KR20060126703A

KR20060126703A - α-아미노산 유도체 및 그 의약 용도

Info

Publication number: KR20060126703A
Application number: KR1020067013855A
Authority: KR
Inventors: 후미히코 아카호시; 요시하루 하야시
Original assignee: 미츠비시 웰파마 가부시키가이샤
Priority date: 2003-12-11
Filing date: 2004-12-10
Publication date: 2006-12-08
Also published as: CA2548918C; EP1695969A1; JPWO2005056541A1; KR101146849B1; CA2548918A1; CN1890228A; EP1695969A4; CN1890228B; US7504423B2; WO2005056541A1; JP4704914B2; US20070049619A1

Abstract

본 발명의 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염으로 대표되는 화합물은 DPP-IV 저해 작용에 따른 치료 효과를 가지며, DPP-IV 저해제가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 유용하다.

Description

α-아미노산 유도체 및 그 의약 용도{α-AMINO ACID DERIVATIVES AND USE THEREOF AS MEDICINES}

본 발명은 DPP-IV 저해 작용을 갖는 α-아미노산 유도체, 그 의약 용도 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

DPP-IV는 N 말단에서부터 2번째에 프롤린(알라닌, 하이드록시프롤린이라도 좋음)을 갖는 아미노산 배열을 인식하고, 디펩티드 Xaa-Pro를 생성하는 세린프로테아제이다(Xaa는 임의의 아미노산, Pro는 L-프롤린을 나타냄). DPP-IV는 포유동물 조직 내에 널리 분포되고, 특히 혈액, 신장, 장관 상피 및 태반에 존재하는 것이 알려져 있다.

포유동물에게 있어서의 DPP-IV의 생리학적 역할은 완전히 해명되어 있지는 않지만, 신경 펩티드의 분해(비특허 문헌 1 참조), T 세포의 활성화(비특허 문헌 2 참조), 전이성 종양세포의 내피로의 접착(비특허 문헌 3 참조), HIV 바이러스의 림프구로의 침입(비특허 문헌 4 참조) 등의 광범위에 걸친 생체 기능에 관여하는 것이 명백해지고 있다. 그 중에서도, 강력한 인슐린 분비능을 가지며 식후의 혈당치 조절을 담당하는 생체 내 물질 글루카곤 유사 펩티드(GLP-1)를 불활성화하는 효소로서의 DPP-IV의 역할이 주목되고 있다(비특허 문헌 5 참조).

GLP-1은 생체 내에서 몇 분으로 대사되는 것이 알려져 있다. 그 중에서도 특히 DPP-IV에 의한 대사는 중요하며, GLP-1을 신속하게 절단하여 불활성형 GLP-1을 생성한다(비특허 문헌 6 참조). 부가하여, 이 불활성형 GLP-1이 GLP-1 수용체에 대하여 길항 작용하기 때문에, GLP-1의 생리적 작용이 더욱 감약화하는 것으로 생각되고 있다(비특허 문헌 7 참조). 따라서, DPP-IV 저해에 의해 GLP-1의 분해를 억제하는 방법은 GLP-1 작용 증강의 어프로치로서 최량이라고 생각된다. 즉, DPP-IV 저해제는 인슐린 비의존형 당뇨병(2형 당뇨병) 환자에게 있어서, 천연성 저혈당 등의 부작용을 수반하지 않고서 식후 고혈당을 시정하기 위한 우수한 치료 방법이 될 수 있을 것으로 기대되고 있다.

DPP-IV 저해제에 관한 특허 출원도 이미 행해지고 있다.

천연 아미노산과 티아졸리딘 또는 피롤리딘으로 이루어진 화합물이 DPP-IV 저해 작용을 나타내는 것이 알려져 있다(특허 문헌 1 참조). 또한, 이 밖에도 시클로헥실글리신체와 티아졸리딘으로 이루어진 화합물도 개시되어 있다(특허 문헌 2 참조).

특허 문헌 1: 국제 공개 제99/61431호 팜플렛

특허 문헌 2: 국제 공개 제02/76450호 팜플렛

비특허 문헌 1: Heymann 등, FEBS Letters, vol. 91, 360-364(1978).

비특허 문헌 2: Schon 등, Biomedica Biochimica Acta., vol. 44, K9-K15(1985).

비특허 문헌 3: Johnson 등, Journal of Cell Biology, vol. 121, 1423- 1432(1993).

비특허 문헌 4: Callebaut 등, Science, vol. 262, 2045-2050(1993).

비특허 문헌 5: Deacon 등, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 80, 952-957(1995).

비특허 문헌 6: Deacon 등, American Journal of Physiology, vol. 271, E458-E464(1996).

비특허 문헌 7: Knudsen 등, European Journal of Pharmacology, vol. 318, 429-435(1996).

현재까지, DPP-IV 저해제에 관한 많은 보고가 있다[Wiedeman 등, Current Opinionin Investigational Drugs, vol. 4, 412-420(2003) 등]. 이것은 창약 기술의 진전에 영향을 주었지만, 아직 충분한 임상상의 효과를 나타내는 화합물에 대해서는 보고되어 있지 않아, 더욱 유효한 저해제의 개발이 요구되고 있다.

본 발명자들은 상기한 점을 감안하여 신규 DPP-IV 저해제의 개발을 목적으로 하여 예의 검토를 행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 α-아미노산 유도체가 강력한 DPP-IV 저해 작용을 갖는 것을 발견하여 더욱 안정성을 높여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명의 요지는 이하의 (1) 내지 (12)에 존재한다.

(1) 하기 화학식 I로 표시되는 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.

상기 식에서 R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시를 나타내고,

R²는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알킬 또는 알콕시를 나타내거나 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소, 히드록시이미노, 알콕시이미노 또는 알킬리덴을 형성하며,

X는 CH-R³또는 N-R⁴를 나타내고,

Y는 CR⁵R⁶(R⁵및 R⁶은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알킬 또는 알콕시를 나타내거나 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 옥소, 히드록시이미노, 알콕시이미노 또는 알킬리덴을 형성하고 있어도 좋음), S, S=O 또는 SO₂를 나타내며,

Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타내고,

m 및 n은 각각 0, 1 또는 2를 나타내며, 이 때의 m과 n의 합은 1, 2 또는 3이고,

p는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며,

R³은 -NR⁷R⁸(R⁷, R⁸은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나 또는 서로 결합하여 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자를 더 갖고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 이 헤테로사이클에는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋음), -NR⁹COR¹⁰(R⁹, R¹⁰은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄), -NR¹¹CONR¹²R¹³(R¹¹, R¹², R¹³은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나 또는 R¹², R¹³은 서로 결합하여 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자를 더 갖고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 이 헤테로사이클에는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋음), -NR¹⁴SO₂R¹⁵(R¹⁴, R¹⁵는 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄), -OR¹⁶또는 -OCOR¹⁷(R¹⁶, R¹⁷은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, -COR¹⁸(R¹⁸은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄), -CONR¹⁹R²⁰(R¹⁹R²⁰은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나 또는 R¹⁹, R²⁰은 서로 결합하여 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자를 더 갖고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 이 헤테로사이클에는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋음) 또는 -SO₂R²¹(R²¹은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내며,

단, p가 0인 경우, X는 CH-R³을 나타내고, R³은 하기 화학식 II를 나타내고,

(상기 식에서

은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,

R²²는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며,

q는 1 또는 2를 나타내고,

A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,

단, i) A가 탄소 원자를 나타내는 경우, A는 수산기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋고, 또한, ii) A가 질소 원자를 나타내는 경우,

는 단일 결합을 나타냄)

또한, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.

(2) 상기 (1)의 화학식 I에 있어서 m=2, n=0 및 X=CH-R³인 상기 (1)에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.

(3) 상기 (1)의 화학식 I에 있어서 R³이 상기 (1)의 화학식 II인 상기 (2)에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.

(4) 상기 (1)의 화학식 I에 있어서 Y=S, R¹=R²=Z=H 및 상기 (1)의 화학식 II에 있어서 q=1, A=N인 상기 (3)에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.

(5) 하기 화학식 III로 표시되는 화합물.

상기 식에서 X'는 CH-R³, N-R⁴ 또는 C=O를 나타내고,

R²³은 -COR²⁴(R²⁴는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄) 또는 -COOR²⁵(R²⁵는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄)를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 상기 (1)에 기재한 것과 동일하다.

(6) 화학식 III에 있어서 X' = C=O인 상기 (5)에 기재한 화합물.

또한, 본 발명은 이하의 의약 조성물, 저해제 및 치료제에 관한 것이다.

(7) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염과 약리학상 허용할 수 있는 담체를 포함하는 의약 조성물.

(8) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 함유하는 DPP-IV 저해제.

(9) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 DPP-IV 저해제가 관여하는 질환의 예방제 및/또는 치료제.

(10) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 당뇨병 또는 비만의 예방제 및/또는 치료제.

(11) 상기 (6)의 화합물을 중간체로서 사용하는 것을 특징으로 하는 상기 (5)의 X'가 CH-R³으로 표시되는 화합물의 제조 방법.

(12) 상기 (11)의 제조 방법을 포함하는 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재한 화합물의 제조 방법.

본 발명 화합물은 강력한 DPP-IV 저해 활성을 보이고, 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 또는, 비만의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

알킬이란, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등의 탄소수 1 내지 10의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 의미하고, 바람직하게 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 등을 들 수 있다.

시클로알킬로서는 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등의 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬 등을 들 수 있다. 또한, 이 시클로알킬은 벤젠 고리와 축합하며, 인단(예컨대, 인단-1-일, 인단-2-일 등), 테트라히드로나프탈렌(예컨대, 테트라히드로나프탈렌-5-일, 테트라히드로나프탈렌-6-일 등) 등(바람직하게는 인단 등)을 형성하여도 좋고, 또한, 이 시클로알킬은 탄소수 1 또는 2인 직쇄형의 원자쇄를 통해 가교되며, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.2]노닐 등(바람직하게는 탄소수 1 또는 2인 직쇄형의 원자쇄를 통해 가교를 갖는 시클로헥실 등, 더욱 바람직하게는 비시클로[2.2.1]헵틸 등)의 가교 고리식 탄화수소 잔기를 형성하고 있어도 좋다.

시클로알킬알킬이란, 그 시클로알킬부는 상기와 동등하고, 그 알킬부는 바람 직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄형 또는 분지쇄형의 시클로알킬알킬을 의미하며, 예컨대 시클로프로필메틸, 2-시클로부틸에틸, 3-시클로펜틸프로필, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로헵틸메틸 등을 들 수 있다.

아릴이란, 바람직하게는 탄소수 6 내지 14의 아릴을 의미하며, 예컨대 페닐, 나프틸, 또는 오르토 융합한 이환식의 기로 8 내지 10개의 고리 원자를 가지며 적어도 하나의 고리가 방향족 고리인 것(예컨대 인데닐 등) 등을 들 수 있다.

아릴알킬이란, 그 아릴부는 상기와 동등하고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄형이라도 좋고 분지쇄형이라도 좋으며, 예컨대 벤질, 벤즈히드릴, 페네틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 3-(2-나프틸)프로필 등을 들 수 있다.

헤테로아릴로서는 바람직하게는 탄소 및 1 내지 4개의 헤테로 원자(산소, 황 또는 질소)를 갖는 5 또는 6원환기, 또는 그것으로부터 유도되는 8 내지 10개의 고리 원자를 갖는 오르토 융합한 이환식 헤테로아릴, 특히 벤즈 유도체, 혹은 프로페닐렌, 트리메틸렌 혹은 테트라메틸렌기를 그것에 융합하여 유도되는 것 및 그 안정한 N-옥사이드 등을 들 수 있다. 예컨대, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리아지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸로피리딜, 이미 다조피리다지닐, 티아나프테닐, 이소티아나프테닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티에닐, 크로메닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인다조릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 2,1,3-벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사지닐 등을 들 수 있다.

헤테로아릴알킬이란, 그 헤테로아릴부는 상기와 동등하고, 그 알킬부는 바람직하게는 탄소수 1 내지 3의 직쇄형이라도 좋고 분지쇄형이라도 좋으며, 예컨대 2-피롤릴메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-티에닐메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(3-피리딜)에틸, 2-(4-피리딜)에틸, 3-(2-피롤릴)프로필, 4-이미다졸릴메틸 등을 들 수 있다.

헤테로사이클이란, 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자(산소 또는 황)를 갖고 있어도 좋으며, 포화 또는 불포화이다. 단일 고리뿐만 아니라, 스피로 고리도 함유되고, 바람직하게는 단일 고리의 4 내지 7원환기 또는 스피로 고리인 10 또는 11원환기이다. 헤테로사이클로서는 예컨대 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 티오모르폴리노, 옥소티오모르폴리노, 디옥소티오모르폴리노, 3-아자스피로[5.5]운데실, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데실 등을 들 수 있다.

또한, 상기 헤테로사이클에는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋다. 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리에 있어서의 방향족 고리로서는 예컨대 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 등을 들 수 있다. 축합 고리로서는 예컨대 인돌리닐, 이소인돌리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴, 프탈이미드, 인돌릴, 벤즈-3-아제핀 등을 들 수 있다.

알콕시란 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 옥틸옥시 등의 탄소수 1 내지 10의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시를 의미하며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕시 등을 들 수 있다.

할로겐으로서는 염소, 브롬, 불소, 요오드를 들 수 있다.

할로알킬로서는 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다.

또한, 상기 치환기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클은 이하에 나타내는 1개 이상의 치환기에 의해 각각 치환되어 있어도 좋다.

이들 치환기로서는 예컨대 할로겐, 수산기, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 포르밀, 아실옥시, 옥소, -COOR_a, -CH₂COOR_a, -OCH₂COOR_a, -CONR_bR_c,-CH₂CQNR_bR_c(Q는 =O 또는 =S를 나타냄), -OCH₂CONR_bR_c, -COO(CH₂)₂NR_eR_f, -SO₂T₁, -CONR_dSO₂T₁, -NR_eR_f, -NR_gCHO, -NR_gCOT₂, -NR_gCOOT₂, -NR_gCONR_iR_j, -NR_kSO₂T₃, -SO₂NR_lR_m, -SO₂NR_nOCT₄, 메틸렌디옥시, 에틸렌옥시 등을 들 수 있다.

이들 치환기는 치환기를 더 갖고 있어도 좋고, 예컨대, 치환기를 갖는 아릴, 치환기를 갖는 헤테로아릴 또는 치환기를 갖는 헤테로사이클로서는 4-시아노페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-히드록시페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2-클로로-4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 5-시아노-2-피리딜, 5-클로로-2-피리딜, 1-에톡시카르보닐-4-피페리디닐 등을 들 수 있다.

여기서, 상기 치환기의 치환기에 있어서, 할로겐, 알킬, 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클은 전술과 동일한 것을 들 수 있다.

알킬티오란, 예컨대 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오, 옥틸티오 등의 탄소수 1 내지 10의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬티오를 의미하며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬티오 등을 들 수 있다.

아실옥시란, 예컨대 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시, 벤조일옥시 등의 탄소수 1 내지 10의 직쇄형 또는 분지쇄형의 아실옥시를 의미하며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 저급 아실옥시 등을 들 수 있다.

또한, R_a-R_n은 수소, 알킬(전술한 바와 같음), 아릴알킬(전술한 바와 같음)을 나타낸다.

또한, -NR_bR_c, -NR_eR_f, -NR_iR_j, -NR_lR_m에 있어서의 R_b와 R_c, R_e와 R_f, R_i와 R_j, R_l과 R_m은 각각 서로 결합하여 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자를 더 갖고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋고, 이 헤테로사이클에는 치환 기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋다(전술한 바와 동일하며, 이것은 전술한 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋음).

또한, -NR_eR_f는 =O를 갖는 헤테로아릴(예컨대 2-피롤리디논-1-일, 호박산이미드, 옥사졸리딘-2-온-3-일, 2-벤즈옥사졸리논-3-일, 프탈이미드, 시스-헥사히드로프탈이미드 등)을 나타낼 수도 있다.

T₁-T₄는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 할로알킬을 나타내고, 이것은 전술한 치환기에 의해 치환되어 있어도 좋다. Q는 =O 또는 =S를 나타낸다.

DPP-IV 저해제가 관여하는 질환이란 DPP-IV 작용이 원인이 되어 발증하는 질환, DPP-IV 작용이 증상을 악화시키는 질환, 또는 DPP-IV 작용이 치유를 지연시키는 질환 등, DPP-IV 저해제가 예방 또는/및 치료 효과를 나타낼 것으로 기대되는 질환이다. 바람직한 구체예로서는 당뇨병 또는 비만 등을 들 수 있다.

화합물(I)은 다형(polymorphism)을 나타낼 수 있고, 또한, 하나보다 많은 호변이성체로서 존재할 수 있다.

따라서, 본 발명은 상기와 같은 어떠한 입체이성체, 광학이성체, 다형체, 호변이성체 및 이들의 임의의 혼합물 등을 함유하는 것이다.

화합물(I)의 의약상 허용되는 염으로서는 무기산 부가염(예컨대, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과의 염), 유기산 부가염(예컨대, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥 살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 호박산, 만델산, 말산, 판토텐산, 메틸황산 등과의 염), 아미노산과의 염(예컨대, 글루타민산, 아스파라긴산 등과의 염) 등을 들 수 있다.

본 발명의α-아미노산 유도체는 이하의 방법에 의해 제조할 수 있다.

반응식 1에 화합물(I)에 있어서 m=2, n=0 및 X=CH-OH 또는 CH-NH₂의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.

상기 식에서 R²⁶은 아미노산의 보호기(예컨대, ter-부톡시카르보닐(이하, Boc라고 약기함), 벤질옥시카르보닐(이하, Cbz라고 약기함)을 나타내고, R²⁷은 수산기 또는 아미노기를 나타내며, R²⁸은 메틸, 에틸 등의 알킬 또는 벤질 등을 나타낸다. 다른 각 기호는 상기와 동일하다.

공정 a: 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원하여 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 화학식 VII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원하여 화학식 VIII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 또는 화학식 IX로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원하여 화학식 X로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

이 반응은 금속 촉매를 이용한 접촉 수소화 반응에 의해 행해진다. 금속 촉매로서는 팔라듐 또는 그 산화물, 백금 또는 그 산화물, 로듐 또는 그 산화물, 루테늄, 라니-니켈 등이 이용되며, 이들 금속을 조합하여 이용할 수도 있다. 또한, 그 금속은 활성탄, 알루미나, 황산바륨, 탄산칼슘 등의 불활성 담체에 유지된 상태로 사용된다.

이 반응에 이용하는 용매로서는 예컨대 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등), 아세트산에틸, 아세트산 또는 물 등을 들 수 있거나 또는 필요에 따라 이들 혼합 용매를 들 수 있다.

이 때의 반응은 상압 또는 고압의 수소 분위기 하에서 행해지고, 반응 온도는 약 0 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 120℃에서 행해진다.

공정 b: 화학식 V로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 보호하여 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 그의 염을, 또는 화학식 X로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 아미노기를 보호하여 화학식 VIII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

R²⁶이 Boc인 경우, Boc화제로서 이탄산디-tert-부틸, 2-tert-부톡시카르보닐옥시이미노-2-페닐아세토니트릴(Boc-ON), tert-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-티오피리미딘 등을 이용할 수 있다. 이 반응에 이용하는 염기로서는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민(이하, DIPEA라고 약기함) 등의 유기염기 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는 예컨대 물, 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 또는 에테르계 용매(예컨대, 테트라히드로푸란(이하, THF라고 약기함), 디옥산 등) 등, 또는 필요에 따라 이들 혼합 용매를 들 수 있다.

R²⁶이 Cbz인 경우, Cbz화제로서는 염화벤질옥시카르보닐 등을 이용할 수 있지만, 이탄산디벤질, O-벤질옥시카르보닐-N-히드록시호박산이미드 등의 활성 에스테르를 이용하는 도입법도 있다. 이 반응에 이용하는 염기로서는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 등을 들 수 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는 예컨대 물, 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등), 아세트산에틸, 아세 토니트릴 혹은 N,N-디메틸포름아미드(이하, DMF라고 약기함) 등을 들 수 있거나 또는 필요에 따라 이들 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 c: 화학식 VIII로 표시되는 화합물 또는 그 염의 에스테르 보호된 카르복실기를 탈보호시켜 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

반응은 통상의 카르복실기로의 탈보호 반응을 사용할 수 있다. 이용하는 염기로서는 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 등을 들 수 있다. R²⁸이 벤질기인 경우는, 백금, 팔라듐 등의 금속 촉매를 이용한 접촉 수소화 반응으로 탈보호할 수도 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는 예컨대 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 또는 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등) 등을 들 수 있거나 또는 필요에 따라 물과의 혼합 용매를 들 수 있다. 이 때의 반응 온도는 약 0 내지 100℃에서 행해진다.

공정 d: 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 화학식 XI로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 XII로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

화학식 XI로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 화학식 VI로 표시되는 산성 화합물 혹은 그 반응성 유도체, 또는 이들 염을 용매 중, 필요하다면 염기의 존재 하에서 탈수 축합제를 이용함으로써 제조할 수 있다. 산성 화합물의 반응성 유도체로 서는 산 무수물, 활성 에스테르(예컨대, p-니트로페닐에스테르, N-히드록시호박산이미드에스테르, 펜타플루오로페닐에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르 등), 산할로겐화물(예컨대, 산염화물, 산브롬화물 등), 이미다졸리드 혹은 혼합산 무수물(예컨대, 메틸탄산과의 무수물, 에틸탄산과의 무수물 등) 등을 들 수 있다. 이용하는 용매로서는 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 아세토니트릴, DMF 등을 들 수 있다. 이용하는 염기로서는 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘(이하, DMAP라고 약기함), DIPEA, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 등을 들 수 있다.

탈수 축합제로서 예컨대 펩티드 합성에 이용하는 축합제 등을 들 수 있다. 구체적으로는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드(이하, DCC라고 약기함), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(이하, EDC라고 약기함) 또는 그의 염산염, 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드록시퀴놀린, 카르보디이미다졸, 디에틸포스포릴시아니드, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트, 디페닐포스포릴아지드(이하, DPPA라고 약기함), 프로판포스핀산 무수물, 클로로포름산이소부틸, 염화디에틸아세틸, 염화트리메틸아세틸 등을 들 수 있다. 이들 축합제를 단독으로, 혹은 N-히드록시호박산이미드, 히드록시벤조트리아졸(이하, HOBT라고 약기함), 3-히드록시-4-옥소-3,4-디히드로-1,2,3-벤조트리아진, 또는 DMAP 등의 활성화제, 바람직하게는 HOBT와 조합하여 이용한다. 이 때, 화학식 VI로 표시되는 화합물 또는 그의 염 1몰에 대하여, 화학식 XI로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 약 0.5 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 6몰 당량 이용되고, 축합제는 약 0.5 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5몰 당량 이용된다. 이 때, 반응 온도는 약 -30 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃이며, 반응 시간은 약 30분 내지 96시간, 바람직하게는 30분 내지 48시간이다.

반응식 2에 화합물(I)에 있어서 X=CH-R³ 및 R³=-NR⁷R⁸의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.

상기 식에서 OSO₂R²⁹는 이탈기(예컨대, p-톨루엔술포닐옥시(OTs), 메탄술포닐옥시(OMs), 트리플루오로메탄술포닐옥시(OTf)를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타내며, R³⁰, R³¹은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나 또는 서로 결합하여 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자를 더 갖고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 이 헤테로사이클에 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋다. 다 른 각 기호는 상기와 동일하다.

공정 e: 화학식 XII'로 표시되는 화합물의 수산기를 술포닐화하여 화학식XIII로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

이 반응은 메탄술포닐염화물, p-톨루엔술포닐염화물, 트리플루오로메탄술포닐염화물 등의 술포닐화제를 이용하여 행할 수 있다. 이 때, 적당한 염기를 공존시켜도 좋다. 이 염기로서는 트리에틸아민, DMAP, DIPEA, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린 등의 유기염기, 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 등을 들 수 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) 혹은 DMF 등을 들 수 있다. 이 때의 반응 온도는 약 -50 내지 100℃, 바람직하게는 -10 내지 80℃이며, 반응 시간은 약 0.1 내지 96시간, 바람직하게는 0.1 내지 24시간이다.

공정 f: 화학식 XIII로 표시되는 화합물을 아지드화하여 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

반응은 금속 아지드화물(예컨대, 아지드화나트륨, 아지드화리튬 등)을 이용하여 행해진다. 이용하는 용매로서는 예컨대 DMF, 디메틸설폭시드(이하, DMSO라고 약기함), 아세토니트릴, 디클로로메탄 혹은 물 등을 들 수 있거나 또는 필요에 따라 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 첨가물로서 18-크라운-6을 이용할 수도 있다. 이 때의 반응 온도는 약 0 내지 120℃이며, 반응 시간은 약 30분 내지 24시간이다.

공정 g: 화학식 XII'로 표시되는 화합물로부터 직접 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

반응은 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등의 포스핀류 및 아조디카르복실산디에스테르의 존재 하에서 아지드화수소, DPPA, 아지드화아연 비스 피리딘 착염 등의 아지드화 시약을 작용시켜 행해진다. 또한, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센(이하, DBU라고 약기함) 등의 유기염기의 존재 하에서 DPPA를 작용시켜도 좋다. 이용하는 용매로서는 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등) 등을 들 수 있다. 이 때, 반응 온도는 약 -30 내지 100℃이며, 반응 시간은 약 30분 내지 72시간이다.

공정 h: 화학식 XIV로 표시되는 화합물을 환원하여 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

이 반응으로서 팔라듐, 백금, 니켈 등의 금속 촉매를 이용한 접촉 수소화 반응, 수소화알루미늄리튬 등의 금속 수소화물에 의한 환원, 트리페닐포스핀, 티올, 술피드, 디보란 혹은 천이 금속을 이용하는 환원 등을 들 수 있고, 바람직하게는 금속 촉매를 이용한 접촉 수소화 반응 혹은 트리페닐포스핀을 이용하는 반응을 들 수 있다.

공정 i: 화학식 XII'로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 수산기를 프탈이미드화한 후에 가수분해하여 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

이 반응은 아조디카르복실산디에스테르류(예컨대 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디이소프로필 등) 및 포스핀류(예컨대 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등)의 존재 하에서 프탈이미드 또는 그의 염(예컨대 칼륨염 등)과 반응시킨다. 화합물의 사용량은 화학식 XII'로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 대하여, 프탈이미드 또는 그의 염을 약 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 3 내지 5몰 당량이다. 이 아조디카르복실레이트류 및 포스핀류의 사용량은 각각 화학식 XII'로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 대하여, 약 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 3 내지 5몰 당량이다. 본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하는 것이 유리하다. 이러한 용매로서는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 아세토니트릴 혹은 DMF 등을 들 수 있거나 또는 필요에 따라 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

이와 같이 하여 제조한 프탈이미드체는 히드라진을 이용하여 가수분해함으로써 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로 유도할 수 있다. 이 반응에 이용하는 용매로서는 예컨대 물, 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 또는 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등) 등을 들 수 있거나 또는 필요에 따라 이들의 혼합 용매를 들 수 있다.

공정 j: 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 화학식 XV로 표시되는 화합물 또는 화학식 XV'로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

반응은 트리에틸아민, DIPEA 등의 유기염기, 바람직하게는 DIPEA의 존재 하에서 N-메틸-2-피롤리돈, DMF, THF 등의 이 반응에 불활성인 용매 중, 0℃ 내지 용매의 비점 부근의 온도에서, 바람직하게는 0 내지 80℃에서 행해진다.

공정 k: 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 화학식 XVI로 표시되는 화합물을 반응시킨 후에 환원하여 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

이 환원적 아미노화 반응은 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등), 아세토니트릴 혹은 DMF 등의 용매중, 또는 필요에 따라 이들의 혼합 용매 중, 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염과, 화학식 XVI로 표시되는 화합물을, 금속 수소 착화합물(예컨대, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등의 복합 수소 화합물이나 디보란 등)의 존재 하에서 필요에 따라 산성 촉매(예컨대, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 삼불화붕소·디에틸에테르 착체 등)를 이용하여 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 대하여, 화학식 XVI로 표시되는 화합물은 약 0.5 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5몰 당량 이용되고, 금속 수소 착화합물은 약 0.5 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5몰 당량 이용된다. 이 때, 반응 온도는 -20 내지 200℃, 바람직하게는 0 내지 100℃이며, 반응 시간은 약 0.5 내지 96시간, 바람직하게 는 0.5 내지 24시간이다.

공정 j 또는 k는 필요에 따라 반복함으로써, R⁷과 R⁸이 동일하거나 또는 다른 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조할 수 있다.

공정 l: 화학식 XII'로 표시되는 화합물을 활성화시킨 후에 화학식 XVIII로 표시되는 아민 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

화학식 XII'로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 활성화는 용매 중, 염화티오닐, 삼염화인, 오염화인, 삼브롬화인, 오브롬화인, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀 등의 할로겐화 시약을 약 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5몰 당량 작용시키거나 염기[트리에틸아민, DMAP, DIPEA, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 등]의 존재 하에서 p-톨루엔술포닐염화물, 메탄술포닐염화물, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 등을 약 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5몰 당량 작용시킴으로써 행할 수 있다. 이 때 이용되는 용매는 예컨대 아세토니트릴, 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등) 혹은 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등) 등이며, 반응 온도는 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 60℃이다. 또한, 활성화된 화합물 또는 그의 염을 아 세토니트릴, DMF 등의 용매 중에서 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등을 반응시켜 요오드화물로 하여도 좋다. 이렇게 하여 활성화된 화합물을 또는 그의 염을 용매 중, 화학식 XVIII로 표시되는 아민 또는 그의 염 약 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 5몰 당량 작용시킴으로써 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 이 때 이용되는 용매는 예컨대 아세토니트릴, 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등), DMF 혹은 N,N-디메틸아세트아미드 등이며, 반응 온도는 약 -20 내지 150℃, 바람직하게는 약 0 내지 100℃이다. 이 때, 필요에 따라 염기[트리에틸아민, DMAP, DIPEA, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산수소염(예컨대, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등) 등]을 이용하여도 좋다.

또한, 화학식 XII'로 표시되는 화합물과 화학식 XVIII로 표시되는 아민 또는 그의 염을 이용하여 미쯔노브 반응(Mitsunobu reaction) 또는 그 변법을 행함으로써 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 이 반응은 아조디카르복실산디에스테르류(예컨대, 아조디카르복실산디에틸, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘류) 및 포스핀류(예컨대, 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀 등)의 존재 하에 반응시킨다. 화합물의 사용량은 화학식 XII'로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 대하여, 화학식 XVIII로 표시되는 아민 또는 그의 염을 약 1 내지 5몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 2몰 당량이다. 이 아조디카르복실산디에스테르류 및 포스핀류의 사용량은 각각 화학식 XII'로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 대하여, 약 1 내지 5몰 당량, 바람직하게는 약 1 내지 2몰 당량이다. 본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하는 것이 유리하다. 이러한 용매로서는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산, 헵탄 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 아세토니트릴 혹은 DMF 등을 들 수 있다.

공정 m: 화학식 XII'로 표시되는 화합물을 산화하여 화학식 XIX로 표시되는 화합물을 제조하는 공정이다.

이 산화 반응의 예로서는 클로로크롬산피리디늄, 이크롬산피리디늄, 이산화 망간 등의 산화제를 이용하는 방법이나 DMSO-염화옥살릴, DMSO-무수 아세트산, DMSO-무수 트리플루오로아세트산, DMSO-피리딘삼산화황 착체, 디클로로아세트산을 촉매로 하는 DMSO-DCC 또는 -EDC 등의 DMSO 산화를 들 수 있다. 용매로서는 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등) 혹은 DMF 등을 들 수 있다. 그 외에도 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시프리라디칼을 촉매로서 브롬화나트륨의 존재 하에 아세트산에틸이나 톨루엔 속에서 차아염소산나트륨 수용액을 작용시키는 방법 등을 들 수 있다. 산화제 등은 1 내지 10몰 당량, 바람직하게는 1 내지 3몰 당량 작용시킴으로써 화학식 XIX로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 이때 의 반응 온도는 약 -78 내지 100℃, 바람직하게는 -40 내지 60℃이며, 반응 시간은 약 30분 내지 24시간, 바람직하게는 약 1 내지 15시간이다.

공정 n은 공정 k와 동일한 방법으로 행해진다.

공정 o: 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여 화학식 XX로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

이 반응에 있어서, 보호기 R²⁶이 Boc기인 경우는, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 산을 이용하여 탈보호할 수 있다. 이 때, 이들 산을 유기 용매 또는 물로 용해하고, 약 -50 내지 50℃에서 행할 수 있다. 이 반응은 예컨대 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 아세토니트릴 혹은 아세트산에틸 등의 용매 중에서 행할 수 있다. 또한, 보호기 R²⁶이 Cbz기인 경우는, 팔라듐 등의 금속 촉매를 이용한 접촉 수소화 반응 또는 산에 의해 탈보호할 수 있다. 접촉 수소화 반응은 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등), 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 혹은 아세트산에틸 등의 용매 중에서 행할 수 있다. 또한, 이 때, 반응 온도는 약 0 내지 100℃이며, 수소 가스를 상압 또는 가압 하에서 이용할 수도 있고, 포름산-포름산암모늄을 예로 하는 시약의 조합으로 행할 수도 있다. 산을 이용하는 반응은 브롬화수소산-아세트산과 반응시키거나 혹은 예컨대 필요에 따라 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등) 등의 이 탈보호 반응에 불활성인 용매 중, 티오아니솔 또는 아니솔의 존재 하에서 트리플루오로아세트산 또는 트리플루오로메탄술폰산, 바람직하게는 트리플루오로메탄술폰산을 이용함으로써 행할 수 있다.

여기서 얻어진 화합물(XX)은 염기로서 또는 적당한 산과의 염으로서 추출할 수 있다. 적당한 산이란, 예컨대, 염산, 황산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 아세트산 등이다.

반응식 3에 화합물(I)에 있어서 X=CH-R³및 R³=-NR⁹COR¹⁰의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.

상기 식에서 각 기호는 상기와 동일하다.

화학식 XXI로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 반응식 2에서 얻어진 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 동일하거나 또는 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 R⁷, R⁸중 한쪽이 수소 원자인 화합물이다.

공정 p: 화학식 XXI로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 아실화하여 화학식 XXII로 표시되는 아미드 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

반응은 R¹⁰COCl을 이용하거나 또는 R¹⁰CO₂H를 염화티오닐, 브롬화티오닐 등을 이용하여 산할로겐화물로 하거나 염화피발로일, 클로로포름산이소부틸 등을 이용하여 혼합산 무수물로서 행해진다. 반응에 이용하는 염기로서는 트리에틸아민, DMAP, DIPEA, 트리에틸렌디아민, 4-메틸모르폴린 등의 유기염기를 들 수 있어, 이용하는 용매로서는 예컨대 에테르계 용매(예컨대, 디에틸에테르, THF, 디옥산 등), 탄화수소계 용매(예컨대, 벤젠, 톨루엔, 헥산 등), 할로겐계 용매(예컨대, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등), 아세트산에틸, 클로로포름, DMF, DMSO, 헥사메틸포스포르아미드 등을 들 수 있다. 이 반응은 통상 약 0 내지 120℃에서 약 10분 내지 10시간으로 행해진다.

또한, R¹⁰CO₂H와의 반응은 반응식 1의 공정 d에서 나타낸 조건으로 행할 수 있다. 공정 q는 반응식 2의 공정 o와 동일한 방법으로 행해진다.

반응식 4에 화합물(I)에 있어서 X=CH-R³및 R³=-NR¹¹CONR¹²R¹³의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.

상기 식에서 각 기호는 상기와 동일하다.

화학식 XXIV로 표시되는 화합물은 반응식 2에서 얻어진 화학식 XII''로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 동일하거나 또는 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 R⁷, R⁸ 중 한쪽이 수소 원자인 화합물이다.

공정 s: 화학식 XXIV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시켜 화학식 XXV로 표시되는 우레아 화합물을 제조하는 공정이다.

반응은 R¹²-NCO 등의 이소시아네이트를 이용하여 행할 수 있다. 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, THF 등의 이 반응에 불활성인 용매 중에서 통상 -20 내지 80℃의 온도에서 행해지고, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 행해진다.

또한, 예컨대 카르보디이미다졸, 포스겐, 디포스겐(트리클로로메틸클로로포르메이트) 또는 트리포스겐[비스(트리클로로메틸)카르보네이트] 등을 R¹²R¹³NH로 표시되는 아민과, 트리에틸아민 등의 3급 유기염기와 함께 사용하는 방법도 있다.

공정 s는 반응식 2의 공정 o와 동일한 방법으로 행해진다.

반응식 5에 화합물(I)에 있어서 X=CH-R³및 R³=-NR¹⁴SO₂R¹⁵의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.

상기 식에서 각 기호는 상기와 동일하다.

화학식 XXVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염은 반응식 2에서 얻어진 화학식12''로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 동일하거나 또는 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 R⁷, R⁸중 한쪽이 수소 원자인 화합물이다.

공정 t: 화학식 XXVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 술포닐화하여 화학식 XXVIII로 표시되는 술폰아미드 화합물을 제조하는 공정이다.

반응은 R¹⁵-SO₂Cl 등의 염화술포닐을 이용하여 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기, 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속 탄산염(예컨대, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 혹은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 수산화물(예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등) 등의 무기염기의 존재 하에 물, 톨루엔, 클로로포름, 디클로로메탄, THF 등의 이 반응에 불활성인 용매 중에서 통상 약 -20 내지 80℃의 온도에서 행해진다.

또는, 화학식 XXVII로 표시되는 화합물과 염화술푸릴을 트리에틸아민 등의 3급 유기염기의 존재 하에서 클로로포름, 디클로로메탄, THF 등의 이 반응에 불활성 인 용매 중에서 반응시켜 염화술파밀을 얻고, 거기에 염화알루미늄 등의 루이스산의 존재 하에서 아릴 화합물을 반응시키는 방법도 있다.

공정 u는 반응식 2의 공정 o와 동일한 방법으로 행해진다.

반응식 6에 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 다른 제조 방법을 나타낸다. 본 제조법은 R⁷, R⁸이 모두 수소 원자가 아닌 화합물의 경우에 유용하다.

상기 식에서 각 기호는 상기와 동일하다.

공정 v는 반응식 2에서 나타낸 화학식 XII'로 표시되는 화합물로부터 화학식 XVII로 표시되는 화합물 또는 그의 염으로의 변환 방법과 동일하다.

공정 w는 반응식 1의 공정 c와 동일한 방법으로 행해진다.

공정 x는 반응식 1의 공정 d와 동일한 방법으로 행해진다.

반응식 3의 화학식 XXIII로 표시되는 화합물, 반응식 4의 화학식 XXVI로 표시되는 화합물, 또는 반응식 5에 화학식 XXIX로 표시되는 화합물도 반응식 6에서 나타낸 경로를 이용하여 제조할 수 있다.

반응식 7에 화합물(I)에 있어서 X=N-R⁴의 화합물의 제조 방법을 나타낸다.

상기 식에서 각 기호는 상기와 동일하다.

공정 y: 화학식 XXXIII으로 표시되는 화합물과 화학식 XXXIV로 표시되는 화합물을 반응시킨 후, 환원시켜 화학식 XXXV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

화학식 XXXIII으로 표시되는 화합물과 화학식 XXXIV로 표시되는 화합물의 커플링 반응은 DBU, DIPEA, 칼륨 tert-부톡시드 등의 부피가 큰 유기염기의 존재 하 에서, 클로로포름, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴 등의 이 반응에 불활성인 용매 중에서 행해진다. 첨가물로서 리튬염화물 또는 18-크라운-6을 이용할 수도 있다. 이 때의 반응 온도는 약 -80 내지 80℃, 바람직하게는 -80 내지 25℃이며, 반응 시간은 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.

이와 같이 하여 얻은 불포화 화합물은 전이 금속 촉매를 이용한 접촉 수소화 반응에 의해 탄소-탄소 이중 결합을 환원할 수 있다. 이용하는 전이 금속 촉매로서는 예컨대 팔라듐 촉매[예컨대, 팔라듐카본, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 산화팔라듐 등]를 들 수 있다. 본 접촉 수소화 반응은 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등) 혹은 아세트산 등의 용매 중에서 행해지고, 염산 등의 촉매량의 무기산을 첨가할 수도 있다. 이 반응은 상압 또는 가압 하의 수소 가스를 이용하여 약 0 내지 100℃의 반응 온도에서 행해진다. 또한, 이 불포화 화합물의 에난시오 선택적인 접촉 수소화 반응은 Burk 연구진의 방법[Burk 등, J. Am. Chem. Soc., vol. 117, 9375-9376(1995)]에 의해 행할 수 있다.

공정 z는 반응식 1의 공정 c와 동일한 방법으로 행해진다.

공정 aa는 반응식 1의 공정 d와 동일한 방법으로 행해진다.

공정 ab는 반응식 2의 공정 o와 동일한 방법으로 행해진다.

반응식 8에 화학식 XXXVI로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 다른 제조 방법을 나타낸다.

상기 식에서 각 기호는 상기와 동일하다.

공정 ac는 반응식 7의 공정 y 및 반응식 1의 공정 c와 동일한 방법으로 행해진다.

공정 ad: 화학식 XXXX로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 화학식 XXXXI로 표시되는 키랄 보조기를 축합 반응시켜 화학식 XXXXII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

화학식 XXXX로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 카르복실기를 활성화시킨 후, 화학식 XXXXI로 표시되는 키랄 보조기를 반응시키는 방법이다. 카르복실기의 활성화는 예컨대 트리에틸아민 등의 유기염기의 존재 하에서 염화티오닐 또는 염화피발로일 등의 산염화물과 반응시킴으로써 활성화할 수 있다. 이 때, THF 등의 이 반응에 불활성인 용매 중에서 행해진다. 이와 같이 하여 활성화시킨 카르복실기에 염화리튬을 첨가한 후, 화학식 XXXXI로 표시되는 키랄 보조기를 반응시킬 수 있다. 이 때의 반응 온도는 약 -80 내지 80℃, 바람직하게는 -80 내지 30℃이며, 반응 시간은 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.

공정 ae: 화학식 XXXXII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 아지드화 반응시켜 화학식 XXXXIII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

이 입체 선택적인 아지드화 반응은 Evans 연구진의 방법[Evans 등, J. Am. Chem. Soc., vol. 112, 4011-4030(1990)]에 의해 행할 수 있다. 예컨대, 화학식 XXXXII로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 THF 등의 이 반응에 불활성인 용매 중, 칼륨비스(트리메틸실릴)아미드 등의 알칼리 금속 염기에 의해 에놀레이트염으로 한 후에 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐아지드를 작용시켜, 아세트산으로 처치함으로써 아지드 화합물을 얻을 수 있다. 이 때의 반응 온도는 약 -80 내지 80℃, 바람직하게는 -80 내지 30℃이며, 반응 시간은 약 1 내지 72시간, 바람직하게는 1 내지 24시간이다.

공정 af는 반응식 2의 공정 h 및 반응식 1의 공정 b와 동일한 방법으로 행해진다.

공정 ag: 화학식 XXXXIV로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 가수분해시켜 화학식 XXXVI로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 제조하는 공정이다.

옥사졸리디논의 가수분해 반응은 수산화리튬 수용액 등의 염기를 이용함으로써 행할 수 있다. 이용하는 용매로서는 예컨대 알코올계 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올 등), 에테르계 용매(예컨대, THF, 디옥산 등), 또는 필요에 따라 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 이 때의 반응 온도는 약 0 내지 100℃이다.

여기서는 화학식 XXXXI로 표시되는 키랄 보조기를 이용하는 방법을 나타내었지만, Ho 연구진의 방법[J. Org. Chem., vol. 60, 2271-2273(1995)]에 의해 다른 키랄 보조기를 이용할 수도 있다.

화학식 XXXXIII로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 옥사졸리디논을 가수분해시켜, 화학식 XI로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 축합 반응시킨 후에, 아지드기를 아미노기로 변환함으로써, 화학식 XXXVIII로 표시되는 화합물을 제조할 수도 있다.

이와 같이 하여 제조되는 본 발명의 화학식 I의 α-아미노산 유도체는 공지의 분리 정제 수단, 예컨대, 농축, 추출, 크로마토그래피, 재침전, 재결정 등의 수단을 적절하게 행함으로써, 임의의 순도의 것으로서 채취할 수 있다.

또한, 이 화학식 I의 α-아미노산 유도체는 필요에 따라 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 시트르산, 말론산, 푸마르산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 타르타르산, 호박산, 만델산, 말산, 판토텐산, 메틸황산 등의 유기산 및 글루타민산, 아스파라긴산 등과의 아미노산과의 산 부가염으로 할 수 있다. 또한, 수화물 등의 용매화물로서도 존재한다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염은 포유동물(예컨대, 인간, 원숭이, 개, 고양이, 쥐 등)에 대하여, 우수한 DPP-IV의 저해 작용을 갖는다.

따라서, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용 되는 염은 DPP-IV의 저해제로서 유용하며, GLP-1이 관여하고 있다고 생각되는 질환(예컨대, 당뇨병, 비만 등) 등의 예방 및 치료를 비롯한 DPP-IV 저해제가 관여하는 각종 질환 등의 예방 및 치료에 유용하다.

또한, 본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 다른 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 항고지혈증제 또는 강압제 등과 동시에, 또는 시간차를 두고 동일 대상에게 투여할 수 있다. 여기에 있어서 당뇨병 치료제로서는 인슐린 감수성 증강제, α-글루코시다아제 저해제 혹은 비구아나이드제 등을 들 수 있다. 당뇨병성 합병증 치료제로서는 알도스 환원 효소 치료제를 들 수 있다. 항고지혈증제로서는 콜레스테롤 합성효소 저해제인 스타틴계 화합물, 스쿠알렌 합성효소 저해제 혹은 트리글리세리드 저하 작용을 갖는 피브레이트계 화합물 등을 들 수 있다. 강압제로서는 칼슘 길항제, 안지오텐신 변환 효소 저해제 혹은 안지오텐신 II 길항제 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물을 많은 제제와 조합하여 이용하는 경우, 그 배합비는 투여 대상, 투여 대상의 연령 및 체중, 증상, 투여 시간, 제형, 투여 방법, 조합 등에 따라 적절하게 선택할 수 있다.

본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물 및 그 산 부가염을 전술한 의약으로서 이용하는 경우, 그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 등과 혼합하여 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 주사제 등의 형태로 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 상기 제제 중에는 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효량 배합한다.

이 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 투여량은 투여 경로, 대상 질환, 환자의 증상, 체중 혹은 연령, 이용하는 화합물에 따라서도 다르고, 투여 목적에 따라 적절하게 설정할 수 있다. 통상, 성인에게 경구 투여하는 경우, 0.01 내지 1000 ㎎/㎏ 체중/일, 바람직하게는 0.05 내지 500 ㎎/㎏ 체중/일을, 1일 1 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.

이하에 참고예 및 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다.

또한, ¹H-NMR은 300MHz로 측정하였다. ¹H-NMR의 케미컬 시프트는 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)을 이용하여 상대적인 델타(δ)값을 백만분율(ppm)로 나타내었다. 커플링 정수는 자명한 다중도를 헤르츠(Hz)로 나타내고, s(싱글릿), d(더블릿), t(트리플릿), m(멀티플릿), dd(더블릿 오브 더블릿), brs(브로드 싱글릿) 등이라 표시하였다. 박층 크로마토그래피는 멜크사 제조, 컬럼 크로마토그래피는 후지 실리시아 카가꾸사 제조의 실리카겔을 이용하여 행하였다.

또한, 추출에 있어서의 유기 용액의 건조에는 특별히 명기하지 않는 한, 무수 황산나트륨 또는 무수 황산마그네슘을 사용하였다.

실시예 중에 나타낸 원료의 피페라진체 혹은 피페리딘체는 WO02/14271에 기재되어 있는 방법을 이용하여 합성하였다.

실시예 1

3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(5- 시아노 -2- 피리디닐 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시 클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘

(1) 4-히드록시-L-페닐글리신 21.56 g을 물 250 ㎖와 3 mol/ℓ 수산화나트륨 수용액 43 ㎖에 용해하고, 라니-니켈 130 g을 첨가하여 80℃의 가열하, 7.0 kgf/㎠로 수소 첨가 반응을 행하였다. 3시간 후, 반응액을 여과하고, 고형물을 물로 세정하여 여액을 200 ㎖까지 감압 하에 농축하였다. 농축액에 1,4-디옥산 150 ㎖ 및 트리에틸아민 32 ㎖를 첨가하여 빙냉 하에서 이탄산디-tert-부틸 33.8 g을 첨가하여 실온 하에서 20시간 교반하였다. 반응액의 유기 용매를 증류 제거하고, 빙냉 하에서 2 mol/ℓ 염산 155 ㎖를 부어, 그 혼합액의 pH를 2로 하여, 식염을 포화될 때까지 첨가한 후에 아세트산에틸로 4회 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 THF 350 ㎖ 및 1,3-티아졸리딘 13.8 g을 첨가하여 빙냉 하에서 HOBT 30.40 g 및 EDC의 염산염 29.7 g을 순차적으로 첨가하여 실온 하에서 12시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-1-시클로헥실)아세틸]-1,3-티아졸리딘 41.66 g(수율 93.8%)을 백색 고체로서 얻었다.

(2) 상기 화합물 32.98 g을 DIPEA 70 ㎖, 디클로로메탄 70 ㎖ 및 DMSO 270 ㎖에 용해하고, 이것에 액 온도를 20℃로 유지하면서 피리딘삼산화황 착체 25.93 g을 첨가하여 3시간 교반하였다. 빙냉 하에서 반응액에 10% 시트르산 수용액을 첨가하여 톨루엔으로 추출하였다. 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-옥소-1-시클로헥실)아세틸]-1,3-티아졸리딘 22.10 g(수율 67.4%)을 무색의 고점도 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43(9H, s), 1.48-1.68(2H, m), 1.95-2.18(3H, m), 2.25-2.50(4H, m), 3.04(1H, t, J=6.3Hz), 3.12(1H, t, J=6.3Hz), 3.70-4.12(2H, m), 4.38-4.78(3H, m), 5.29(1H, d, J=9.2Hz).

(3) 상기 화합물 630 ㎎ 및 1-(5-시아노-2-피리딜)피페라진 381 ㎎을 클로로포름 8 ㎖에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 780 ㎎을 첨가하여 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{트랜스-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 604 ㎎(수율 63.8%)을 담황색 비결정체로서 얻고, 그리고, 시스체 344 ㎎(수율 36.2%)을 백색 비결정체로서 얻었다.

(4) 상기한 트랜스체 596 ㎎을 디클로로메탄 5 ㎖에 용해하고, 빙냉 하에서 트리플루오로아세트산 10 ㎖를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농 축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고, 아세트산에틸로부터 결정화함으로써 표제 화합물 270 ㎎(수율 56.1%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.38-1.95(9H, m), 2.18-2.25(1H, m), 2.50-2.62(4H, m), 3.02(1H, t, J=6.5Hz), 3.11(1H, t, J=6.2Hz), 3.38-3.48(1H, m), 3.62-3.98(6H, m), 4.51-4.68(2H, m), 6.59(1H, d, J=9.0Hz), 7.60(1H, dd, J=2.2, 9.0Hz), 8.40(1H, d, J=2.2Hz).

실시예 2

3-((S)-2-아미노-2-{시스-4-[4-(5- 시아노 -2- 피리딜 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘

실시예 1(3)의 시스체 384 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 83 ㎎(수율 26%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) 1.02-1.37(4H, m), 1.42-1.75(2H, m), 1.88-2.02(3H, m), 2.23-2.36(1H, m), 2.58-2.68(4H, m), 3.02(1H, t, J=6.3Hz), 3.10(1H, t, J=6.1Hz), 3.34(1H, dd, J=6.1,10.8Hz), 3.62-3.98(6H, m), 4.46-4.70(2H, m), 6.58(1H, d, J=8.9Hz), 7.59(1H, dd, J=2.3, 8.9Hz), 8.40(1H, d, J=2.3Hz).

실시예 3

3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -2- 피리딜 )-1-피페라지닐]-1- 시클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘

(1) 실시예 1(2)의 생성물 514 ㎎ 및 1-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리딜)피페라진 438 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{4-[4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피리디닐)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 490 ㎎(수율 55.2%)을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 시스체 254 ㎎(수율 28.6%)을 백색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 484 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 80 ㎎(수율 20%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.22-1.86(9H, m), 2.05-2.27(2H, brs), 2.57(4H, s), 2.98(1H, t, J=6.4Hz), 3.04-3.13(1H, m), 3.2-4.0(8H, m), 4.36-4.82(2H, m), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 8.55(1H, s).

실시예 4

3-((S)-2-아미노-2-{시스-4-[4-(3- 클로로 -5- 트리플루오로메틸 -2- 피리딜 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘

실시예 3(1)의 시스체 249 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 25 ㎎(수율 12%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.97-1.30(4H, m), 1.40-1.92(5H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.69(4H, s), 3.01(1H, t, J=6.4Hz), 3.07-3.13(1H, m), 3.20-3.95(8H, m), 4.37-4.77(2H, m), 5.06(brs, 2H), 8.18(1H, d, J=2.0Hz), 8.54(1H, s).

실시예 5

3-[(S)-2-아미노-2-(트랜스-4-{4-[4-(4- 시아노페닐 )-2- 티아졸릴 ]-1- 피페라지닐 }-1- 시클로헥실 )아세틸]-1,3- 티아졸리딘일

(1) 실시예 1(2)의 생성물 342 ㎎ 및 1-[4-(4-시아노페닐)-2-티아졸릴]피페라진 270 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-{4-[4-(4-시아노페닐)-2-티아졸릴]-1-피페라지닐}-1-시클로헥실)아세틸]-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 378 ㎎(수율 63.4%)을 황색 비결정체로서 얻고, 그리고 시스체 195 ㎎(수율 32.7%)을 황색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 372 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 175 ㎎(수율 55.2%)을 담황색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.25-1.85(9H, m), 2.17-2.25(1H, m), 2.52-2.61(4H, s), 3.00(1H, t, J=6.4Hz), 3.04-3.15(1H, m), 3.25-4.05(8H, m), 4.18-4.83(3H, m), 7.59(1H, s), 7.85(2H, d, J=8.4Hz), 8.04(2H, d, J=8.4Hz).

실시예 6

3-[(S)-2-아미노-2-(시스-4-{4-[4-(4- 시아노페닐 )-2- 티아졸릴 ]-1- 피페라지닐 }-1-시 클로헥 실)아세틸]-1,3- 티아졸리딘

실시예 5(1)의 시스체 195 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 43 ㎎(수율 27%)을 담황색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.97-1.30(4H, m), 1.40-1.88(5H, m), 2.18-2.32(1H, m), 2.55-2.65(4H, m), 3.01(1H, t, J=6.4Hz), 3.06-3.12(1H, m), 3.25-3.95(8H, m), 4.30-4.75(4H, m), 7.58(1H, s), 7.85(2H, d, J=8.4Hz), 8.04(2H, d, J=8.4Hz).

실시예 7

3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3-티아졸리딘·3염산염

(1) 실시예 1(2)의 생성물 514 ㎎ 및 1-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라진400 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 313 ㎎을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 트랜스체와 시스체의 혼합물 398 ㎎을 백색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 306 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3-티아졸리딘 173 ㎎(수율 68.6%)을 백색 비결정체로서 얻었다.

(3) 상기 화합물 232 ㎎을 아세트산에틸 4 ㎖에 용해하고, 빙냉하 4 mol/ℓ 염산-아세트산에틸 0.40 ㎖를 첨가하여 2시간 교반하였다. 석출물을 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정함으로써 표제 화합물 246 ㎎(수율 85.2%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.42-1.58(2H, m), 1.68-2.10(7H, m), 2.17(3H, s), 2.97-4.27(14H, s), 4.39-4.92(2H, m), 5.92(1H, s), 7.32(1H, t, J=7.5Hz), 7.48(2H, t, J=7.5Hz), 7.77(1H, d, J=7.5Hz), 8.41(1H, brs), 10.63(1H, brs).

실시예 8

3-((S)-2-아미노-2-{시스-4-[4-(3- 메틸 -1- 페닐 -5- 피라졸릴 )-1- 피페라지닐 ]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3- 티아졸리딘

실시예 7(1)의 트랜스체와 시스체의 혼합물 390 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 60 ㎎(수율 19%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.00-1.33(4H, m), 1.40-1.75(2H, m), 1.86-2.00(3H, m), 32.15-2.30(3H, m), 2.54-2.63(4H, m), 2.83-2.92(4H, m), 3.01(1H, t, J=6.2Hz), 3.09(1H, t, J=6.2Hz), 3.28-3.37(1H, m), 3.66-3.98(2H, m), 4.45-4.71(2H, m), 5.66(1H, s), 7.23(1H, t, J=8.0Hz), 7.40(1H, t, J=8.0Hz), 7.76(1H, d, J=8.0Hz).

실시예 9

3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(3- 브로모 -1- 이소퀴놀릴 )-1- 피페라지닐 ]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3- 티아졸리딘 · 3염산염

(1) 실시예 1(2)의 생성물 514 ㎎ 및 1-(3-브로모-1-이소퀴놀릴)피페라진 482 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-[(S)-2-{4-[4-(3-브로모-1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 426 ㎎을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 트랜스체와 시스체의 혼합물 375 ㎎을 백색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 419 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(3-브로모-1-이소퀴놀릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3-티아졸리딘 293 ㎎(수율 84.0%)을 백색 비결정체로서 얻었다.

(3) 상기 화합물 293 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 312 ㎎(수율 86.9%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.45-2.20(9H, m), 3.06(1H, t, J=6.3Hz), 3.13(1H, t, J=6.2Hz), 3.27-4.33(12H, m), 4.42-4.94(2H, m), 7.76(1H, d, J=7.8Hz), 7.93(1H, d, J=7.8Hz), 8.08(1H, d, J=7.8Hz), 8.19(1H, d, J=7.8Hz), 8.38(1H, s), 8.48(3H, brs), 10.90(1H, brs).

실시예 10

3-((S)-2-아미노-2-{시스-4-[4-(3- 브로모 -1- 이소퀴놀릴 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시 클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘

실시예 9(1)의 트랜스체와 시스체의 혼합물 368 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 70 ㎎(수율 23%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.90-1.42(4H, m), 1.52-1.62(1H, m), 1.73-1.98(4H, m), 2.18-2.32(1H, m), 2.69-2.79(4H, m), 2.99(1H, t, J=6.4Hz), 3.08(1H, t, J=6.3Hz), 3.26-3.92(7H, m), 4.36-4.71(2H, m), 7.71(1H, d, J=8.0Hz), 7.85(1H, d, J=8.0Hz), 8.02(1H, d, J=8.0Hz), 8.12(1H, d, J=8.0Hz), 8.32(1H, s).

실시예 11

3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(2- 트리플루오로메틸 -4- 퀴놀릴 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘 · 2염산염

(1) 실시예 1(2)의 생성물 514 ㎎ 및 1-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)피페라진 464 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-{4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥 실}아세틸)-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 578 ㎎(수율 63.4%)을 담황색 비결정체로서 얻고, 그리고 시스체 127 ㎎(수율 13.9%)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 572 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3-티아졸리딘 325 ㎎(수율 68.0%)을 황색 유상물로서 얻었다.

(3) 상기 화합물 325 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 381 ㎎(수율 96.6%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.45-1.63(2H, m), 1.75-2.22(7H, m), 3.06(1H, t, J=6.3Hz), 3.14(1H, t, J=6.1Hz), 3.31-3.53(3H, m), 3.60-4.95(11H, m), 7.37(1H, s), 7.48(1H, t, J=7.2Hz), 7.89(1H, t, J=7.2Hz), 8.05-8.18(2H, m), 8.50(3H, brs).

실시예 12

3-((S)-2-아미노-2-{시스-4-[4-(2- 트리플루오로메틸 -4- 퀴놀릴 )-1- 피페라지닐 ]-1-시 클로헥 실}아세틸)-1,3- 티아졸리딘 · 2염산염

(1) 실시예 11(1)의 시스체 127 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-아미노-2-{시스-4-[4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴놀릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}아세틸)-1,3-티아졸리딘 81 ㎎(수율 76%)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 상기 화합물 81 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 82 ㎎(수율 83%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.13-1.98(7H, m), 2.23-2.38(2H, m), 3.02-3.29(3H, m), 3.38-4.23(11H, m), 4.39-4.87(2H, m), 7.36(1H, s), 7.74(1H, t, J=7.8Hz), 7.89(1H, t, J=7.8Hz), 8.13(1H, d, J=7.8Hz), 8.17(1H, d, J=7.8Hz), 8.42(3H, brs).

실시예 13

3-((S)-2-아미노-2-{트랜스-4-[4-(2- 벤조티아졸릴 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘

(1) 실시예 1(2)의 생성물 514 ㎎ 및 1-(2-벤조티아졸릴)피페라진 362 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-[(S)-2-{4-[4-(2-벤조티아졸릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 488 ㎎(수율 59.6%)을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 시스체 279 ㎎(수율 34.1%)을 백색 고체로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 481 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 247 ㎎(수율 62.9%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.20-1.83(9H, m), 2.20(1H, brs), 2.52-2.67(4H, m), 2.98(1H, t, J=6.4Hz), 3.09(1H, t, J=6.4Hz), 3.24-4.00(9H, m), 4.36-4.82(2H, m), 7.07(1H, t, J=7.7Hz), 7.27(1H, t, J=7.7Hz), 7.45(1H, d, J=7.7Hz), 7.76(1H, d, J=7.7Hz).

실시예 14

3-((S)-2-아미노-2-{시스-4-[4-(2- 벤조티아졸릴 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘

실시예 13(1)의 시스체 273 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 98 ㎎(수율 44%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.88-1.98(9H, m), 2.17-2.33(1H, m), 2.53-2.68(4H, m), 2.98(1H, t, J=6.5Hz), 3.07(1H, t, J=6.2Hz), 3.20-3.92(9H, m), 4.35-4.71(2H, m), 7.06(1H, t, J=8.0Hz), 7.27(1H, t, J=8.0Hz), 7.44(1H, d, J=8.0Hz), 7.75(1H, d, J=8.0Hz).

실시예 15

3-((S)-2-아미노-2-{4-[4-(2- 벤조이미다졸릴 ) 피페리디노 ]-1- 시클로헥실 }아세틸)-1,3- 티아졸리딘 · 3염산염

(1) 실시예 1(2)의 생성물 688 ㎎, 1-(2-벤조이미다졸릴)피페리딘 445 ㎎ 및 아세트산 0.12 ㎖를 메탄올 12 ㎖에 용해하고, 시아노수소화붕소나트륨 140 ㎎을 첨가하여 실온에서 28시간 교반하였다. 반응액을 농축시킨 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-[(S)-2-{4-[4-(2-벤조이미다졸릴)피페리디노]-1-시클로헥실}-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]-1,3-티아졸리딘 445 ㎎(수율 42.0%)을 담황색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기 화합물 404 ㎎을 에탄올 3 ㎖에 용해하고, 4 mol/ℓ 염산-1,4-디옥산 3 ㎖를 첨가하여 6시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸 10 ㎖를 첨가하여 고형물을 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정함으로써, 표제 화합물 322 ㎎(수율 78.3%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.15-2.13(8H, m), 2.18-2.32(1H, m), 3.0-5.0(17H, m), 7.49-7.59(2H, m), 7.75-7.86(2H, m), 8.40-8.48(3H, brs), 10.7-11.1(1H, brs).

실시예 16

3-{(S)-2-아미노-2-[트랜스-4-(4- 페닐 -1- 피페라지닐 )-1- 시클로헥실 ]아세틸}-1,3-티 아졸 리딘

(1) 실시예 1(2)의 생성물 630 ㎎ 및 1-페닐피페라진 381 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[트랜스-4-(4-페닐-1-피페라지닐)-1-시클로헥실]아세틸}-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 495 ㎎을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 트랜스체와 시스체의 혼합물 409 ㎎을 백색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 487 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 156 ㎎(수율 39.0%)을 백색 침상(針狀) 결정으로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.35-1.97(9H, m), 2.18-2.27(1H, m), 2.58-2.70(4H, m), 3.01(1H, t, J=6.5Hz), 3.10(1H, t, J=6.2Hz), 3.16-3.26(4H, m), 3.39-3.51(1H, m), 3.72-3.98(2H, m), 4.52-4.70(2H, m), 6.85(1H, t, J=7.8Hz), 6.93(2H, d, J=7.8Hz), 7.26(2H, t, J=7.8Hz).

실시예 17

3-{(S)-2-아미노-2-[시스-4-(4- 페닐 -1- 피페라지닐 )-1- 시클로헥실 ]아세틸}-1,3-티 아졸 리딘

실시예 16(1)의 트랜스체와 시스체의 혼합물 403 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 25 ㎎(수율 9.5%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.04-1.78(6H, m), 1.92-2.10(3H, m), 2.23-2.37(1H, m), 2.70-2.78(4H, m), 3.01(1H, t, J=6.4Hz), 3.10(1H, t, J=6.2Hz), 3.17-3.26(4H, m), 3.31-3.39(1H, m), 3.78-3.98(2H, m), 4.47-4.71(2H, m), 6.85(1H, t, J=7.8Hz), 6.93(2H, d, J=7.8Hz), 7.26(2H, t, J=7.8Hz).

실시예 18

3-{(S)-2-아미노-3-[트랜스-4-(4- 페닐 -1- 피페라지닐 )-1- 시클로헥실 ] 프로피오닐 }-1,3- 티아졸리딘

(1) L-티로신 25.4 g을 이용하여 실시예 1(1)과 동일한 방법에 의해 3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-히드록시-1-시클로헥실)프로피오닐]-1,3-티아졸리딘 44.6 g(수율 88.9%)을 백색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기 화합물 42.0 g을 이용하여 실시예 1(2)과 동일한 방법에 의해 3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-옥소-1-시클로헥실)프로피오닐]-1,3-티아졸리딘 30.0 g(수율 71.9%)을 무색의 고점도 유상물로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.43(9H, s), 1.32-1.70(4H, m), 1.82-2.08(2H, m), 2.28-2.45(5H, m), 3.02(1H, t, J=6.3Hz), 3.08-3.17(1H, m), 4.43-4.73(3H, m), 5.29(1H, d, J=8.9Hz).

(3) 상기 화합물 740 mg 및 1-페닐피페라진 0.35 ㎖을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-[(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-옥소-1-시클로헥실)프로피오닐]-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 496 ㎎을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 트랜스체와 시스체의 혼합물 379 ㎎을 백색 비결정체로서 얻었다.

(4) 상기한 트랜스체 487 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 216 ㎎(수율 54.4%)을 미황색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.32-1.44(1H, m), 1.48-1.92(10H, m), 2.21-2.29(1H, m), 2.64-2.73(4H, m), 3.01(1H, t, J=6.3Hz), 3.11(1H, t, J=6.1Hz), 3.15-3.26(4H, m), 3.52-3.96(3H, m), 4.43-4.68(2H, m), 6.85(1H, t, J=7.5Hz), 6.93(2H, dJ=7.5Hz), 7.26(2H, t, J=7.5Hz).

실시예 19

3-{(S)-2-아미노-3-[시스-4-(4- 페닐 -1- 피페라지닐 )-1- 시클로헥실 ] 프로피오닐 }-1,3-티 아졸 리딘· 3염산염

(1) 실시예 18(3)의 트랜스체와 시스체의 혼합물 379 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-{(S)-2-아미노-3-[시스-4-(4-페닐-1-피페라지닐)-1-시클로헥실]프로피오닐}-1,3-티아졸리딘 252 ㎎(수율 86.0%)을 황색 유상물로서 얻었다.

(2) 상기 화합물 150 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 166 ㎎(수율 83.7%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.88-1.14(1H, m), 1.43-2.28(10H, m), 3.02-4.08(13H, m), 4.20-4.94(3H, m), 6.87(1H, t, J=7.5Hz), 7.00(2H, d, J=7.5Hz), 7.27(2H, t, J=7.5Hz), 8.33(3H, brs), 11.0(1H, brs).

실시예 20

3-((S)-2-아미노-3-{트랜스-4-[4-(5- 시아노 -2- 피리딜 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시클로헥실 } 프로피오닐 )-1,3- 티아졸리딘

실시예 18(2)의 생성물 798 mg 및 1-(5-시아노-2-피리딜)피페라진 463 ㎎을 이용하고, 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{트랜스-4-[4-(5-시아노-2-피리딜)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}프로피오닐)-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 607 ㎎(수율 51.3%)을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 시스체 393 ㎎(수율 33.2%)을 갈색 유상물로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 598 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 201 ㎎(수율 41.3%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.32-1.92(11H, m), 2.20-2.29(1H, m), 2.53-2.66(4H, m), 3.01(1H, t, J=6.3Hz), 3.12(1H, t, J=6.2Hz), 3.51-3.96(7H, m), 4.43-4.68(2H, m), 6.59(1H, d, J=9.1Hz), 7.60(1H, dd, J=2.3,9.1Hz), 8.40(1H, d, J=2.3Hz).

실시예 21

3-((S)-2-아미노-3-{시스-4-[4-(5- 시아노 -2- 피리딜 )-1- 피페라지닐 ]-1- 시클로헥실 } 프로피오닐 )-1,3- 티아졸리딘

실시예 20(1)의 시스체 393 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 42 ㎎(수율 13%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 0.87-1.12(2H, m), 1.23-2.04(9H, m), 2.26-2.35(1H, m), 2.63-2.69(4H, m), 3.01(1H, t, J=6.4Hz), 3.10(1H, t, J=6.1Hz), 3.53-3.94(7H, m), 4.38-4.67(2H, m), 6.58(1H, d, J=9.1Hz), 7.59(1H, dd, J=2.4, 9.1Hz), 8.40(1H, d, J=2.4Hz).

실시예 22

3-((S)-2-아미노-3-{트랜스-4-[4-(3- 메틸 -1- 페닐 -5- 피라졸릴 )-1- 피페라지닐 ]-1-시 클로헥 실} 프로피오닐 )-1,3- 티아졸리딘 · 3염산염

(1) 실시예 18(2)의 생성물 702 ㎎ 및 1-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)피페라진 525 ㎎을 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-{4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}프로피오닐)-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 477 ㎎을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 트랜스체와 시스체의 혼합물 431 ㎎을 백색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 470 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-아미노-3-{트랜스-4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}프로피오닐)-1,3-티아졸리딘 286 ㎎(수율 73.5%)을 황색 유상물로서 얻었다.

(3) 상기 화합물 286 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 257 ㎎(수율 71.0%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 1.38-1.97(11H, m), 2.17(3H, s), 2.95-3.32(9H, m), 3.42-3.53(2H, m), 3.68-3.98(2H, m), 4.13-4.90(3H, m), 5.91(1H, s), 7.31(1H, t, J=7.5Hz), 7.47(2H, t, J=7.5Hz), 7.79(2H, d, J=7.5Hz), 8.34(3H, brs), 11.2(1H, brs).

실시예 23

3-((S)-2-아미노-3-{시스-4-[4-(3- 메틸 -1- 페닐 -5- 피라졸릴 )-1- 피페라지닐 ]-1-시클로헥실} 프로피오닐 )-1,3- 티아졸리딘 · 3염산염

(1) 실시예 22(1)의 트랜스체와 시스체의 혼합물427 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-((S)-2-아미노-3-{시스-4-[4-(3-메틸-1-페닐-5-피라졸릴)-1-피페라지닐]-1-시클로헥실}프로피오닐)-1,3-티아졸리딘 135 ㎎(수율 38.2%)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 상기 화합물 135 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 122 ㎎(수율 72.1%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.85-1.10(2H, m), 1.38-2.24(13H, m), 2.97-3.28(9H, m), 3.42-4.03(3H, m), 4.15-4.88(3H, m), 5.91(1H, s), 7.31(1H, t, J=7.8Hz), 7.48(2H, t, J=7.8Hz), 7.77(2H, d, J=7.8Hz), 8.35(3H, brs), 11.3(1H, brs).

실시예 24

3-{(S)-2-아미노-3-[트랜스-4-(4- 니트로벤질아미노 )-1- 시클로헥실 ] 프로피오닐 }-1,3- 티아졸리딘 · 2염산염

(1) 실시예 18(2)의 생성물 535 ㎎, 트리에틸아민 0.28 ㎖ 및 4-니트로벤질아민염산염 311 ㎎을 클로로포름 7 ㎖에 용해하고, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 636 ㎎을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정, 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 3-{(S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-[4-(4-니트로벤질아미노)-1-시클로헥실]프로피오닐}-1,3-티아졸리딘의 트랜스체 412 ㎎을 백색 비결정체로서 얻고, 그리고 트랜스체와 시스체의 혼합물 345 ㎎을 백색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기한 트랜스체 408 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-{(S)-2-아미노-3-[트랜스-4-(4-니트로벤질아미노)-1-시클로헥실]프로피오닐}-1,3-티아졸리딘 312 ㎎(수율 96.0%)을 황색 유상물로서 얻었다.

(3) 상기 화합물 312 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 314 ㎎(수율 81.7%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 1.42-1.93(11H, m), 3.02-4.05(6H, m), 4.12-4.93(4H, m), 7.94(2H, d, J=8.6Hz), 8.28(2H, d, J=8.6Hz), 8.40(brs, 2 H).

실시예 25

3-{(S)-2-아미노-3-[시스-4-(4- 니트로벤질아미노 )-1- 시클로헥실 ] 프로피오닐 }-1,3-티 아졸 리딘· 2염산염

(1) 실시예 24(1)의 트랜스체와 시스체의 혼합물 338 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-{(S)-2-아미노-3-[시스-4-(4-니트로벤질아미노)-1-시클로헥실]프로피오닐}-1,3-티아졸리딘 115 ㎎(수율 42.7%)을 무색 유상물로서 얻었다.

(2) 상기 화합물 115 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 132 ㎎(수율 93.2%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.82-1.08(2H, m), 1.37-1.72(6H, m), 1.90-2.19(3H, m), 2.77-3.96(5H, m), 4.15-4.83(5H, m), 7.89(2H, d, J=8.6Hz), 8.28(2H, d, J=8.6Hz), 8.55(brs, 2 H).

실시예 26

3-[(S)-2-아미노-3-(4- 아닐리노 -1- 시클로헥실 ) 프로피오닐 ]-1,3- 티아졸리딘 ·2염 산염

(1) 실시예 18(2)의 생성물 713 ㎎ 및 아닐린 0.20 ㎖를 이용하여 실시예 1(3)과 동일한 방법에 의해 3-[(S)-3-(4-아닐리노-1-시클로헥실)-2-tert-(부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]-1,3-티아졸리딘 584 ㎎(수율 67.3%)을 백색 비결정체로서 얻었다.

(2) 상기 화합물 542 ㎎을 이용하여 실시예 1(4)과 동일한 방법에 의해 3-[(S)-2-아미노-3-(4-아닐리노-1-시클로헥실)프로피오닐]-1,3-티아졸리딘 391 ㎎(수율 93.8%)을 무색 유상물로서 얻었다.

(3) 상기 화합물 391 ㎎을 이용하여 실시예 7(3)과 동일한 방법에 의해 표제 화합물 427 ㎎(수율 88.6%)을 백색 분말로서 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ 0.88-1.11(1H, m), 1.34-2.00(10H, m), 2.98-4.08(4H, m), 4.15-4.93(4H, m), 7.00-7.48(5H, m), 8.30(brs, 3 H).

본 발명의 화합물은 이하에 나타내는 실험예 1에 의해 강력한 DPP-IV 저해 활성을 보였다.

실험예 1

(혈장 DPP-IV 저해 활성)

형광 분석법에 의해 인간 및 쥐의 혈장 DPP-IV 저해 활성을 측정하였다. DPP-IV 특이적인 형광 기질로서 Gly-Pro-MCA(펩티드 연구소)를 이용하여 여러 가지 농도의 피검 물질을 함유하는 하기 조성의 반응액을 실온에서 60분간 배양하고, 계측(SPECRAFLUOR, TECAN사)되는 형광 강도(여기 360 ㎚/방출 465 ㎚)를 DPP-IV 활성으로 하였다.

완충액은 0.003% Brij-35 함유 인산 완충액(PBS, 시그마 알드리치사)을 사용하였다. 피검 물질을 함유하지 않는 반응액을 컨트롤로 하였다.

쥐 또는 인간 혈장(10배 희석액) 20 ㎕/웰 형광기질(100μmol/L 20 ㎕/웰 피검물질 20 ㎕/웰 완충액 140 ㎕/웰

합계 200 ㎕/웰

컨트롤의 반응에 대한 피검 물질의 저해율을 산출하고, 그 50% 억제율(IC₅₀값)을 로지스틱 해석에 의해 구하였다. 이상의 방법에 의해 구한 본 발명의 혈장 DPP-IV 저해 활성의 IC₅₀값을 하기 표에 나타낸다.

실시예화합물번호 / 인간혈장 DPP-IV 저해 활성IC₅₀(nM) / 쥐혈장 DPP-IV 저해 활성IC₅₀(nM)

2 1.6 1.4 14 2.1 1.4

이상의 실험예의 결과로부터, 본 발명에 따른 α-아미노산 유도체는 강력한 DPP-IV 저해 활성을 보이고, 당뇨병의 예방 및/또는 치료, 또는, 비만의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

또한, 본 출원은 일본에서 출원된 특허 출원 제2003-413846호의 우선권 주장하여 출원된 것으로서, 그 내용은 본 명세서에 전부 포함하는 것이다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염:

상기 식에서 R¹은 수소 원자, 할로겐 원자, 알킬 또는 알콕시를 나타내고,

R²는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알킬 또는 알콕시를 나타내거나 또는

R¹ 및 R²는 함께 옥소, 히드록시이미노, 알콕시이미노 또는 알킬리덴을 형성하며,

X는 CH-R³또는 N-R⁴를 나타내고,

Y는 CR⁵R⁶(R⁵및 R⁶은 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 알킬 또는 알콕시를 나타내거나, 또는 R⁵ 및 R⁶은 함께 옥소, 히드록시이미노, 알콕시이미노 또는 알킬리덴을 형성하고 있어도 좋음), S, S=O 또는 SO₂를 나타내며,

Z는 수소 원자 또는 시아노를 나타내고,

m 및 n은 각각 0, 1 또는 2를 나타내며, 이 때의 m과 n의 합은 1, 2 또는 3이고,

p는 0, 1, 2 또는 3을 나타내며,

R³은 -NR⁷R⁸(R⁷, R⁸은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나 또는 서로 결합하여 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자를 더 갖고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 이 헤테로사이클에는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋음), -NR⁹COR¹⁰(R⁹, R¹⁰은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄), -NR¹¹CONR¹²R¹³(R¹¹, R¹², R¹³은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나 또는 R¹², R¹³은 서로 결합하여 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자를 더 갖고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 이 헤테로사이클에는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋음), -NR¹⁴SO₂R¹⁵(R¹⁴, R¹⁵는 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄), -OR¹⁶또는 -OCOR¹⁷(R¹⁶, R¹⁷은 수소 원자, 알킬, 시클 로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내고,

R⁴는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, -COR¹⁸(R¹⁸은 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄), -CONR¹⁹R²⁰(R¹⁹R²⁰은 동일하거나 또는 상이해도 좋고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나 또는 R¹⁹, R²⁰은 서로 결합하여 적어도 1개의 질소 원자, 혹은 다른 헤테로 원자를 더 갖고 있어도 좋은 헤테로사이클을 형성하여도 좋으며, 이 헤테로사이클에는 치환기를 갖고 있어도 좋은 방향족 고리가 치환 또는 축합되어 있어도 좋음) 또는 -SO₂R²¹(R²¹은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내며,

단, p가 0인 경우, X는 CH-R³을 나타내고, R³은 하기 화학식 II를 나타내고,

(상기 식에서
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,

R²²는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며,

q는 1 또는 2를 나타내고,

A는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내며,

단, i) A가 탄소 원자를 나타내는 경우, A는 수산기, 카르복실 또는 알콕시카르보닐로 치환되어 있어도 좋고, 또한, ii) A가 질소 원자를 나타내는 경우,

는 단일 결합을 나타냄)

또한, 상기 기 중, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 및 헤테로사이클은 각각 치환기를 갖고 있어도 좋다.
제1항에 있어서, 제1항에 기재한 화학식 I에 있어서 m=2, n=0 및 X=CH-R³인 것인 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
제2항에 있어서, 제1항에 기재한 화학식 I에 있어서 R³이 제1항에 기재한 화학식 II인 것인 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
제3항에 있어서, 제1항에 기재한 화학식 I에 있어서 Y=S, R¹=R²=Z=H이고, 제1항에 기재한 화학식 II에 있어서 q=1, A=N인 것인α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염.
하기 화학식 III로 표시되는 화합물:

상기 식에서 X'는 CH-R³, N-R⁴또는 C=O를 나타내고,

R²³은 -COR²⁴(R²⁴는 수소 원자, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄) 또는 -COOR²⁵(R²⁵는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로사이클을 나타냄)를 나타내고, 그 밖의 각 기호는 제1항에 기재한 것과 동일하다.
제5항에 있어서, 화학식 III에 있어서 X' = C=O인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염과 약리학상 허용할 수 있는 담체를 포함하는 의약 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약 상 허용되는 염을 함유하는 DPP-IV 저해제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 DPP-IV 저해제가 관여하는 질환의 예방제 및/또는 치료제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 α-아미노산 유도체 또는 그 의약상 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 당뇨병 또는 비만의 예방제 및/또는 치료제.
제6항에 기재한 화합물을 중간체로서 사용하는 것을 특징으로 하는 제5항에 기재한 X'가 CH-R³으로 표시되는 것인 화합물의 제조 방법.
제11항에 기재한 제조 방법을 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재한 화합물의 제조 방법.