KR20060089135A - 아포르핀 및 옥소아포르핀, 및 이들의 의학적 용도 - Google Patents

아포르핀 및 옥소아포르핀, 및 이들의 의학적 용도 Download PDF

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KR20060089135A
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로터스 파마세티컬 리미티드 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 허혈성 질병 예방 및 치료에 사용될 수 있는 의약을 제조하기 위한 특정의 아포르핀 및 옥소아포르핀을 제공한다. 당해 화합물의 약력학적 메카니즘은 내피 산화질소 신타제(eNOS)를 유지하거나 증가시키는 것이며, 따라서, 당해 화합물은 허혈성 대뇌 중풍, 허혈성 대뇌 혈전증, 허혈성 대뇌 색전증, 저산소성 및 허혈성 뇌병증, 허혈성 심장병 및 허혈성 장병증을 포함하는, 포유동물 또는 사람의 허혈성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용할 수 있다.
내피 산화질소 신타제(eNOS), 허혈성 질병, 아포르핀, 옥소아포르핀

Description

아포르핀 및 옥소아포르핀, 및 이들의 의학적 용도{Aporphine and oxoaporphine and the medical use thereof}
본 발명은 허혈성 질병 치료용 화합물, 더욱 특히 내피 산화질소 신타제(eNOS) 유지 또는 증진 작용을 지님으로써 허혈성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용되는 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물에 관한 것이다.
사회의 발달 및 과학과 기술의 향상으로, 사람들은 현재 과거보다 더욱 오랜 삶을 영위한다. 많은 사람들은, 연령, 식이, 비만, 운동 결여의 원인 또는 큰 삶-스트레스하에서 질병, 특히 장애를 유발할 수 있는 주요 사망 질병중 하나인 허혈성 질병으로 고생한다. 이들은 사람, 가족, 사회 및 국가에 큰 영향을 미치거나 큰 손실을 가져올 것이므로, 허혈성 질병을 예방하기 위한 일부 일을 수행하는 것이 매우 중요하다.
허혈성 질병중에서, 허혈성 뇌졸중은 보다 높은 이환률, 사망률, 장애율 및 재발율을 가지며, 중년 및 노년 사람에게서 흔히 직면하고 일반적인 질병이다. 뇌에 혈액을 제공하는 두개외 또는 두개내 동맥의 폐쇄적 병변은 대뇌 허혈과 저산소 혈증을 유발할 수 있으며, 일련의 급성 임상 증상(예: 허혈성 뇌졸증)이 후속적으로 발생할 것이다. 혈액 공급이 시간내에 회복되지 않을 경우, 신경 세포, 신경아교세포 및 혈관은 괴사될 것이며, 뇌 혈전증 및 뇌 색전증과 같은 뇌 경색증이 발생할 것이다.
허혈성 뇌졸증의 경우, 혈전용해제(조직 플라스미노겐 활성인자)가 "혈관을 개방"시킬 수 있는 유일한 의약이며, 이는 또한 미국 식품 의약국에 의해 혈전색전성 뇌졸증에 사용되도록 허가되었으며, 또한 2001년 타이완의 건강 관리국에 의해 허가되었다. 그러나, 환자는 혈전용해제를 투여받은 후 대뇌출혈 합병증에 걸릴 수 있으므로, 의약은 이의 치료 시간, 즉 "임계 기간(critical period)"내로 엄격히 제한되는데, 이는, 약물이 뇌졸증 후 3시간 내에 정맥내 투여되거나 뇌졸증 후 6시간 내에 혈전을 분해하기 위한 대뇌 혈관조형술과 함께 동맥내로 투여되어야 함을 의미한다. 항응고제 및 혈소판 억제제와 같은 다른 통상의 "혈관 개방" 의약은 단지 혈전을 형성하거나 추가로 혈전이 증가하는 것을 예방하는데 사용할 수 있으나 경색된 혈전을 분해하여 혈관을 개방할 수는 없다. 또한, 뇌 조직 보호제(예: 피라세탐)가 이들 질병에 대한 촉망되는 치료요법이긴 하지만, 바람직하게는 현저한 효과를 달성하기 위해서 뇌졸증 후 6시간 내에 투여되어야 한다. 최근의 연구는, 혈전용해제가 N-메틸-D-아스파라긴산(NMDA) 수용체의 정보 전달을 효능화시킴으로써 신경 세포가 사멸되도록 하며, 환자에게 기억 상실 및 체온 저하 등과 같은 특정의 부작용이 발생하도록 하고 허혈성 뇌졸증에 대한 혈전용해제 치료요법의 효과를 크게 감소시킴을 보여준다.
발명의 요약
당해 분야의 위에서 기술한 단점을 효과적으로 극복하기 위하여, 본 발명자들은 내피 산화질소 신타제(eNOS) 유지 또는 증진 작용을 가짐으로써 허혈성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 의약의 제조에 사용되는 화합물을 개발하였다.
본 발명의 목적은 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공하는 것이며, 본 발명은 화합물은 내피 산화질소 신타제(eNOS) 유지 또는 증진 작용을 가짐으로써 허혈성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용된다.
위에서 기술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 I의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다:
Figure 112005074128595-PCT00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R6 및 R7은 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 및 OiPr 중에서 선택되고，
R3 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되 며，
R4는 알릴 또는 CnH2n +1(여기서, n≥0이다) 중에서 선택되고，
R8은 H, OH 및 OMe 중에서 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 II의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다:
Figure 112005074128595-PCT00002
상기 화학식 II에서,
R1 및 R3은 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되고，
R2는 알릴 또는 CnH2n +1(여기서, n≥0이다) 중에서 선택되며,
R7은 H, OH 또는 OMe 중에서 선택되고，
R4 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되며，
R6은 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
본 발명은 화학식 III의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다:
Figure 112005074128595-PCT00003
상기 화학식 III에서,
R1 및 R2는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고，
R3 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되며,
R4는 알릴 또는 CnH2n +1(여기서, n≥0이다) 중에서 선택되고，
R6은 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 IV의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다:
Figure 112005074128595-PCT00004
상기 화학식 IV에서,
R1, R2, R5 및 R6은 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고,
R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되며,
R7은 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 V의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다:
Figure 112005074128595-PCT00005
상기 화학식 V에서,
R1 및 R2는 H, 아실, Me, Et, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고，
R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 VI의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다:
Figure 112005074128595-PCT00006
상기 화학식 VI에서,
R1 및 R2는 H, OH, O-아실, OMe, F, C1, Br, NO2 또는 CN 중에서 선택되고，
R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되며，
R5는 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 VII의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다:
Figure 112005074128595-PCT00007
상기 화학식 VII에서,
R1, R2, R5 및 R6은 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고,
R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NO2 또는 CN 중에서 선택되며，
R7은 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
본 발명은 하기 화학식 VIII의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다:
Figure 112005074128595-PCT00008
상기 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고，
R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NO2 또는 CN 중에서 선택되며，
R5는 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
본 화합물은 포유동물 또는 사람에서 허혈성 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 사용될 수 있다. 더욱 특히, 허혈성 질병은 허혈성 대뇌 중풍, 허혈성 대뇌 혈전증, 허혈성 대뇌 색전증, 저산소성 및 허혈성 뇌병증, 허혈성 심장병 및 허혈성 장병증 등을 포함한다.
본 발명은 허혈성 질병을 예방 또는 치료하기위한 의약의 제조에 사용된 아 포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공한다. 혈관을 개방시키기 위한 경색된 혈전을 분해하는 당해 분야에서의 현재의 방법과 비교하여, 당해 화합물은 혈관을 이완시키고 확장시킴을 통해 보다 우수한 치료 효능을 갖는다. 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 사용한 허혈성 질병의 치료동안 환자에게 기억 상실, 체온 저하와 같은 부작용이 없으므로, 당해 효과는 월등히 우수할 것이다.
본 발명은 또한 허혈성 질병의 예방 또는 치료시 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물의 용도를 기술하고 있으며, 또한 포유동물 및 사람에서 허혈성 질병을 예방 또는 치료하는데 있어서 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물의 용도를 기술하고 있다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명의 영역내 특정 양태를 추가로 기술하고 입증한다. 당해 실시예는 단지 나열하기 위해 제공된 것이며 한정하는 것으로 고려되어서는 안된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 약력학적 연구에서 그룹 I 및 II사이의 결과의 비교 곡선을 나타낸다.
도 2는 약력학적 연구에서 그룹 I 및 그룹 III사이의 결과의 비교 곡선을 나타낸다.
도 3은 30분 동안 허혈성이었고 이후 2시간 재관류된 eNOS 단백질 및 α-튜불린 발현에 있어서 리리오데닌의 효과를 도시한 것이다.
도 4는 사람 제대 혈관 내피 세포(HUVEC)에서 eNOS 단백질 발현시 리리오데닌의 효과를 도시한 것이다.
발명을 수행하기 위한 최상의 모드
사람의 혈관 조직은 자체적으로 산화질소(NO)를 합성할 수 있는 반면, NO는 혈관을 확장시킬 것이며 이로써 혈압과 밀접하게 관련되어 있다. 내인성 NO는 혈관 평활근 이완에 중요한 역활을 담당한다. 생체외 대동맥 환 및 국소 혈관 층 및 일반적인 시험에서, NO의 형성이 갑자기 차단되는 경우 혈관은 수축할 것이며 혈압이 상승할 것이다. 한편 포유동물 체내에서, L-아르기닌은 촉매로서 산화질소 신타제(NOS)의 존재하에 중간 생성물을 통해 L-시트룰린 및 NO로 전환되며, NO 형성 과정은 다음과 같이 진행된다:
Figure 112005074128595-PCT00009
NOS에는 신경 NOS(nNOS, 제I형 NOS), 유도성 NOS(iNOS 또는 제II형 NOS) 및 내피 NOS(eNOS 또는 제III형 NOS)를 포함하는 3개 이상의 동형이 존재한다. eNOS의 작용은 혈관 신장을 조절하는 반면, 정보를 이전하는 NO의 작용 및 메카니즘은 이의 기원으로 인해 상이하다. eNOS는 3개의 주요 작용을 지닌다: (1) eNOS는 신경 시냅스에서 신경 유도 인자로 작용하며, 뇌 학습 및 기억에 기여할 수 있다; (2) eNOS는 혈관 내피에서 혈관 평활근을 이완시켜 혈관을 확장시키고 혈압을 강하시킨다; 및 (3) eNOS는 종양 세포를 손상시켜 대식구에서 이들을 사멸시키거나 이들의 성장을 중지시킬 수 있다. 또한, nNOS 및 eNOS는 구성적인데, 즉, 칼슘은 우선 칼모둘린과 결합한 후, 이들은 nNOS 또는 eNOS와 결합하여 촉매 활성을 획득하며; iNOS는 유도성이고 칼슘-독립적이고 칼모듈린-독립적이어서, 사이토킨은 iNOS의 촉매작용을 직접 유도할 수 있다. iNOS는 칼슘-독립적이고 칼로듈린-독립적이므로, iNOS에 의해 유도된 반응은 중지될 수 없고 일반적으로 수시간 동안 수행되어 과도한 NO를 생성한 후, NO가 유해한 화합물이 되도록 한다. 본 발명이전에, eNOS 유지 또는 증진 작용을 갖는 특정의 화합물을 사용하여 심혈관 질병(예: 부정맥, 참조: Su MJ, et al., Drug Development Research, 2001, 52:446-453)을 치료한 반면, 본 발명자들은 상술한 메카니즘을 통해 뇌졸증과 같은 허혈성 질병을 예방하거나 치료하는데 사용한 일부의 신규 화합물을 제공한다.
본 발명은 허혈성 질병을 예방하거나 치료하는데 사용된 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공하며, 당해 화합물은 산화질소 신타제(eNOS) 유지 또는 증진 작용을 지님으로써 허혈성 질병을 예방하거나 치료하는데 사용된다. 당해 화합물은 본 발명의 효과를 증명하기 위한 바람직한 예로서 사용된 화학식 VI의 화합물중 하나인 리리오데닌일 수 있다. 화학식 VI의 화합물은 다음과 같다:
화학식 VI
Figure 112005074128595-PCT00010
리리오데닌이 수컷 스프라그 다울리 랫트(Sprague Dawley rat)로 투여된 후, 랫트에서 정맥 패쇄성 대뇌 허혈시 리리오데닌의 효과가 관측된다. 우선, 영구적인 뇌 허혈은 랫트에서 중뇌 동맥 폐색(MCAO)을 통해 이루어지며, 이후, 0, 6, 24, 48 및 54시간 후, 중뇌 동맥 폐색(MCAO)이 형성된 후, 그룹 I(즉, 비히클 대조군 그룹) 동물에게 용매(0.9% NaCl)(5ml/kg, 정맥내)를 투여하고; 그룹 II(PT#1010853-ADD(NTU-12)(NTU-106)) 동물에게 리리오데닌(0.1mg/kg, 정맥내)을 투여하며; 그룹 III 동물에게 MK-801(0.1mg/kg, 정맥내), 즉, N-메틸-D-아스파라긴산(NMDA) 수용체에 대한 차단제를 투여한다. 각각의 그룹당 6마리의 랫트를 두며, 체온을 투여전 및 투여후 15분 째에 측정한다. MCAO가 형성된 지 4일 후, 모든 랫트를 사멸시킨 후, 뇌 단면을 제조하여 2% 크레졸 퍼플로 염색시키고, 각각의 단면에서 대뇌 허혈 병변의 부위 및 용적을 기록하고, 당해 결과를 각각 표 1, 2 및 3에 나타내며, 이들 3개 그룹에서의 비교 결과를 표 4에 나타낸다. 당해 결과는 또한 그래프로 나타낼 수 있는데, 예를 들어, 도 1은 그룹 I 및 그룹 II 사이의 결과의 비교 곡선을 나타내며, 도 2는 그룹 I 및 그룹 III사이의 결과의 비교 곡선을 나타낸다. 이들 표 및 도면으로부터, MK-801과 비교할 때, 본 발명자들은, 본 발명의 화합물이 허혈성 중풍의 치료 동안 대뇌 허혈 병변의 부위 및 용적을 감소시키는데 있어서 더욱 현저한 효과를 발휘하였음을 발견할 수 있었다. 체온의 결과는 표 5, 6 및 7에 나타낸다. 그룹 I의 결과와 비교할 때, 본 발명의 화합물은 체온에 있어서 보다 큰 변화를 유발할 수 없는 반면, MK-801은 부작용, 즉, 체온 저하를 유발한다.
도 3 및 도 4는, 리리오데닌이 eNOS를 보호하거나 이의 제형 생성을 촉진시키고, 이로써 허혈성 질병을 예방하거나 치료하는 목적을 달성할 수 있음을 입증하였다.
도 3은 30분 동안 허혈성이고 이후 2시간 재관류시킨 eNOS 단백질 발현에 있어서 리리오데닌의 효과를 나타내며, α-튜불린의 발현은 표준 정량적 지표를 나타낸다. 도면에서, 도 a는 정상 조건하에서 수컷 랫트의 심장에 있어서 eNOS 및 α-튜불린 발현에 대한 효과를 나타내며; 도 b는 경색되지 않은 부위에서 eNOS 및 α-튜불린 발현에 대한 효과를 나타내고, 여기서, 심장의 좌측 내림앞가지 심장 동맥(LAD)은 결찰된 후 비히클-함유 용액으로 재관류된다; 도 c는 경색된 부위에서 eNOS 및 α-튜불린 발현에 대한 효과를 나타내며, 여기서, 심장의 좌측 내림앞가지 심장 동맥은 결찰된 후 경색되지 않은 부위에서 eNOS 및 α-튜불린 발현에 대한 비히클 효과와 함께 관류되며, 여기서, 심장의 좌측 내림앞가지 심장 동맥은 결찰된 후 1μM 리리오데닌으로 관류되며; 도 e는 경색된 부위에서 eNOS 및 α-튜불린 발현에 대한 효과를 나타내며, 여기서, 심장의 좌측 내림앞가지 심장 동맥은 결찰된 후 eNOS 및 α-튜불린사이의 발현에 있어서 1μM 리리오데닌 차이로 관류되며, 본 발명자는, 심장에서 eNOS의 발현이 리리오데닌 용액으로 관류된 후 정상치에 도달할 수 있으며, 이러한 결과는, 본 발명의 화합물(예: 리리오데닌)이 eNOS의 발현을 증진시키거나 고정 수준으로 이의 발현량을 유지할 수 있다고 결론지었다.
도 4는 사람 제대 혈관 내피 세포(HUVEC)에서 eNOS 단백질 발현시 리리오데닌의 효과를 나타내며, 여기서, 혈액 혈청은 제거된다. 당해 도면에는 분리 교란(SD) 현상이 있는데, 상기 SD는 천연의 족 또는 군집으로 보이는 크로마토솜(chromatosome)을 말한다. 관련 단백질의 증가된 진행은 밀도-상 소프트웨어를 사용하여 정량화하며, 당해 도에 나타낸 결과는, 결과가 동일한 3개의 별개 시험의 대표적인 곡선이고, 혈액 혈청이 없는 HUVEC eNOS의 양은 1로서 정의하고(여기서, α-튜불린의 발현 양은 표준 적량 지표를 나타낸다), "P<0.05"는, 혈액 혈청의 부재하에 HUVEC eNOS의 양이 현저히 상이함을 의미한다. 표 4의 결과로부터, 본 발명자들은, HUEVC에 0.3 및 1μM의 리리오데닌을 처리한 후 eNOS의 양이 현저히 증가함을 발견할 수 있으며, 당해 결과는, 리리오데닌이 eNOS을 유지시키거나 eNOS의 형성을 촉진시키는데 있어 효과를 발휘함을 입증한다.
따라서, 본 발명은 증가하는 eNOS의 메카니즘을 통해 eNOS의 작용을 유지시킬 수 있으며, 당해 작용은 백혈구 및 혈소판 부착을 억제하고, 혈관 장력 등을 조절하는 것을 포함한다. 대뇌 허혈에 있어서 개개 효과는 형질전환 동물 모델에서 확인된다. 국소 대뇌 허혈이 존재할 경우, 경색은 eNOS 유전자-녹아웃 랫트(gene-knockout rat)에서 더욱 커지게 될 것이나, eNOS 유전자가 없는 랫트에서 경색은 야생형 랫트의 것과 비교하여 현저히 감소하며, eNOS 유전자-녹아웃 2 랫트의 경색도 또한 작다. 이러한 결과는, 본 발명이 MK801(NMDA 수용체에 대한 차단제)에 의해 유발된 부작용과 같은 부작용없이 수컷 랫트에서 대뇌 허혈 용적 및 부위를 감소시킬 수 있음을 입증하였다.
또한, 상술한 화합물은 수컷 랫트에서 허혈성 질병을 치료할 뿐 아니라, 포유동물 및 사람에서 동일한 질병을 치료할 수 있다. 상기 허혈성 질병은 허혈성 대뇌 혈전증, 허혈성 대뇌 색전증, 저산소성 및 허혈성 뇌병증 질병, 허혈성 심장병 또는 허혈성 장병증 및 허혈성 대뇌 중풍을 포함한다.
Figure 112005074128595-PCT00011
Figure 112005074128595-PCT00012
Figure 112005074128595-PCT00013
Figure 112005074128595-PCT00014
Figure 112005074128595-PCT00015
Figure 112005074128595-PCT00016
Figure 112005074128595-PCT00017
또한, 상술한 화학식 VI의 화합물은 eNOS를 유지하거나 개선시키는 작용을 통해 허혈성 질병을 예방하거나 치료하며, 상기 및 당해 화합물 모두는 사람 또는 기타 포유동물에서 허혈성 질병을 예방하거나 치료하는데 사용할 수 있다.
화학식 VI
Figure 112005074128595-PCT00018
상기 화학식 VI에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 H를 나타내고，여기서, R1 및 R2는 또한 OH, OMe, F, C1, Br, NO2 또는 CN 중에서 선택될 수 있고;
R3 및 R4는 OH, OEt, OnPr, OiPr 또는 O-아실일 수 있으며;
R5는 OH 또는 OMe일 수 있다.
상기 언급한 화학식 VI의 화합물외에, 허혈성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 화합물은 화학식 I의 화합물일 수 있다:
화학식 I
Figure 112005074128595-PCT00019
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R6 및 R7은 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고;
R3 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되며;
R4는 알릴 또는 CnH2n + 1(여기서, n≥0이다)를 나타내고;
R8는 H, OH 또는 OMe이다.
허혈성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 화합물은 화학식 II의 화합물일 수 있다:
화학식 II
Figure 112005074128595-PCT00020
상기 화학식 II에서,
R1 및 R3는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되고;
R2는 알릴 또는 CnH2n +1(여기서, n≥0이다)이며;
R4 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고;
R6은 H, OH, O-아실 또는 OMe이다.
허혈성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 화합물은 화학식 III의 화합물일 수 있다:
화학식 III
Figure 112005074128595-PCT00021
상기 화학식 III에서,
R1 및 R2는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고;
R3 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되며;
R4는 알릴 또는 CnH2n +1(여기서, n≥0이다)이고;
R6은 H, OH, O-아실 또는 OMe이다.
허혈성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 화합물은 화학식 IV의 화합물일 수 있다:
화학식 IV
Figure 112005074128595-PCT00022
상기 화학식 IV에서,
R1, R2, R5 및 R6은 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고;
R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN이며;
R7은 H, OH, O-아실 또는 OMe이다.
허혈성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 화합물은 화학식 V의 화합물일 수 있다:
화학식 V
Figure 112005074128595-PCT00023
상기 화학식 V에서,
R1 및 R2는 H, 아실, Me, Et, nPr 또는 iPr 중에서 선택되고;
R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택된다.
허혈성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 화합물은 화학식 VII의 화합물일 수 있다:
화학식 VII
Figure 112005074128595-PCT00024
상기 화학식 VII에서,
R1, R2, R5 및 R6는 H, OH, OAc, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고;
R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NO2 또는 CN이며;
R7은 H, O-아실 또는 OMe이다.
허혈성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 화합물은 화학식 VIII의 화합물일 수 있다:
화학식 VIII
Figure 112005074128595-PCT00025
상기 화학식 VIII에서,
R1 및 R2는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr이고;
R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NO2 또는 CN 중에서 선택되며;
R5는 H, OH, O-아실 또는 OMe이다.
위에서 언급한 화학식 I 내지 VIII의 화합물 중 어느 것도 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 존재할 수 있으며, 일반적으로 상기 담체 또는 부형제는 락토즈이다.
위에서 기술한 상이한 구조의 모든 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물은 포유동물 또는 사람에서 허혈성 질병을 치료하는데 사용할 수 있으며, 허혈성 질병은 허혈성 대뇌 중풍, 허혈성 대뇌 혈전증, 허혈성 대뇌 색전증, 저산소성 및 허혈성 뇌병증, 허혈성 심장병 및 허혈성 장병증 등을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물의 제조를 추가로 기술할 목적으로 제공된다.
실시예 1
2,9-디이소프로필옥시-1,10-디메톡시-7-옥소아포르핀(3), 화학식 VII의 화합물(여기서, R1=R6=OMe，R2=R5=OiPr，R3=R4=R7=H이다); 및 9-하이드록시-2-이소프로필옥시-1,10-디메톡시-7-옥소아포르핀(4), 화학식 VII의 화합물(여기서, R1=R6=OMe，R2=OiPr，R3=R4=R7=H，R5=OH이다)의 제조
1. 2,9-디이소프로필옥시-1,10-디메톡시-N-메틸아포르핀(2), 화학식 VI의 화합물(여기서, R1=R7=OMe，R2=R6=OiPr，R3=R5=R8=H，R4=Me이다)의 제조
볼딘(1,1.63g, 5mmol), 무수 알콜(50ml) 및 무수 탄산칼륨(3.0g)을 오일욕(70℃)에서 교반하면서 환저 플라스크에 가한 후, 무수 알콜 용액(10ml)중 요오다이드 프로판(3.4g, 20ml)을 1시간에 걸쳐 적가한다. 반응물을 8시간 동안 반응시킨 후 실온으로 냉각시키고, 무기 침강물을 여과하고 침강물을 알콜로 세척한 후, 여액 및 세척 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 클로로포름(150ml)속에 용해한 후 10% 수산화나트륨 용액(50ml) 및 물(50ml x 3)로 연속해서 추출하여 불순물을 제거하고, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시키며, 잔사를 알칼린 바욱사이트 호스 컬럼(alkaline bauxite hose column)상에서 크로마토그래피하여 분리하고 클로로포름으로 세척하여 2,9-디이소프로필옥시-1,10- 디메톡시-N-메틸아포르핀(1.54g, 수율 75%)을 수득한다:
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.40 (6H, d, J=6.1 Hz, 2x CH3), 1.43 (6H, d, J=6.2 Hz, 2x CH3), 2.52 (3H, s, NCH3), 3.64 (3H, s, 1-OCH3), 3.85 (3H, s, 10-OCH3), 4.54 (1H, m) 및 4.59 (1H, m) (2x OCH), 6.56 (1H, s, H-3), 6.76 (1H, s, H-8), 8.06 (1H, s, H-11).
Figure 112005074128595-PCT00026
2. 2,9- 디이소프로필옥시 -1,10- 디메톡시 -7- 옥소아포르핀 (3), 화학식 VII의 화합물(여기서, R1=R6=OMe，R2=R5=OiPr，R3=R4=R7=H이다)의 제조
납 테트라아세테이트(95%, 483mg, 1.09mmol)를 화합물 (2)(137mg, 330μM)을 함유하는 아세트산 용액(5ml)에 가하고, 반응물을 12시간 동안 교반한다. 반응 용액에, 물(150ml)을 가한 후, 클로로포름(50mlx4)으로 연속 추출한 후 클로로포름 층을 중탄산나트륨 포화 수용액(50ml), 10% 아황산나트륨 수용액(50ml) 및 물(50mlx2)로 연속해서 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시키며, 잔사를 실리카겔 호스 컬럼상에서 크로마토그래피하여 분리하고, 클로로포름 으로 세척하여 2,9-디이소프로필옥시-1,10-디메톡시-7-옥소아포르핀(3) (68mg, 50% 수율)을 수득한다: m.p. 82-840℃;
IR(KBr)γmax 2976, 2933, 1654, 1590, 1563, 1508, 1459, 1431, 1416, 1359, 1296, 1275, 1241, 1216, 1138, 1110, 1057, 1009, 9956, 925, 887, 864, 782 cm-1;
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ1.44 (6H, d, J=6.1 Hz, 2x CH3), 1.53 (6H, d, J=6.1 Hz, 2x CH3), 4.01 (3H, s, 1-OCH3), 3.85 (3H, s, 10-OCH3), 4.87 (2H, m) (2x OCH), 7.79 (1H, d, J=5.4 Hz, H-4), 7.96 (1H, s, H-8), 8.75 (1H, s, H-11), 8.86 (1H, d, J=5.4 Hz, H-5)；
13C NMR(50 MHz, CDCl3) δ21.7 (2C, q), 21.9 (2C, q), 56.0 (q), 60.4 (q), 70.9 (d), 71.2 (d), 107.2 (d), 110.6 (d), 112.2 (d), 120.2 (s), 121.3 (s), 123.2 (d), 126.7 (s), 128.8 (s), 135.4 (s), 14.5 (d), 145.3 (s), 147.8 (s), 151.5 (s), 154.6 (s), 154.8 (s), 181.3 (s);
ESI MS (양성):M+H+ 408.
3. 9- 하이드록시 -2- 이소프로필옥시 -1,10- 디메톡시 -7- 옥소아포르핀 (4), 화학식 II의 화합물(여기서, R1=R6=OMe，R2=R5=OiPr，R3=R4=R7=H이다)의 제조
화합물 (3)을 함유하는 아세트산-설페이트 용액(96:4, 5ml)을 질소 대기하에 1시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압하에 농축시키고, 암모니아 물로 중화시키고, 클로로포름(100mlx2)으로 추출한다. 클로로포름 층을 물(50mlx2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 호스 컬럼상에서 크로마토그래피하여 분리한 후 클로로포름-메탄올(99:3)으로 세척하여 갈색의 9-하이드록시-2-이소프로필옥시-1,10-디메톡시-7-옥소아포르핀(4)(10ml, 수율 22%)을 수득한다: m.p. 240-242℃;
IR(KBr) γmax3422, 3008, 2977, 2932, 1728, 1651, 1593, 1513, 1461, 1417, 1380, 1351, 1280, 1247, 1213, 1149, 1116, 1059, 1013, 932, 894, 866, 822 cm-1;
1H NMR(200 MHz, CD3OD) δ1.51 (6H, d, J=6.0 Hz, 2x CH3), 4.01 (3H, s, OCH3), 4.02 (3H, s, OCH3), 4.87 (1H, m, OCH), 7.25 (1H, s, H-3), 7.74 (1H, s, H-8), 7.83 (1H, d, J=4.8 Hz, H-4), 8.63 (1H, d, J=4.8 Hz, H-5), 8.68 (1H, s, H-11);
ESI MS (양성):M+H+ 366.
실시예 2
1,10-디메톡시-7-옥소아포르핀(7), 화학식 VII의 화합물(여기서, R1=R6=Me， R2=R3=R4=R5=R7=H이다)의 제조
1. 1,10-디메톡시-N-메틸아포르핀(6), 화학식 I의 화합물(여기서, R1=R7=OMe, R2=R3=R5=R6=R8=H, R4=Me이다)의 제조
볼딘((1), 10.0g, 30.58mmol), 에틸 시아나이드(350ml), 무수 탄산칼륨(8.4g, 61mmol) 및 5-클로로-1-페닐테트라졸(TzCl, 12.14g, 33.64mmol)을 환저 플라스크에 두고, 혼합물을 환류하에 24시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시킨 후, 여과하여 무기 염을 제거하고, 침강물을 에틸 시아나이드로 세척한다. 여액 및 세척액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 클로로포름(400ml)속에 용해한 후, 물로 추출하여 불순물을 제거하고, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시키며, 잔사를 실리카겔(500g) 호스 컬럼상에서 크로마토그래피하여 분리한 후 클로로포름-메탄올(99:1)로 세척하여 2,9-O-비스(1-페닐테트라졸-5-일)-1,10-디메톡시-N-메틸아포르핀(5)(18g, 수율 96%)을 수득한다:
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ2.55 (3H, s, NCH3), 3.46 (3H, s, 1-OCH3), 3.76 (3H, s, 10-OCH3), 7.19 (1H, s, H-3), 7.31 (1H, s, H-8), 7.42-7.60 (6H, m) 및 7.83-7.87 (4H, m) (C6H5 x 2), 8.04 (1H, s, H-11).
Figure 112005074128595-PCT00027
10％ 팔라듐 탄소(1g)를 화합물 (5)(8g)을 함유하는 아세트산 용액(55ml)에 가한 후 반응물을 50℃에서 120psi로 3일 동안 진행시킨다. 반응물을 냉각시키고, 팔라듐 탄소를 여과하고 규조토로 제거하고, 여과 제거물을 클로로포름으로 세척한 후, 여액 및 세척 용액을 감압하에 농축시키고, 잔사를 클로로포름(200ml)속에 용해하고, 10% 수산화나트륨 수용액(50mlx2) 및 물(100ml x 1)로 추출하여 불순물을 제거하고, 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 탈수시키고, 감압하에 농축시키며, 잔사를 실리카겔 호스 컬럼상에서 크로마토그래피하여 분리하고, 클로로포름-메탄올(98:2)로 세척하여 1,10-디메톡시-N-메틸아포르핀(6)(4.12g, 수율 90%)을 수득한다:
1H NMR(200 MHz, CDCl3) δ2.55 (3H, s, NCH3), 3.82 (3H, s, 1-OCH3), 3.85 (3H, s, 10-OCH3), 6.76 (1H, dd, J=2.7, 8.3 Hz, H-9), 6.87 (1H, d, J=8.5 Hz, H-2), 7.04 (1H, d, J=8.5 Hz, H-3), 7.16 (1H, d, J=8.3 Hz, H-8), 7.89 (1H, d, J=2.7 Hz, H-11)；
13C NMR(50 MHz, CDCl3) δ28.3 (t), 33.6 (t), 43.7 (q), 53.1 (t), 55.3 (q), 55.7 (q), 63.1 (d), 110.9 (d), 112.1 (d), 114.7 (d), 121.9 (s), 125.2 (s), 128.1 (d), 128.3 (s), 128.6 (d), 133.0 (s), 136.2 (s), 155.0 (s), 158.1 (s).
2. 1,10-디메톡시-7-옥소아포르핀(7), 화학식 VII의 화합물(여기서, R1=R6=Me, R2=R3=R4=R5=R7=H이다)의 제조
탈륨 트리아세테이트(816mg, 2mmol)를 화합물 (6)(48mg, 0.5mmol)을 함유하는 아세트산 용액(10ml)에 가한다. 반응을 70℃에서 교반하면서 1시간 동안 진행시킨다. 물(150ml)을 반응 용액에 가한 후, 클로로포름(50mlx4)으로 연속해서 추출하고, 클로로포름 층을 중탄산나트륨 포화 수용액(50ml), 10% 아황산나트륨 수용액(50ml) 및 물(50mlx2)로 연속해서 세척한 후, 무수 황산나트륨으로 탈수시키고 감압하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 호스 컬럼상에서 크로마토그래피하여 분리하고, 클로로포름-메탄올(99:1)로 세척하여 1,10-디메톡시-7-옥소아포르핀(7) (100mg, 수율 69%)을 수득한다: m.p. 162-164℃;
IR(KBr) γmax 2934, 2839, 1644, 1617, 1584, 1540, 1484, 1455, 1406, 1373, 1351, 1325, 1255, 1169, 1119, 1048, 1025, 985, 859, 810 cm-1;
1H NMR(400 MHz, CDCl3-CD3OD, δCHCl3 7.24) δ3.79 (3H, s, 10-OCH3), 4.04 (3H, s, 1-OCH3), 6.88 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz, H-9), 7.47 (1H, d, J=9.2 Hz, H-2), 7.73 (1H, d, J=4.7 Hz, H-4), 7.77 (1H, d, J=9.2 Hz, H-3), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz, H-8), 8.35 (1H, d, J=2.4 Hz, H-11), 8.64 (1H, d, J=4.7 Hz, H-5)；
13C NMR(100 MHz, CDCl3-CD3OD, δCDCl3 77.0) δ55.2 (q), 56.3 (q), 112.3 (s), 113.5 (d), 113.8 (d), 119.7(d), 124.9 (d), 125.0 (s), 125.9 (s), 130.7 (d), 130.8 (d), 132.3 (s), 136.6 (s), 141.8 (d), 144.6 (s), 159.0 (s), 164.2 (s), 180.7 (s);
ESI MS (양성): [M+Na]+ 314.
본 발명은 내피 산화질소 신타제(eNOS)를 유지시키거나 증진시키는 메카니즘을 통해 허혈성 질병을 예방하거나 치료하기 위한 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물을 제공하며, 본 발명에 의해 당해 화합물은 eNOS 유지 또는 증진 작용을 통해 허혈성 질병 모두를 예방 또는 치료할 수 있으며, 당해 화합물을 사용한 허혈성 질병의 치료동안 환자에게 기억 상실, 체온 저하 등과 같은 부작용은 없으므로, 이의 효과는 경색된 혈전증을 용해시킴으로써 혈관을 개방시킬 수 있는 당해 분야의 통상의 방법과 비교하여 탁월할 수 있으며, 본 발명은 혈관을 이완시키고 확장시킴을 통해 우수한 치료 효능을 갖는다.
비록 앞서의 발명을 바람직한 양태로 일부 상세히 기술한다 할지라도, 당해 분야의 숙련가에게는, 특정의 변형 및 변화가 본 발명의 영역내에서 실시될 수 있 음이 명백할 것이다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물.
    화학식 I
    Figure 112005074128595-PCT00028
    상기 화학식 I에서,
    R1, R2, R6 및 R7은 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 및 OiPr 중에서 선택되고，
    R3 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되며，
    R4는 알릴 또는 CnH2n +1(여기서, n≥0이다) 중에서 선택되고，
    R8은 H, OH 또는 OMe 중에서 선택된다.
  2. 하기 화학식 II의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물.
    화학식 II
    Figure 112005074128595-PCT00029
    상기 화학식 II에서,
    R1 및 R3은 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되고，
    R2는 알릴 또는 CnH2n +1(여기서, n≥0이다) 중에서 선택되며,
    R7은 H, OH 또는 OMe 중에서 선택되고，
    R4 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되며，
    R6은 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
  3. 하기 화학식 III의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물.
    화학식 III
    Figure 112005074128595-PCT00030
    상기 화학식 III에서,
    R1 및 R2는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고，
    R3 및 R5는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되며,
    R4는 알릴 또는 CnH2n +1(여기서, n≥0이다) 중에서 선택되고，
    R6은 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
  4. 하기 화학식 IV의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물.
    화학식 IV
    Figure 112005074128595-PCT00031
    상기 화학식 IV에서,
    R1, R2, R5 및 R6은 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고,
    R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택되며,
    R7은 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
  5. 하기 화학식 V의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물.
    화학식 V
    Figure 112005074128595-PCT00032
    상기 화학식 V에서,
    R1 및 R2는 H, 아실, Me, Et, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고，
    R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NH2, NO2 또는 CN 중에서 선택된다.
  6. 하기 화학식 VI의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물.
    화학식 VI
    Figure 112005074128595-PCT00033
    상기 화학식 VI에서,
    R1 및 R2는 H, OH, O-아실, OMe, F, C1, Br, NO2 또는 CN 중에서 선택되고，
    R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되며，
    R5는 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
  7. 하기 화학식 VII의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물.
    화학식 VII
    Figure 112005074128595-PCT00034
    상기 화학식 VII에서,
    R1, R2, R5 및 R6은 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고,
    R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NO2 또는 CN 중에서 선택되며，
    R7은 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
  8. 하기 화학식 VIII의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물.
    화학식 VIII
    Figure 112005074128595-PCT00035
    상기 화학식 VIII에서,
    R1 및 R2는 H, OH, O-아실, OMe, OEt, OnPr 또는 OiPr 중에서 선택되고，
    R3 및 R4는 H, OH, O-아실, OMe, F, Cl, Br, NO2 또는 CN 중에서 선택되며，
    R5는 H, OH, O-아실 또는 OMe 중에서 선택된다.
  9. 허혈성 질병을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 내지 화학식 VIII의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물의 용도.
  10. 사람 또는 포유동물에서 허혈성 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 내지 화학식 VIII의 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 허혈성 질병이 허혈성 대뇌 중풍, 허혈성 대뇌 혈전증, 허혈성 대뇌 색전증, 저산소성 및 허혈성 뇌병증, 허혈성 심장병 및 허혈성 장병증을 포함하는 용도.
  12. 사람 또는 포유동물에서 허혈성 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 아포르핀 및 옥소아포르핀 화합물의 용도.
  13. 제12항에 있어서, 허혈성 질병이 허혈성 대뇌 중풍, 허혈성 대뇌 혈전증, 허혈성 대뇌 색전증, 저산소성 및 허혈성 뇌병증, 허혈성 심장병 및 허혈성 장병증을 포함하는 용도.
  14. 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  15. 유효량의 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  16. 유효량의 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  17. 유효량의 화학식 IV의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  18. 유효량의 화학식 V의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  19. 유효량의 화학식 VI의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  20. 유효량의 화학식 VII의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  21. 유효량의 화학식 VIII의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 허혈성 질병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
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