KR20110027879A - 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (i) 치료학적으로 유효한 양의 퀘티아핀 또는 그의 염; 메타크릴레이트계 공중합체; 프탈레이트계 중합체; 및 유기산을 포함하는 제1 방출제어 코어, 및 (ii) 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물; 및 메타크릴레이트계 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 반투과성막-형성 중합체를 포함하는 제2 방출제어 코팅층으로서, 상기 제1 방출제어 코어 상에 형성된 제2 방출제어 코팅층을 포함하는, 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제를 제공한다.
퀘티아핀

Description

퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제{Sustained released tablet containing quetiapine or its salt}
본 발명은 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 이중 방출 제어 시스템으로 설계된, 퀘티아핀 또는 그의 염을 24 시간에 걸쳐 균일하게 즉, 유사 0차 속도로 방출하는, 서방성 정제에 관한 것이다.
퀘티아핀은 화학명이 11-[4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐]디벤조[b,f][1,4]티아제핀인 디벤조티아제핀 유도체에 속하는 정신병 치료제로 알려져 있으며, 푸마르산염을 비롯한 다양한 염 형태가 알려져 있다. 퀘티아핀 또는 그의 염의 작용 기전은 잘 알려져 있지 않으나, 도파민 타입 2[Dopamine type 2, (D2)]와 세로토닌 타입 2[serotonin type 2, (5-HT2)] 수용체에 대한 길항작용을 통해 항정신병 작용을 나타내는 것으로 보고되고 있다. 퀘티아핀 또는 그의 염의 사용과 관련된 부작용은 졸음, 진정, 빈맥 및 저혈압 등이며, 드물게는 변비, 체중증가 등이 보고되고 있으며, 이러한 부작용은 최소 용량 사용 또는 지속 용량을 감소시키거나 투약 횟수를 줄일 수 있는 서방성 제제를 사용함으로써 부분적으로 회피할 수 있는 것으로 알려져 있다.
퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제로서, 대한민국 특허등록 제10-484994호는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈와 같은 겔화제 및 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 제제를 개시한 바 있다. 그러나, 상기 겔화제를 사용하는 서방성 제제는 예를 들어, 제제의 크기로 인한 복약 순응도의 저하, 활성성분의 방출 속도 제어의 곤란성, 도즈 덤핑(Dose dumping)이나 도즈 버스팅(Dose bursting)의 발생, 제제의 변형(fluctuations)으로 인한 독성 가능성의 증대 등의 문제점이 지적되고 있다.
상기한 겔화제를 사용하는 서방성 제제의 문제점을 해결하기 위한 제제로서, 미국특허공개 제2005/0158383호 및 국제특허공개 제WO2005/041935호는 퀘티아핀 또는 그의 염 및 왁스 물질(wax materials)을 포함하는 매트릭스 제제를 개시한 바 있으며, 또한 국제특허공개 제WO2008/060228호는 퀘티아핀과 함께 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 및 소듐 시트레이트 이수화물을 특정 함량으로 제제화시킨 서방성 제제를 개시한 바 있다.
그러나, 겔화제를 과량 사용할 경우, 상기한 문제점에 추가하여, 물과 접촉시 점성이 높은 겔을 형성하여 위 점막에 부착되어 미란성 궤양 등을 유발할 수 있다. 왁스 타입의 물질을 사용할 경우에도 유통 과정 중 계절의 변화에 따른 내/외부 온도 조건의 변화로 상의 분리나 변질 등을 유발 가능성이 있어 주의가 요구된다. 또한, 서방출성 제제는 위장관 내의 기계적인 운동 등 생체 내에서 제형의 파손 등에 의해 약물 전체 용량이 단번에 방출되는 과다방출 현상[도즈 덤핑 혹은 버 스팅]을 적절하게 회피하는 것이 필요하다. 특히, 정신분열증은 재발률이 높아 환자들의 복용순응도가 치료의 관건이기 때문에 이러한 문제점을 극복하고 24시간에 걸쳐 균일하게 방출이 이루어져 그 효력이 지속적으로 유지될 수 있는 방출 패턴을 나타내는 것이 필요하다.
본 발명자들은, 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 개선된 서방성 제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 메타크릴레이트 계열의 고분자와 프탈레이트계 고분자를 사용하여 정제-코어를 형성하고, 이를 서방출 제어 반투과막으로 코팅하여 이중 방출 제어 시스템으로 구성할 경우, pH에 따라 용해도가 급격히 변하는 약물인 퀘티아핀 또는 그의 염을 24 시간에 걸쳐 균일하게 즉, 0차 속도와 유사한 형태(Zero-order like)로 방출시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 이중 방출 제어 시스템으로 구성된, 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제를 제공하는 목적으로 한다.
본 발명에 따라, (i) 치료학적으로 유효한 양의 퀘티아핀 또는 그의 염; 메타크릴레이트계 공중합체; 프탈레이트계 중합체; 및 유기산을 포함하는 제1 방출제어 코어, 및 (ii) 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물; 및 메타크릴레이트계 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 반투과성막-형성 중합체를 포함하는 제2 방출제어 코팅층으로서, 상기 제1 방출제어 코어 상에 형성된 제2 방출제어 코팅층을 포함하는, 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제가 제공된다.
본 발명의 서방성 정제에 있어서, 바람직하게는 상기 퀘티아핀의 염은 푸마르산 퀘티아핀일 수 있다.
상기 제1 방출제어 코어 중의 상기 메타크릴레이트계 공중합체는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 1:2:0.1 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 1:2:0.2 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택될 수 있으며, 상기 메타크릴레이트계 공중합체의 함량은, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 5 ∼ 40 중량% 일 수 있다. 또한, 상기 프탈레이트계 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트일 수 있다. 상기 프탈레이트계 중합체의 함량은, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 0.1 ∼ 10 중량% 일 수 있다. 상기 유기산은 구연산, 호박산, 옥살산, 주석산, 젖산, 아세트산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 상기 유기산의 함량은, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 1 ∼ 20 중량% 일 수 있다.
상기 제2 방출제어 코팅층에 있어서, 상기 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물은 폴리비닐 아세테이트 1 중량부에 대하여 폴리비닐피롤리돈 0.1 ∼ 1 중량부의 혼합물일 수 있다. 상기 반투과성막-형성 중합체는 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물 및 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체의 혼합물일 수 있으며, 상기 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물 및 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중 합체의 중량비는 1 : 0.1 ∼ 5 의 범위일 수 있다. 또한, 상기 반투과성막-형성 중합체의 총 함량은 상기 제1 방출제어 코어 100 중량부에 대하여 0.01 ∼ 10 중량부의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제는 이중 방출 제어 시스템으로 구성되어 있어, pH에 따라 용해도가 급격히 변하는 약물인 퀘티아핀 또는 그의 염을 24 시간에 걸쳐 균일하게 즉, 유사 0차 속도로 방출시킨다. 즉, 본 발명에 따른 서방성 정제는 이중 방출 제어 시스템에 의해 퀘티아핀 또는 그의 염이 위장관 내에서의 안정적인 용출 패턴을 나타내도록 설계되어 있어, 도즈 덤핑(Dose dumping)이나 도즈 버스팅(Dose bursting)을 근본적으로 차단할 수 있으므로, 안전성을 확보할 수 있다.
본 발명은 (i) 치료학적으로 유효한 양의 퀘티아핀 또는 그의 염; 메타크릴레이트계 공중합체; 프탈레이트계 중합체; 및 유기산을 포함하는 제1 방출제어 코어, 및 (ii) 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물; 및 메타크릴레이트계 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 반투과성막-형성 중합체를 포함하는 제2 방출제어 코팅층으로서, 상기 제1 방출제어 코어 상에 형성된 제2 방출제어 코팅층을 포함하는, 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제를 제공한다.
본 발명에 따른 서방성 정제는 이중 방출 제어 시스템으로 구성되어 있으며, 위장관 내에서 상기 제2 방출제어 코팅층이 반투과막(Semi permeable membrane)을 형성하여 초기 및 약 6 시간 이후의 약물 방출을 안정적으로 제어한다. 또한, 상기 반투과막에 의한 약물 방출 조절과 더불어, 상기 제1 방출제어 코어에 의해 약물의 후반기 즉, 6시간 이후, 특히 12시간 이후의 약물 방출이 추가로 제어되어, pH에 따라 용해도가 급격히 변하는 약물인 퀘티아핀 또는 그의 염을 24 시간에 걸쳐 균일하게 즉, 유사 0차 속도로 방출시킨다. 도 1은 본 발명에 따른 서방성 정제의 모식도이다.
상기 제1 방출제어 코어는 치료학적으로 유효한 양의 퀘티아핀 또는 그의 염; 메타크릴레이트계 공중합체; 프탈레이트계 중합체; 및 유기산을 포함한다.
상기 퀘티아핀은 유리염기(free base) 형태로 사용될 수도 있으며, 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 염산염, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 중아황산염, 질산염, 및 인산염 등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 푸마르산 퀘티아핀(퀘티아핀 푸마르산염 혹은 퀘티아핀 푸마레이트로 칭해지기도 한다)을 사용할 수 있다. 상기 퀘티아핀 또는 그의 염의 치료학적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)은 약물 내성에 따라 25㎎ ∼ 750 ㎎/days의 범위일 수 있으며, 단위 정제 당 예를 들어 퀘티아핀으로서 25㎎ ∼ 750㎎, 바람직하게는 약 200㎎ ∼ 400㎎의 함량으로 함유될 수 있다.
상기 제1 방출제어 코어 중의 상기 메타크릴레이트계 공중합체는 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 1:2:0.1 공중합체[즉, poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) 1:2:0.1], 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 1:2:0.2 공중합체[즉, poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate, trimethylammonioethyl methacrylate chloride) 1:2:0.2], 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 바람직하게 선택될 수 있다. 상기한 메타크릴레이트계 공중합체는 각각 각각 상품명인 유드라짓 RSTM(Eudragit RSTM)[1:2:0.1 공중합체] 혹은 유드라짓 RLTM(Eudragit RLTM)[1:2:0.2 공중합체]로 알려져 있다. 상기 공중합체는 분말 형태인 유드라짓 RSPOTM(Eudragit RSPOTM) 혹은 유드라짓 RLPOTM(Eudragit RLPOTM)일 수 있으며, 30% 수분산액 형태인 유드라짓 RS30DTM(Eudragit RS30DTM) 혹은 유드라짓 RL30DTM(Eudragit RL30DTM)일 수 있다. 본 발명의 서방성 정제에 사용되는 상기 메타크릴레이트계 공중합체는 유드라짓 RSPOTM, 유드라짓 RLPOTM, 유드라짓 RS30DTM, 유드라짓 RL30DTM 등의 모든 형태의 공중합체를 포함하며, 또한 상기 공중합체의 혼합물을 포함한다. 상기 메타크릴레이트계 공중합체는 수-불용성 중합체로서, 상기 제1 방출제어 코어 중에서 점성이 없는 매트릭스를 형성하며, pH에 따른 퀘티아핀 또는 그의 염의 방출 패턴 변화를 제어한다. 상기 메타크릴레이트계 공중합체의 함량은, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 5 ∼ 40 중량%, 더욱 바람직하게는 10 ∼ 25 중량% 일 수 있다.
상기 제1 방출제어 코어에 함유되는 프탈레이트계 중합체는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트일 수 있다. 상기 프탈레이트계 중합체는 위장내 pH인 pH 1∼4의 산성에서는 불용성이며, 장관내 pH인 pH 5∼7에서 용해되는 특징을 가지고 있어 주로 장용 코팅제로서 사용되는 중합체이다. 상기 제1 방출제어 코어 중에서, 상기 프탈레이트계 중합체는 산성 조건에서 높은 용해도는 갖는 퀘티아핀 또는 그의 염의 급속한 위장 내 방출을 제어하는 기능을 한다. 상기 프탈레이트계 중합체의 함량은, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 0.1 ∼ 10 중량%, 더욱 바람직하게는 3 ∼ 6 중량% 일 수 있다.
또한, 상기 제1 방출제어 코어에 함유되는 유기산은 구연산, 호박산, 옥살산, 주석산, 젖산, 아세트산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 바람직하게는 구연산일 수 있다. 상기 유기산은 상기 제1 방출제어 코어 중에서 미세 pH를 조절하는 기능을 한다. 상기 유기산의 함량은, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 1 ∼ 20 중량%, 더욱 바람직하게는 8 ∼ 14% 일 수 있다.
상기 제1 방출제어 코어는 상기한 퀘티아핀 또는 그의 염; 메타크릴레이트계 공중합체; 프탈레이트계 중합체; 및 유기산에 추가하여, 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 유당, 미결정 셀룰로오즈 등의 희석제, 탈크, 스테아린산 마그네슘 등의 활택제 등을 함유할 수 있다. 상기 희석제 및 활택제의 함량은 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 각각 1 ∼ 15% 및 0.1 ∼ 3% 일 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다.
상기 제1 방출제어 코어는 퀘티아핀 또는 그의 염; 메타크릴레이트계 공중합체; 프탈레이트계 중합체; 유기산; 및 필요에 따라 상기한 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여, 통상의 정제 제조방법, 예를 들어 습식 과립법에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 습식 과립법에 의해 제1 방출제어 코어를 형성하는 경우, 하이스피드 믹서, 호모 믹서 등의 믹서 중에서 퀘티아핀 또는 그의 염, 메타크릴레이트계 공중합체, 프탈레이트계 중합체, 유기산, 및 희석제를 혼합한 후, 상기 혼합물에 결합액을 가하고 연합하여 과립을 제조한 다음, 얻어진 과립을 활택제와 혼합하여 타정함으로써 제조할 수 있다. 상기 결합액은 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 결합제(예를 들어, 포비돈, 하이프로멜로스, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분 등)를 물 또는 에탄올 수용액에 용해시켜 얻어진 것일 수 있다. 한편, 상기 메타크릴레이트계 공중합체 및 프탈레이트계 중합체는 그 자체로 점성이 있어 별도의 결합제를 사용하지 않고, 이들을 결합제로 사용할 수 있다. 즉, 프탈레이트계 중합체; 또는 프탈레이트계 중합체 및 메타크릴레이트계 공중합체의 일부를 에탄올 수용액(예를 들어, 에탄올:정제수=10:1, 중량비)에 용해시켜 얻어진 결합액을 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 결합액은 필요에 따라 용해성 부형제(soluble pore former, soluble filler)[예를 들어 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(예를 들어, 폴록사머 407 등)] 등을 포함할 수 있으며, 이들의 사용량은 1 ∼ 10% 일 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 미결정 셀룰로오즈 등의 희석제는 과립 제조시뿐만 아니라 타정시에도 분할하여 가할 수도 있다. 즉, 사용되는 총 희석제의 일부(예를 들어, 3.41 중량%)는 과립제조시 희석제로 사용하여 과립을 제조하고, 얻어진 과립에 나머지 함량의 희석제를 활택제와 함께 혼합하여 타정할 수도 있다.
본 발명에 따른 서방성 정제는 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물; 및 메타크릴레이트계 공중합체(바람직하게는, 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 반투과성막-형성 중합체를 포함하는 제2 방출제어 코팅층으로서, 상기 제1 방출제어 코어 상에 형성된 제2 방출제어 코팅층을 포함한다.
제2 방출제어 코팅층은 생체 내에서 수분과 접촉하여 반투과막(Semi permeable membrane)을 형성하며, 가용성 부분이 녹아 없어진 후 망을 형성하여 서방출성 약물층의 급속한 침식(Erosion)을 막아, 0∼6시간 사이의 초기 약물 방출을 안정적으로 제어하는 역할을 하며, 6∼12시간 후에는 망이 소실되어 서방출성 약물층의 후반 용출을 유도하는 역할을 한다.
상기 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물은 폴리비닐 아세테이트 1 중량부에 대하여 폴리비닐피롤리돈 0.1 ∼ 1 중량부의 혼합물일 수 있다. 또한, 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물로서 상업적으로 시판되는 콜리코트 SR30DTM(Kollicoat SR30DTM)을 사용할 수 있으며, 필요할 경우 콜리코트 SR30DTM에 폴리비닐피롤리돈을 추가하여 사용할 수도 있다. 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체[즉, poly(ethyl acrylate, methyl methacrylate) 2:1]는 상품명인 유드라짓 NETM(Eudragit NETM)로 알려져 있다. 상기 공중합체는 30% 수분산액 형태인 유드라짓 NE30DTM, 40% 수분산액 형태인 유드라짓 NE40DTM 등일 수 있다. 본 발명의 서방성 정제에 사용되는 상기 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체는 유드라짓 NETM, 유드라짓 NE30DTM, 유드라짓 NE40DTM 등의 모든 형태의 공중합체를 포함한다.
상기 반투과성막-형성 중합체는 상기 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물 혹은 상기 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체의 혼합물 단독일 수 있다. 바람직하게는, 상기 반투과성막-형성 중합체는 상기 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물 및 상기 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체의 혼합물(예를 들어, 콜리코트 SR30DTM 및 유드라짓 NE30DTM의 혼합물)이다. 상기 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물 및 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체의 중량비는 1 : 0.1 ∼ 5 중량부의 범위일 수 있다.
또한, 상기 반투과성막-형성 중합체의 총 함량은 상기 제1 방출제어 코어 100 중량부에 대하여 0.01 ∼ 10 중량부, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 5 중량부의 범 위일 수 있다.
상기 제2 방출제어 코팅층은 필요에 따라, 약제학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 1,2-프로필렌글리콜 등의 가소제; 산화티탄(TiO2) 등의 차광제; 기타 안료 등을 포함할 수 있다. 상기 가소제 및 차광제는 제2 방출제어 코팅층 총 중량에 대하여, 각각 0.01 ∼ 10 중량% 및 1 ∼ 5 중량%일 수 있으나, 크게 제한되는 것은 아니다.
상기 제2 방출제어 코팅층은 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물 및 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 반투과성막-형성 중합체, 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어, 상기한 가소제, 차광제, 안료 등)를 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 제조한 다음, 하이-코터 시스템(Hi-coater system)이나 드라이코터 시스템(Dricoater system) 또는 악셀라-코타 시스템(Accela-cota system) 등을 사용하여 팬-분사방식(Pan-spraying method)으로 나정 상태인 서방출성 약물층에 필름코팅하여 서방출성 반투막층을 형성시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1.
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 푸마르산 퀘티아핀을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 표 1의 함량은 얻어지는 정제 총 중량에 대한 중량%를 나타낸다.
유드라짓 RSPO(함량: 표 1 중 '결합액'으로 표기) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 및 폴록사머 407을 에탄올 수용액(에탄올:정제수=10:1, 중량비)에 용해시켜 결합액을 제조하였다. 하이스피드 믹서(High Speed Mixer) 중에 푸마르산 퀘티아핀, 유드라짓 RSPO(함량: 표 1 중 '혼합물'로 표기), 유당, 구연산, 및 미결정 셀룰로오즈(함량: 표 1 중 '전혼합'으로 표기)를 혼합한 다음, 상기에서 제조한 결합액을 가하고, 하이스피드 믹서를 사용하여 과립을 제조하였다. 얻어진 과립을 25 mesh 체를 사용하여 정립한 다음, 미결정 셀룰로오즈(함량: 표 1 중 '후혼합'으로 표기) 및 스테아린산 마그네슘을 혼합한 후, 타정하여 나정을 제조하였다.
콜리코트 SR30D, 유드라짓 NE30D, 폴리에틸렌글리콜 6000, 및 산화티탄(TiO2)을 정제수에 용해 또는 분산시켜 코팅액을 제조한 다음, 팬-분사방식(Pan-spraying method)으로 나정 상태인 서방출성 약물층에 필름코팅하여 서방출성 반투막층을 형성시켜, 푸마르산 퀘티아핀을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다.
성분 실시예 1 (중량%)
나정 푸마르산 퀘티아핀 42.12
유드라짓 RSPO (혼합물) 15.61
유드라짓 RSPO (결합액) 4.36
유당 4.88
미결정셀룰로오즈(전혼합) 4.87
미결정셀룰로오즈(후혼합) 3.41
구연산 12.50
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 5.37
폴록사머 407 4.88
스테아린산 마그네슘 1.71
서방출성 반투막층 콜리코트 SR30D 0.0820
유드라짓 NE30D 0.3270
폴리에틸렌글리콜 6000 0.0280
산화티탄(TiO2) 0.0008
합계 나정 + 반투과막 100
실시예 2 ∼ 5
실시예 1에서 구연산 대신 하기 표 2의 유기산을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 푸마르산 퀘티아핀을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 표 2의 함량은 얻어지는 정제 총 중량에 대한 중량%를 나타낸다.
유기산 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
구연산 - - - 6.25
주석산 12.50 - - 6.25
젖 산 - 12.50 - -
사과산 - - 12.50 -
실시예 6 ∼ 9
실시예 1에서 구연산을 하기 표 3의 함량으로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 푸마르산 퀘티아핀을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 표 3의 함량은 얻어지는 정제 총 중량에 대한 중량%를 나타낸다.
유기산 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
구연산 6.1 9.2 17.0 21.1
실시예 10 및 11
하기 표 4의 함량에 따라, 유드라짓 RSPO 대신 유드라짓 RSPO 및/또는 RLPO를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 푸마르산 퀘티아핀을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 표 4의 함량은 얻어지는 정제 총 중량에 대한 중량%를 나타낸다.
실시예 10 실시예 11
유드라짓 RLPO (혼합물) 15.6 7.80
유드라짓 RSPO (혼합물) - 7.80
유드라짓 RLPO (결합액) 4.36 2.18
유드라짓 RSPO (결합액) - 2.18
실시예 12 내지 16
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 함량을 하기 표 5에 따라 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 푸마르산 퀘티아핀을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 표 5의 함량은 얻어지는 정제 총 중량에 대한 중량%를 나타낸다.
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트의 함량
실시예 12 실시예 13 실시예 14 실시예 15 실시예 16
1 2 3 5 6
실시예 17 내지 20
표 1에서 서방출성 반투막층의 성분 및 함량을 하기 표 6에 따른 성분 및 함량에 따라 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 푸마르산 퀘티아핀을 함유하는 서방성 정제를 제조하였다. 단, 실시예 20은 콜리코트 SR30D에 추가하여 폴리비닐피롤리돈을 추가로 사용하였다. 표 6의 함량은 얻어지는 정제 총 중량에 대한 중량%를 나타낸다.
서방출성 반투막층 (나정 + 반투과막층의 합 = 100 중량%)
성분 실시예 17 실시예 18 실시예 19 실시예 20
콜리코트 SR30D 0.2460 0.2050 0.3270 0.7380
유드라짓 NE30D 0.2460 0.2050 0.0820 0.0820
폴리에틸렌글리콜 6000 0.0042 0.0126 0.0042 0.0672
폴리비닐피롤리돈 - - - 0.1640
산화티탄(TiO2) 0.0008 0.0008 0.0008 0.0016
시험예. 용출시험
대한약전 일반시험법 중 용출시험법에 따라, 실시예 1, 19, 및 20에서 제조한 서방성 정제의 용출시험을 수행하였다. 실시예 1, 19, 및 20에서 제조한 서방성 정제 각각 1정을 취하여, 디스텍 용출시험기(Distek, Dissolution testing Evolution 6100, Evolution 4300)를 사용하여, 인공장액(SIF) pH 6.8 900 mL 중에서 매분 50회전으로 교반하면서 용출시험을 수행하였다. 용출개시 2, 8, 12, 및 24 시간에 샘플을 취하여, 아래의 조건에서 HPLC 분석을 수행하였다.
검출기: 자외부 흡광광도계(측정파장: 230nm)
칼럼: 5um 입자로 충진된 C8 칼럼
칼럼온도: 상온
이동상: 아세토니트릴ㆍ메탄올ㆍ0.02M 인산일수소암모늄의 혼합액
유속: 1.3mL/min
주입량: 50uL
상기와 같이 수행한 용출시험 결과는 다음 표 7 및 도 2와 같다.
용출시험 결과 [누적방출량(%)]
2시간 8시간 12시간 24시간
실시예 1 7 27 35 55
실시예 19 11 35 47 57
실시예 20 6 20 31 56
상기 표 7 및 도 2의 결과로부터, 본 발명에 따른 서방성 정제는 24 시간에 걸쳐 균일하게 유사 0차 속도로 퀘티아핀을 방출하는 것을 알 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 서방성 정제의 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따라 제조된 서방성 정제(실시예 1, 19, 및 20)의 인공장액 pH6.8 중에서의 용출 시험결과를 나타낸다.

Claims (12)

  1. (i) 치료학적으로 유효한 양의 퀘티아핀 또는 그의 염; 메타크릴레이트계 공중합체; 프탈레이트계 중합체; 및 유기산을 포함하는 제1 방출제어 코어, 및
    (ii) 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물; 및 메타크릴레이트계 공중합체로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 반투과성막-형성 중합체를 포함하는 제2 방출제어 코팅층으로서, 상기 제1 방출제어 코어 상에 형성된 제2 방출제어 코팅층
    을 포함하는, 퀘티아핀 또는 그의 염을 함유하는 서방성 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 퀘티아핀의 염이 푸마르산 퀘티아핀인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제1 방출제어 코어 중의 상기 메타크릴레이트계 공중합체가 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 1:2:0.1 공중합체, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드와의 1:2:0.2 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 정제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 메타크릴레이트계 공중합체의 함량이, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 5 ∼ 40 중량% 인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 프탈레이트계 중합체가 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 및 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 것임을 특징으로 하는 서방성 정제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 프탈레이트계 중합체의 함량이, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 0.1 ∼ 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 유기산이 구연산, 호박산, 옥살산, 주석산, 젖산, 아세트산, 및 사과산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 유기산의 함량이, 상기 제1 방출제어 코어 총 중량에 대하여, 1 ∼ 20 중량% 인 것을 특징으로 하는 서방성 정제
  9. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물이 폴리비닐 아세테이트 1 중량부에 대하여 폴리비닐피롤리돈 0.1 ∼ 1 중량부의 혼합물인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 반투과성막-형성 중합체가 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물 및 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 폴리비닐 아세테이트와 폴리비닐피롤리돈과의 혼합물 및 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트와의 2:1 공중합체의 중량비가 1 : 0.1 ∼ 5 의 범위인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
  12. 제9항에 있어서, 상기 반투과성막-형성 중합체의 총 함량이 상기 제1 방출제어 코어 100 중량부에 대하여 0.01 ∼ 10 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 서방성 정제.
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