KR20060131995A - 기생충 구제제 - Google Patents

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KR20060131995A
KR20060131995A KR1020067021447A KR20067021447A KR20060131995A KR 20060131995 A KR20060131995 A KR 20060131995A KR 1020067021447 A KR1020067021447 A KR 1020067021447A KR 20067021447 A KR20067021447 A KR 20067021447A KR 20060131995 A KR20060131995 A KR 20060131995A
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요세프 하이네
크리스토프 후보
볼프강 지리츠크카
디르크 메르틴
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바이엘 헬스케어 아게
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Abstract

본 발명은 거대고리 락톤 및 아미딘을 포함하는 산물에 관한 것이며, 산물은 기생물 조절, 특히 동물의 외부기생물에 적절하다.
기생물, 구충제, 거대고리 락톤, 아미딘

Description

기생충 구제제{Parasiticidal agents}
본 발명은 기생충, 특히 동물의 외부 기생충 구제에 적합한 거대 고리 락톤 및 아미딘을 포함하는 산물에 관한 것이다.
거대 고리 락톤은, 특히 수의학에서, 우수한 체내 기생충 구제작용 및 특정 범위로 또한 체외 기생충 구제작용도 갖는 약제로 알려져있다.
예를 들어, 아미트라즈 또는 시미아졸과 같은 아미딘은 살충제/살비제로 유사하게 이미 알려져있다.
그러나, 체외 기생충에 대하여 사용될 때, 이들 두 종류의 물질의 활성 화합물은, 외부적으로 적용될 때, 불충분한 활성 또는 부작용과 같은 임의의 단점을 가진다. 가능한 적은 용량에서 실질적으로 100%의 활성을 갖는 것이 부작용을 감소시키기 위해 바람직하다.
놀랍게도, 거대 고리 락톤 및 아미딘이 조합되어 사용될 때, 체외 기생충 구제 작용은 예측외의 방법으로, 단일 제제인 경우보다 강화되는 것으로 밝혀졌다. 또한, 적은 용량으로 우수한 체외 기생충 구제 작용을 성취하는 것이 가능하다. 게다가, 조합된 사용의 경우, 상용성이 상당하게 개선되었다.
따라서, 본 발명은 거대 고리 락톤 및 아미딘을 포함하는 산물에 관한 것이 다.
본 발명의 목적을 위해, 거대 고리 락톤은 특히 아베르멕틴, 22,23-디히드로아베르멕틴 B1(이베르멕틴) 또는 밀베마이신이다.
아베르멕틴은 미생물 스트렙토마이세스 아베르미틸리스(Streptomyces avermitilis)(미국 특허 제 4,310,519)로부터 미생물 대사물로 분리되었고, 본질적으로 A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B2a 및 B2b(I. Putter et al., Experentia 37(1981) p.963, Birkhauser Verlag(스위스))의 8가지 성분을 포함하는 혼합물로 할 수 있다. 또한, 합성 유도체, 특히 22,23-디히드로아베르멕틴 B1(이베르멕틴)도 역시 관심의 대상이다(미국 특허 제 4,199,569). 스트렙토마이세스 히그로스코피커스(Streptomyces hygroscopicus)로부터 발효에 의해 밀베마이신을 분리하는 것도 또한 가능하다(참조: "Milbemycin: Discovery and Development" I. Junya et al., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 45(1993), pp.1-98; JP-Pat.8 378 549; GB 1 390 336).
거대 고리 락톤 부류로부터 아베르멕틴, 22,23-디히드로아베르멕틴 B1(이베르멕틴) 및 밀베마이신의 내부 기생충 구제제로의 사용은 오랜 기간동안 알려져왔고, 많은 특허출원 및 조사 기사의 주제가 되고 있다(예를 들어, 하기에서 생물학적 작용: "Ivermectin and Abamectin" W.C.Campbell, Ed., Springer Verlag, New York, N.Y., 1989"; "Avermectin and Mibemycins Part II" H.G.Davies et al. Chem. Soc. Rev. 20(1991) pp.271-339; 하기에서 화학적 변형: G.Lukacs et al.(Eds.), Springer-Verlag, New York, (1990), Chapter 3; CydectinTM [moxidectin and derivatives]: G.T.Carter et al. J. Chem. Soc. Chem. Commun. (1987), pp.402-404); EP 423 445-A1). 도라멕틴(Pfizer)을 내부 기생충 구제제로 사용하는 것이 또한 알려져있다(참조: "Doramectin-a potent novel endectozide" A.C.Goudie et al. Vet.Parasitol. 49(1993), pp.5-15).
아베르멕틴은 하기 일반식(I)의 락톤 마크롤라이드의 화합물 또는 그의 혼합물이고
Figure 112006074466591-PCT00001
상기식에서, 라디칼 R1-R4는 하기의 표 1에 정의되어 있고, X는 C22- 및 C23-위치(-C22R1-X-C23R2-) 사이의 단일 또는 이중 결합을 나타낸다.
이중결합의 경우, C22- 및 C23- 위치에는 치환체(R1, R2)가 없다.
표 1
Figure 112006074466591-PCT00002
상기표에서, 22,23-디히드로아베르멕틴 B1은 이베르멕틴 B1이고;
sec-Bu=이차 부틸; iso-Pr=이소프로필; Chx=시클로헥실; -Me=메틸이다.
일반식 (I)의 아베르멕틴 및 22,23-디히드로아베르멕틴 B1(이베르멕틴)은 일반적으로 혼합물로 사용된다. 본원에서 특별히 관심있는 산물은 아바멕틴이고 이것은 본질적으로 아베르멕틴 B1 및 이것의 수소화 산물, 22,23-디히드로아베르멕틴 B1(이베르멕틴)을 포함한다.
C25-위치에 이소프로필 라디칼을 가진 거대 고리 락톤 화합물(이것의 화합물은 "b"로 나타내어진다)이 C25-위치에 sec-부틸기를 가진 "a" 화합물로부터 반드리 분리될 필요는 없다. 이것은 일반적으로 sec-부틸 유도체(B1a)를 80중량%이상 및 이소프로필 유도체(B1b)를 20중량%이하로 두 물질을 모두 포함하는 혼합물이며, 분리되어 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 더구나, 입체이성질체의 C13- 및 C23-위치의 치환체는 고리 시스템상의 α- 또는 β- 위치, 즉, 분자 평면의 상단 또는 하단중에 있다. 각 경우에, 모든 입체이성질체는 본 발명의 범위안에 든다.
밀베마이신은 아베르멕틴 또는 22,23-디히드로아베르멕틴 B1(이베르멕틴)과 같은 마크롤라이드 고리 구조를 가지고 있으나, 위치 13(R5=수소)에 어떤 치환체도 수반하지 않는다(즉, 올레안드로즈(oleandrose) 이당류 단편이 없다).
거대 고리 락톤 부류의 밀베마이신으로는 일반식(II)의 화합물이 예로 언급될 수 있다.
Figure 112006074466591-PCT00003
상기식에서, 라디칼 R1-R5는 하기의 표 2에 정의되어 있고;
표 2
Figure 112006074466591-PCT00004
상기표에서, iso-Pr=이소프로필
식 (I) 및 (II)의 화합물중에서, 하기의 거대 고리 락톤이 본 발명에 있어서 특히 관심의 대상이다:
아베르멕틴 B1a/B1b(또는 아바멕틴)
22,23-디히드로아베르멕틴 B1a/B1b(또는 이베르멕틴 B1a/B1b)
도라멕틴
목시덱틴
본원에서, 아베르멕틴 B1a 및 아베르멕틴 B1b의 4:1 혼합물은 아바멕틴으로 나타내었다, 발명에 따라, 아바멕틴이 매우 특히 바람직하게 사용된다.
본 발명의 목적을 위해, 아미딘은 살절지동물 작용(arthropodicidal action)을 갖는 아미딘 화합물로 이해하여야 한다. 이것은 해당 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려진 부류이다. 전형적인 아미딘은 하기 시미아졸
Figure 112006074466591-PCT00005
및 하기 아미트라즈이다:
Figure 112006074466591-PCT00006
본 발명의 목적을 위해, 활성 화합물은, 가능하다면, 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 전구체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다.
본 발명에 따른 조성물은 동물 축산 및 가축 번식시에 생산 가축, 번식용 가축 및 애완동물에서 나타나는 기생충, 특히 절지동물과 같은 외부기생충, 바람직하게는 곤충 및 거미류를 구제하는데 적절하다. 조성물은 해충 발달의 모든 단계 또는 일부 단계에 대하여 및 내성적이며 일반적으로 민감한 해충의 종에 대하여 활성이다.
동물 해충을 구제함으로써, 질병과 질병의 전파, 사망 및 성능 감소(예를 들면, 고기, 우유, 가죽, 계란의 생산시)를 막는 것이 의도되고, 결과적으로 더욱 경제적이고 간단한 동물 사육이 가능하게 되거나, 활성 화합물을 사용함으로서, 특정 지역에서 동물 사육이 가능하게 된다.
해충은 다음의 것들을 포함한다:
이목(Anoplura), 예를 들면, 해마토피누스종(Haematopinus spp .), 리노그나투스종(Linognathus spp .), 소레노포테스종(Solenopotes spp .), 파리목(Diptera), 예를 들면, 해마토비아종(Haematobia spp.), 후기문아목(Metastigmata), 예를 들면, 히아롬마종(Hyalomma spp .), 리피세파루스종(Rhipicephalus spp .), 부필러스종(Boophilus spp .), 앰브리옴마종(Amblyomma spp.), 해모피사리스종(Haemophysalis spp .), 데르마센토종(Dermacentor spp .), 익소데스종(Ixodes spp .), 아르가스종(Argas spp .), 오르니토도루스종(Ornithodorus spp .), 오토비우스종(Otobius spp .), 중기문아목(Mesostigmata), 예를 들면, 데르마니수스종(Dermanyssus spp .), 오르니토니수스종(Ornithonyssus spp .), 프뉴모니수스종(Pneumonyssus spp .), 전기문아목(Prostigmata), 예를 들면, 데모덱스종(Demodex spp .), 무기문아목(Astigmata), 예를 들면, 프소로프테스종(Psoroptes spp .), 코리오프테스종(Chorioptes spp .), 오토덱테스종(Otodectes spp .), 사르코프테스종(Sarcoptes spp .), 노토에드레스종(Notoedres spp .), 크네미도코프테스종(Knemidocoptes spp .), 네오크네미도코프텍스종(Neoknemidocoptex spp .)
본 발명에 의한 산물은 바람직하게는 부필러스종, 특히 부필러스 진드기에 대해 사용된다.
가축 동물 및 생산 가축은 예를 들면, 소, 양, 염소, 말, 돼지, 개, 고양이, 낙타, 물소와 같은 포유류, 예를 들면 닭과 같은 조류를 포함한다.
애완동물은 개 및 고양이를 포함한다.
산물은 바람직하게는 개, 말, 양, 염소 및 가축의 품종중에 적용된다; 특히 바람직한 것은 생산 가축에 대한 적용이고, 특히 소이다.
적용은 예방 및 치료적으로 모두 수행될 수 있다.
활성 화합물은 적절한 약제의 형태로, 보통 외부 적용에 의해 직접 적용된다.
외부 적용은, 예를 들면, 딥핑(dipping), 분사, 목욕, 세척, 퍼링-온(pouring-on) 및 스폿팅-온(spotting-on), 문지르기 및 파우더링(powdering)에 의한 것이다.
적절한 약제는:
용액, 예를 들면, 피부 도는 신체의 공동에 사용하는 용액으로, 퍼-온(pour-on) 제제, 젤이 있고;
에멀젼 및 현탁액, 반-고체 제제;
예를 들면, 분말, 사전혼합물 또는 농축물, 과립과 같은 고체 제제이다.
피부에 사용할 용액은 점적으로 바르거나, 문지르거나, 튀기거나 또는 분사하여 적용하거나, 딥핑, 목욕 또는 세척으로 적용한다. 이러한 용액은 적절한 용매 중에 활성 화합물을 용해시키고, 필요에 따라 첨가제, 예를 들어 가용화제, 산, 염기, 완충제 염, 항산화제, 보존제를 첨가하여 제조하고, 여기에서 무균법은 요구되지 않는다.
언급될 수 있는 용매는: 생리적으로 허용되는 용매, 예를 들어 물, 알콜, 예를 들어 에탄올, 부탄올, 벤질 알콜, 글리세롤, 탄화수소, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, N-메틸피롤리돈 및 이들의 혼합물이다.
적절하다면, 활성 화합물은 생리적으로 허용되는, 제약학적으로 적절한 식물성오일 또는 합성유에 용해될 수 있다.
언급될 수 있는 가용화제는: 주 용액중에 활성 화합물의 용해를 용이하게 하거나, 활성 화합물의 침전을 막는 용매이다. 예로는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리에톡시화된 소르비탄 에스테르가 있다.
보존제는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-히드록시벤조 에스테르, n-부탄올이 있다.
제조 과정에서 농조화제(thickener)를 첨가하는 것이 이로울 수 있다. 농조화제는 무기 농조화제, 예를 들어 벤토나이트, 콜로이드 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 유기 농축제, 예를 들어 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐 알콜 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메트아크릴레이트가 있다.
젤은 피부에 적용되거나, 바르거나, 또는 신체 공동으로 도입된다. 젤은 상기에 기재된 바와 같이 제조된 용액에, 상당한 양의 농축제를 첨가함으로써 제조되며, 연고와 같은 점도를 가진 투명한 조성물이 형성된다. 사용된 농축제는 상기에서 명시된 농조화제이다.
퍼-온 및 스폿-온 제제는 피부의 제한된 지역위에 부어지거나 튀겨지고, 활성 화합물은 피부를 통과하고 시스템적으로 활동하거나 신체 표면위로 스스로 분포된다.
퍼-온 및 스폿-온 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적절한 용매 또는 용매 혼합물중에 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시켜 제조된다. 적절하다면, 다른 보조제, 예를 들어 착색제, 생흡수(bioabsorption) 촉진제, 항산화제, 광안정제 및 점착부여제가 첨가된다.
언급될 용매는: 물, 알칸올, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 2-헥실데칸올, 옥틸도데칸올 및 테트라히드로퓨라닐 알콜, 글리콜, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 방향족 알콜, 예를 들어 벤질 알콜, 페닐에탄올, 페녹시에탄올, 에스테르, 예를 들어 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 벤질 벤조에이트, 디부틸 아디페이트, 디카프릴릴 카보네이트, 디에틸헥실 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 에테르, 예를 들어 디카프릴릴 에테르, 알킬렌 글리콜 알킬 에테르, 예를 들어 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 채소 또는 합성 지방유, 예를 들어 땅콩유, 올리브유, 유채씨유, 참기름, 간장콩유, 해바라기유, 글리세릴 리시노레에이트(ricinoleate), 중간-사슬 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디페라르고네이트 및 프로필렌 글리콜 라우레이트; 기타 지방산 에스테르, 예를 들어 2-옥틸도데실 미리스테이트, 세테아릴 이소노나노에이트, 세테아릴 옥타노에이트, 세틸에틸 헥사노에이트, 코코 카프릴레이트/카프레이트, 데실 코코에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 이소세틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 스테아레이트, 올레일 에루케이트; 실리콘유, 예를 들어 세틸 디메티콘, 디메티콘 및 시메티콘; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 글리세롤 포르말, 글리코퓨롤, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 2-디메틸-4-히드록시메틸렌-1,3-디옥솔란 또는 디옥틸시클로헥산이다.
착색제는, 동물 사용이 승인된 용해될 수 있거나 현탁될 수 있는 모든 착색제이다.
생흡수 촉진제는 DMSO, 전착유, 예를 들어 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디프로필렌 글리콜 페라르고네이트, 실리콘유, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 또는 지방 알콜이다.
항산화제는 설파이트 또는 메타비설파이트, 예를 들어 포타슘 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸화된 히드록시톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔 또는 토코페롤이다.
광안정제의 예는 벤조페논 또는 노반티솔산(novantisolic acid)의 분류로부터의 물질이다.
점착부여제는, 예를 들면, 셀룰로오스 유도체, 녹말 유도체, 폴리아크릴레이트 또는 알지네이트 또는 젤라틴과 같은 자연 중합체이다.
에멀젼은 유중수(water-in-oil type) 또는 수중유(oil-in-water type) 방식이다.
이들은 적절한 에멀젼화 및 경우에 따라, 기타 보조제, 예를 들어 착색제, 생흡수 촉진제, 보존제, 항산화제, 광안정제 및 점성-증가 물질과 함께 공급하여 활성 화합물을 소수성상 또는 친수성상에 용해시켜 및 이 상을 다른 상의 용매와 균일하게 하여 제조된다.
적절한 소수성(오일)은 파라핀유, 실리콘유, 자연 식물성오일, 예를 들어 참기름, 아몬드유 또는 피마자유, 합성 트리글리세리드, 예를 들어 카프릴/카프르 산(caprilic/capric acid) 트리글리세리드, 사슬길이 C8 -12의 채소 지방산 또는 기타 구체적으로 선택된 자연 지방산과 트리글리세리드 혼합물, 히드록실기를 또한 포함할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분 글리세리드의 혼합물 및 C8/C10-지방산의 모노- 및 디글리세리드를 포함한다.
지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 페라르고네이트, 사슬 길이 C16-C18의 포화 지방 알콜을 가진 중간 사슬 길이를 가진 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 사슬길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 왁시(waxy) 지방산 에스테르 예를 들면 인공 오리 요지방(uropygial fat), 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자와 연관된 에스테르 혼합물 등이다.
지방 알콜, 예를 들어 이소트리데실 알콜, 2-옥틸도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 또는 올레일 알콜이다.
지방 알콜, 예를 들어, 올레산 및 이것의 혼합물이다.
적절한 친수성상은 물, 알콜, 예를 들어 에탄올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨 및 이들의 혼합물을 포함한다.
적절한 유화제는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴리에톡시화된 피마자유, 폴리에톡시화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리에톡시 스테아레이트 또는 알킬페놀 폴리글리콜 에테르; 양성 계면활성제, 예를 들어 디소듐 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴; 음이온 계면활성제, 예를 들어 Na 라우릴 설페이트, 지방 알콜 에테르 설페이트, 및 모노/디알킬폴리글리콜 에테르 오르토포스포릭 에스테르의 모노에탄올아민염; 양이온 계면활성제, 예를 들어 세틸트리메틸암모늄 클로라이드를 포함한다.
기타 적절한 보조제는 점성을 증가시키고, 에멀젼을 안정화하는 물질, 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 기타 셀룰로오스 및 녹말 유도체, 폴리아크릴레이트, 알지네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐-피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸비닐 에테르/말레 무수물 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드 실리카, 또는 나열된 물질의 혼합물을 포함한다.
현탁액은 액체 부형제중의 활성 화합물을 부유시켜 제조하고, 만약 적절하다면, 기타 보조제, 예를 들어 습윤제, 착색제, 생흡수 촉진제, 보존제, 안정제, 항산화제 및 광안정제를 함께 첨가한다.
적절한 액체 부형제는 모든 균일한 용매 및 용매 혼합물을 포함한다.
적절한 습윤제(분산제)는 상기에 명시된 계면활성제를 포함한다.
적절한 기타 보조제는 상기에 명시된 것을 포함한다.
반-고체 제제는 상기-기재된 현탁액 및 에멀젼과 그것의 보다 높은 점성에 있어서만 다를 뿐이다.
고체 제제를 제조하기 위해, 활성 화합물은 적절한 담체와 혼합되며, 만약 적절하다면, 보조제를 첨가하고, 혼합물은 원하는 대로 형성되었다.
적절한 담체는 모든 생리학적으로 수용가능한 고체 비활성 물질을 포함한다. 이러한 목적에 적절한것은 무기 및 유기 물질이다. 무기 물질은, 예를 들면, 보통의 염, 카보네이트, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 수소 카보네이트, 알루미늄 옥시드, 실리카, 점토, 침전된 또는 콜로이드 곡물 식사 및 녹말이다.
유기 물질은, 예를 들면, 설탕, 셀룰로오스, 식품 및 동물 사료, 예를 들면 분유, 동물 먹이, 곡물 식사, 거친 곡물 식사 및 녹물이다.
보조제는 보존제, 항산화제, 안정제 및 착색제로 이미 상기에서 언급되었다.
기타 적절한 보조제는 윤활제, 활주제(glidant), 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석, 벤토나이트, 분해제(disintegrant), 예를 들어 녹말 또는 가교된 폴리비닐피롤리돈, 결합제, 예를 들어, 녹말, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈, 및 건조 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로오스이다.
약제중, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 기타 활성 화합물과 함께 혼합물로 존재할 수 있다.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 각 경우에 10ppm-25중량%의 농도로 포함하며; 거대 고리 락톤은 바람직하게 농도 0.01-5중량%로 사용되고, 특히 바람직하게는 0.1-2중량%이고; 아미딘은 바람직하게 1-20중량%로 사용되며, 특히 바람직하게는 5-15중량%이다.
사용전 희석되는 제제는 활성 화합물을 각 경우에 0.5-90중량%의 농도로 포함하며, 바람직하게는 5-50중량%이다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해 일당 체중 kg당 약 0.01-100mg의 활성 화합물을 투약하는 것이 유리한 것으로 발견되었다; 거대 고리 락톤에 대하여, 바람직한 관습적인 일일 투여량은 0.05-5mg/kg 범위이고, 보다 바람직하게는 0.1-3mg/kg이며; 아미딘에 대하여, 관습적인 일일 투여량은 바람직하게 1-30mg/kg, 특히 바람직하게는 5-15mg/kg이다.
본 발명에 의해 특히 바람직한 것은 퍼-온 또는 스폿-온 제제이다. 이러한 제제는 거대고리 락톤을 0.01-10중량%, 바람직하게는 0.1-1중량%를 포함한다.
아미딘 함량은 보통 0.5-25중량%, 바람직하게는 5-15중량%이다.
퍼-온 또는 스폿-온 제제에 대한 적절한 용매는 상기에서 언급된 용매이다.
거대고리 락톤 및 아미딘에 대해 우수한 용해 특성을 갖는 용매가 바람직하며, 예를 들면 에탄올 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 2-헥실데칸올, 옥틸도데칸올, 디부틸 아디페이트, 중간-사슬 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 프로필렌 카보네이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 케톤이다.
또한 우수한 퍼짐 특성을 갖는 용매가 바람직하며, 예를 들면 2-헥실-데칸올, 옥틸도데칸올, 2-옥틸도데실 미리스테이트, 세테아릴 이소노나노에이트, 세테아릴 옥타노에이트, 세틸 에틸헥사노에이트, 코코 카프릴레이트/카프레이트, 데실 코코에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 이소세틸 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 이소스테아레이트, 옥틸 팔미테이트, 옥틸 스테아레이트, 올레일 에루케이트, 중간-사슬 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 세틸 디메티콘, 디메티콘 및 시메티콘이다.
거대고리 락톤 및 아미딘에 대해 우수한 용해 특성 및 우수한 퍼짐 특성을 갖는 용매가 바람직하며, 예를 들면 2-헥실데칸올, 옥틸도데칸올, 디부틸 아디페이트, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜-모노에틸 에테르, 중간-사슬 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 이소프로필 미리스테이트 및 이소프로필 팔미테이트이다.
용매는 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 이들의 전체 농도는 보통 10-98중량%, 바람직하게는 30-95중량%이다.
더구나, 바람직한 스폿-온 또는 퍼-온 제제는 관습적인 제약학적 첨가제 및 보조제를 포함할 수 있다. 활성 화합물을 안정화하는데 첨가되는 염기성 물질이 선호되며, 예를 들면 암모니아, 소듐 히드록시드 또는 트리에탄올아민이며 보통 농도가 0.1-3중량%, 바람직하게는 0.1-2중량%이다.
바람직한 구현예에 의해, 본 발명에 의한 조성물에 대한 용매 사용은 1-4개의 탄소 원자를 가진 알칸올의 혼합물이고, 예를 들면 에탄올 또는 특별히,지방족 지방산 에스테르를 가진, 이소프로판올, 특별히 C12 -18 지방산을 가진 지방족 C1 - 4알콜 단위체의 지방산 에스테르, 예를 들면 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 또는 이소프로필 팔미테이트 및 파라핀유, 특히 저-점성 파라핀유이다. 특히 선호되는 것은, 혼합물이 이들 3 성분을 각 경우, 중량으로 동일한 분율로 포함하는 것이다. 상기에서 이미 지시되었듯이, 적절하다면 염기, 예를 들면 트리에탄올아민을 이 용매 혼합물에 첨가하는 것이 유리하다.
스폿-온 또는 퍼-온 제제는 또한 에멀젼 농도로 나타낼 수 있다. 이 경우, 더 높은 농도의 활성 화합물이 용매에 분산제와 같이 용해된다. 사용자가 이 농축물의 임의의 양을 물에 첨가하고, 자발적으로 또는 흔들어준 이후, 에멀젼이 형성된다. 사용된 용매는 상기 언급된 물질일 수 있고, 분산제는 이미 언급된것과 유사하게 이온성 또는 비-이온성 유화제일 수 있다.
조합된 사용은 아미딘 및 거대고리 락톤이 각각 또는 연속적으로 사용될 수 있다는 것을 의미한다. 이 경우, 아미딘 및 거대고리 락톤은 각각 분리된 약제로 제제화된다. 동시 사용 역시 가능하고, 본 발명에 의해, 아미딘 및 거대고리 락톤은 조성물중에 바람직하게 함께 형성된다.
본 발명에 의해 사용될 활성 화합물 조합 제제의 적절한 예가 하기에 제시되었으나 이것은 본 발명을 어떻게든 제한하지 않는다.
실시예
실시예에서, 사용된 양은 최종 제제의 100 밀리리터당 그램으로 나타내었다.
실시예 1
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
40g의 중간-사슬 트리글리세리드(MKT, Miglyol 812)
40g의 이소프로필 미리스테이트
MKT 및 이소프로필 미리스테이트를 혼합하고 50℃로 가열하였다. 아바멕틴 및 시미아졸을 혼합물에 연속 용해시켰다. 약간 탁한 황색 용액을 얻었다.
실시예 2
0.5g의 아바멕틴
5g의 시미아졸
43g의 중간-사슬 트리글리세리드(MKT, Miglyol 812)
43g의 이소프로필 미리스테이트
제조는 실시예 1을 참조.
실시예 3
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
0.5g의 트리에탄올아민
25g의 이소프로필 미리스테이트
25g의 이소프로판올
25g의 저-점성 파라핀
아바멕틴, 트리에탄올아민 및 시미아졸을 이소프로판올에 연속으로 용해시켰다. 이소프로필 미리스테이트 및 저-점성 파라핀을 그 후 첨가하였다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 4
0.5g의 아바멕틴
5g의 시미아졸
0.5g의 트리에탄올아민
26g의 이소프로필 미리스테이트
26g의 이소프로판올
26g의 저-점성 파라핀
제조는 실시예 3을 참조.
실시예 5
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
86g의 디부틸 아디페이트(Cetiol B)
50℃로 가열하면서, 아바멕틴 및 시미아졸을 디부틸 아디페이트에 연속으로 용해시켰다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 6
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
82g의 프로필렌 글리콜 라우레이트(Lauroglycol FCC)
50℃로 가열하면서, 아바멕틴 및 시미아졸을 프로필렌 글리콜 라우레이트에 연속으로 용해시켰다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 7
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
25g의 이소프로필 팔미테이트
25g의 이소프로판올
25g의 저-점성 파라핀
아바넥틴 및 시미아졸을 이소프로판올에 연속으로 용해시켰다. 이소프로필 팔미테이트 및 저-점성 파라핀을 그 후 첨가하였다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 8
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
71g의 이소프로판올
아바넥틴 및 시미아졸을 이소프로판올에 연속으로 용해시켰다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 9
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
0.5g의 시스테아민
40g의 이소프로필 팔미테이트
40g의 프로필렌 글리콜 라우레이트
50℃로 가열하면서, 아바멕틴 및 시미아졸을 프로필렌 글리콜 라우레이트에 연속으로 용해시켰다. 그 후 이소프로필 팔미테이트를 첨가하였다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 10
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
0.05g의 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT)
40g의 이소프로필 팔미테이트
40g의 프로필렌 글리콜 라우레이트
50℃로 가열하면서, 아바멕틴, BHT 및 시미아졸을 이소프로필 팔미테이트 및 프로필렌 글리콜 라우레이트의 혼합물에 연속으로 용해시켰다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 11
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
40g의 간장콩유
40g의 이소프로필 팔미테이트
50℃로 가열하면서, 아바멕틴 및 시미아졸을 간장콩유 및 이소프로필 팔미테이트의 혼합물에 연속으로 용해시켰다. 탁한 황갈색 용액이 형성되었다.
실시예 12
1.5g의 아바멕틴
30g의 시미아졸
10g의 PEG-35 피마자유(Cremophor EL)
56g의 프로필렌 글리콜 라우레이트(Lauroglycol FCC)
50℃로 가열하면서, 아바멕틴 및 시미아졸을 프로필렌 글리콜 라우레이트에 연속으로 용해시켰다. PEG-35 피마자유를 그 후 첨가하였다. 약간 탁한 황갈색 용액이 형성되었다. 일부의 상기 용액 및 이부의 물은 부을 준비가 된 에멀젼을 만든다.
실시예 13
1.5g의 아바멕틴
30g의 시미아졸
10g의 PEG-40 수소화된 피마자유(Emulgin HRE 40)
56g의 프로필렌 글리콜 라우레이트(Lauroglycol FCC)
50℃로 가열하면서, 아바멕틴 및 시미아졸을 프로필렌 글리콜 라우레이트에 연속으로 용해시켰다. PEG-40 수소화된 피마자유를 그 후 첨가하였다. 약간 탁한 황갈색 용액이 형성되었다(에멀젼 농도). 일부의 상기 용액 및 이부의 물은 부을 준비가 된 에멀젼을 만들었다.
실시예 14
1.5g의 아바멕틴
30g의 시미아졸
10g의 폴리소르베이트 80(Tween 80)
25g의 메틸 이소부틸 케톤
25g의 이소프로필 미리스테이트
50℃로 가열하면서, 아바멕틴 및 시미아졸을 메틸 이소부틸 케톤 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물에 연속으로 용해시켰다. 폴리소르베이트 80을 그 후 첨가하였다. 탁한 황갈색 용액이 형성되었다. 일부의 상기 용액 및 이부의 물은 부을 준비가 된 에멀젼을 만들었다.
실시예 15
1.5g의 아바멕틴
30g의 시미아졸
10g의 폴리소르베이트 60(Crillet 3 Super)
25g의 메틸 이소부틸 케톤
25g의 이소프로필 미리스테이트
50℃로 가열하면서, 아바멕틴 및 시미아졸을 메틸 이소부틸 케톤 및 이소프로필 미리스테이트의 혼합물에 연속으로 용해시켰다. 폴리소르베이트 60을 그 후 첨가하였다. 탁한 황갈색 용액이 형성되었다. 일부의 상기 용액 및 이부의 물은 부을 준비가 된 에멀젼을 만들었다.
실시예 16
0.5g의 이베르멕틴
10g의 시미아졸
0.5g의 트리에탄올아민
25g의 이소프로필 팔미테이트
25g의 이소프로판올
25g의 저-점성 파라핀
이베르멕틴, 트리에탄올아민 및 시미아졸을 이소프로판올에 연속으로 용해시켰다. 이소프로필 팔미테이트 및 저-점성 파라핀을 그 후 첨가하였다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 17
0.5g의 목시덱틴
10g의 시미아졸
25g의 이소프로필 팔미테이트
25g의 이소프로판올
25g의 중간-사슬 트리글리세리드(MKT, Miglyol 812)
목시덱틴 및 시미아졸을 이소프로판올에 연속으로 용해시켰다. 이소프로필 팔미테이트 및 중간-사슬 트리글리세리드를 그 후 첨가하였다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 18
0.5g의 아바멕틴
10g의 아미트라즈
0.5g의 트리에탄올아민
25g의 이소프로필 미리스테이트
25g의 아세톤
25g의 저-점성 파라핀
아바멕틴, 트리에탄올아민 및 아미트라즈를 이소프로판올에 연속으로 용해시켰다. 이소프로필 미리스테이트 및 저-점성 파라핀을 그 후 첨가하였다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 19
0.33g의 아바멕틴
6.67g의 시미아졸
0.5g의 트리에탄올아민
25.7g의 이소프로필 미리스테이트
25.7g의 이소프로판올
25.7g의 저-점성 파라핀
아바멕틴, 트리에탄올아민 및 시미아졸을 이소프로판올에 연속으로 용해시켰다. 이소프로필 미리스테이트 및 저-점성 파라핀을 그 후 첨가하였다. 황색 용액이 형성되었다.
실시예 20
0.5g의 아바멕틴
10g의 시미아졸
0.5g의 트리에탄올아민
25g의 이소프로필 팔미테이트
25g의 이소프로판올
25g의 저-점성 파라핀
아바멕틴, 트리에탄올아민 및 시미아졸을 이소프로판올에 연속으로 용해시켰다. 이소프로필 팔미테이트 및 저-점성 파라핀을 그 후 첨가하였다. 황색 용액이 형성되었다.
생물학적 실시예
부필러스 진드기(Boophilus microplus)의 가축 생체내 실험
실험 시작 전, 가축을 2주간 각각 안정하게 두었다. 적응 상태 후, 각 가축은, -24, -21, -19, -17, -14, -12, -10, -7, -5, -3 및 -1일에 생후 7-21일의 부필러스 진드기(현장에서 수집됨)의 5000개의 유충(0.25g)으로 감염시켰다. O일은 치료일이다. -3일에서 치료 후 51일 후, 이들에게서 진드기를 뽑아 수집하였다.
-3, -2 및 -1일에 수집된 부필러스 진드기 암컷의 평균 수에 기반하여, 동물들을 분류하고 시험 그룹의 수에 상당하는 수의 블록으로 나누었다. 블록내에서, 가축을 임의적으로 각각의 시험 그룹으로 할당하였다.
시험 1
그룹 가축 수 처리
A 5 대조
B 5 실시예 5
C 5 실시예 6
D 5 실시예 1
E 5 실시예 2
시험 2
그룹 가축 수 처리
A 5 실시예 3
B 5 시미아졸 모노 #1 시미아졸
C 5 모노 #2 대조
D 5 시미아졸 모노 #3
E 5 실시예 2
F 5 상업적 아바멕틴 산물
G 5 실시예 1
H 5 실시예 4
I 5
상대적인 시미아졸 모노 제조의 조성물(%w/v으로 표시)
시미아졸 모노 #1
시미아졸 10.0%
트리에탄올아민 0.5%
이소프로판올 24.8%
이소프로필 미리스테이트 24.8%
저-점성 파라핀 24.8%
시미아졸 모노 #2
시미아졸 10.0%
중간-사슬 트리글리세리드 40.4%
이소프로필 미리스테이트 40.4%
시미아졸 모노 #3
시미아졸 5.0%
트리에탄올아민 0.5%
이소프로판올 26.1%
이소프로필 미리스테이트 26.1%
저-점성 파라핀 26.1%
각 치료에 대한 백분율로 나타낸 효율을 하기의 식을 이용하여 계산하였다:
Figure 112006074466591-PCT00007
여기에서,
Ta = 치료 후, 처리한 동물로부터 수집한 진드기의 평균 수;
Tb = 치료 전 3일간, 처리한 동물로부터 수집한 진드기의 평균 수;
Ca = 치료 후 단계에 있는 대조 동물로부터 수집한 진드기의 평균 수;
Cb = 치료 전 3일간, 대조 동물로부터 수집한 진드기의 평균 수이다.
도 1:
시험 1: 실험적으로 감염시킨 가축중의 부필러스 진드기에 대한 시미아졸/아바멕틴의 백분율로 나타낸 효율(1일-36일에 대한 산술평균).
도 2a:
시험 2: 실험적으로 감염시킨 가축중의 부필러스 진드기에 대한 시미아졸/아바멕틴의 백분율로 나타낸 효율(3일-44일에 대한 이동평균).
도 2b:
시험 2: 실험적으로 감염시킨 가축중의 부필러스 진드기에 대한 시미아졸/아바멕틴의 백분율로 나타낸 효율(3일-44일에 대한 이동평균).

Claims (13)

  1. 거대고리 락톤 및 아미딘의 조합물을 포함하는 산물.
  2. 제 1항에 있어서, 동물의 기생충에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 산물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 거대분자 락톤으로서, 아바멕틴을 포함하는 산물.
  4. 제 1항 내지 3항중 어느 한 항에 있어서, 아미딘으로서, 아미트라즈 및/또는 시미아졸을 포함하는 산물.
  5. 제 1항 내지 4항중 어느 한 항에 있어서, 아바멕틴 및 시미아졸을 포함하는 산물.
  6. 제 1항 내지 5항중 어느 한 항에 있어서, 생산 가축에 사용하기 위한 산물.
  7. 제 1항 내지 6항중 어느 한 항에 있어서, 소에 사용하기 위한 산물.
  8. 제 1항 내지 7항중 어느 한 항에 있어서, 동물의 외피에 적용하기 위한 산물.
  9. 제 1항 내지 8항중 어느 한 항에 있어서, 스폿-온(spot-on) 또는 퍼-온(pour-on)으로 적용하기 위한 산물.
  10. 제 1항 내지 9항중 어느 한 항에 있어서, 물로 희석시킨 후, 스폿-온 또는 퍼-온으로 적용하기 위한 산물.
  11. 동물의 기생충 구제용 산물을 제조하기 위한 거대고리 락톤 및 아미드의 용도.
  12. 제 11항에 있어서, 동물의 기생충에 대하여 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 산물 제조용 용도.
  13. 유효량의 거대고리 락톤 및 유효량의 아미딘을 조합하여 동물에 적용하는 것을 포함하는, 동물의 기생충 구제 방법.
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