KR20060091714A - 칼슘포스페이트 시멘트, 그의 용도 및 제조 - Google Patents

Abstract

폭 2~500nm 및 길이 5~5000nm인 단결정들 또는 미세결정들로 덮여있는 표면을 가진 단상의 TTCP 입자들 및 그것의 제조 방법이 제공된다. 다른 구체예에 있어서, 약 30분동안 셋팅된 후에 약 10MPa의 압축강도 및 생체내 조건에 노출된 24시간내에 약 25MPa의 압축강도를 갖는 물질을 형성하도록 셋팅되는 페이스트의 항상성을 가지는 칼슘포스페이트 시멘트를 제조하기 위한 상기 단상의 테트라칼슘포스페이트 입자들의 사용 방법들이 제공된다. 상기 페이스트는 환자의 뼈 또는 치아내의 결함을 치료하기 위해 직접 사용될 수 있고, 또는 상기 페이스트는 성형되어 상기 결함내로 이식될 수 있다.

칼슘포스페이트 시멘트, 페이스트

Description

칼슘포스페이트 시멘트, 그의 용도 및 제조{CALCIUM PHOSPHATE CEMENT, USE AND PREPARATION THEREOF}

본 발명은 일반적으로 치아 및 뼈 보철물에 사용하기 위한 칼슘포스페이트 시멘트에 관한 것으로, 특히 속셋팅성(fast-setting) 칼슘포스페이트 시멘트에 관한 것이다.

칼슘포스페이트 시멘트(CPC라 간단하게 칭함)는 치아 및 뼈 보철물에 있어서 임플란트 또는 충전물질로서 널리 사용되고 있고, 이것의 상세한 기술적 설명은 많은 특허들, 예를 들면, 미국특허 제4,959,104호; 제5,092,888호; 제5,180,426호; 제5,262,166호; 제5,336,264호; 제5,525,148호; 제5,053,212호; 제5,149,368호; 제5,342,441호; 제5,503,164호; 제5,542,973호; 제5,545,254호; 제5,695,729호 및 제5,814,681호에 기재되어 있다. 일반적으로, 종래 기술의 칼슘포스페이트 시멘트는 다음과 같은 하나 이상의 결점들을 갖고 있다: 1) 비교적 약한 생활성으로 첨가제가 요구됨; 2) 복잡한 제조 공정; 3) 조절이 어려운, CPC의 바람직하지 않은 셋팅 시간 및 작업 시간; 4) 물, 혈액 또는 체액내에서 원하는 형태로의 셋팅 불가능; 및 5) CPC의 셋팅 후에 약한 초기 강도를 가짐.

발명의 요약

본 발명은 입자들의 표면상에 단결정들 또는 미세결정들을 가지는 테트라칼슘포스페이트(TTCP)의 단상(monophasic) 입자들이 뼈 및 치아 보철물의 제조를 위해 적합한 칼슘포스페이트 시멘트를 만들기 위해 제조되고 사용될 수 있다는 발견에 근거하고 있다.

하나의 구체예에서, 본 발명은 단상 테트라칼슘포스페이트 입자들을 포함하는 칼슘포스페이트 시멘트 입자들을 제공하고, 상기 TTCP 입자들은 그들의 표면상에 폭 2~500nm 및 길이 5~5000nm인 단결정들 또는 미세결정들을 가진다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 환자의 뼈 결함 또는 뼈 구멍내로 페이스트(paste)를 도입하거나, 또는 페이스트를 성형하여, 상기 환자의 뼈 결함 또는 뼈 구멍내에 성형된 페이스트를 이식함으로써 상기 환자의 뼈 또는 치아내의 결함을 치료하는데 사용하기 위한 페이스트 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은, 본 발명의 TTCP 입자들과, 페이스트를 형성하기에 충분한 경화 수성액을 혼합하는 것을 포함한다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 습윤제와 함께 본 발명의 TTCP 입자들의 파우더 또는 작은 조각들을 혼합하고, 폭 1~100nm 및 길이 1~5000nm인 TTCP의 단결정들 또는 미세결정들을 제공하기 위하여, 조절 처리에 의해 상기 TTCP 파우더 또는 TTCP의 작은 조각들의 표면상에서의 TTCP의 단결정들 또는 미세결정들의 성장을 조절하는 것을 포함하는 TTCP 입자들의 제조 방법을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 지름이 0.05~100마이크론인 단상 TTCP 입자들을 포함하는 칼슘포스페이트 시멘트를 제공하고, 상기 TTCP 입자들은 그들의 표면상에 폭 2~500nm 및 길이 5~5000nm, 예를 들면, 폭 2~100nm 및 길이 5~1000nm, 또는 폭 2~약 200nm 및 길이 10~약 2000nm인 단결정들 또는 미세결정들을 가진다.

TTCP 입자들의 지름을 조절하므로써, 상기 단결정들 또는 미세결정들의 폭 및/또는 길이, 칼슘포스페이트 시멘트 작업 시간 및/또는 셋팅 시간을 여러가지 목적을 위한 요구조건에 적합하도록 조절할 수 있다. 게다가, 본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트는 신속하게 셋팅되며, 물 또는 수성액 내에 분산되지 않는다.

본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트를 제조하기 위한 적합한 공정은, 습윤제와 함께 TTCP 파우더 또는 단상 TTCP의 작은 조각들을 혼합하고, 조절 처리에 의해 상기 TTCP 파우더 또는 TTCP의 작은 조각들의 표면상에서의 단결정들 또는 미세결정들의 성장을 조절하는 것을 포함한다. TTCP의 단상의 작은 조각들 또는 TTCP 파우더의 알갱이들(grains)의 형상은 구형 또는 불규칙형을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않고; 그들의 결정구조는 단결정체, 다결정체, 혼합결정체, 반결정체, 또는 무정형일 수 있다.

TTCP의 파우더 또는 작은 조각들을 습윤시키는데 사용되는 적합한 습윤제는 알칼리 이온(예를 들면, 나트륨(Na)이온 또는 칼륨(K)이온); 알칼리토류 이온(예를 들면, 마그네슘(Mg)이온 또는 칼슘(Ca) 이온); 불소(F) 이온; 염소(Cl)^-1 이온; 카보네이트(CO₃)^-2 이온, 니트레이트(NO₃)^-1 이온, 아세테이트(CH₃COO)^-1 이온; 포스페이트(PO₄)^-3 이온, 암모늄 이온(NH₄)⁺, 수소(H)⁺ 이온, 또는 히드록실(OH)^-이온을 포함하는 수성액을 포함한다. 그러나, 바람직하게는, 사용되는 습윤제는 인산 또는 인산염을 포함하는 희석된 수성액이다.

단상 TTCP 파우더 또는 작은 조각들과 함께 혼합된 습윤제의 양은, 일반적으로 전체 TTCP 파우더 또는 TTCP의 작은 조각들을 실질적으로 젖도록 하기에 충분해야만 한다. 그러나, 상기 조절 처리가, 이어지는 프로세싱 단계를 위해 페이스트를 형성하기 위하여 물과 혼합될 수 있는 유기 용매를 상기 습윤제 및 TTCP 파우더 또는 TTCP의 작은 조각들의 혼합물에 첨가하는 유기 용매 처리일 경우에는 반드시 그러할 필요는 없다. 예를 들면, 조절 처리전에, 20ppm이상, 더욱 바람직하게는 50ppm이상, 가장 바람직하게는 100ppm이상의 인산 또는 인산염을 포함하는 희석된 수성액을 단상의 TTCP 입자들 또는 파우더와 함께 혼합할 수 있다.

조절 처리는 진공 처리, 유기 용매 처리, 마이크로웨이브 처리, 열 처리, 또는 단상 TTCP 파우더 또는 작은 조각들의 표면상에서의 단결정들 또는 미세결정들의 성장을 조절할 수 있는 어떤 다른 처리로부터 선택되어 진다. 간결성과 효율성으로 인하여, 가장 자주 사용되는 조절 처리는 약 50℃에서 하루 동안 가열하는 것이다.

칼슘포스페이트 시멘트 제조를 위한 공정은, 지름 0.05~100마이크론의 TTCP 입자들을 형성하기 위해 상기 조절 처리로부터의 결과 생성물을 분쇄하는 것을 더 포함할 수 있고, 이 경우, 상기 TTCP의 단결정들 또는 미세결정들은 폭 1~100nm 및 길이 1~1000nm이다.

바람직하게는, 본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트의 제조 공정은, 100ppm이상의 인산 또는 인산염을 포함하는 희석된 수성액으로 상기 TTCP 파우더 또는 상기 TTCP의 상기 작은 조각들을 적시는 것과, (a) 결과적으로 얻어진 젖은 TTCP 파우더 또는 젖은 TTCP의 작은 조각들을 약 50~약 1000℃의 온도에서 건조시키는 것을 포함하는 가열 처리; (b) 진공하에서, 결과적으로 얻어진 젖은 TTCP 파우더 또는 젖은 TTCP의 작은 조각들을 건조시키는 것을 포함하는 진공 처리; 또는 (c) 결과적으로 얻어진 젖은 TTCP 파우더 또는 젖은 TTCP의 작은 조각들을 마이크로웨이브 가열에 의하여 건조시키는 것을 포함하는 마이크로웨이브 처리를 수행하는 것을 포함한다. 더욱 바람직하게는, (a), (b) 또는 (c)로 처리하기 전에, 균일한 혼합물을 형성하기 위해 결과적으로 얻어진 젖은 TTCP 파우더 또는 젖은 TTCP의 작은 조각들을 잘 혼합한다.

선택적으로, 본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트의 제조 공정은, 100ppm이상의 인산 또는 인산염을 포함하는 희석된 수성액과 함께 TTCP 파우더 또는 TTCP의 작은 조각들을 혼합하고, 물과 혼합될 수 있는 유기 용매와 함께 습윤제 및 TTCP 파우더 또는 TTCP의 작은 조각들의 혼합물을 혼합하는 것을 포함하는 유기 용매 처리를 수행하고, 결과적으로 얻어진 혼합물을 진공하에서 건조시키는 것을 포함한다. 바람직하게는, 상기 유기 용매 처리는 교반하에서 수행되고, 더욱 바람직하게는, 상기 유기 용매 처리를 수행하기 전에, 100ppm이상의 인산 또는 인산염을 포함하는 희석된 수성액과 TTCP 파우더 또는 TTCP의 작은 조각들의 혼합물을 잘 혼합한다.

바람직하게는, 본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트의 TTCP 입자들은 0.2~80마이크론, 더욱 바람직하게는 0.5~50마이크론의 지름을 갖는다.

본 명세서에서 사용된 용어인, 단결정의 "폭"은 단결정의 횡단면 지름들의 평균값을 의미하고, 미세결정의 "폭"은 미세결정 지름의 초기 30%의 평균값을 의미하며, 이는 나머지 70%보다 짧다. 본 명세서에서 사용된 용어인, 미세결정의 "길이"는 미세결정 지름의 마지막 30%의 평균값을 의미하며, 이는 나머지 70%보다 길다.

바람직하게는, TTCP의 단결정들 또는 미세결정들은 폭이 2~70nm이고, 길이가 5~800nm, 더욱 바람직하게는 10~700nm인 것이다.

바람직하게는, TTCP 입자들은 0.5~2.5, 더욱 바람직하게는 0.8~2.3, 가장 바람직하게는 1.0~2.2의, 인산염에 대한 칼슘의 몰비를 가진다.

본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트는 생체 친화적이며, 그로부터 만들어진 페이스트는 물에서 분산되지 않는다. 상기 페이스트는 몇분에서 몇시간에 이르는 작업 시간 및 셋팅 시간을 가진다. 따라서, 본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트는 치아 또는 뼈의 보철물에 있어서, 임플란트 또는 충전물질로서 사용하는데에 매우 적합하며, 상기 페이스트는 이식될 때, 물, 혈액 또는 체액과 접촉해야 한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 칼슘포스페이트로 만들어진 페이스트는 임플란트 또는 충전물질로서 뼈 결함 또는 뼈 구멍내에 직접 주입하기에 적합하다.

또한, 본 발명은 페이스트를 형성하기 위해 경화촉진제 함유 수성액과 함께 본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트를 혼합하고, a) 환자의 뼈 결함 또는 뼈 구멍내에 페이스트를 주입하거나, b) 페이스트를 성형하여 상기 환자의 뼈 결함 또는 뼈 구멍내에 결과적으로 성형된 페이스트를 이식하므로써 환자의 뼈 결함 또는 치아 결함을 치료하는 방법도 개시한다.

본 발명 방법의 하나의 구체예에서, 칼슘포스페이트 시멘트는 성장제, 뼈 형태학적 단백질 또는 약제학적 담체와 같은 뼈 성장 촉진제를 더 포함할 수 있고, 또는 상기 경화 촉진제 함유 수성액이 그러한 약제, 예를 들면, 성장제, 뼈 형태학적 단백질 또는 약제학적 담체를 더 포함할 수 있다.

경화 촉진제 함유 수성액은 칼슘포스페이트의 고형화를 촉진하는 공지의 화합물 또는 조성물, 예를 들면 인산염, 칼슘염 및 불화물들을 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 경화 촉진제 함유 수성액은, 경화 촉진제로서 인산염 이온, 칼슘 이온, 불소 이온, 또는 부가적인 불소 이온과 함께 인산염 이온을 포함하는 수성액일 수 있다.

경화촉진제 함유 수성액 중의 경화 촉진제의 양은, 특별히 한정은 없으나, 바람직하게는 경화 촉진제의 농도가 0.1~8M이고, 더욱 바람직하게는 1~6M이다.

본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트 및 경화촉진제 함유 수성액의 혼합비율은 특별한 범위로 제한되지는 않으나, 혼합물중의 상기 경화촉진제 함유 수성액의 양은, 본 발명의 칼슘포스페이트 시멘트의 실질적인 젖음을 제공하기에 충분해야 한다. 페이스트가 뼈 결함 또는 뼈 구멍내에 주입되거나 이식될때, 타액 또는 체액으로부터 여분의 물이 현장(in-situ) 보충될 수 있다는 것에 주목해야 한다. 게다가, 적은 양의 상기 경화촉진제 함유 수성액이 상기 혼합물에 사용될 때에는, 경화촉진제 함유 수성액 중의 경화촉진제의 양은 보다 높은 수준으로 조절되어야 한다.

본 명세서에서 사용된 용어인, "대상(subject)"은 동물원, 농장 및 가정에서 사육되는 동물 및 인간을 포함하는 모든 포유류를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어인, 주입가능한 칼슘포스페이트계 뼈 대체물의 "유효량"은 대상의 생체간 부위에 인접한 척추의 융합을 완성하는데에 유효한 양이다.

본 명세서에서 사용된 용어인, "셋팅 시간"은, CPC 뿐만 아니라 치아 아연포스페이트 시멘트의 셋팅 시간을 측정하는데 일반적으로 사용하는 방법인 ISO 1566에 의해 측정되는 것으로서, 그 시간의 경과후에, 무게 1/4파운드, 지름 1mm인 핀이 CPC 페이스트의 표면내로 1mm 깊이 만큼만 삽입될 수 있는 시간을 말한다.

본 명세서에서 사용된 용어인, "작업 시간"은, 그 시간의 경과후에 CPC 페이스트가 너무 점성이어서 교반되지 않게 되는 시간을 의미한다. 일반적으로, 작업 시간은 셋팅 시간보다 몇분 짧다.

본 발명의 방법에 의해 만들어진 CPC 페이스트는 약 30분 동안 셋팅한 후에, 약 10MPa의 최소 압축강도를 가지고, 생리적 조건에 노출 후 24시간 내에 25MPa의 최소 압축 강도를 가진다. 여기에서, 압축강도는 CPC의 압축강도 측정을 위해 일반적으로 사용되는 방법인 ASTM F451-99를 사용하여 측정된 값이다.

본 발명의 CPC 페이스트의 주입가능한 제제는 당 분야에 공지된 방법을 사용하여 뼈 또는 치아내의 결함으로 도입될 수 있고, 약 5~약 30분의 작업 및 셋팅 시간을 가질 수 있다. 상기 결함내에 도입된 후, 또는 생물학적 조건에 노출된 후 약 30분에, 본 발명의 CPC 페이스트는 약 10MPa의 최소 압축 강도 또는 24시간내에 25MPa의 최소 압축강도를 갖는 물질을 형성할 것이다. 또한, 고형화됐을 때, 본 발명의 CPC 페이스트로 생성된 뼈 대체물은 ASTM C830-00 수포화 기술에 의해 측정된 값으로서 약 20~약 50부피%의 다공도를 가질 수 있다.

이러한 특성을 갖는 상기 CPC 페이스트는 칼슘포스페이트, 예를 들면 실질적으로 단상의 TTCP로 필수적으로 구성될 수 있고, 본 명세서에 기재된 바와 같이, 길이 1~약 1000nm, 폭 1~약 100nm인 칼슘포스페이트의 표면 단결정들 또는 표면 미세침상결정체들을 갖는 본 발명의 단상의 TTCP 입자들로부터 만들어진다.

다음의 실시예들은 본 발명의 구체예를 예시하기 위해 의도된 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.

실시예 1

본 발명의 TTCP 단상 입자들의 제조에 가장 자주 사용되는 습윤제는 0.1~8M, 바람직하게는 1~6M의 (NH₄)₂HPO₄이다. 습윤제에 노출되는 시간은, 또한 입자들의 조성에 영향을 미칠 것이다. 예를 들면, TTCP 단상 입자들은 10분 동안 (NH₄)₂HPO₄에 노출 처리되고, 형성된 단결정들은 단상의 TTCP이다. 그러나, 같은 TTCP 단상 입자들이 24시간 동안 (NH₄)₂HPO₄에 노출 처리되었을 때, 단결정들은 순수 히드록시아파타이트로 된다.

5~10분 동안 (NH₄)₂HPO₄내에서 처리된(최대강도가 얻어짐) TTCP 입자들로부터 유도된 CPC 시멘트의 작업 및 셋팅 시간은 각각 약 7분 및 9분이다. 이러한 CPC 페이스트에 대한 수용해도는, 568시간 동안 37℃ 탈이온수에 경화된 시멘트를 담근 후에 단지 약 0.65중량%이다.

실시예 2

다음의 표는, CPC 페이스트를 만들기 위해 사용된 TTCP 입자들이 다양한 크기의 단결정들을 형성할 수 있는 다양한 시간동안 단결정들의 성장을 위해 처리될 때, 생리학적 조건에 노출(1일 동안 행크 용액(Hanks' solution)에 노출)된 CPC 페이스트의 압축 강도와 시간 사이의 관계를 나타낸다.

<HCL 용액내에서 단결정-처리된 TTCP 입자들로부터 유도된 CPC의 압축 강도(CS)>

단결정-처리 시간	10분	1시간	4시간	12시간	24시간
CS(MPa)	21.1±2.6	22.7±2.8	33.1±3.3	48±4.3	29±4.1

<(NH₄)₂HPO₄ 용액내에서 단결정-처리된 TTCP 입자들로부터 유도된 CPC의 압축 강도>

	5분	10분	30분	24시간
CS(MPa)	41±6.2	43.9±5.6	26.8±3.2	6.3±1.6

압축 강도를 위한 테스트를 하기 전 하루동안 CPC를 행크 용액에 담가놓았다. 이 연구들은, 단결정-처리된 TTCP 파우더로부터 제조된 CPC의 압축 강도는 최대 강도가 얻어질 때까지의 처리 시간에 따라 증가한다는 것을 보여준다. 더 처리될 때에, 상기 강도는 단결정들의 "과성장"에 의하여 감소된다.

본 발명이 특정의 구체예에 관하여 상술되어져 있더라도, 변형 및 변화들이 본 발명의 기술사상 및 범위내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명 은 다음의 청구항에 의해서만 한정된다.

Claims (29)

1. 표면상에 폭이 2~500nm이고 길이가 5~5000nm인 단결정들 또는 미세결정들을 가지는 단상의 테트라칼슘포스페이트(TTCP) 입자들을 포함하는 칼슘포스페이트 시멘트 입자들.
2. 제1항에 있어서, 상기 테트라칼슘포스페이트 입자들은 지름이 0.2~80마이크론인 것을 특징으로 하는 칼슘포스페이트 시멘트 입자들.
3. 제2항에 있어서, 상기 테트라칼슘포스페이트 입자들은 지름이 0.5~50마이크론인 것을 특징으로 하는 칼슘포스페이트 시멘트 입자들.
4. 제1항, 제2항, 또는 제3항에 있어서, 상기 단결정들 또는 미세결정들은 폭이 2~약 100nm이고, 길이가 5~1000nm인 것을 특징으로 하는 칼슘포스페이트 시멘트 입자들.
5. 제4항에 있어서, 상기 테트라칼슘포스페이트의 상기 단결정들 또는 미세결정들은 폭이 2~약 200nm이고, 길이가 10~약 2000nm인 것을 특징으로 하는 칼슘포스페이트 시멘트 입자들.
6. 제1항에 있어서, 상기 단결정들은 단상의 테트라칼슘포스페이트인 것을 특징으로 하는 칼슘포스페이트 시멘트 입자들.
7. 환자의 뼈 결함 또는 뼈 구멍내로 페이스트를 주입하거나, 또는 페이스트를 성형하여, 결과적으로 성형된 페이스트를 환자의 뼈 결함 또는 뼈 구멍내에 이식하는 것에 의해 환자의 뼈 또는 치아내의 결함을 치료하기 위해 사용되는 페이스트의 제조 방법으로서, 제1항의 칼슘포스페이트 시멘트 입자들과 페이스트를 형성하기에 충분한 경화 수성액을 혼합하는 것을 포함하는 페이스트의 제조 방법.
8. 제7항에 있어서, 상기 경화 수성액은 경화촉진제로서 인산염 이온, 칼슘 이온, 불소 이온, 또는 불소 이온과 함께 인산염 이온을 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트의 제조 방법.
9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 경화 수성액에서 상기 경화촉진제의 농도는 1mM~10M인 것을 특징으로 하는 페이스트의 제조 방법.
10. 제9항에 있어서, 상기 경화 수성액에서 상기 경화촉진제의 농도는 10mM~6M이고, 상기 경화촉진제는 (NH₄)₂HPO₄인 것을 특징으로 하는 페이스트의 제조 방법.
11. 제7항 내지 제10항중 어느 한항에 있어서, 상기 입자들은 지름이 0.2~80마이크론이고, 상기 단결정들 또는 미세결정들은 폭이 2~70nm이고, 길이가 5~800nm인 것을 특징으로 하는 페이스트의 제조 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 입자들은 지름이 0.5~50마이크론이고, 상기 단결정들 또는 미세결정들은 길이가 10~700nm인 것을 특징으로 하는 페이스트의 제조 방법.
13. 제7항 내지 제10항중 어느 한항에 있어서, 성장제, 뼈 형태학적 단백질 또는 약제학적 담체를, 경화 수성액 또는 상기 테트라칼슘포스페이트 시멘트내에 도입하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트의 제조 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 페이스트는 환자의 뼈 결함 또는 치아 결함에 도입된 후 약 30분에, 10MPa의 최소 압축강도를 갖는 것을 특징으로 하는 페이스트의 제조 방법.
15. 제13항에 있어서, 상기 페이스트는 환자의 뼈 결함 또는 치아 결함에 주입된 후 약 24시간에, 약 25MPa의 최소 압축강도를 갖는 것을 특징으로 하는 페이스트의 제조 방법.
16. 단상의 테트라칼슘포스페이트의 파우더 또는 작은 조각들과 습윤제를 혼합하 고, 폭 1~100nm 및 길이 1~5000nm인 단결정들 또는 미세결정들을 제공하기 위하여 조절 처리에 의해 상기 테트라칼슘포스페이트의 파우더 또는 작은 조각들의 표면상에서의 단결정들 또는 미세결정들의 성장을 조절하는 것을 포함하는 방법.
17. 제16항에 있어서, 상기 단결정들 또는 미세결정들의 성장은 길이 10~700nm로 조절되는 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제16항에 있어서, 지름이 0.05~100마이크론인 단상의 테트라칼슘포스페이트 입자들을 형성하기 위하여 상기 조절 처리로 얻어진 생성물을 분쇄하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제18항에 있어서, 상기 테트라칼슘포스페이트 입자들은 지름이 0.2~80마이크론인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제 19항에 있어서, 상기 테트라칼슘포스페이트 입자들은 지름이 0.5~50마이크론인 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제7항 내지 제20항중 어느 한항에 있어서, 상기 습윤제는 20ppm이상의 인산 또는 인산염을 포함하는 수성액인 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제21항에 있어서, 상기 습윤제는 약 1~6M의 (NH₄)₂HPO₄를 포함하는 수성액이고, 상기 조절 처리는 약 5~10분 동안 상기 수성액에 노출시키는 것임을 특징으로 하는 방법.
23. 제16항 내지 제22항중 어느 한항에 있어서, 상기 조절 처리는 진공 처리, 유기 용매 처리, 마이크로웨이브 처리 및 가열처리로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제23항에 있어서, 상기 테트라칼슘포스페이트 파우더 또는 상기 테트라칼슘포스페이트의 작은 조각들은 상기 습윤제로 적셔지고, 상기 조절 처리는 젖은 테트라칼슘포스페이트의 파우더 또는 작은 조각들을 45℃~약 1000℃에서 건조시키는 것을 포함하는 가열 처리인 것을 특징으로 하는 방법.
25. 제23항에 있어서, 상기 테트라칼슘포스페이트 파우더 또는 테트라칼슘포스페이트의 작은 조각들은 상기 습윤제로 적셔지고, 상기 조절 처리는 젖은 테트라칼슘포스페이트 파우더 또는 작은 조각들을 진공하에서 건조시키는 것을 포함하는 진공 처리인 것을 특징으로 하는 방법.
26. 제23항에 있어서, 상기 테트라칼슘포스페이트 파우더 또는 상기 테트라칼슘 포스페이트의 작은 조각들은 상기 습윤제로 적셔지고, 상기 조절 처리는 젖은 테트라칼슘포스페이트의 파우더 또는 작은 조각들을 마이크로웨이브 가열에 의하여 건조시키는 것을 포함하는 마이크로웨이브 처리인 것을 특징으로 하는 방법.
27. 제23항에 있어서, 상기 조절 처리는, 상기 습윤제 및 상기 테트라칼슘포스페이트의 파우더 또는 작은 조각들을 물과 혼합될 수 있는 유기 용매와 혼합하고, 결과적으로 얻은 혼합물을 진공하에서 건조시키는 것을 포함하는 유기 용매 처리인 것을 특징으로 하는 방법.
28. 제13항에 있어서, 상기 칼슘포스페이트 시멘트는 성장제, 뼈 형태학적 단백질 또는 약제학적 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
29. 제13항에 있어서, 상기 경화촉진제 함유 수성액은 성장제, 뼈 형태학적 단백질 또는 약제학적 담체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.