,4-diaminopyrimidine
EP0173624A2 (en) 4-(guanin-9-yl) butanals and antiviral compositions containing them
ES2303245T3 (es) Lactonas anti-inflamatorias.
US20080221330A1 (en) Mutilin-Derivative Substituted at Position 12
US20220144836A1 (en) Novel synthetic options towards the manufacture of (6r,10s)-10-{4-[5-chloro-2-(4-chloro-1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-6-oxo-1(6h)-pyrimidinyl}- 1-(difluoromethyl)-6-methyl-1,4,7,8,9,10-hexahydro-11,15-(metheno)pyrazolo[4,3-b][1,7]diazacyclotetradecin-5(6h)-one
US5703084A (en) Adenosine deaminase inhibitors
US4755516A (en) Antiviral compounds
WO1998011103A1 (en) New pharmaceutically active compounds
KR20000006339A (ko) 아라비노실아데닌유도체
DK160271B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-halogenvinyl-uracil-derivater
AU640550B2 (en) Heterocyclic amido prostaglandin analogs
KR950005198B1 (ko) 퀴논 유도체
JPS5913493B2 (ja) 新規ビシクロ〔２，２，１〕ヘプテン誘導体の製造法
ZA200101759B (en) Novel compounds.
US5238951A (en) Heterocyclic amido prostaglandin analogs
JPH0320264A (ja) ジェム置換チア複素環式カルボン酸およびその誘導体
US4510323A (en) Cis-bicyclo[3.3.0]octane derivatives, medicaments containing them and processes for their preparation and use
EP0484843A1 (en) An optically active cyclobutyl pyrimidine