KR20060051510A

KR20060051510A - 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제

Info

Publication number: KR20060051510A
Application number: KR1020050087954A
Authority: KR
Inventors: 원권연; 김동욱; 김태한; 김정훈; 김은정
Original assignee: 주식회사 한독약품
Priority date: 2004-09-23
Filing date: 2005-09-22
Publication date: 2006-05-19
Also published as: KR100705210B1; WO2006080630A8; WO2006080630A1

Abstract

본 발명은, 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 팽윤성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층; 약물이 포함되지 않은 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및 글리메피리드 및 방출조절제를 포함하는 외층을 포함하는 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

메트포르민, 글리메피리드, 복합제제

Description

경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제{Pharmaceutical combination preparation for oral delivery for the treatment of diabetes mellitus}

도 1은 실시예 1 (●) 및 비교예 1 (○)의 각 제제의 외층에 존재하는 글리메피리드 용출시험 결과를 나타낸다 (n=6).

도 2는 실시예 1 (○) 및 비교예 1 (▼)의 각 제제, 그리고 기준제제 (●)의 내층에 존재하는 메트포르민의 pH 6.8에서의 용출시험 결과를 나타낸다 (n=6).

도 3은 실시예 1 (○) 및 비교예 1 (▼)의 각 제제, 그리고 기준제제 (●)의 내층에 존재하는 메트포르민의 0.1N 염산용액 및 pH 6.8에서의 용출시험 결과를 나타낸다 (n=6).

본 발명은 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제에 관한 것이다. 상세하게는 속방형과 서방형으로서 서로 다른 용출패턴을 요하는 두 가지의 서로 다른 약물을 하나의 제제로 하여도 개개 약물의 유효 혈중농도 유지시간을 일정 하게 할 수 있는 복합제제인, 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

장기적으로 약물을 복용해야 하는 당뇨병치료제들이 대부분 두 가지 이상의 약물의 병용사용으로 치료되고 있으나, 이들의 약물특성이 달라 복용방법이 다른 경우가 빈번하므로 장기복용 환자의 약물복용에 대한 순응도가 높지 않다. 이에, 약물의 혈중유지시간이 다른 약물을 하나의 복합제제로 제조하고자 하는 시도가 이루어져 왔으며, 당뇨병치료제 중 비구아나이드계의 메트포르민 등, 설포닐우레아계의 글리메피리드, 글리부라이드 등, 알파글루코시다제 억제제의 아카보스, 보글리보스, 미그리톨 등 또는 타아졸리디네디온제제 중 트로글리타존, 로시글리타존 등이 이러한 복합제제에 이용될 수 있다.

예를 들면, 메트포르민은 비구아나이드계의 제2형 당뇨병치료제로서 통상적인 투여용량은 1일 2 ~ 3회 500 내지 1000 mg을 경구투여한다. 위장관에서 천천히 불완전하게 흡수되며 주로 장관상부에서 흡수가 이루어지는 것으로 알려져 있다. 혈중 반감기는 2 ~ 6 시간으로 알려져 있으며 약물자체의 용해도는 매우 높고 흡수는 매우 낮으며 약물 반감기가 짧아 약물을 천천히 방출시키는 서방형으로의 제제화가 필요하다. 반면, 예를 들면, 글리메피리드는 설포닐우레아계의 제2형 당뇨병치료제로서 통상적인 투여용량은 1일 1회 1 내지 2 mg을 경구투여한다. 위장관에서 거의 완전히 흡수되며 지속적인 투여에 의한 약물반감기는 약 9시간으로 약물자체의 반감기가 길어 신속한 약물방출에 의한 약물흡수가 필요하나 약물의 용해도가 매우 낮아 용해도를 높여 빠른 용출이 되도록 해야 한다. 그런데, 일반적으로 약물은 체내에 투입되어 유효농도 이상의 혈중농도를 일정하게 유지시켜야 약물의 치료효과를 극대화시킬 수 있다. 따라서 메트포르민과 글리메피리드 복합제제는, 약물의 혈중유지시간이 짧은 메트포르민의 경우는 제제로부터 약물의 지속적인 방출이 이루어지고 약물의 혈중유지시간이 긴 글리메피리드의 경우에는 제제로부터 약물의 즉각적인 방출이 이루어지는 복합제제이어야 실제 각각의 약물농도를 혈중에서 일정하게 유지할 수 있어 적절한 치료효과를 얻을 수 있다.

그런데, 약물의 혈중유지시간이 다른 약물을 하나의 제제로 제조하고자 하는 종래의 방식은 혈중유지시간이 짧은 약물은 약물의 방출이 서서히 이루어질 수 있게 하는 부분과 혈중유지시간이 긴 약물은 빠른 약물방출이 이루어질 수 있게 하는 부분으로 따로 제조하여 하나의 정제로 압축 성형하여 제조하는 것이다. 그러나 이렇게 따로 제조하여 하나의 정제로 압축 성형하여 제조하는 경우는 다층정을 제조할 수 있는 특수한 타정기를 필요로 하게 되고 원활한 압축성형을 위해 필요이상의 부형제를 사용하게 되어 정제의 크기가 커지게 되며 약물의 양이 매우 적은 경우 일정한 약물량을 가지는 정제를 얻기 힘든 문제점이 있었다.

이러한 문제점을 해결하고자 하는 시도가 있었는 바, 미국특허 제6,682,759호에는 즉시방출층과 지속방출층 두 가지로 구성된 정제로 즉시방출층을 지속방출정제에 피복하여 제조하는 방법이 개시되어 있으며, 국제공개번호 WO 2003/026637에는 장기간 작용성 술포닐우레아를 포함하는 즉시 방출조성물, 그리고 비구아니드를 포함하는 방출제어 조성물을 추가로 포함하는, 당뇨병 및 그와 관련된 상태를 치료하기 위한 투여형태에 대하여 개시되어 있다.

하지만, 미국특허 제6,682,759호의 경우 각각의 약물층이 서로 분리되어 있지 않아 외층의 속방출을 요하는 약물방출이, 내층의 고점도 고분자중합체에 의해 방해받아 목적으로 하는 속방출을 제대로 얻을 수 없다는 문제점이 본 발명자들에 의하여 확인되었다.

또한 국제공개번호 WO 2003/026637에는 "경우에 따라, 내층을 둘러싸는 1개 이상의 수불용성 중합체를 포함하는 코팅" 즉 수불용성 중합체 중간층을 일부 언급하고 있으나 내층의 고점도 고분자 중합체가 외층의 속방출을 요하는 약물 방출에 악영향을 준다는 사실에 대한 언급이 없다. 실질적으로 수불용성 중간층의 존재는 내층의 약물방출을 지나치게 서방화하여 최종적으로 목적으로 하는 약물방출양상을 얻기 힘든 것으로 본 발명자들에 의하여 확인되었다. 또한 수불용성 코팅층은 코팅물질을 녹이거나 분산시키기 위해 반드시 에탄올, 메탄올, 이소프로필알콜, 메틸렌클로라이드, 아세톤등의 유기용매를 사용해야 하는데 이는 물에 비해 원료가격이 최소한 100배 이상 높아지게 된다. 이외에도 제조과정 중의 설비는 유기용매에 의한 폭발위험을 방지하기 위한 방폭시설을 필요로 하며 유기용매의 배출과 관련해서도 공기중의 유기용매처리를 위한 시설과 하수중의 유기용매처리를 위한 처리시설이 필요하게 된다. 이는 수 억원의 설비비가 소요된다. 그러나 처리과정을 거치더라도 환경의 오염원이 될 수 있으며 항상 화재의 위험이 상존하게 되고 가장 치명적인 것은 제조과정 중에 작업자에게 장기적으로 노출될 경우 중추신경계와 간손상 등을 일으킬 수 있다. 뿐만 아니라 유기용매는 제조과정 중에 완전히 사라지지 않고 잔류 되어 제제를 복용하는 사람들, 특히 당뇨병환자와 같이 장기간 제제를 복용해야 하는 환자들에게는 매우 위험하다. 일반적으로 사용되는 유기용매는 International Program on Chemical Safety (IPCS) 에서 제시한 Tolerable daily intake (TDI) 나 World Health Organization (WHO) 에서 제시한 Acceptable Daily Intake (ADI), International Conference on Harmonization (ICH) 에서 규정한 Permitted Daily Exposure (PDE) 등에 그 위험성에 대해 자세히 기술되어 있다.

혈중유지시간이 서로 달라서 속방형과 서방형으로서 서로 다른 용출패턴을 요하는 두 가지의 서로 다른 약물을 하나의 제제로 하여도 서로의 약물방출이 방해받지 않고 효과적으로 이루어져 결국 개개 약물의 유효 혈중농도 유지시간을 일정하게 할 수 있는, 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제를 제공하는 데에 본 발명의 목적이 있다.

나아가, 제조 방법이 용이하고 설비가 간단하여 제조단가가 저렴하고 유기용매를 사용하지 않아 환경오염, 그리고 작업자 및 투여 환자에의 부작용 문제를 해결할 수 있는, 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제를 제공하는 데에 본 발명의 목적이 있다.

본 발명은 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제에 관한 것이 다. 상세하게는 속방형과 서방형으로서 서로 다른 용출패턴을 요하는 두 가지의 서로 다른 약물을 하나의 제제로 하여도 개개 약물의 유효 혈중농도 유지시간을 일정하게 할 수 있는 복합제제인, 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

본 발명은,

a) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 팽윤성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층;

b) 약물이 포함되지 않은, 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및

c) 설포닐우레아계 약물 및 방출조절제을 포함하는 외층

을 포함하는, 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제에 관한 것이다.

상기 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 양은 바람직하게는 250 mg 내지 1000 mg, 더욱 바람직하게는 500 내지 1000 mg이다.

메트포르민의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 브롬산염, p-클로로페녹시아세트산염 또는 엠본산염 등이며, 바람직하게는 염산염이다.

상기 설포닐우레아계 약물은, 예를 들면, 글리메피리드, 글리부라이드, 글리 클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염이다. 특히 실제 임상적용 빈도가 높은 글리메피리드를 적용할 수 있다. 상기 글리메피리드는 1 mg 내지 8 mg의 양으로 포함되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 2 mg이다.

상기 설포닐우레아계 약물은 약물특성상 매우 물에 녹기 어려워 약물의 표면적을 최대화함으로써 약물의 용출을 향상시킬 수 있고 제제 중 함유되는 양이 미량인 관계로 제제에 적용시 입자의 크기를 줄여서 적용하여 약물이 제제 중에 균일하게 분포하도록 하는 것이 바람직하다. 따라서 상기 설포닐우레아계 약물들의 평균입도는 10 ㎛이하로서 2.5 ㎛이하가 40%이상이고 10 ㎛이하가 90%이상이고 약물표면적이 5 ~ 8 g/m²인 것이 특히 바람직하다.

상기 팽윤성 중합체는 내층을 구성하여 내층에서 약물을 서서히 방출시키기 위한 방출조절물질이며 따라서 용출매질에서 팽윤되어 상기와 같은 작용을 할 수 있는 물질이라면 무엇이라도 사용될 수 있다. 따라서 상기 팽윤성 중합체는 점도가 1,000 내지 100,000 센티포아스인 고점도 중합체가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 4,000 내지 100,000 센티포아스의 점도를 갖는 중합체이다.

상기 팽윤성 중합체로서 바람직하게는, 방출제어를 위한 고점도 셀룰로오즈 유도체를 예로 들 수 있다. 상기 고점도 셀룰로오즈 유도체로서는 고점도를 가지 는 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈, 하이드록시에칠셀룰로오즈, 교차결합된 카르복시메칠셀룰로오즈와 이의 유도체, 메칠셀룰로오즈, 에칠셀룰로오즈와 이의 염 또는 유도체, 카르복시 비닐고분자, 폴리비닐알코올, 폴리 메타아크릴레이트 중합체, 그리고 약제학적으로 허용가능한 생체분해가능한 셀룰로오즈 유도체들를 예로 들 수 있다. 이들로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다. 특히 바람직하게는 상기 고점도 셀룰로오즈 유도체가, 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈이고 그 평균입자경이 40~60 ㎛이고 8~12%의 하이드록시프로필치환기를 가지며 4,000 내지 100,000 센티포아스의 점도를 가지는 것이다.

상기 팽윤성 중합체는, 상기 약제학적 복합제제의 총 중량에 대하여 바람직하게는 1.0 내지 90%, 더욱 바람직하게는 20 내지 50%로 포함된다. 다만 약물의 특성에 따라 적절한 방출조절물질을 사용하며 가공성을 높이거나 약물방출조절을 위한 보조물질로서 적절한 부형제나 첨가제를 사용하여 제조될 수 있다.

상기 약제학적으로 허용되는 부형제로서는, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 폴리비닐피롤리돈 및 마그네슘 스테아레이트를 예로 들 수 있으며 이들로부터 선택되는 하나 이상의 성분일 수 있다.

상기 수용성 중합체를 포함하는 중간층은, 제제가 용출매질에 노출되었을 때 내층의 고점도 중합체에 의해 외층의 약물방출이 저해되기 전에 외층을 탈피시킴으로써 신속하게 두 층이 분리되어 외층으로부터의 약물의 방출이 신속하도록 조절함 으로써 내층과 외층이 서로의 방출에 미치는 영향을 최소화시킨다. 또한 상기 중간층은, 두 약물이 여러 공정을 거치고 제형화되어 장시간 보관될 경우에 발생할 수 있는 서로의 약물 안정성에 미치는 영향을 최소화시킨다. 또한, 내층의 약물이 수분에 불안정한 경우에는, 내층의 약물방출에 영향을 미치지 않는 범위에서 중간층을 충분히 도포함으로써, 내층으로의 수분투과율을 낮출 수 있어 내층의 약물 안정성을 보다 높일 수 있다.

따라서 이러한 작용을 할 중간층의 주 구성성분인 상기 수용성 중합체는, 6 센티포아스 이하의 점도를 갖는 중합체인 것이 바람직하다. 상기 수용성 중합체로서 예를 들면 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈(HPMC), 카르복시메칠셀룰로오즈(CMC), 미세결정셀룰로오즈(MCC), 에칠셀룰로오즈(EC), 메칠셀룰로오즈(MC), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈아세테이트숙씨네이트(HPMCAS) 등의 셀룰로오즈 유도체 및 폴리메타아크릴레이트 중합체 등을 열거할 수 있으며 이들로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.

상기 방출조절제는 외층을 구성하여 외층으로부터 약물을 신속히 방출시킬 수 있는 중합체라면 어느 것이라도 사용될 수 있다. 따라서 상기 방출조절제는 바람직하게는 6 센티포아스 이하의 점도를 갖는 중합체이다. 또한 수용성 내지 친수성 중합체가 바람직하며 특히 바람직하게는 수용성 중합체이다. 상기 방출조절제로서는 예를 들면, 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈(HPMC), 카르복시메칠셀룰로오 즈(CMC), 미세결정셀룰로오즈(MCC), 에칠셀룰로오즈(EC), 메칠셀룰로오즈(MC), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈프탈레이트(HPMCP), 하이드록프로필시메칠셀룰로오즈아세테이트숙씨네이트(HPMCAS) 등의 셀룰로오즈 유도체, 그리고 폴리메타아크릴레이트 중합체를 열거할 수 있으며 이들로부터 선택된 1종 이상의 성분을 사용할 수 있다.

본 발명의 제제의 중간층 형성 및 외층 형성시 수용성 코팅액으로 물을 사용하는 수계코팅을 사용하는 것이 바람직하다. 외층 형성시에는 소수성 약물이 용액 내에서 균질하게 분산되고 신속히 방출되도록 하기 위해 계면활성제류, 지방산류, 오일류, 폴리에칠렌글리콜류, 알코올류 또는 프로필렌글리콜류 등을 피복물질과 섞어 사용할 수 있으며, 바람직하게는 계면활성제로서 라우릴 황산 나트륨을 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.1 내지 5%의 범위에서 사용할 수 있다. 코팅액의 제조는 통상적인 코팅액의 제조방법에 따른다. 내층에 포함되는 물질이 빛의 차단을 필요로 하는 경우 상기 코팅액에 색소 및 차폐제를 포함시킬 수 있다.

또한 본 발명의 약제학적 복합제제에 있어서, 본 제제의 활성물질이 일정시간 이후부터 방출되도록 하거나 외층 약물의 안정성을 높이기 위한 목적으로 약물코팅층의 외부를 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈(HPMC), 카르복시메칠셀룰로오즈(CMC), 미세결정셀룰로오즈(MCC), 에칠셀룰로오즈(EC), 메칠셀룰로오즈(MC), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트(CAP), 하이드록시 프로필메칠셀룰로오즈프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈아세테이트숙씨네이트(HPMCAS) 등의 셀룰로오즈 유도체, 폴리메타아크릴레이트 중합체 등 중에서 선택하여 다시 피복할 수 있다.

본 발명에 따르는 복합제제는, 수용성 중합체로 된 중간층이 존재하여 서로 다른 층의 약물의 방출에 서로 영향을 미치지 않아 외층으로부터의 약물방출이 훨씬 빠르고, 서로의 약물방출이 효과적으로 이루어져 결국 개개 약물의 유효 혈중농도 유지시간을 일정하게 할 수 있으며, 또한 보다 약물의 안정성을 높게 유지할 수 있다.

국제공개번호 WO 2003/026637에 일부 개시되어 있는 불용성막을 이용한 중간층은 내부 코어의 약물방출에 영향을 줄 수 밖에 없는 데, 이처럼 외부막에 의해 약물의 방출을 조절하는 경우 제조공정에서의 불용성막의 두께가 항상 일정하지 않으면 개개 정제마다 일정한 용출을 나타내기 어려우며 초기 방출양이 매우 적어 즉각적인 약효발현이 어렵고 생체내에서 예기치 못한 조건에 의해 파열이 생겨 Dose-dumping현상이 발생하는 등의 적절한 약물방출조절을 하지 못하는 위험요소를 지니고 있다.

반면 본 발명의 제제는 불용성막이 아닌 수용성막을 중간층으로서 사용함으로써 매트릭스 형태 (Matrix type)를 형성하고 있다. 상기와 같은 단점을 갖고 있는 레저보아 형태 (Resevoir type)와 달리, 매트릭스 형태는 폴리머가 제제 중에 골고루 분포하여 약물의 방출을 조절할 수 있는 네트워크를 만드는 방식으로 약물의 초기방출 및 전체적인 방출조절은 매우 일정한 패턴을 보여 보다 안전한 약물복용이 가능해 과거부터 현재까지의 거의 대부분의 서방성 제제들은 매트릭스 제형으로 제제화하고 있는 현실이다.

또한, 본 발명의 제제는 다층정 형태가 아닌 코팅의 형태로서 서로 다른 약물에 대하여 각 약물층을 형성시키기 때문에 다층정에 비하여 생산설비 비용이 저렴하며, 또한 조성물 특성상 제조시 유기용매를 사용하지 않고 수계코팅을 이용할 수 있기 때문에 방폭시설이 필요없고 생산단가를 줄일 수 있을 뿐만 아니라 환경오염 없이 그리고 작업자에게 위해작용없이 제조될 수 있고, 장기 복용환자에게도 잔류용매에 의한 부작용 없이 투여될 수 있다.

본 발명에 따르는 복합제제의 제조방법을 예를 들어 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 제제 중 내층으로서 과립, 정제, 환제 등의 메트포르민 제제를 사용할 수 있다. 이는 통상적인 서방출형제제의 제조방법에 의해 제조될 수 있다. 즉, 내층은 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 팽윤성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 물과 함께 혼합기에 투입하여 균질하게 분산시키고 이를 과립상으로 성형하고 건조한 후 일정한 크기의 과립을 제조하여 그대로 사용할 수도 있고 이를 다시 압축 성형하여 사용할 수도 있다.

중간층은 미리 물에 녹인 수용성중합체용액을, 코팅장치에 투입된 내층에 피 복하여 제조될 수 있다.

외층은 우선 약물, 계면활성제, 및 색소 또는 차폐제를 분산장치를 통해 물에 일정하게 분산시키고 따로 물에 녹인 수용성중합체용액에 이를 혼합하여 일정하게 분산시킨 후 계속 교반하면서 중간층이 도포된 내층이 투입된 코팅장치에서 약물의 최종량이 피복될 때까지 피복하여 제조할 수 있다

본 발명의 복합제제 조성물은 정제, 캡슐제, 또는 과립제의 형태로 투여될 수 있고, 바람직하게는 압축된 정제의 형태이다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여방법은 경구투여이다. 본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 바람직한 투여량은 상기에 나타난 바와 같다. 투여는 하루에 한번 이루어 질 수 있고, 여러 번 이루어 질 수도 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1.

1-a. 메트포르민 내층의 제조

메트포르민 염산염 500 mg

하이드록시프로필메칠셀룰로오즈 100,000cps 430 mg

유당 30 mg

폴리비닐피롤리돈 K-30 35 mg

마그네슘 스테아레이트 5 mg

총 1000 mg

메트포르민 염산염, 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈 100,000 센티포아즈(cps), 유당 및 폴리비닐피롤리돈 K-30를 믹서에서 균질하게 혼합하고 물을 결합액으로 일정량을 가해 가습된 과립을 얻고 이를 50 메쉬 체를 통과시키고 얻은 과립은 유동층 건조기에서 건조하였다. 건조된 과립에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하여 일정시간동안 혼합하여 우수한 유동성과 압축성을 가진 과립을 얻었다. 이를 일정한 압축력을 가해 서서히 메트포르민 내층을 얻었다.

1-b. 중간층의 제조

하이드록시프로필메칠셀룰로오즈 4.5cps 8.4 mg

폴리에칠렌글리콜 1.6 mg

정제수 충분한 양

하이드록시프로필메칠셀룰로오즈 4.5 cps를 폴리에칠렌글리콜의 수용액에 첨가하여 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다.

제조된 코팅액을 코팅기에서 내층에 분사시켜 피복하였다

1-c. 글리메피리드 외층의 제조

글리메피리드 2 mg

하이드록시프로필메칠셀룰로오즈 4.5cps 25 mg

폴리에칠렌글리콜 5 mg

라우릴 황산 나트륨 1.5 mg

티타늄 디옥사이드 1.7 mg

정제수 충분한 양

글리메피리드, 티타늄디옥사이드 및 라우릴 황산 나트륨을 일정량의 물에서 균질하게 분산시키고 따로 준비된 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈 4.5 cps, 폴리에칠렌글리콜의 수용액에 첨가하여 균질한 약물 코팅액이 될 때까지 혼합하였다.

1-d. 중간층을 미리 피복시킨 내층에, 제조된 약물코팅액을 코팅기에서 분사시켜 글리메피리드로서 2 mg이 함유되게 최종 피복하여 복합제제를 얻을 수 있었다

실시예 2.

하기와 같은 각 층의 조성을 사용하여 실시예 1과 동일한 방법으로 제제를 제조하였다.

2-a. 서서히 방출되는 메트포르민 내층의 준비

메트포르민 염산염 750mg

하이드록시메칠셀룰로오즈 100,000cps 400mg

마그네슘 스테아레이트 6mg

총 1156mg

2-b. 내층과 외층사이의 코팅층

하이드록시메칠셀룰로오즈 4.5cps 8.4mg

폴리에칠렌글리콜 1.6mg

정제수 충분한 양

2-c. 신속히 방출되는 글리메피리드 외층의 준비

글리메피리드 2mg

하이드록시메칠셀룰로오즈 4.5cps 25mg

폴리에칠렌글리콜 5mg

라우릴 황산 나트륨 1.5mg

티타늄 디옥사이드 1.7mg

정제수 충분한 양

실시예 3.

3-a. 서서히 방출되는 메트포르민 내층의 준비

메트포르민 염산염 500mg

하이드록시메칠셀룰로오즈 100,000cps 280mg

유당 30mg

폴리비닐피롤리돈 K-30 35mg

마그네슘 스테아레이트 5mg

총 1000mg

3-b. 내층과 외층사이의 코팅층

하이드록시메칠셀룰로오즈 3cps 8.4mg

폴리에칠렌글리콜 1.6mg

정제수 충분한 양

3-c. 신속히 방출되는 글리메피리드 외층의 준비

글리메피리드 1mg

하이드록시메칠셀룰로오즈 4.5cps 25mg

폴리에칠렌글리콜 5mg

라우릴 황산 나트륨 1.5mg

티타늄 디옥사이드 1.7mg

정제수 충분한 양

비교예 1.

실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 제제를 제조하였으며 다만 중간층을 형성시키지 않았다.

비교예 2.

수용성 중간층을 사용한 본 발명과 달리, 불용성 중간층을 사용한 인용발명인 국제공개번호 WO 2003/026637의 실시예 5 에 따라 제조하였다.

실험예 1. 용출 시험 1: 외층으로부터의 약물 용출

본 발명의 특징 중 하나인 중간층의 존재가 외층으로부터의 약물 용출에 미 치는 효과를 확인하기 위하여 실시예 1과 비교예 1의 제제에 대하여 하기와 같이 글리메피리드 용출시험을 실시하였다. 비교예 1은, 중간층 없이 코어와 약물코팅층만으로 구성된 제제형태를 개시하고 있는 인용발명인 미국특허 제6,682,759호의 실시예에 해당한다.

37℃에서 pH 9.0 트리스 완충액 900ml 용출액에서 50rpm으로 USP에 기술된 용출방법 (Method II)에 따라 시험하고 각 시간대 별로 용출액을 취해 USP에 기술된 고압력 액체 크로마토그래프법에 따라 글리메피리드의 함량을 측정하였다 (n=6).

그 결과를 도 1 및 표 1에 나타내었다. 중간층 없이 제조된 비교예 1의 제제는 외층에 존재하는 글리메피리드의 용출이 매우 저조하였으나 실시예 1의 제제는 글리메피리드가 신속하게 용출되었다. 따라서 본 발명에 따르는 중간층의 존재가 신속한 약물용출을 요하는 외층으로부터의 그러한 약물용출을 가능케 함을 확인할 수 있었다. 이는 내층의 고분자 중합체-내층의 매트포르민이 서서히 방출되도록 하기 위하여 사용된 고점도, 고함량의 고분자 중합체-가 용출매질과 접하여 팽윤되면서 외층의 약물을 붙잡아 두는 악영향을 미치게 되는데, 이때 중간층의 존재가 이를 차단시켜 주기 때문인 것으로 추정된다.

용출 시간 (분)	글리메피리드의 용출 퍼센트 (%)
용출 시간 (분)	실시예 1	비교예 1
10	52.5±2.62	39.0±0.59
15	70.2±6.93	46.7±1.16
20	78.7±8.99	51.7±1.83
30	84.9±10.31	59.4±2.49
45	87.4±9.83	64.9±2.82
60	88.3±9.61	68.5±3.27

실험예 2. 용출 시험 2: 내층으로부터의 약물 용출

본 발명의 특징 중 하나인 중간층의 존재가 내층으로부터의 약물 용출에 미치는 효과를 확인하기 위하여 실시예 1과 비교예 2의 제제, 그리고 기준제제로서 시판제제 글루코파지 XR에 대하여 하기와 같이 메트포르민 용출시험을 실시하였다. 글루코파지 XR은 메트포르민 서방성 제제로서 실제 임상적으로 치료효과가 검증되어 시판되고 있다. 비교예 2는, 수용성 중간층을 사용하는 본 발명과 달리 불용성 중간층을 사용한 인용발명 국제공개번호 WO 2003/026637의 실시예 5 에 해당한다.

37℃에서 pH 6.8의 모의장액 900 ml을 이용하고 USP에 기술된 용출방법(Method II)에 따라 용출실험을 실시하였다. 각 시간대 별로 용출액을 취해 USP에 기술된 고압력 액체 크로마토그래프법에 따라 메트포르민의 함량을 측정하였다 (n=6).

그 결과를 도 2 및 표 2에 나타내었다. 불용성 중간층를 가지는 비교예 2의 제제는 내층에 존재하는 메트포르민의 용출이 지나치게 지연되어 기준제제인 글루코파지 XR에 비하여 각 시간대별 용출퍼센트가 4시간 경과 시까지도 10% 이상 차이가 나며 매우 저조하였으며 8시간 경과시에도 7.2%의 차이를 보였다. 이미 치료효과를 인정 받은 제제와 비교용출하여 최소 3개 이상의 각 확인시간 중 어느 하나의 시간에서라도 용출차이가 10%이상인 경우 치료효과가 동등하지 않은 것으로 판정하는 생물학적 동등성 판정에 따르면 비교예 2의 제제는 부적합한 것으로 판단됩니다. 이에 반하여, 실시예 1의 제제는 전체 시간대에 걸쳐 메트포르민의 용출이 기준제제인 글루코파지 XR와 거의 일치되었다. 따라서 내층으로부터의 약물용출에 대하여, 비교예 2의 불용성 중간층의 존재는 지나친 서방화를 유도하지만 본 발명에 따르는 수용성 중간층의 존재는 내층으로부터의 약물용출을 지나치게 지연시키지 않고 적절하게 작용함을 확인할 수 있었다.

용출시간 (시)	메트포르민의 용출 퍼센트 (%)
용출시간 (시)	기준제제	실시예 1	비교예 2
1.0	28.0±0.28	25.2±0.40	14.9±1.70
2.0	42.0±0.71	41.2±0.78	27.0±0.62
4.0	59.1±0.81	58.5±0.42	47.8±0.62
8.0	78.3±0.76	80.0±1.34	71.1±0.39
12.0	-	89.6±0.56	82.7±0.81
16.0	92.7±2.39	93.9±0.88	89.0±1.39

실험예 3. 용출 시험 3: 내층으로부터의 약물 용출

서방성 제제의 경우 투여된 다음 위에서 약물의 일부가 용출되고 2시간 정도 후에 소장으로 이동하여 계속적으로 약물을 방출하게 된다. 따라서 보다 생체조건에 맞는 약물방출패턴을 보고자 다음과 같은 시험방법으로 실험예 2의 용출시험을 실시예 1과 비교예 2의 제제, 그리고 기준제제에 대하여 다시 한번 실시하였다.

용출액으로서 0.1N HCl 900 ml(0-2시간 동안) 및 모의 장관액 900 ml(pH 6.8, 2-12 시간 동안)을 사용하여 37℃에서 USP에 기술된 용출방법(Method I)에 따라 용출실험을 실시하였다. 각 시간대 별로 용출액을 취해 USP에 기술된 고압력 액체 크로마토그래프법에 따라 메트포르민의 함량을 측정하였다 (n=6).

그 결과를 도 3 및 표 3에 도시하였다. 실험예 2의 결과와 마찬가지로 실시예 1의 제제는 메트포르민의 용출이 기준제제인 글루코파지 XR와 거의 일치되었으나, 불용성 중간층를 가지는 비교예 2의 제제는 특히 초기 내지 4시간 이후까지도 메트포르민 용출이 매우 저조하여 기준제제에 비하여 많게는 22%까지도 용출퍼센트에 차이를 나타내었다. 비교예 2는, 더우기 용출시간 1시간까지는 거의 메트포르민 용출이 이루어지지 않아 즉각적인 약효발현을 기대하기 어려울 뿐만 아니라 투여후 약효발현이 이루어지기까지는 상당히 시간이 소요되어 실제 임상적용에는 한계가 있을 것으로 판단되었다.

시간 ( 시)	메트포르민의 용출 퍼센트 (%)
시간 ( 시)	기준제제	실시예 1	비교예 2
1	29.0±1.09	29.0±0.32	7.1±0.53
2	43.0±1.45	43.0±0.70	28.6±1.05
4	60.3±1.46	61.3±0.83	54.4±1.28
8	79.7±2.12	81.5±0.74	79.3±1.98
12	89.0±1.88	90.6±0.67	88.3±1.32

이상의 실험결과로부터 본 발명에 따르는 제제의 특징 중 하나인 수용성 중간층의 존재는 용출과정 중 내층의 고점성인 고분자중합체에 의한 외층의 약물 방출 방해현상을 차단하여 외층의 약물이 신속하게 방출되도록 해주면서도, 내층의 메트포르민이 적절히 서방출되는데 있어서 방해하지 않음을 확인할 수 있었다.

본 발명은 하나의 제제 내에 혈중유지시간이 서로 다른 두 가지 이상의 약물층(즉시방출층과 지속방출층) 사이에 각각의 층이 용이하게 분리될 수 있도록 약물이 포함되지 않은 고분자 물질을 추가로 피복함으로써, 서로 다른 층의 방출에 영향을 미치지 않아 외부약물층의 약물방출이 훨씬 빠르고 보다 약물의 안정성을 높일 수 있다. 또한, 약물코팅층에 유기용매를 사용하지 않고 수계코팅 만을 사용하여 유기용매를 사용한 코팅의 경우 발생할 수 있는 잔류용매문제가 없으므로 장기복용환자에 더욱 바람직하며 공정 비용도 절감할 수 있다.

본 발명은 미국특허 제6,682,759호와 달리 코어와 약물코팅층 사이에 또 다른 코팅을 피복함으로써, 중간층을 포함하지 않은 경우보다 보다 빠른 글리메피리드층의 용출결과를 얻을 수 있었다. 따라서 본 발명은 속방형 설포닐우레아계 약물과 서방형 메트포민과의 바람직한 복합제제를 제공한다.

Claims

a) 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 팽윤성 중합체 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 내층;

b) 약물이 포함되지 않은, 수용성 중합체를 포함하는 중간층; 및

c) 설포닐우레아계 약물 및 방출조절제을 포함하는 외층

을 포함하는, 경구투여를 위한 당뇨병 치료용 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 메트포르민 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 양이 250 mg 내지 1000 mg인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 설포닐우레아계 약물이 글리메피리드, 글리부라이드, 글리클라지드, 글리보르누리드, 글리헥사미드, 펜부타미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 톨시클라미드, 카르부타미드, 클로르프로파미드 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군중에서 선택된 약물인 약제학적 복합제제.
제 3항에 있어서, 상기 설포닐우레아계 약물이 글리메피리드인 것인 약제학적 복합제제.
제 4항에 있어서, 상기 글리메피리드가 단위제제당 1 mg 내지 8 mg의 함량으 로 포함된 것인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 설포닐우레아계 약물의 평균입도는 10 ㎛이하로서 2.5 ㎛이하가 40%이상이고 10 ㎛이하가 90%이상이고 약물표면적이 5 ~ 8 g/m²인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 1,000 내지 100,000 센티포아스의 점도를 갖는 중합체인 것인 약제학적 복합제제.
제 7항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 4,000 내지 100,000 센티포아스의 점도를 갖는 중합체인 것인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 방출제어를 위한 고점도 셀룰로오즈 유도체인 것인 약제학적 복합제제.
제 9항에 있어서, 상기 고점도 셀룰로오즈 유도체가 고점도를 가지는 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈, 하이드록시에칠셀룰로오즈, 교차결합된 카르복시메칠셀룰로오즈와 이의 유도체, 메칠셀룰로오즈, 에칠셀룰로오즈와 이의 염 또는 유도체, 카르복시 비닐고분자, 폴리비닐알코올, 폴리 메타아크릴레이트 중합체, 그리고 약 제학적으로 허용가능한 생체분해가능한 셀룰로오즈 유도체들로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 복합제제.
제 9항에 있어서, 상기 고점도 셀룰로오즈 유도체가 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈이고 그 평균입자경이 40~60 ㎛이고 8~12%의 하이드록시프로필치환기를 가지며 4,000 내지 100,000 센티포아스의 점도를 가지는 것인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 팽윤성 중합체가 상기 약제학적 복합제제의 총 중량에 대하여 20 내지 50%인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제가 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 폴리비닐피롤리돈 또는 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분인 것인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 수용성 중합체가 6 센티포아스 이하의 점도를 갖는 중합체인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 중간층의 상기 수용성 중합체가 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈(HPMC), 카르복시메칠셀룰로오즈(CMC), 미세결정셀룰로오즈(MCC), 에칠셀룰로오즈(EC), 메칠셀룰로오즈(MC), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 셀룰로오즈아 세테이트프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈프탈레이트(HPMCP), 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈아세테이트숙씨네이트(HPMCAS), 그리고 폴리메타아크릴레이트 중합체로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 상기 방출조절제가 6 센티포아스 이하의 점도를 갖는 중합체인 약제학적 복합제제.
제 1항에 있어서, 외층의 상기 방출조절제는 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈(HPMC), 카르복시메칠셀룰로오즈(CMC), 미세결정셀룰로오즈(MCC), 에칠셀룰로오즈(EC), 메칠셀룰로오즈(MC), 하이드록시프로필셀룰로오즈(HPC), 셀룰로오즈아세테이트프탈레이트(CAP), 하이드록시프로필메칠셀룰로오즈프탈레이트(HPMCP), 하이드록프로필시메칠셀룰로오즈아세테이트숙씨네이트(HPMCAS), 그리고 폴리메타아크릴레이트 중합체로 이루어진 군중에서 선택된 1종 이상의 성분인 것인 약제학적 복합제제.