KR20060038387A

KR20060038387A - 화학요법을 받고 있는 암 환자를 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20060038387A
Application number: KR1020057023353A
Authority: KR
Inventors: 샬롬 지 힐스먼
Original assignee: 어드밴스드 바이럴 리서치 코포레이션
Priority date: 2003-06-05
Filing date: 2004-06-04
Publication date: 2006-05-03
Also published as: IL172340A0; US20070141044A1; AU2004266118A1; BRPI0411010A; JP2006526659A; US20030206962A1; CA2528292A1; EP1658092A4; US7439234B2; WO2005018661A1; EP1658092A1; CN1826133A; JP5291290B2

Abstract

본 발명은 프로덕트 R, 펩타이드-핵산 조성물(peptide-nucleic acid composition)을 사용하여 화학요법 치료를 받고 있는 암 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

화학요법을 받고 있는 암 환자를 치료하는 방법{A METHOD FOR TREATING CANCER PATIENTS UNDERGOING CHEMOTHERAPY}

1. 본 발명의 분야

본 발명은 화학요법 치료를 받고 있는 암 환자를 치료하기 위하여 프로덕트 R, 펩타이드-핵산 조성물(peptide-nucleic acid composition)을 사용하는 방법에 관한 것이다.

2. 발명의 배경

악성(malignant), 또는 암성(cancerous), 종양은 국소 조직으로 그들의 침입 및 신체의 다른 부위로 전파 또는 전이할 수 있는 그들의 능력에 의해 정의된다. 그러한 종양의 발생률은 매우 높고; 그것은 어린이 및 성인 모두에 있어 주된 사망 원인의 두 번째 이유이다. 악성 종양은, 정의에 의해, 그것의 침입적 및 전이적 특성 때문에 (치료되지 않는다면) 언제나 사망하게 된다. 종양은 그것을 둘러싼 정상 조직 내로 잠식함으로써 국소적으로 성장한다. 종양은 종양 세포의 이탈에 의해 먼 부위로 전파된다. 이러한 세포는 그 후 혈액 및 임파 시스템을 통하여 움직이고, 다소 먼 부위에 부착하고, 및 새로운 콜로니로 성장하기 시작한다.

종양 성장을 조절하는 인자들은 잘 밝혀지지 않았다. 실험 동물의 종양은 단 지 하나의 종양 세포를 사용하여 두 번째 숙주로 이전될 수 있다. 이러한 용이성은 종양 성장이 시작하기 위해서는 단지 하나의 정상 세포만 (암성으로) 변환될 필요가 있다는 것을 의미한다. 그러나, 많은 변환된 세포들이 성공적인 종양 성장이 자리 잡기 전에 긴 기간 동안 사멸하거나 잠재적 또는 휴지 상태로 남아 있는 것으로 생각된다. 종양은 실험적으로 동물에서 화학적, 물리적 및 바이러스성 성분에 의해, 및 방사선 및 만성 자극에 의해 야기된다.

면역 반응은 (잠재적으로 악성인) 종양 세포를 생체 내에서 파괴할 수 있고, 종양 내 마크로파지의 축적은 그것의 파괴를 야기할 수 있다. 세포독성 T 림프구, 자연세포독성세포(NK cell), 및 활성화된 마크로파지는 생체 외에서 종양 세포를 죽일 수 있다. 이러한 관측들은 면역 시스템이 선천적 또는 후천적 면역 결핍 질환을 가진 개인에 있어 자발적 종양의 증가한 발생률에 의해 강화된 다툼, 암의 발생 및 전파에 대한 몇몇 저항성을 부여할 수 있다는 것을 제안한다.

종양에 대한 통상적인 치료 처방은 방사선 및 약물 또는 이들의 혼합을 포함한다. 대부분의 통상적인 항-암 약물은 독성이 매우 높고 치료 동안 환자들을 앓게 하는 경향이 있다. 강력한 치료는 모든 암성 세포가 파괴되지 않는다면 잔여 세포들이 증가하고 재발을 야기할 것이라는 전제에 기초한다.

종양 치료에서 사용되고 있는 통상적인 화학요법 약물의 대부분이 종약 세포를 특이적으로 죽이는 것이 아니다. 의존성(reliance)은 대부분의 암, 암성 세포가 정상 세포보다 더 빨리 성장하고 그러므로 독성 화학요법 약물을 더 많이 이용할 것이므로 특이적으로 암 세포를 죽인다는 사실에 기초한다. 화학요법 치료는 단회 또는 수회 대용량으로 주어지고, 더 일반적으로는, 몇 주부터 몇 달까지 다양한 기간에 걸쳐 하루에 1 내지 4회 소용량으로 주어진다. 암을 치료하기 위해 사용되는 많은 수의 세포독성 성분들이 존재하고 그러한 성분의 세포독성 효과의 기전은 많이 알려지지 않았거나 단지 부분적으로 알려졌다. 통상적인 화학요법 약물의 투여는 암 세포는 죽이고 정상 세포는 생존시키기 위해 해당 약물의 양 및 농도 또는 약물들의 병용에 상당한 주의를 필요로 한다. 이러한 이유 때문에, 통상적 화학요법에 의해 모든 암 세포를 죽이는 것은 어렵다. 암을 치료하기 위한 화학요법 성분의 성공적 사용은 정상 조직에 대한 효과와 비교하여 암 세포에 대한 해당 성분의 차별적 사멸 효과에 의존한다.

정상 조직에 대한 화학요법 성분의 효과는 암 치료의 부작용(side- effect)으로 언급된다. 화학요법의 즉각적 (수분 내지 몇 시간) 부작용은 현기증, 오심, 구토, 및 설사를 포함할 수 있다. 이러한 부작용은 불편하지만, 그 자체가 생명을 위협할 정도는 아니다. 화학요법 치료의 개시 며칠 내지 몇 주 후에 발생하는 정상 조직 내 세포 사멸 또는 손상은 거북하고 및/또는 생명 위협의 부작용을 야기할 수 있다. 이러한 부작용으로 탈모, 청력 손상, 불임, 위장관 점막 상피의 손상(즉, GI 독성), 경구 점막, 식도, 소장 및 대장 손상, 신장 손상, 피부 손상, 심장 손상, 감염을 야기하는 백혈구의 사멸 및 감소, 혈액 내 혈소판의 감소 및 조혈 혈액(hematopoietic blood) 형성 세포의 사멸이 있다. 이러한 부작용의 대부분은 많은 수의 분할 세포(증식성 세포)를 가진 조직 및 장기 시스템과 관련이 있다. 이러한 부작용의 몇몇은 비-생명 위협적이지만; 그러나, 이러한 작용의 감소 또는 예방은 암 환자에 대해 이익되는 효과를 나타낼 수 있고 또는 정상 조직 내 세포의 손상 또는 사멸을 최소화하여 화학요법 성분의 고용량 투여를 가능하게 할 수 있다.

Reticulose^®는 1930년대에 항바이러스 프로덕트로 나왔다. 그것은 원래 펩톤(peptone), 펩타이드 및 핵산으로 구성된 프로덕트로 생각되지만, 정확한 조성은 밝혀지지 않았다. Reticulose^®을 제조하는 방법은 미국특허 제5,849,196호에 개시되어 있으며, 이 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다. 그럼에도 불구하고, Reticulose^®은 몇몇 바이러스 질환의 경과를 빠르게 억제하는 능력을 나타내었다. 그것은 비독성이고, 조직액 및 혈액 혈청과 혼합가능하고 아나필락시스 유발(anaphylactogenic) 성질이 없다.

미국특허 제5,849,196호에 의해 설명되는 것처럼, Reticulose^®의 통상적인 조성물의 약 15 KDa 조성들이 HIV, 인플루엔자 바이러스, 헤르퍼스 심플렉스 바이러스 등과 같은 바이러스 질환을 치료하는데 더 효과적이다. 반면에 약 1 내지 15 KDa 범위의 조성들은 파고사이토시스(phagocytosis) 억제제로 작용한다.

Reticulose^®는 몇몇 부작용이 있다: 1) 제조방법이 각 제조가 동일한 비율을 가진 최종 조성들을 생산할 수 있다는 것을 담보하지 못하며, 즉 최종 프로덕트가 재현성이 없으며; 2) 통상적인 제조방법이 매우 넓은 범위의 최종 조성들을 생성하여, 이것이 해당 제제의 품질을 조절하는 것을 매우 어렵게 만들고; 3) 25 KDa 조성과 같은 높은 분자량 조성, 특히 펩타이드의 존재가 고민감성 (hypersensitivity) 또는 면역 반응의 위험을 증가시켜 해당 프로덕트를 덜 안전하게 할 수 있다. 그러므로, 그것의 치료 성질을 유지하면서 통상적인 Reticulose^®의 단점이 없는 프로덕트를 개발하는 것이 바람직하다.

미국특허 제6,303,153호 및 제6,528,098호는, 이들 문헌은 인용에 의하여 그 전체가 본 명세서에 포함된다, Reticulose^®을 제조하는데 사용되는 동일한 출발 물질로부터 유래한 조성물인, 프로덕트 R의 제조를 개시하고 있지만, Reticulose^®과는 다르다. 예를 들어, 프로덕트 R을 제조할 때 14 KDa 분자량보다 큰 물질들이 제거된다.

출원인이 파악한 한도에서는, 프로덕트 R은 아직까지 사용되지 않았으며, 화학요법 치료를 받는 암 환자를 치료하기 위해서 제안되지도 않았다. 프로덕트 R이 화학요법 치료를 받는 환자에게 투여될 때 예상치 못한 결과를 가져온다는 것이 본 출원인에 의해 발견되었다.

3. 본 발명의 요약

그러므로 본 발명의 목적은 화학요법 치료를 받는 암 환자를 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이고, 이러한 방법은 펩타이드 및 핵산으로 구성된 항바이러스 성분인 프로덕트 R을 해당 환자에게 투여함으로써 암 환자에 대한 화학요법 성분의 부작용을 줄이고, 및/또는 암 환자의 면역 시스템을 자극한다.

본 발명은 유효한 치료량의 프로덕트 R을 해당 환자에게 투여하는 것을 포함하는 화학요법 치료를 받는 암 환자 내 백혈구의 수를 증가 또는 유지하는 방법을 포함한다. 일정 실시예에서, 암 환자는 기저세포암종(basal cell carcinoma) 또는 림프 세포의 암이 있지 않다. 일정 실시예에서, 투여는 피하, 병소내(intralesional), 국소 또는 주사투여가 아니다. 바람직한 실시예에서, 프로덕트 R은 멸균된 주사용 제제로 비경구적으로 투여된다. 일정 실시예에서, 프로덕트 R의 유효 치료량은 멸균 제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 5 마이크로리터 내지 약 40 마이크로리터, 또는 약 10 마이크로리터 내지 약 25 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 프로덕트 R의 유효 치료량은 약 일주일 동안 멸균 제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 30 마이크로리터, 그 다음 멸균제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 15 마이크로리터를 투여하는 것이다.

본 발명은 또한 프로덕트 R의 유효한 치료량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 화학요법 치료를 받는 암 환자 혈액 내 혈소판의 수를 유지 또는 증가시키는 방법을 포함한다. 일정 실시예에서, 암 환자는 기저세포암종(basal cell carcinoma) 또는 림프 세포의 암이 있지 않다. 일정 실시예에서, 투여는 피하, 병소내(intralesional), 국소 또는 주사투여가 아니다. 바람직한 실시예에서, 프로덕트 R은 멸균된 주사용 제제로 비경구적으로 투여된다. 일정 실시예에서, 프로덕트 R의 유효 치료량은 멸균 제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 5 마이크로리터 내지 약 40 마이크로리터, 또는 약 10 마이크로리터 내지 약 25 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 프로덕트 R의 유효 치료량은 약 일주일 동안 멸균 제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 30 마이크로리터, 그 다음 멸균제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 15 마이크로리터를 투여하는 것이다.

본 발명은 또한 프로덕트 R의 유효한 치료량을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 화학요법 치료를 받는 암 환자 내 위장관 독성을 감소시키는 방법을 포함한다. 일정 실시예에서, 암 환자는 기저세포암종(basal cell carcinoma) 또는 림프 세포의 암이 있지 않다. 일정 실시예에서, 투여는 피하, 병소내(intralesional), 국소 또는 주사투여가 아니다. 바람직한 실시예에서, 프로덕트 R은 멸균된 주사용 제제로 비경구적으로 투여된다. 일정 실시예에서, 프로덕트 R의 유효 치료량은 멸균 제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 5 마이크로리터 내지 약 40 마이크로리터, 또는 약 10 마이크로리터 내지 약 25 마이크로리터이다. 또 다른 실시예에서, 프로덕트 R의 유효 치료량은 약 일주일 동안 멸균 제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 30 마이크로리터, 그 다음 멸균제제의 형태로 하루에 체중 킬로그램 당 약 15 마이크로리터를 투여하는 것이다.

특정 실시예에서, 환자들은 프로덕트 R을 투여하는 상기 단계 전에 항-암 화학요법 성분을 투여받는다.

본 발명은 또한 유효한 치료량의 프로덕트 R, 화학요법 성분, 및 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.

본 발명은 또한 프로덕트 R의 유닛 투여 형태를 포함하는 첫 번째 컨테이너 및 화학요법 성분을 포함하는 두 번째 컨테이너를 포함하는 키트를 포함한다. 일정 실시예에서, 키트는 또한 주사바늘 또는 주사기를 포함한다.

4. 현재 바람직한 실시예의 구체적 설명

본 발명은 화학요법을 받는 암 환자를 프로덕트 R을 가지고 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 치료 방법은 암의 치료가 바람직하고, 화학요법 성분을 투여받았거나 투여받을 개체 내에서 화학요법 성분의 부작용을 줄인다는 것 및/또는 면역 반응을 유발하는 것에 기초한다.

본 명세서에서 사용될 때, "약(about)"은 정상적인 실험적 편차를 의미한다.

림프구 세포의 암은 급성 림프구 백혈병, 만성 림프구 백혈병, 호지킨병(Hodgkin's disease) 및 비-호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

4.1 프로덕트 R

바이러스 감염을 치료하고 면역 시스템을 자극하기 위한 치료 조성물인 프로덕트 R은 분자량이 14 KDa 보다 크지 않고 실질적으로 8 KDa 보다 크지 않은 뉴클레오타이드 및 펩타이드를 포함한다. 상기 조성물은 260 nm/280 nm에서 1.998(10%), 260 nm/230 nm에서 1.359(10%)의 전형적인 흡수 비율을 가진 빛 흡수 스펙트럼을 가진다.

프로덕트 R은 몇몇 문헌에서 Reticulose^®의 유사어로 사용되었었다. 본 발명의 목적에 있어, 프로덕트 R 및 Reticulose^®은 두 가지 구별되는 프로덕트를 나타낸다.

일반적으로, 프로덕트 R은 다음의 방법에 따라 제조된다.

첫째, 출발 물질들인 카제인, 소 펩톤(beef peptone), RNA, 소 혈청 알부민(BSA), 및 수산화나트륨이 중량비로 35-50% (카제인), 15-40% (소 펩톤), 10-25% (RNA), 1-10% (BSA) 및 5-25% (수산화나트륨)의 비율로 적당한 부피의 증류수에 현탁된다. 모든 출발 물질들은 용이하게 입수가능하거나 그렇지 않다면 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 어떠한 RNA도 본 발명의 의도된 목적에 적당하며, 식물 RNA가 바람직하고, 효모 RNA가 가장 바람직하다. 증류수의 부피 대 총 단백질의 비율은 일반적으로 중량비로 약 1.5-2.5 내지 약 100이고, 바람직하게는 중량비로 약 2.2 내지 약 100이다. 이것은 총 단백질 1.5-2.5 그람이 약 100 밀리리터의 증류수에 현탁된 것을 의미한다.

위와 같이 제조된 현탁액은 그 후 약 2-10 시간, 바람직하게는 3 시간 이상동안, 예를 들어, 150-300℉, 바람직하게는 약 200-230℉ 범위의 증가된 온도에서 약 5-15 lbs., 바람직하게는 8-10 lbs.의 압력으로 가압증기멸균(autoclave)된다. 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 것처럼, 그러한 조건에서 RNA는 뉴클레오타이드로 완전히 가수분해될 수 있다. 가압증기멸균 후에, 용액은 실온으로 냉각되고, 그 후 비용해성 성분의 침전을 유도하기 위해 적어도 12시간 동안 약 3 내지 8℃로 방치된다. 대안적으로, 냉각된 용액은 침전물을 제거하기 위하여 8℃ 아래의 온도에서 원심분리될 수 있다.

생성되는 용액은 그 후 2 마이크론 및 0.45 마이크론 필터로 약 1-6 psi 압력의 질소 또는 아르곤과 같은 비활성 가스 하에서 여과된다. 유사한 방법으로 상기 용액은 파이로젠 제거 필터, 바람직하게는 0.2 마이크론으로 다시 여과된다.

상기 여과 후에, 해당 용액은 적어도 약 12 시간 동안 3 내지 8℃로 다시 냉각될 수 있고, 위에서 설명한 것과 동일한 방법으로 다시 여과된다.

생성되는 여과물은 그 후 Kjeldahl 방법(Kjeldahl, Z. 1983, Anal. Chem., Vol. 22:366)과 같은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법을 통하여 총 질소 함량, 및 그것의 개선정도가 분석된다. 이러한 분석에 기초하여, 여과물은 그 후 165 내지 210 mg/ml 범위의 바람직한 총 질소 함량을 가진 적당한 부피가 되도록 냉각된 증류수로 희석된다.

희석된 용액의 pH는 그 후 생리적으로 허용가능한 pH, 바람직하게는 약 7.3 내지 7.6이 되도록 HCl로 조정되고, 그 후 희석된 용액은 위에서 설명된 것과 같이 불활성 가스 하에서 0.2 마이크론 필터로 다시 여과된다.

이와 같이 생성된 프로덕트 R은 필수적으로 RNA 및 단백질의 부분적 가수분해로부터 생성된 작은 펩타이드의 완전한 가수분해로부터 작은 분자량의 뉴클레오타이드, 뉴틀레오사이드 및 유리 핵산 염기를 포함한다. 또한 단백질의 염기 가수분해가 유리 아미노산을 생성하는 것도 가능하다.

여과 기술의 사용이 박테리아와 유사한 크기이거나 또는 박테리아보다 큰 크기의 박테리아 또는 다른 입자를 제거하는데 필수적이라는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 필터의 제조처 또는 만들어진 재료와 상관없이 어떠한 필터도 본 발명의 의도된 목적에 적당하다. 본 발명의 프로세스에서 사용된 모든 필터는 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 입수가능하다.

최종 여과물이 그 후 불활성 기체 하에서 2 ml 또는 10 ml와 같은 적당한 바이얼에 충진되고 밀봉된다. 충진된 바이얼은 최종 멸균을 위해 감압증기멸균되고, 그 후 그들은 사용을 위해 준비된다.

프로덕트 R 조성물의 분석은 프로덕트 R이 두 가지 주 성분을 포함하고 있다는 것을 보여주며, 이것은 SDS-폴리아크리마이드(polyacrymide) 겔 전기영동에서 각각 펩타이드-A 및 펩타이드-B인 5.2 kDa 및 4.3 kDa의 분자량을 갖는 두 가지 밴드로 나타난다. 펩타이드-A는 신규한 단일 펩타이드이고 펩타이드-B는 올리고뉴클레오타이드에 공유 결합된 단일 펩타이드를 포함한다. 펩타이드-A 및 펩타이드-B는 프로덕트 R 조성물 내에 거의 동일한 양으로 존재하고 이러한 두 가지 펩타이드의 총량은 Lowry 단백질 분석에 의해 측정될 때 약 4.8-5.3 mg/ml이다.

펩타이드 A의 서열은 KVLPVPQKAVPYPQRDMPIQAFLLYQEPVLG(서열번호: 1)이다. 펩타이드 B의 서열은 GEIPDAGGRIVDYYVGFSDSV(서열번호: 2)이다. 프로덕트 R은 또한 뉴클레오사이드, 뉴클레오사이드 디포스페이트 및 뉴클레오사이드 모노포스페이트를 포함한다.

프로덕트 R의 물리적, 화학적 및 생리학적 성질이 미국특허 제6,303,153호 및 제6,528,098호에 추가로 설명되어 있으며, 이러한 문헌의 내용들은 그 전체가 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.

4.2 표적 암

본 발명의 방법은 화학치료제를 사용하여 치료를 받고 있는 환자를 치료하기 위한 제품 R의 용도를 포함한다. 특정 실시예에서, 이러한 복합 요법(combination therapy)은 암의 재발을 방지하거나, 전이를 억제하거나, 또는 암의 성장 및/또는 확산, 또는 전이를 억제하기 위해 사용될 수 있다.

제품 R은 여러 유형의 암에 대한 치료요법을 받고 있는 환자 또는 받게 될 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이들의 예로는 인간 육종 및 암종, 예를 들어 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피세포육종, 림프관 육종, 림프관 내피세포 육종, 활액막종, 중피종, 유윙 종양, 평활근 육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 기저세포 암종, 선암종, 땀샘 암종, 지방분비샘 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 난소암종, 수질성 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 감암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 태생 암종, 윌름스 종양, 경부암, 고환종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종; 백혈병, 예를 들어 급성 림프성 백혈병 및 급성 골수성 백혈병(골수아구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 골수단핵세포성 백혈병, 단구성 및 적백혈병); 만성 백혈병( 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프성 백혈병); 및 적혈구 증가증, 임파종(호지킨병 및 비-호지킨병), 다발성 골수종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 중쇄 질환을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

일반적으로, 제품 R은 1종 이상의 항암제로 화학요법을 받고 있는 개체에 투여된다. 항암제는 종양 또는 암 치료에 도움이 되는 임의의 분자 또는 화합물을 지칭한다. 이 같은 항암제는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 이들 예로는 하기 범주 및 특정 화합물, 예를 들어 알킬화제, 항대사제, 항암성 항생제, 빈카알카로이드 및 에피도필록독신제, 니트로소우레아(nitrosourea), 합성 약제, 및 액성 치료 생물학 제제를 들 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.

이 같은 알킬화제로는 질소 머스타드, 클로말부실(chlorambucil), 사이클로포스포미드(사이톡산(cytoxan)), 이소프파미드(ifosfamide), 멜팔란(melphalan), 티프테파(thiptepa) 및 부설판(busulfan)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

항대사제로는 메토드렉세이트(methotrexate), 5-플루오로우라실, 사이톡신 아라비노사이드(ara-C), 5-아자시디딘, 6-메트캅토푸린, 6-티오구아닌, 및 블루다라빈 포스페이트(fludarabine phosphate)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 항암성 항생제로는 토독소루비신(todoxorubicin)(아드리아마이신(adriamycin)), 다우노루비신(daunorubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 블레오마이신(bleomycin), 미토마이신(mitomycin) C, 플리카마이신(plicamycin), 이다루비신(idarubicin), 및 미톡산트론(mitoxantrone)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 빈카알카로이드 및 에피도필록독신제로는 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindesine), 에톱사이드(etoposide), 및 테니포사이드(teniposide)를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

니트로소우레아로는 카르머스틴(carmustine), 로머스틴(lomustine), 세머스틴(semustine) 및 스트렙토조신(streptozocin)을 들 수 있다. 합성 약제로는 다크라바진(Dacrabazine), 헥사메틸멜라민, 하이드록시우레아, 미토탄 프로카바진(mitotane procabazine), 시스플라틴(cisplatin), 시스플라시티늄(cisplatinum) 및 카르보플라틴(carboplatin)을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

액성 치료제로는 코르티코스테로이드류(코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손, 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸 프레드니솔론 및 덱사메타손(dexamethasone)), 에스트로겐류(디에틸스티베스테롤(diethylstibesterol), 에스트라디올(estradiol), 에스테르화 에스트로겐류, 접합 에스트로겐, 클로로티아스넨(chlorotiasnene)), 프로게스틴류(메드록시프로게스테론 아세테이드(medroxyprogesterone acetate), 하이드록시 프로게스테론 카프로에이트, 메게스테롤(megestrol) 아세테이트), 항에스트로겐류(타목시펜(tamoxifen)), 아로마스타제(aromastase) 억제제(아미노글루테티미드(aminoglutethimide)), 안드로겐류(테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate), 메틸테스토스테론, 플루옥시메스테론(fluoxymesterone), 데스톨락톤(testolactone)), 항안드로겐류(플루타미드(flutamide)), LHRH 유사체(루프롤이드(leuprolide) 아세테이드), 및 전립선 암용 내분비물(케토코나졸(ketoconazole))을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에 따라, 제품 R은 암 치료를 위해 항암제(들) 이전에, 연속해서, 또는 이와 함께 투여될 수 있다. 암의 유형, 개체의 이력 및 상태, 및 선택된 항암제에 따라 제품 R의 용도는 화학요법의 투여 및 시간과 함께 조절될 수 있다.

제품 R은 또한 코르티코스테로이드, γ-글로불린, 글루코즈 또는 비타민류를 포함하는 기타 약제, 및 인터페론 또는 인터류킨 등과 같은 항-바이러스제와 함께 치료에 사용될 수도 있다.

4.3 투여량 및 투여

암 치료가 요구되는 개인 또는 개체는 동물, 바람직하게는 포유동물, 비-인간 동물 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간이다. 본원에서 사용된 "동물"이란 용어는 고양이 및 개와 같은 반려동물(companion animal); 동물원 동물; 사슴, 여우 및 너구리를 포함한 야생동물; 말, 소, 양, 돼지, 칠면조, 오리 및 닭을 포함한 농장 동물, 가축 또는 가금뿐만 아니라 임의의 설치류를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.

화학치료제, 예를 들어 6-메르캅토푸린, 아드리아마이신, 블레오마이신, 사이톡산, 클로람부실, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 5-플루오로우라실 또는 시스플라티늄(이들 화학치료제는 단독으로 또는 1종 이상을 혼합하여 사용됨)의 부작용, 또는 상기 화학 치료제에 의해 야기되는 면역계의 억제를 나타내는 환자에 있어서, 제품 R의 적합한 유효 투여량은 1일 1㎏의 체중 당 약 5 내지 약 40㎕ 범위, 바람직하게는 1일 1㎏의 체중 당 약 10내지 약 25㎕ 범위일 수 있다. 가장 바람직하게는, 제품 R은 멸균 주사용 제제로 약 1주 동안 1일 1㎏의 체중 당 약 30㎕의 양으로 투여된 후, 1일 1㎏의 체중 당 약 15㎕의 양으로 투여된다. 목적하는 투여량은 1일 2회, 3회 또는 그 이상 나눠서 일정한 간격, 일반적으로 동일하게 분담된 시간에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 전체 1일 투여량은 1회 투여된다.

제품 R을 위한 전형적인 투여경로로는 경구, 국소, 비경구, 설하선(sublingual), 직장, 질, 안구 및 비강 투여를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 비경구 투여로는 피하주사, 정맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 늑막내 주사, 흉골내 주사, 또는 주입 기법을 들 수 있다. 바람직한 실시예에서, 제품 R은 정맥내, 복강내, 피하, 근육내 및 상피세포내 주사 경로 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않은 임의의 적합한 주사 경로로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 비경구 투여되고, 가장 바람직하게는 정맥내 투여된다. 현재 바람직한 투여경로는 정맥내 투여이다. 상기 바람직한 경로는, 예를 들어 수용인의 상태 및 연령에 따라 변경될 수 있음을 인지할 것이다.

제품 R의 효능은 당해 기술분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 방법을 사용하여 백혈구 세포수의 유지 또는 증가, 혈소판 생성, 또는 위장내 독성의 감소에 의해 측정될 수 있다.

4.4 약학 제제

제품 R이 1종 이상의 기타 약제가 독립적으로 투여되는 시기와 거의 동일하게 투여될 수 있을 지라도, 이는 약학 제제의 일부로서 투여되는 것이 가능하지만, 이를 단독으로 사용되는 것이 바람직하다. 제품 R이 약학 제제의 일부로서 투여되는 경우, 본 발명의 제제는 1종 이상의 이의 허용가능한 담체 및 기체 치료 성분과 함께 1종 이상의 투여 성분, 예를 들어 상술한 바와 같은 제품 R을 포함한다. 담체(들)는 상기 제제의 기타 성분과의 상용성의 측면, 및 이의 수용인에 대한 무해성의 측면에서 "허용가능"해야 한다.

상기 제제는 편의상 단일 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이얼의 형태로 제공될 수 있다.

바람직한 단위 투여 제제는 투여 성분의 1일 투여량 또는 단위투여량, 1일 하위투여량, 또는 적절한 분획을 함유하는 것이다.

본 발명의 조성물은 고체, 액체 또는 기체(에어로졸)의 형태일 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물이 상기 조성물을 개체에 투여하였을 때 생체 이용가능하도록 제형화될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어, 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 함유할 수 있다. 제품 R의 단위 투여량을 함유하는 주사기가 또한 제공된다.

4.5 키트

본 발명은 또한 본 발명의 방법 및/또는 치료 요법을 수행하기 위한 키트를 제공한다.

일 실시예에서, 이 같은 키트는 1종 이상의 용기에 제품 R을 포함한다.

다른 실시예에서, 이 같은 키트는 1종 이상의 용기에 약학적으로 허용가능한 형태로 치료학적 또는 예방학적 유효량의 제품 R을 포함한다.

본 발명의 키트 용기 중의 제품 R은, 예를 들어 멸균 식염수, 덱스트로즈 용액 또는 완충용액, 또는 기타 약학적으로 허용가능한 멸균 유체와 함께 약학적으로 허용가능한 용액의 형태일 수 있다. 대안적으로는, 제품 R은 냉동 건조되거나, 탈수 건조될 수 있으며, 이러한 예로는 상기 키트는 선택적으로 제품 R을 재생하여 주사용 용액을 제조하기 위해 용기에 약학적으로 허용가능한 용액(예를 들어, 생리 식염수, 덱스트로즈 용액, 등), 바람직하게는 멸균 용액을 추가로 포함한다.

다른 실시예에서, 본 발명의 키트는 제품 R을 주사하기 위한 바늘 또는 주사기, 바람직하게는 멸균된 형태의 포장된 바늘 또는 주사기, 및/또는 포장된 알코올 패드를 추가로 포함한다. 임상의 또는 환자에 의해 제품 R을 투여하기 위해 기구가 선택적으로 포함된다.

본 발명의 복합 치료를 수행하기 위한 키트가 또한 제공된다. 일 실시예에서, 키트는 암 치료를 위해 제품 R을 포함하는 제 1 용기 및 화학치료제를 포함하는 제 2 용기를 포함한다.

예를 들어, 상기 키트는 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 키트는 1종 이상의 재생 또는 1회용 주사기기(들)(예를 들어 주사기, 바늘, 조제용 펜(dispensing pen)), 및/또는 투여 지침서와 함께 제공될 수 있다.

5. 실시예

5.1 실시예 1: 제품 R의 제조 방법

약 2.5ℓ의 주사용 물(USP) 중의 약 35.0g의 카제인, 약 17.1g의 펩톤, 약 22.0g의 핵산(RNA), 약 3.25g의 우혈청 알부민을 적절한 용기에서 약 3 내지 7℃에서 현탁하고, 모든 성분이 적절히 습해질 때까지 부드럽게 교반한다. 약 16.5g의 수산화나트륨(시약 등급 ACS)을 교반하면서 조심스럽게 첨가하고, 수산화나트륨이 완전히 용해될 때까지 연속해서 교반한다. RNA가 완전해 분해될 때까지의 시간, 예를 들어 4시간 동안 약 9lbs의 압력 및 약 200 내지 230℉에서 오토클레이브(autoclave)한다. 상기 시간이 끝날 때, 오토클레이브를 중단하고, 반응 플라스크 및 함량을 주위 온도까지 천천히 냉각시킨다. 이어, 약 3 내지 8℃에서 6시간 이상 동안 냉각시킨다. 낮은 압력(1 내지 6psi)에서 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체를 이용하여 얻어진 용액을 2μ 및 0.45μ 필터를 통해 여과한다. 유사한 방식으로, 상기 용액을 0.2μ 발열물질 유지 필터(pyrogen retention filter)를 통해 다시 한번 여과한다. 얻어진 여과액을 샘플링하고, 전체 질소량을 측정한다. 이어, 상기 여액에 첨가될 주사용 냉각수의 양을 결정하기 위해 계산을 수행하여, 약 165 내지 210㎎/100㎖의 질소 함량을 갖는 희석 여과액을 얻었으며, 최종 부피는 약 5ℓ이다.

이어, pH는 농축 HCl(시약 등급 ACS) 또는 1.0 노르말 NaOH를 사용하여 약 7.3 내지 7.6의 pH 범위로 조정한다. 이어, 희석액을 낮은 압력에서 불활성 기체를 이용하여 0.2μ 필터를 통해 다시 한번 여과한다. 이어, 상기 최종 여과액을 2㎖ 불활성 기체 분위기의 유리 앰플에 넣어 밀봉한다. 상기 앰플을 수집하여, 최종 멸균을 위해 240℉에서 20 내지 30lbs의 압력으로 약 30분 동안 오토클레이브한다. 멸균 단계 이후에, 제품 R을 함유하는 상기 앰플을 냉각시키고 세척한다.

pH, 부피 및 분석 조정을 위해 모든 양을 ±2.5%의 변수에 맞춘다.

5.2 실시예 2

케이스 1은, 뇌, 폐, 간 및 비장을 비롯하여 광범위하게 전이되고 진행된 악성 흑색종의 이력을 갖는 36세의 백인 남성의 경우이다. 상기 백인 남성은 75㎎/㎡의 테마도르(temador)(테마졸아미드(temazolamide)) 및 400㎎의 탈리도미드(qhs)의 요법을 시작했다. 그는 화학요법에 의해 야기되는 심각한 부작용, 예를 들어 위장 (GI) 독성으로 인해 식욕 상실과 더불어 극심한 피로 및 체중 감소와 함께 치료에 대해 내성을 나타냈다. 상기 남성의 활동도(performance status)는 요청에 따라 2cc의 제품 R(1일 1회, 피하주사)을 첨가하는 경우에 KPS 60/100이었다. 주사 후 24시간 이내에, 상기 백인 남성은 분위기, 식욕 및 치료를 계속하려는 의지에서 상당한 향상을 보고하였다. 상기 백인 남성은 정상 CBS를 유지하였다. 이는 약 2주동 안 지속되었다. 불행히도, 상기 백인 남성은 뇌성 전이(cerebral metastasis)로 인해 출현 소견(bleeding episode)을 나타냈고, 진행성 전이로 통지받았다. 상기 백인 남성은 고식적 방사선 치료(palliative radiation)를 받았지만, 결과적으로는 폐 합병증으로 사망하였다. 상기 백인 남성은 최종 입원기간 동안에 제품 R로는 계속할 수 없었다.

5.3 실시예 3

케이스 2는, 망(omentum) 및 장간막(mesentery)을 비롯한 광범위하게 전이된 방광암의 이력을 갖는 65세의 백인 남성의 경우이다. 상기 백인 남성은 탁솔(Taxol) 화학요법과 관련된 심각한 신경장해를 겪고 있었으며, 초기의 극적인 반응을 보인 이후에 신경장해가 진행중이다. 추가적인 신경장해의 진행, 식욕 상실로 인해 명백해진 심각한 CI 독성, 및 극심한 피로로 인해 겜자르(Gemzar)를 투여받았다. 최종적으로, 병의 일시적인 완화를 위한 마지막 노력으로서, 제품 R 요법과 함께 탁소테르(Taxotere)가 투여되었다. 상기 환자는 자신의 에너지 수준을 향상시킬 수 있었고, 필수적으로 평균 투여량(60㎎/㎡)에서 어떠한 부가적인 신경독성없이 탁소테르 화학요법을 견딜 수 있었다. 상기 남성은 발작이 있는 지 2 달 후에 사망 할 때까지 능동적으로 치료를 받는 환자였으며, 제품 R에 대해 자신의 체중 및 환원 헤마틴 범주를 유지하였다.

5.4 실시예 4

케이스 2는, ABVD 및 줄기세포 이식을 실패한 진행된 호즈킨 질환을 앓는 34세의 흑인 여성의 경우이다. 상기 여성은 극심한 피로 및 체중 감소로 인해 완화용 나벨빈(Navelbine) 화학요법을 견딜 수 없었다. 상기 여성은 임의의 에너지 및 식욕을 유지하기 위해 12 내지 24㎎의 덱사메타존의 투여량을 필요로 하였으며, 수혈에 의존하였다. 또한, 경부림프선종으로 인해 심각한 통증 및 불안감을 나타냈다. 제품 R은 네벨빈 요법에 첨가되었다. 2 주 후에, 상기 환자는 체중, 식욕을 유지하였으며, 완전하지는 않을 지라도 스스로 적혈구 수 및 혈소판 수를 유지하는 능력이 개선되었다. HD의 광범위한 골수 연관성으로 인해, 상기 여성은 간헐적으로 성장 인자의 사용이 필요했다. 감염된 메디포트(Mediport)로 인한 혈액-매개 폐혈증의 소견을 제외하고, CT 스캔에 기초하여, 상기 환자는 전반적인 림프절종대(lymphadenopathy) 및 비종대(splenomegaly)에서 유의한 감소와 함께 건강이 회복되었다. 상기 여성은 제품 R을 중단한 지 6주 후에 균혈증(bacteremia)으로 사망하였다.

5.5 실시예 5

케이스 4, 는 급성 림프성 백혈병으로 최근에 진단받은 72세의 노인 남성의 경우이다. 상기 남성의 이야기가 가장 극적이다. 상기 남성은 플로리다 출신의 그의 종암 연구자가 1월 7일자로 행한 골수에서 25% 바이러스 티에스(bias ts)에 의 해 재발하였다는 진술을 들은 후에 2001년 1월 10일자로 뉴욕에 도착하였다. 그 시점에서, 3주전에 시작되었던 제품 R의 투여량은 1일 2cc에서 4cc로 증가되었다. 상기 남성의 피로는 심각했으며, 몸무게가 15파운드 줄었다. WBC는 2,000 블라스트(blast)로 800이었다. 헤모글로빈은 11.0이고, 플래터수(platter count)는 110,000이었다. 플로리다에서 예방치료로서 제공된 박트림(Bactrim)은 중단되었고, 상기 남성은 프리드니손(prednisone)을 끊게 하였다. 상기 남성은 제품 R의 치료 약 6주 후에 제품 R을 계속 복용하였다. 상기 남성은 2000년 12월 말경에 마지막으로 빈크리스틴을 처방받았다. 상기 남성은 G-CSF를 3회 투여받았다. 그 다음 주에는 그의 WBC가 향상되었고, G-CSF를 중단하였다. 2주 후에 상기 남성은 노르말 감별계수(normal differential)로 10,000의 WBC를 갖고 있었다. 헤모글로빈은 14.2였고, 헤마토크라이트(hematocrit)는 45였으며, 혈소판 수는 157,000개 였다. 희기하고 부정형의 백혈구가 관측되었다. 골수 흡입 및 생체검사를 2001년 1월 30일날 수행하였으며, 이때, 생체검사에서와 같이 미분화세포가 나타났다. 정상 골수성 세포주에서 미약한 적혈구 과형성이 관측되었다. 상기 환자는 위대하다고 느꼈고, 체중이 늘었으며, 힘도 세졌다. 상기 환자는 제품 R만을 복용하면서 부가적인 세포독성 치료를 받지 않는 건강이 호전되었다.

본원에서 인용된 모든 참고문헌은, 각각의 공개공보, 특허 또는 특허출원서는 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용되는 것 같이 동일한 범위로 모든 목적을 위해 본원에서 전체가 참고로 인용된다.

당해 기술분야의 숙련자에게 자명한 바와 같이, 본 발명의 진의 및 범주를 벗어나지 않는 한, 본 발명은 다양하게 변형 및 변경될 수 있다. 본원에서 기술된 특정 실시예들은 단지 예로서 제공되며, 첨부된 특허청구범위, 및 상기 특허청구범위에 포함되는 등가물의 전 범위에 의해서만 본 발명이 한정되어야 한다.

본 발명의 이러한 방법은 펩타이드 및 핵산으로 구성된 항바이러스 성분인 프로덕트 R을 해당 환자에게 투여함으로써 암 환자에 대한 화학요법 성분의 부작용을 줄이고, 및/또는 암 환자의 면역 시스템을 자극한다.

<110> Advanced Viral Research Corp <120> A METHOD FOR TREATING CANCER PATIENTS UNDERGOING CHEMOTHERAPY <130> IM050489 <150> US10/456,668 <151> 2003-06-05 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 1 Lys Val Leu Pro Val Pro Gln Lys Ala Val Pro Tyr Pro Gln Arg Asp 1 5 10 15 Met Pro Ile Gln Ala Phe Leu Leu Tyr Gln Glu Pro Val Leu Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic peptide <400> 2 Gly Glu Ile Pro Asp Ala Gly Gly Arg Ile Val Asp Tyr Tyr Val Gly 1 5 10 15 Phe Ser Asp Ser Val 20

Claims

치료적으로 유효량의 산물 R을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암에 대한 화학요법 치료를 수행하는 암 환자에서 백혈구 세포의 수를 증가하거나 유지하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 암 환자는 기저 세포암 또는 림프구 세포의 암을 가지지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 투여는 피하, 병변내, 국소 또는 주사 투여가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 암 환자에 투여는 장관외 투여이고 상기 산물 R은 살균된 투여가능한 제제 내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 암 환자는 기저 세포암 또는 림프구 세포의 암을 가지지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 5 마이크로리터에서 약 40 마이크로리터 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 10 마이크로리터에서 약 25 마이크로리터 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 약 1 주 동안 일 당 체중 키로그램 당 약 30 마이크로리터이고 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 15 마이크로리터가 수반되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료적으로 유효량의 산물 R을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암에 대한 화학요법 치료를 수행하는 암 환자 내에서 혈소판 수를 증가하거나 유지하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 암 환자는 기저 세포암 또는 림프구 세포의 암을 가지지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항 또는 제0항에 있어서, 상기 투여는 피하, 병변내, 국소 또는 주사 투여가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 암 환자에 투여는 장관외 투여이고 상기 산물 R은 살 균된 투여가능한 제제 내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 상기 암 환자는 기저 세포암 또는 림프구 세포의 암을 가지지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 5 마이크로리터에서 약 40 마이크로리터 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 10 마이크로리터에서 약 25 마이크로리터 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 약 1 주 동안 일 당 체중 키로그램 당 약 30 마이크로리터이고 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 15 마이크로리터가 수반되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료적으로 유효량의 산물 R을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 항암 화학요법제로부터 수반되는 암환자에서 위장관 독성을 감소하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 암 환자는 기저 세포암 또는 림프구 세포의 암을 가지지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 투여는 피하, 병변내, 국소 또는 주사 투여가 아닌 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 암 환자에 투여는 장관외 투여이고 상기 산물 R은 살균된 투여가능한 제제 내에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서, 상기 암 환자는 기저 세포암 또는 림프구 세포의 암을 가지지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 5 마이크로리터에서 약 40 마이크로리터 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 10 마이크로리터에서 약 25 마이크로리터 범위 내인 것을 특징으로 하는 방법.
제17항에 있어서, 치료적으로 유효량의 산물 R은 살균 제제 내에 약 1 주 동안 일 당 체중 키로그램 당 약 30 마이크로리터이고 살균 제제 내에 일 당 체중 키로그램 당 약 15 마이크로리터가 수반되는 것을 특징으로 하는 방법.
치료적으로 유효량의 산물 R, 항암 화학요법제 및 약학적으로 수용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
치료적으로 유효량의 산물 R을 함유하는 제 1 용기와 항암 화학요법제를 함유하는 제 2 용기를 포함하는 키트.
제26항에 있어서, 상기 키트는 바늘 또는 주사기를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.