KR20060073830A - 보관안정성이 개선된 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용제제 - Google Patents

보관안정성이 개선된 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 보관안정성이 개선된 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 광 및 습도에 불안정하여 경구용 제제로 개발하기에 어려움이 많았던 암로디핀 또는 이의 염에, 용융성 물질을 함유시켜 동일투여경로의 새로운 제형으로의 접근이 아닌 기존 제제와 동일한 제형으로 개발하면서 보관안정성이 확보되어 제품의 품질 보증기간을 보다 장기화하고 제품 가치를 증대시킬 수 있는 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용 제제에 관한 것이다.
보관안정성, 암로디핀 및 이의 염, 용융성 물질

Description

보관안정성이 개선된 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용 제제{Stabilized pharmaceutical oral preparation containing amlodipine or its salts}
도 1은 실시예 14와 시판제제의 pH 1.2에서의 용출율을 비교한 그래프이다.
도 2는 실시예 14와 시판제제의 pH 6.8에 대한 용출율을 비교한 그래프이다.
도 3는 실시예 14와 시판제제의 pH 4.0에 대한 용출율을 비교한 그래프이다.
도 4는 실시예 14와 시판제제의 증류수에 대한 용출율을 비교한 그래프이다.
도 5은 암로디핀 말리에이트 및 글리세릴베헤네이트의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 8의 단순 혼합물 및 열용융 후의 XRD 패턴을 나타낸 것이다.
본 발명은 보관안정성이 개선된 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 광 및 습도에 불안정하여 경구용 제제로 개발하기에 어려움이 많았던 암로디핀 또는 이의 염에, 용융성 물질을 함유시켜 동일투여경 로의 새로운 제형으로의 접근이 아닌 기존 제제와 동일한 제형으로 개발하면서 보관안정성이 확보되어 제품의 품질 보증기간을 보다 장기화하고 제품 가치를 증대시킬 수 있는 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용 제제에 관한 것이다.
암로디핀은 화합물 3-에틸-5-메틸-2-(2-아니모에톡시-메틸)-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로-3,5-피리딘 디카르복실레이트의 일반명으로, 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker)로서 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장 혈관계 질환의 치료에 유용한 물질이다.
기존 암로디핀 및 그 염의 안정성을 개선한 선행기술로서 대한민국 공개특허 제2003-70594호의 경우에는 말레인산암로디핀 원료의 입자크기를 20미크론 이상, 또는 100미크론 이상, 경우에 따라서는 300미크론 이상으로 한정하였기 때문에 체과 과정 등 원료 자체의 처리공정 추가로 인한 제조원가 상승이라는 단점을 가지고 있고, 조성물의 20 중량% 수성 슬러리로서 측정하였을 때 5.5 내지 7.0 범위의 pH, 바람직하게는 6.0 내지 7.0 범위의 pH로 제조한 경우 안정성을 확보할 수 있음을 보여주고 있는데, 대량생산에서 극히 소량의 pH 조절제를 이용하여 모든 부분의 pH를 균질하게 위와 같은 좁은 범위로 유지하도록 생산공정을 컨트롤하는 것은 매우 어려운 일이다. 미국 특허 공개 제2004/1886호에서는 말레인산암로디핀을 이용한 안정성이 개선되는 방법을 개시하고 있는데, 방법으로는 부형제의 조합으로서 미결정셀룰로오스, 글리콘산전분나트륨, 스테아린산마그네슘, 무수경질규산을 구성성분으로 하는 조성을 제공하고 있다. 또한, 미국특허 공개 제2003-180354호에서는 말레인산암로디핀의 안정성이 확보된 경구용 제제를 공급하기 위해 히드록시 프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 코팅정으로서의 개발에 관한 내용으로 기술을 설명하고 있다.
상기와 같은 선행 기술은 암로디핀 또는 이의 염과 부형제간의 상호작용에 의해 유연물질이 생성될 수 있으며, 코팅제형으로의 개발은 동일투여경로의 새로운 제형으로 상업화되는데 어려움이 있어, 경제적이며 부형제와 상호작용을 억제할 수 있는 방법을 이용한 새로운 안정화 방법이 요구되고 있는 실정이다.
한편, 열용융성 물질로 사용되는 글리세릴 지방산 에스테르나 경화유는 기존에 활택제로 또는 경구용 약물의 지속성제제를 제조하기 위한 목적으로 사용된 예가 있다. International Journal of Phamraceutics 262 (2003) 39-45에 게시된 내용에 의하면 용융물질을 이용한 부형제에 핫멜트코팅을 함으로써 타정성에 영향을 주는 것으로 보고되고 있다. 또한, Handbook of Pharmaceutical Excipients, forth edition, p.260~261에 의하면 글리세릴베헤네이트의 경우 정제의 결합제나 정제와 캡슐의 활택제로 사용되거나 지속성 방출을 위한 코팅기재로 사용되는 것이 보고되어 있다. 또한, 다른 글리세릴 지방산 에스테르의 경우도 이와 비슷하게 정제와 캡슐제의 활택제로 사용되며, 약물의 지속성방출을 위한 목적으로 사용된다.
그러나, 본원발명과 같이 용융성 물질을 보관안정성의 확보를 위해 사용한 예는 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과, 암로디핀 또는 이의 염을 경구용 제제로서의 안정화 방법으로, 암로디핀 또는 이의 염을 용융성 물질로 봉입함으로써 약물의 용출은 기존제제와 동등하게 유지하면서 보관안정성을 개선시킨 경구용 제제를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 유효약물인 암로디핀 또는 이의 염에, 이를 용융시킬 수 있는 용융성 물질이 봉입되어 보관안정성이 개선된 경구용 제제를 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 유효약물인 암로디핀 또는 이의 염에, 이를 용융시킬 수 있는 용융성 물질이 봉입됨으로써 보관안정성이 개선된 경구용 제제를 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 광 및 습도에 불안정하여 경구용 제제로 개발하기에 어려움이 많았던 암로디핀 또는 이의 염에, 용융성 물질을 함유시켜 동일투여경로의 새로운 제형으로의 접근이 아닌 기존 제제와 동일한 제형으로 개발하면서 보관안정성이 확보되어 제품의 품질 보증기간을 보다 장기화하고 제품 가치를 증대시킬 수 있는 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용 제제에 관한 것이다.
본 발명자들은 암로디핀 또는 이의 염을 유효약물로 사용하고 이를 안정화시키기 위하여 약물을 용융성 물질을 함께 함유시킴으로써 유효약물 입자 표면을 용융성 물질이 봉입한 분말이나 과립을 제조하여 이를 통상적인 경구용 제제화방법으 로 경구용 제제를 제조함으로써, 상기 본 발명의 목적으로 언급한 보관안정성을 해결할 수 있었다.
본 발명에서는 유효약물로 광과 습도에 불안정한 암로디핀, 이의 염 또는 이의 이성질체를 사용하며, 바람직하기로는 암로디핀 또는 이의 산 부가염을 사용할 수 있다. 더욱 바람직하기로는 산 부가염으로 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트, 베실레이트, 겐티세이트, 2,2 디메틸글루타메이트의 라세메이트, 니코티네이트, 캠실네이트, 피돌레이트, 말로네이트, 말레이트, 2-메틸글루타레이트 또는 이의 이성질체 등이 적합하다.
한편, 불안정한 유효약물인 암로디핀 또는 이의 염을 안정화된 제제로 제조하기 위하여 본 발명에서는 용융성 물질을 사용하는데, 용융성 물질은 암로디핀 또는 이의 염을 용융시킬 수 있는 물질로, 융점이 40 ∼ 100 ℃인 천연 지방(예, 코코넛, 대두, 코코아), 경화유, 밀납, 폴리에톡시화 밀납, 단일 치환된 글리세라이드, 이중 치환된 글리세라이드, 삼중 치환된 글리세라이드, 및 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 모노-글리세릴 베헤네이트 또는 디-글리세릴 베헤네이트와 같은 글리세릴에스테르류, 세틸 팔미테이트, 폴리에톡실레이트 지방 알콜, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리옥시에틸렌스테아레이트가 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 대두경화유, 팜경 화유, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트 또는 글리세릴모노스테아레이트를 사용한다.
또한, 상기 유효약물인 암로디핀 또는 이의 염에 대하여 용융성 물질의 바람직한 혼합비율은 1 : 0.01 ∼ 3의 중량비가 바람직하며, 상기 범위 미만이면 봉입효과가 적어 약물의 안정성을 확보하는데 어려움이 있고, 상기 범위를 초과하면 안정성을 유지하는데는 효과적이지만 약물의 방출을 느리게 하여 기존 제제와 약효 동등성을 확보하는데 어려움이 있어 바람직하지 못하다.
이러한 유효약물과 용융성 물질을 무수에탄올, 염화메틸렌, 클로로포름, 메탄올 및 이의 혼합액에 용해시켜 분무 건조시키거나, 유효약물과 용융성 물질을 일정온도 하에서 혼합하여 유효약물 입자에 용융성 물질이 봉입된 분말 또는 과립을 제조한다. 또한, 유기용매를 사용하지 않고 용융성 물질이 용융할 수 있는 온도(40 ℃) 이상에서 약물에 봉입하는 형태가 상업적 및 환경적인 면에서 유리하다. 한편, 유효약물을 용융성 물질로 봉입하고 난 뒤 봉입 유무를 평가는 방법으로는 DSC(Differential scanning calorimetry), SEM(Scanning Electron Microscope), XRD(X-ray diffraction)방법을 이용하여 평가하는데, 단순 혼합물과 봉입된 약물의 차이를 확인할 수 있다.
여기에, 일반적으로 사용하는 약학적으로 허용가능한 부형제 등을 첨가할 수도 있다. 제조된 분말 또는 과립에 부형제, 붕해제, 결합제, 활택제 등을 사용하여 통상적인 경구용 제제로서 제조 가능하다.
상기 부형제들을 적절히 선택하여 일반적으로 유효약물의 약제학적 약점, 예 를 들어 난용성, 혼합불균일성, 제조상 난점, 불안정성 등의 개선이 가능하고, 또한, 위와 같은 약물의 약점을 습식과립의 제조, 건식과립의 제조, 고체분산체 제조, 동결건조 등 제조방법을 이용하여 해결할 수도 있을 것이다. 또한, 약학적으로 허용가능한 붕해제로는 크로스포비돈, 나트륨 전분 클리콜레이트, 크로스카멜로오스 나트륨 등이 있으며 일반적으로 사용되는 붕해제 중에서 적절히 선택가능하다. 또한, 약학적으로 허용가능한 결합제로는 포비돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 전분 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 또한, 약학적으로 허용가능한 활택제로는 스테아린산 마그네슘, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 탈크, 글리세릴지방산 에스테르류 등이 있으며 일반적으로 사용되는 활택제 중에서 적절히 선택가능하다.
이와 같이 제조된 암로디핀 또는 이의 염 함유 경구용 제제는 기존 제제에 비해 보관안정성이 우수하여 제품의 품질 보증기간을 보다 장기화하고 제품 가치를 증대시킬 것으로 기대된다.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 ∼ 6
다음 표 1과 같은 조성성분을 분무건조기[SD-1000, EYELA사]의 입구(inlet) 온도를 60 ℃ 부근, 출구(outlet) 온도를 40 ℃ 부근으로 유지하면서 분무량을 5 ml/min로 조절하였고, 분무압은 0.8 kg/cm2로 하여 약물입자가 용융성 물질에 봉입된 분말을 수득하였다.
구분(중량부) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
유효약물 암로디핀 50 - - 50 - -
암로디핀말레에이트 - 50 - - 50 -
암로디핀겐티세이트 - - 50 - - 50
용융성 물질 글리세릴베헤네이트 10 10 10 5 - -
글리세릴모노 스테아레이트 - - - - 5 -
대두경화유 - - - - - 5
용매 염화메틸렌 500 500 500 500 500 500
메탄올 500 500 500 500 500 500

실시예 7 ∼ 12
다음 표 2와 같은 조성성분을 고르게 혼합하고, 이 혼합물을 온도가 조절되는 이중부[자체제작]에 넣고 이중부 내의 온도를 75 ∼ 85 ℃로 유지하면서 열용융성 물질을 용융시켜 약물입자를 봉입시킨 후 이를 냉각하여 35호 체로 걸러 약물입자가 봉입된 분말을 수득하였다.
구분(중량부) 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 실시예 11 실시예 12
유효약물 암로디핀 50 - - 50 - -
암로디핀말레에이트 - 50 - - 50 -
암로디핀겐티세이트 - - 50 - - 50
용융성 물질 글리세릴베헤네이트 50 - - 1 - -
글리세릴모노 스테아레이트 - 100 - - 20 -
대두경화유 - - 150 - - -
글리세릴팔미토 스테아레이트 - - - - - 80

실시예 13
상기 실시예 1에서 제조된 분말 6.0 g, 부형제로 미결정셀룰로오스 30 g과 유당 100 g과 결합제로 포비돈 K30을 18 g을 혼합하고, 붕해제로 크로스포비돈 17 g, 활택제로 스테아린푸마르산 나트륨 1 g을 후 혼합하여 직타법으로 정제를 제조하였다.
실시예 14
상기 실시예 2에서 제조된 분말 7.7 g, 부형제로 미결정셀룰로오스 30 g과 유당 100 g, 결합제로 포비돈 K30을 18 g을 혼합하고, 붕해제로 크로스포비돈 17 g을 혼합하고 활택제로 스테아린푸마르산 나트륨 1 g을 후 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
실시예 15
상기 실시예 8에서 제조된 분말 19.25 g과 부형제 과립은 유당 95 g과 히드록시프로필셀룰로오스 2910 10 g을 유동층조립기[DPL-1, 멘델코리아]내에 투입하고, 50% 에탄올 용액을 결합액으로 하여 유입되는 공기 입구(inlet) 온도 50 ℃ 부근, 출구(Outlet) 온도 35 ℃ 부근으로 하여 분무함으로써 과립을 제조하였고, 상기 과립에 붕해제로 크로스포비돈 15 g, 활택제로 스테아린푸마르산 나트륨 1 g을 부형제로 미결정셀룰로오스 30 g과, 무수경질 2 g을 혼합하여 정제를 제조하였다.
비교예 1 ∼ 4
약물 전처리를 하지 않고, 부형제의 비율은 상기 실시예 13 ∼ 15와 같이 정제를 제조하였다. 약물 전처리 이외의 모든 공정은 동일하게 제조하였으며, 열용융성 물질은 입자상으로 혼합하여 제조하였다.
시험예 1: 안정성 시험
실시예 14 및 비교예 2의 암로디핀 말레에이트 함유 정제와, 유럽에서 시판 중인 암로디핀 5 mg 정제(클라렌돈 파마, 영국)에 대한 안정성 시험은 개방시험과 포장시험으로 구분하여 진행하였으며, 조건은 ICH(International Conference on Harmonization) 가이드라인과 동일하여 장기보존시험은 25 ℃, 60% RH 조건에서 진행하였으며, 가속시험은 40 ℃, 75% RH 조건에서 진행하였고, 가혹시험은 50 ℃, 75% RH 조건에서 진행하였다.
분석방법은 영국약전(British Pharmacopoeia 2002, p. 117)의 방법을 준용하 여 실험을 실시하였으며, 유연물질은 RRT(Relative retention time) 0.5(impurity D), 0.75(Maillard product), 1.1(Michael type addition product)의 유연물질이 발견되었으며 그 결과는 다음 표 3과 같다.
시판제제, 실시예 14, 비교예 2의 안정성 시험(개방, 2주일)
구분 시판제제 실시예 14 비교예 2
RRT 0.5 (%) RRT 0.75 (%) RRT 1.1 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 0.75 (%) RRT 1.1 (%) 총 유연물질 (%) RRT 0.5 (%) RRT 0.75 (%) RRT 1.1 (%) 총 유연물질 (%)
초기 0.01 0 0 0.01 0.01 0 0 0.01 0.01 0 0 0.01
25 ℃, 60% RH 0.07 0.22 0 0.29 0.01 0 0 0.01 0.18 0 0 0.18
40 ℃, 75% RH 0.18 1.30 1.17 2.65 0.01 0.82 0 0.83 0.25 2.77 2.09 5.36
50 ℃, 75% RH 0.35 6.11 2.86 9.32 0.01 1.02 0.19 1.22 0.34 7.06 4.41 12.3
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 시판제제, 비교예의 정제 보다 실시예의 정제가 안정성에서 우수한 효과를 가짐을 확인하였다.
또한, 포장안정성 시험을 HDPE(High density polyethylene) 용기 내에서 가속시험(40 ℃/75% RH) 조건으로 진행하였다.
포장안정성 연구(HDPE 포장, 가속시험)
구분 시판제제 실시예 14 비교예 2
0개월 3개월 6개월 0개월 3개월 6개월 0개월 3개월 6개월
RRT 0.5 (%) 0.2 0.2 0.3 0.01 0.01 0.01 0.01 0.05 0.05
RRT 0.75 (%) 0.6 4.8 8.9 0 0.42 0.75 0 5.0 9.3
RRT 1.1 (%) 0.4 2.0 4.0 0 0.06 0.2 0 1.95 3.8
총 유연물질 (%) 1.2 7.0 13.2 0.01 0.49 0.96 0.01 7.0 13.15

시험예 2: 용출율 시험
실시예 14 및 암로디핀 말레에이트 함유제제로 유럽에서 시판 중인 암로디핀 5 mg 정제(클라렌돈 파마, 영국)와 함께 대한약전 용출시험법 제2법 패들법에 따라 시험하였다. 용출시험은 비교용출시험에 적합하도록 pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 및 증류수 조건에서 실시하였으며, 용출액은 900 ㎖를 사용하였고, 패들 회전수는 50 rpm으로 실험을 실시하였다.
용출시험은 5, 10, 15, 30, 45분까지 진행하였으며 용출액 4 ㎖를 취하여 0.45 ㎛ 맴브레인 필터를 이용하여 여과하여 검액으로 하였다. 분석은 흡광광도측정법에 따라 시험하였으며, 파장은 240 nm에서 측정하였다.
도 1 내지 4에 나타낸 바와 같이, 시판제제와 비교용출시험을 통해 본원발명의 제제 역시 용출율이 동등함을 입증하였다.
시험예 3: 열용융성 물질에 대한 봉입 확인
암로디핀 말레에이트 및 글리세릴베헤네이트를 각각 단독으로 XRD(X-ray powder diffractometry, M18XHF22 , Mac Science)를 이용하여 촬영하고, 단순 혼합물과 열용융 후 변화를 관찰하였다.
도 5 및 6에 나타낸 바와 같이, 약물과 봉입된 약물입자의 차이를 확인할 수 있다.
이상에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 암로디핀 및 그 염 함유 정제는 광 및 습도에 불안정한 암로디핀 및 그 염을 용융성 물질로 코팅시켜 용출율은 기 존 제제와 동등하게 유지하면서 보관안정성을 개선시킨 것으로서, 제품의 품질 보증기간을 보다 장기화하고 제품 가치를 증대시킬 것으로 기대된다.

Claims (6)

  1. 유효약물인 암로디핀 또는 이의 염에, 융점이 40 ∼ 100 ℃인 용융성 물질이 봉입된 것을 특징으로 하는 보관안정성이 개선된 암로디핀 및 그 염 함유 경구용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 염은 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 베실레이트, 베실레이트, 겐티세이트, 2,2 디메틸글루타메이트의 라세메이트, 니코티네이트, 캠실네이트, 피돌레이트, 말로네이트, 말레이트, 2-메틸글루타레이트 또는 이의 이성질체인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 용융성 물질은 천연 지방, 경화유, 밀납, 폴리에톡시화 밀납, 단일 치환된 글리세라이드, 이중 치환된 글리세라이드, 삼중 치환된 글리세라이드, 및 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 디에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 글리세릴 모노팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 팔미토스테아레이트, 모노-글리세릴 베헤네이트 또는 디-글리세릴 베헤네이트, 세틸 팔미테 이트, 폴리에톡실레이트 지방 알콜, 폴록사머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드, 폴리옥시에틸렌스테아레이트 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  4. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 용융성 물질은 대두경화유, 팜경화유, 글리세릴베헤네이트, 글리세릴팔미토스테아레이트 및 글리세릴모노스테아레이트 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 염에 대하여 용융성 물질의 혼합비율은 1 : 0.01∼ 3의 중량비인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 경구용 제제는 분말제, 과립제, 경질캅셀제 또는 정제인 것을 특징으로 하는 경구용 제제.
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