KR20060037382A - 골 전이, 종양 성장 및 종양-유도된 골 소실의 치료에있어서 카텝신 ｋ 저해제와 비스포스포네이트의 병용 제제 - Google Patents

골 전이, 종양 성장 및 종양-유도된 골 소실의 치료에있어서 카텝신 ｋ 저해제와 비스포스포네이트의 병용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 특히 골 전이, 종양-유도된 고칼슘혈증, 종양 성장, 종양-유도된 골 소실, 및 골다공증 또는 암-요법-유도된 골 소실과 같은 골 소실 질환의 예방 및 치료에 있어서, 특정 유형의 비스포스포네이트와 특정 유형의 카텝신 K 저해제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
비스포스포네이트, 졸레드론산, 카텝신 K 저해제, 악성 질환, 골 전이, 암세포 성장, 암 요법-유도된 골 소실

Description

골 전이, 종양 성장 및 종양-유도된 골 소실의 치료에 있어서 카텝신 Ｋ 저해제와 비스포스포네이트의 병용 제제{Combinations of a cathepsin K inhibitor and a bisphosphonate in the treatment of bone metastasis, tumor growth and tumor-induced bone loss}
본 발명은 특히 골 전이, 종양-유도된 고칼슘혈증, 종양 성장, 종양-유도된 골 소실, 및 골다공증 또는 암-요법-유도된 골 소실(예를 들어, 화학요법 치료법, 골수 이식 후 골, 또는 양측성 고환절제술/난소적출술(외과적 거세), 폐경 전 유방암 또는 전립선암에 대한 LHRH 유사체(화학적 거세), 유방암에 걸린 여성에서 폐경을 유도하는 화학요법, 유방암에 걸린 폐경 전 여성에서 LHRH 요법에 대한 아로마타제 저해제(예를 들어, 레트로졸)의 첨가 또는 유방암에 걸린 폐경 후 여성에서 단독 약제(stand-alone)로서의 아로마타제 저해제(이러한 경우의 목적은 이미 낮은 성-호르몬 수준을 검출불가능 수준까지 저하시키는 것이다)와 같은 성-호르몬 고갈제에 의한 것)과 같은 골 소실 질환의 예방 및 치료에 있어서, 특정 유형의 비스포스포네이트와 특정 유형의 카텝신 K 저해제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
비스포스포네이트는 과도한 골 재흡수가 관여하는 다양한 양성 및 악성 질환에서 파골세포 활성을 저해하는데 널리 사용된다. 이들 피로포스페이트 유사체는 골격 관련된 현상(예를 들어, 골절, 방사성 요법의 필요, 척수 압착, 악성 고칼슘혈증)의 발생을 감소시킬 뿐 아니라 그들은 추가로 환자에게 추가 임상적 이익(예를 들어, 통증 감소)을 제공하고 잠재적으로 생존률을 향상시킨다. 비스포스포네이트는 생체 내에서 골 재흡수를 방지할 수 있다; 비스포스포네이트의 치료 효능은 골다공증, 골감소증, 골 페이젯병(Paget's disease), 종양-유도된 고칼슘혈증(TIH) 및 보다 최근에는, 충실성 암으로부터의 골 전이(BM) 및 다발성 골수종(MM)으로부터의 골 병변의 치료에서 입증되어 있다. 비스포스포네이트가 골 재흡수를 저해하는 기작은 아직 완전히 이해되지 않았고, 연구되는 비스포스포네이트에 따라 다른 것 같다. 비스포스포네이트는 골의 하이드록시아파타이트 결정에 강력하게 결합하고, 골 전환(turn-over) 및 재흡수를 감소시키며, 혈액 중 하이드록시프롤린 또는 알칼리성 포스파타제의 수준을 감소시키고, 또한 파골세포의 형성, 보충, 활성화 및 활성을 저해하는 것으로 알려져 있다.
카텝신 K(cat K; 카텝신 O 및 카텝신 O2로도 알려져 있음)가 클로닝되었고, 파골세포에서 특이적으로 발현되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Shi G. -P. 등, 1995, FEBS Lett. 357: 129-134]; 문헌[Inoka T. 등, 1995, Biochem. Biophys. Res. Commun. 206: 89-96]; 문헌[Li Y. 등, 1995, J. Bone Miner. Res. 10: 1197-1202]; 문헌[Bromme D. 등, 1995, Biol. Chem. Hoppe-Seyler 376: 379-384]; 문헌[Tezuka, K 등, 1994, J Biol Chem 269: 1106-1109]). 클로닝과 동시에, 골 재흡수가 감소되는 골화석증 표현형을 특징으로 하는, 상염색체 열성 장애인 농축이골증(pycnodysostosis)이 cat K 유전자에 존재하는 돌연변이에 맵핑(mapping)되었다(예 를 들어, 문헌[Gelb, B. D. 등, 1996, Science 273: 1236-1238]). 골에서 주요 콜라겐인, 인간 Ⅰ형 콜라겐은 카텝신 K의 좋은 기질이다(예를 들어, 문헌[Kafienah, W. 등, 1998, Biochem J 331: 727-732]을 참조한다). cat K에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드를 이용한 시험관내 실험은, 아마도 cat K mRNA의 번역 감소에 기인하는, 시험관내에서 감소된 골 재흡수를 나타내었다(문헌[Inui, T. 등, 1997, J Biol Chem 272: 8109-8112]을 참조한다). 또한, 골 재흡수를 감소시킬 수 있는 cat K의 특정 선택적 펩티드 기재 저해제가 개발되어 있다(예를 들어 US 6,353,017을 참조한다). 따라서, 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양(특히 종양 침범 및 종양 전이), 관상동맥 질환, 죽상경화증, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 감염성 질환 및 면역 매개된 질환(이식편 거부 포함)을 포함하는 증가된 골 재흡수와 관련된 다양한 장애에서의 이들의 용도가 포유류, 특히 인간에서 제안되어 있다(문헌[Brubaker, K. D. 등, 2001, J Bone Miner Res 18: 222-230] 및 문헌[Stroup, G. B. 등, 2001, J Bone Miner Res 16: 1739-1746]을 참조한다).
특정 유형의 비스포스포네이트와 특정 유형의 cat K 저해제의 병용 요법은 양성 질환들(그의 예는 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 골다공증, 종양(특히 종양 침범 및 종양 전이), 관상동맥 질환, 죽상경화증, 자가면역 질환, 호흡기 질환, 감염성 질환 및 면역 매개된 질환(이식편 거부 포함), 페이젯병, 인공삽입물 주위(periprosthetic) 골 소실을 비롯한 증가된 골 재흡수와 관련된 다양한 장애이다)에서와 같은 잠재적인 골 소실의 보다 효과적인 치료를 포함하거나, 연골하 골 소실, 골증식체 형성, 및 궁극적으로는 관절 퇴화 및 파괴의 예방을 포함하고; 또 한 악성 질환들(예를 들어, 다발성 골수종으로부터의 골 병변을 포함하는, 종양 전이로 인한 골 용해, 및 악성 고칼슘혈증, 골 전이, 및 성-호르몬 고갈제로부터의 치료, 코르티코스테로이드-함유 화학요법 치료법 및 골수 이식 후 골 소실과 같은 종양 및 암 요법-유도된 골 소실)의 보다 효과적인 치료를 포함하는 많은 이익을 가질 수 있다.
따라서, 본 발명은 동시, 순차 또는 별도 사용을 위해, 하기하는 바와 같은 특정 유형의 비스포스포네이트와 하기하는 바와 같은 특정 유형의 cat K 저해제를 조합하여 포함하는, 상기 질환의 치료를 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기한 바와 같은 질환의 치료를 위해 하기하는 바와 같은 특정 유형의 비스포스포네이트와 병용하기 위한, 의약을 제조하기 위한 하기하는 바와 같은 특정 유형의 cat K 저해제의 용도를 제공한다.
또 다르게는, 본 발명은 상기한 바와 같은 질환의 치료를 위해 하기하는 바와 같은 특정 유형의 cat K 저해제와 병용하기 위한, 의약을 제조하기 위한 하기하는 바와 같은 특정 유형의 비스포스포네이트의 용도를 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 유효량의 하기하는 바와 같은 특정 유형의 비스포스포네이트와 유효량의 하기하는 바와 같은 특정 유형의 cat K 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기한 바와 같은 질환를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
또 추가로 본 발명은 골 전이를 저해하고(하거나), 암세포 성장을 저해하여, 암세포 아팝토시스(apoptosis)를 유도하고(하거나), 암-요법 유도된 골 소실을 저해하기 위한, 특정 유형의 비스포스포네이트와 병용되는 하기하는 바와 같은 특정 유형의 cat K 저해제의 용도를 제공한다.
따라서, 또한 본 발명은 추가로 동시, 순차 또는 별도 사용을 위해 특정 유형의 비스포스포네이트와 하기하는 바와 같은 특정 유형의 cat K 저해제를 조합하여 포함하는, 골 전이를 저해하고(하거나), 암세포 성장을 저해하여, 암세포 아팝토시스를 유도하고(하거나), 종양-유도된 골 소실을 저해하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
추가로 본 발명은 골 전이를 저해하고(하거나), 암세포 성장을 저해하여, 암세포 아팝토시스를 유도하고(하거나), 종양-유도된 골 소실을 저해하기 위해 특정 유형의 cat K 저해제와 병용하기 위한, 의약을 제조하기 위한 하기하는 바와 같은 특정 유형의 비스포스포네이트의 용도를 제공한다.
추가 양태에서 본 발명은 유효량의 하기하는 바와 같은 특정 유형의 비스포스포네이트와 유효량의 하기하는 바와 같은 특정 유형의 cat K 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 골 전이, 암세포 성장, 제한된 암세포 아팝토시스 및(또는) 암 요법-유도된 골 소실을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 용어 "치료"는 아픈 환자 뿐만 아니라 질환에 걸릴 위험이 있거나 질환에 걸린 것으로 의심되는 환자의 치료를 포함하는, 치유적 또는 질환 완화적 치료 뿐만 아니라 예방적 또는 방지적 치료를 모두 포함한다.
본 발명은 일반적으로 비스포스포네이트 및(또는) cat K 저해제 치료가 효과적인 것으로 표시되어 있거나 알려져 있는 악성 및 양성 질환의 치료에 적용가능하다. 바람직하게는, 본 발명은 악성 질환, 예를 들어 골 전이를 갖는 질환, 종양 성장 및 종양-유도된 골 소실(골용해)을 갖는 질환에 적용가능하다. 그러한 질환의 예는 유방암 및 전립선암과 같은 암, 다발성 골수종(MM), 종양 유도된 고혈압(TIH) 및 유사 질환 및 증상을 포함한다. 특히 본 발명은 유방암, 폐암, 결장암, 신장암 또는 전립선 암 및 기타 충실성 종양 암과 같은 암과 관련된 다발성 골수종 및 골 전이(BM)의 치료에 적용가능하다.
본 발명의 조성물, 용도 및 방법은 비스포스포네이트 및(또는) cat K 저해제가 사용되는 양성 및(또는) 악성 질환의 기존 요법에 대한 개선을 나타낸다. 하기하는 바와 같은 특정 유형의 cat K 저해제와 하기하는 바와 같은 특정 유형의 비스포스포네이트의 병용은 이로운 감소된 수준의 항-전이, 항-발암 및 종양-유도된 항-골용해 활성을 유발한다.
본 발명에서 사용하기 위한 비스포스포네이트는 바람직하게는 N-비스포스포네이트이다.
본 명세서의 목적에서, N-비스포스포네이트는 특징적인 동일탄소 비스포스페이트 잔기에 더하여 질소 함유 측쇄를 포함하는 화합물, 예를 들어 하기 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 그의 임의의 수화물이다.
Figure 112006004431260-PCT00001
상기 식에서, X는 수소, 하이드록실, 아미노 또는 알카노일이거나, 또는 C1-C4알킬 또는 알카노일에 의해 치환된 아미노 기이고;
R은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
Rx는 임의로 치환된 아미노 기를 함유하는 측쇄이거나, 또는 방향족 질소-함유 헤테로사이클을 포함하는 질소 함유 헤테로사이클이다
따라서, 예를 들어, 발명에서 사용하기 위한 적합한 N-비스포스포네이트는 아래 화합물 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 또는 그의 임의의 수화물을 포함할 수 있다: 3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산(파미드론산), 예를 들어 파미드로네이트(APD); 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어 디메틸-APD; 4-아미노-1-하이드록시부탄-1,1-디포스폰산(알렌드론산), 예를 들어 알렌드로네이트; 1-하이드록시-3-(메틸펜틸아미노)-프로필리덴-비스포스폰산, 이반드론산, 예를 들어 이반드로네이트; 6-아미노-1-하이드록시헥산-1,1-디포스폰산, 예를 들어 아미노-헥실-BP; 3-(N-메틸-N-n-펜틸아미노)-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어 메틸-펜틸-APD(=BM 21.0955); 1-하이드록시-2-(이 미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산, 예를 들어 졸레드론산; 1-하이드록시-2-(3-피리딜)에탄-1,1-디포스폰산(리세드론산), 예를 들어 리세드로네이트(그의 N-메틸 피리디늄 염, 예를 들어 NE-10244 또는 NE-10446과 같은 N-메틸 피리디늄 요오드화물을 포함함); 3-[N-(2-페닐티오에틸)-N-메틸아미노]-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산; 1-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로판-1,1-디포스폰산, 예를 들어 EB 1053(레오); 1-(N-페닐아미노티오카르보닐)메탄-1,1-디포스폰산, 예를 들어 FR 78844(후지사와); 5-벤조일-3,4-디하이드로-2H-피라졸-3,3-디포스폰산 테트라에틸 에스테르, 예를 들어 U-81581(업존); 및 1-하이드록시-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)에탄-1,1-디포스폰산, 예를 들어 YM 529.
일 실시태양에서 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 N-비스포스포네이트는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물 및 그의 약리학상 허용가능한 염을 포함한다.
Figure 112006004431260-PCT00002
상기 식에서, Het는 임의로 알킬, 알콕시, 할로겐, 하이드록실, 카르복실, 임의로 알킬 또는 알카노일 라디칼에 의해 치환된 아미노 기 또는 임의로 알킬, 니트로, 아미노 또는 아미노알킬에 의해 치환된 벤질 라디칼에 의해 치환된, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 피리딘, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸 또는 벤즈이미다졸 라디칼이고;
A는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는, 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기이며;
X'는 임의로 알카노일에 의해 치환된 수소 원자, 또는 임의로 알킬 또는 알카노일 라디칼에 의해 치환된 아미노 기이고;
R은 수소 원자 또는 알킬 라디칼이다.
추가 실시태양에서 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 비스포스포네이트는 하기 화학식 Ⅲ의 화합물 및 그의 약리학상 허용가능한 염 및 이성체를 포함한다.
Figure 112006004431260-PCT00003
상기 식에서, Het'는 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환되거나 비치환된 헤테로방향족 5원 고리이고, 이때 상기 고리는 부분적으로 수소화될 수 있으며, 상기 치환기는 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 할로겐 및 아미노로 이루어진 군의 적어도 하나로부터 선택되고, Het'의 두 인접한 알킬 치환기는 함께 제2 고리를 형성할 수 있으며;
Y는 수소 또는 C1-C4알킬이고;
X"는 수소, 하이드록실, 아미노, 또는 C1-C4알킬에 의해 치환된 아미노 기이고;
R은 수소 또는 C1-C4알킬이다.
또 추가 실시태양에서 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 비스포스포네이트는 하기 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그의 약리학상 허용가능한 염을 포함한다.
Figure 112006004431260-PCT00004
상기 식에서, Het"'는 비치환되거나, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐(이후에 저급 알킬, 저급 알콕시 및(또는) 할로겐에 의해 일- 또는 이치환될 수 있다), 하이드록시, 디-저급 알킬아미노, 저급 알킬티오 및(또는) 할로겐에 의해 C-일치환 또는 C-이치환되고, 치환가능한 N-원자에서 저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬(이후에 페닐 부위에서 저급 알킬, 저급 알콕시 및(또는) 할로겐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있다)에 의해 N-치환된, 이미다졸릴, 2H-1,2,3-, 1H-1,2,4- 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴 또는 티아디아졸릴 라디칼이고;
R2는 수소, 하이드록시, 아미노, 저급 알킬티오 또는 할로겐이며, 저급 라디칼은 7개 이하의 C-원자를 갖는다.
본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 N-비스포스포네이트의 예는 다음과 같다:
2-(1-메틸이미다졸-2-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;
2-(1-벤질이미다졸-2-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;
2-(1-메틸이미다졸-4-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;
1-아미노-2-(1-메틸이미다졸-4-일)에탄-1,1-디포스폰산;
1-아미노-2-(1-벤질이미다졸-4-일)에탄-1,1-디포스폰산;
2-(1-메틸이미다졸-2-일)에탄-1,1-디포스폰산;
2-(1-벤질이미다졸-2-일)에탄-1,1-디포스폰산;
2-(이미다졸-1-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;
2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산;
2-(4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;
2-(티아졸-2-일)에탄-1,1-디포스폰산;
2-(이미다졸-2-일)에탄-1,1-디포스폰산;
2-(2-메틸이미다졸-4(5)-일)에탄-1,1-디포스폰산;
2-(2-페닐이미다졸-4(5)-일)에탄-1,1-디포스폰산;
2-(4,5-디메틸이미다졸-1-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산;
2-(2-메틸이미다졸-4(5)-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산; 및
그의 약리학상 허용가능한 염.
본 발명에서 사용하기에 가장 바람직한 N-비스포스포네이트는 2-(이미다졸-1-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산(졸레드론산) 또는 그의 약리학상 허용가능한 염, 특히 졸레드론산이다.
상기한 모든 N-비스포스폰산 유도체는 문헌으로부터 잘 알려져 있다. 여기에는 이들의 제조 방법이 포함되어 있다(예를 들어 EP-A-513760, 13-48면을 참조한다). 예를 들어, 3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스폰산은 예를 들어 US 특허 3,962,432에, 이나트륨염은 US 특허 4,639,338 및 4,711,880에 기재되어 있는 바와 같이 제조되고, 1-하이드록시-2-(이미다졸-1-일)에탄-1,1-디포스폰산은 예를 들어 US 특허 4,939,130에 기재되어 있는 바와 같이 제조된다. US 특허 4,777,163 및 4,687,767도 참조한다.
N-비스포스포네이트는 적절한 경우 이성체나 이성체의 혼합물 형태로, 전형적으로는 거울상이성체나 부분입체이성체나 기하 이성체, 전형적으로 시스-트랜스 이성체로서 사용될 수 있다. 광학 이성체는 순수한 안티포드(antipode) 형태 및(또는) 라세메이트로서 수득된다.
N-비스포스포네이트는 또한 그들의 수화물 형태로 사용될 수 있으며, 그들의 결정화를 위해 사용된 기타 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물과 치료 방법에 사용되는 cat K 저해제는 전형적으로 하기 화학식 Ⅴ의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 염을 포함한다.
Figure 112006004431260-PCT00005
상기 식에서, R1은 비치환 또는 치환된 (아릴, 아릴-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬)이고;
R2 및 R3는 함께, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하도록, 임의로 O, S 또는 NR6에 의해 차단된, 저급 알킬렌을 나타내고, R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이며;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬), -C(O)OR7, 또는 -C(O)NR7R8이고, 이때 R7은 비치환 또는 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴)이며, R8은 H, 또는 비치환 또는 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴)이거나, 또는
R4와 R5는 함께, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하도록, 임의로 O, S 또는 NR6에 의해 차단된, 저급 알킬렌을 나타내고, R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이거나, 또는
R4는 H 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고, R5는 화학식 -X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z의 치환기이며;
Y1은 0, S, SO, SO2, N(R6)SO2, N-R6, SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO이고;
N은 0 또는 1이고;
P는 0 또는 1이고;
X2는 저급 알킬렌이거나, 또는 n이 0일 때, X2는 또한 O, S, SO, SO2, NR6, SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO에 의해 차단된 C2-C7-알킬렌이고, R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이며;
Ar는 아릴렌이고;
Z는 하이드록실, 아실옥시, 카르복실, 에스테르화 카르복실, 아미드화 카르복실, 아미노설포닐, (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)아미노설포닐, 또는 (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)설포닐아미노카르보닐이거나, 또는 Z는 테트라졸릴, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴이고;
Q는 직접 결합, 저급 알킬렌, Y1-저급 알킬렌 또는 Y1에 의해 차단된 C2-C7-알킬렌이고;
X1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -P(O)(OR6)-이고, R6는 상기 정의한 바와 같으며;
Y는 산소 또는 황이고;
L은 비치환 또는 치환된 -Het-, -Het-CH2- 또는 -CH2-Het-이고, Het는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이며;
X는 0 또는 1이고;
상기 정의에서 아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴을 나타낸다.
화학식 Ⅴ의 특정 화합물은 R1이 치환된 페닐, 예를 들어 치환기가 비치환 또는 치환된 질소-함유 헤테로사이클릭 치환기(=HetⅣ)인 것들이다. 이 치환기는, 비록 바람직하게는 4번-위치이지만, 페닐 고리의 2번- 또는 3번-위치에 있을 수 있다. HetⅣ 는 적어도 1개의 질소 원자, 2 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 7개, 가장 바람직하게는 4 또는 5개의 탄소 원자 및 임의로 O, S 및 바람직하게는 N으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 나타낸다.
HetⅣ는 비록 바람직하게는 포화 질소-함유 헤테로사이클을 포함하지만; 불포화, 예를 들어 방향족, 질소-함유 헤테로사이클을 포함할 수 있다. 특히 바람직한 포화 질소-함유 헤테로사이클은 피페라지닐, 바람직하게는 피페라지닐-1-일, 또 는 피페리디닐, 바람직하게는 피페리딘-4-일이다.
HetⅣ는 하나 이상의 치환기, 예를 들어 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 비치환 또는 치환된 C1-4알킬(예를 들어 하이드록시, 알킬옥시, 아미노, 비치환 또는 치환된 알킬아미노, 비치환 또는 치환된 디알킬아미노, 아릴 또는 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬) 및 C1-4알콕시로부터 독립적으로 선택되는 5개 이하의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 바람직하게는 HetⅣ는 질소 원자에서 치환되고, 가장 바람직하게는 질소 원자에서 일치환된다. HetⅣ에 대한 바람직한 치환기는 C1-C7저급 알킬, C1-C7저급 알콕시-C1-C7저급 알킬, C5-C10아릴-C1-C7저급 알킬, 또는 C3-C8사이클로알킬이다.
본 발명의 특히 바람직한 실시태양은 하기 화학식 Ⅵ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112006004431260-PCT00006
상기 식에서, X는 CH 또는 N이고;
R9는 H, C1-C7저급 알킬, C1-C7저급 알콕시-C1-C7저급 알킬, C5-C10아릴-C1-C7저급 알킬, 또는 C3-C8사이클로알킬이다.
따라서 C1-C7저급 알킬로서의 R9의 특정 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 i-프로필이며, 이들이 바람직하다. C1-C7저급 알콕시-C1-C7저급 알킬로서의 R의 특정 예는 메톡시에틸이다. C5-C10아릴-C1-C7저급 알킬로서의 R의 특정 예는 벤질이다. C3-C8사이클로알킬로서의 R의 특정 예는 사이클로펜틸이다. 화학식 Ⅵ의 화합물의 특정 예는: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미 드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, 및 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(피페리딘-4-일)-벤즈아미드이다.
본 발명에서 사용하기에 가장 바람직한 cat K 저해제는 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드 또는 그의 약리학상 허용가능한 염, 예를 들어 그의 수소 말리에이트 염이다.
상기한 모든 cat K 저해제는 문헌으로부터 알려져 있다. 여기에는 이들의 제조 방법이 포함되어 있다(예를 들어 US 6,353,017B1, 15-17면을 참조한다).
본 발명에서 사용하기 위한 또다른 계열의 cat K 저해제는 하기 화학식 Ⅶ의 화합물, 또는 그의 생리학상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 염을 포함한다.
Figure 112006004431260-PCT00007
상기 식에서, R10은 H, -R14, -OR14 또는 NR13R14이고, 이때
R13은 H, 저급 알킬 또는 C3 내지 C10 사이클로알킬이며,
R14는 저급 알킬 또는 C3 내지 C10 사이클로알킬이고,
R13 및 R14는 독립적으로, 임의로 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, CN, NO2, 또는 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬로 치환된 아미노에 의해 치환되며;
R11은 -CO-NR15R16, -NH-CO-R15, -CH2-NH-C(O)-R15, -CO-R15, -S(O)-R15, -S(O)2-R15, -CH2-CO-R15 또는 -CH2-NR15R16이고, 이때
R15은 아릴, 아릴-저급 알킬, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬이며,
R16은 H, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급-알케닐, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬이거나, 또는
R15과 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 N-헤테로사이클릴 기를 형성하고,
상기 N-헤테로사이클릴은 3 내지 8개의 고리 원자를 가지고 그의 질소 원자를 통해 결합되며 임의로 N, NR17, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 질소 함유 헤테 로사이클릭 잔기를 의미하고, 이때 R17은 H 또는 비치환 또는 치환된 (저급 알킬, 카르복시, 아실(저급 알킬 아실, 예를 들어 포르밀, 아세틸 또는 프로피오닐, 또는 아릴 아실, 예를 들어 벤조일을 모두 포함함), 아미도, 아릴, S(O) 또는 S(0)2)이며, N-헤테로사이클릴은 임의로, 예를 들어 벤젠 또는 피리딘 고리와 바이사이클릭 구조로 융합되고, 상기 N-헤테로사이클릴은 임의로 3 내지 8원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리와 스피로(spiro) 구조로 연결되며, 이때 헤테로사이클릭 고리는 3 내지 10개의 고리 원을 가지고 N, NR16, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, R16은 상기 정의한 바와 같고,
상기 헤테로사이클릴은 3 내지 10개의 고리 원을 가지고, N, NR17, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, 이때 R17은 상기 정의한 바와 같고,
R15과 R16은 독립적으로, 임의로 할로, 하이드록시, 옥소, 저급 알콕시, CN 및 NO2, 및 비치환 또는 치환된 (임의로 모노- 또는 디-저급 알킬로 치환된 아미노, 저급-알콕시, 아릴, 아릴-저급 알킬, N-헤테로사이클릴 및 N-헤테로사이클릴-저급 알킬)(여기에서 임의의 치환은 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐, CN, NO2, N-헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴-저급 알킬 및 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬로 치환된 아미노로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 포함한다)로부터 선택되는 1개 이상의 기, 예를 들어 1 내지 3개의 기에 의해 치환되며;
R12는 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된 (저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬)이고, 이때
R2는 임의로 할로, 하이드록시, 옥소, 저급 알콕시, CN, NO2, 또는 임의로 모노- 또는 디-저급 알킬로 치환된 아미노에 의해 치환된다.
할로 또는 할로겐은 I, Br, Cl 또는 F를 의미한다.
각각 유기 라디칼이나 화합물과 관련하여 상기와 이후에 언급되는 용어 "저급"은 7개 이하, 바람직하게는 5개 이하 및 유리하게는 1, 2 또는 3개 탄소 원자를 갖는 분지되거나 비분지된 것으로 정의된다. 저급 알킬 기는 분지되거나 비분지되고 1 내지 7개 탄소 원자, 바람직하게는 1-5개 탄소 원자를 함유한다. 저급 알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급 부틸 또는 네오펜틸(2,2-디메틸프로필)을 나타낸다.
할로-치환된 저급 알킬은 6개 이하 할로 원자에 의해 치환된 C1-C7저급 알킬이다.
저급 알콕시 기는 분지되거나 비분지되고 1 내지 7개 탄소 원자, 바람직하게 는 1-4개 탄소 원자를 함유한다. 저급 알콕시는 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 이소프로폭시, 이소부톡시 또는 3급 부톡시를 포함한다.
저급 알켄, 알케닐 또는 알케닐옥시 기는 분지되거나 비분지되고, 2 내지 7개 탄소 원자, 바람직하게는 2-4개 탄소 원자를 함유하며, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유한다. 저급 알켄 저급 알케닐 또는 저급 알케닐옥시는 예를 들어 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐 또는 이소부테닐 및 그의 옥시 균등물을 나타낸다.
저급 알킨, 알키닐 또는 알키닐옥시 기는 분지되거나 비분지되고, 2 내지 7개 탄소 원자, 바람직하게는 2-4개 탄소 원자를 함유하며, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유한다. 저급 알킨 또는 알키닐은 예를 들어 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로파길, 부티닐, 이소프로피닐 또는 이소부티닐 및 그의 옥시 균등물을 나타낸다.
본 명세서에서, 산소 함유 치환기, 예를 들어 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 카르보닐 등은 그들의 황 함유 동족체, 예를 들어 티오알콕시, 티오알케닐옥시, 티오알키닐옥시, 티오카르보닐, 설폰, 설폭사이드 등을 포함한다.
아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴을 나타낸다.
카보사이클릭 아릴은 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴, 예를 들어 페닐, 또는 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌 및 예를 들어 실시 예에 기재된 바와 같은 기타 치환기로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 라디칼에 의해 일-, 이- 또는 삼치환된 페닐; 또는 1- 또는 2-나프틸; 또는 1- 또는 2-페난트레닐을 나타낸다. 저급 알킬렌디옥시는 페닐의 두 인접한 탄소 원자에 결합된 이가 치환기, 예를 들어 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 옥시-C2-C3-알킬렌 또한 페닐의 두 인접한 탄소 원자에 결합된 이가 치환기, 예를 들어, 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시-C2-C3-알킬렌-페닐에 대한 예는 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일이다.
나프틸, 페닐, 또는 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이, 비치환 또는 치환된, 예를 들어 저급 알콕시, 페닐, 할로겐, 저급 알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일- 또는 이치환된 페닐이 카보사이클릭 아릴로서 바람직하다.
헤테로사이클릭 아릴은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 특히 상기 정의한 바와 같이 일- 또는 이치환된 상기 라디칼을 나타낸다.
바람직하게는, 헤테로사이클릭 아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 특히 상기 정의한 바와 같이 일- 또는 이치환된 상기 라디칼을 나타낸다.
사이클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소를 함유하는 저급 알킬에 의해 임의 로 치환된 포화 사이클릭 탄화수소를 나타내고, 유리하게는 저급 알킬에 의해 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이다.
N-헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같다. 바람직한 N-헤테로사이클릭 치환기는, 예를 들어 이하 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, 비치환 또는 치환된 피롤리딘, 피롤, 디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 트리아진, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 프탈이미드, 하이단토인, 옥사졸리디논 또는 2,6-디옥소-피페라진이다.
추가 실시태양에서 본 발명은 하기 화학식 Ⅷ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112006004431260-PCT00008
상기 식에서, R12는 상기 정의한 바와 같고, R15"'와 R16"'은 각각 R15와 R16에 대해 상기 정의한 바와 같다.
R12는 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 보다 바람직하게는 분지쇄 C1-C6알킬, 예를 들어 특히 2-에틸부틸, 이소부틸, 또는 2,2-디메틸프로필; 또는 C3-C6사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 R12'이다.
R15"'와 R16"'은 R15"'와 R16"'이 이들이 결합된 질소 원자와 함께 N-헤테로사이클릴 기를 형성하는 것일 수 있다. R15"'은 바람직하게는 비치환 또는 치환된 (아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴-아릴, N-헤테로사이클릴-아릴 또는 아릴-N-헤테로사이클릴(여기에서 N-헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같다))이다. R15"'은 바람직하게는 임의로 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알콕시-저급-알킬로부터 선택되는 1-4개 치환기에 의해 치환된다. 예를 들어, R15"'은 4-메톡시-벤질, 3-메톡시-벤질, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질, 4-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤질, 1-메틸-1-페닐-에틸, 2-(4-메톡시-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐-에틸, 2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-1,1-디메틸-에틸, 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-1,1-디메틸-에틸, 2-{3-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-1,1-디메틸-에틸, 2-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-1,1-디메틸-에틸, 2-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-1,1-디메틸-에틸, 1,1-디메틸-2-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-에틸, 2-{3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-1,1-디메틸-에틸, 2-(4-메톡시-페닐)-에틸, 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-에틸, 2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-에틸, 2-{4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-에틸, 2-(3-메톡시-페닐)-에틸, 2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)- 페닐]-에틸, 2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-에틸, 2-피롤-1-일-에틸, 3-피페리딘-1-일-프로필, 2-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-프로필, 2-메틸-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로필, 2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-2-메틸-프로필, 2-{4-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-2-메틸-프로필, 2-{4-[피리미딘-1-일]-페닐}-2-메틸-프로필, 4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-일-메틸, 4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일-메틸, 1-메틸-1-(1-페닐-사이클로프로필)-에틸이다. 예를 들어, 그들이 결합된 질소 원자와 함께 N-헤테로사이클릴 기를 형성하는 R15"'와 R16"'은 4-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페라진-1-일, 4-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페라진-1-일, 4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일, 4-(2-피페리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일, 4-(2-피롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일, 4-(2-디에틸아미노-에틸)-피페라진-1-일, 4-(3-디에틸아미노-프로필)-피페라진-1-일, 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-피페라진-1-일, 4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일, 또는 4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일이다.
바람직한 실시태양에서 본 발명은 하기 화학식 Ⅸ의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112006004431260-PCT00009
상기 식에서, R12는 상기 정의한 바와 같고, R15'은 R15에 대해 상기 정의한 바와 같다.
R12는 바람직하게는 저급 알킬, 예를 들어 직쇄 또는 보다 바람직하게는 분지쇄 C1-C6알킬, 예를 들어 특히 2-에틸부틸, 이소부틸, 또는 2,2-디메틸프로필; 또는 C3-C6사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 R12'이다.
R15'은 바람직하게는 비치환 또는 치환된 (아릴-저급-알킬, 헤테로사이클릴-아릴, N-헤테로사이클릴-아릴 또는 아릴-N-헤테로사이클릴(여기에서 N-헤테로사이클릴은 상기 정의한 바와 같다))이다. R15'은 바람직하게는 임의로 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐 및 저급-알콕시-저급-알킬로부터 선택되는 1-4개 치환기에 의해 치환된다. 예를 들어, R15'은 4-메톡시-페닐, 4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-페닐, 4-(4-프로필-피페라진-1-일)-페닐, 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피오닐, 3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피오닐, 4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐, 4-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐, 4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐, 4-피페라진-1-일-페닐, 4-[4-(카르복실산 3급-부틸 에스테르) 피페라지노-1-일-]-페닐, 3-[4-(카르복실산 3급-부틸 에스테르)피페라지노-1-일-]-페닐, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐, 3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐, 3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐, 3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐, 3-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐, 3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐, 3-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-페닐, 4-디메틸아미노메틸-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐, 4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-페닐, 4-메톡시-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-페닐, 3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피오닐, 3-[4-(4-프로필-피페라진-1-일)-페닐]-프로피오닐, 3-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-프로피오닐, 3-[3-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피오닐, 3-{3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-2,2-디메틸-프로피오닐, 3-{3-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-페닐}-2,2-디메틸-프로피오닐, 3-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-프로피오닐, 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-이소부틸, 2-(4-메톡시-페닐)-아세틸, 2-(3-메톡시-페닐)-아세틸, 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세틸, 2-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-아세틸, 2-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-아세틸, 2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-아세틸, 2-[4-(2-디에틸아미노-에틸아미노)-페닐]-이소부틸, 또는 2-(4-피롤리딘-1-일-페닐)-이소부틸이다.
특히 바람직한 화합물은 WO 03/020278A1, 17-52면에 개시된 바와 같은 예들, 예를 들어 N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸 -프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-2,2-디메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-2,2-디메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드, 4-(4-{[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-카르바모일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르, 4-(3-{[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-카르바모일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(2-메톡시-에 틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-메톡시-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이다.
cat K 화합물의 또다른 계열로서 상기한 모든 cat K 저해제는 문헌으로부터 알려져 있다. 여기에는 이들의 제조 방법이 포함된다(예를 들어 WO 03/020278A1, 9-12면을 참조한다).
비스포네이트와 cat K 저해제의 약리학상 허용가능한 염은 바람직하게는 염기와의 염, 편의상 알칼리 금속 염, 예를 들어 칼륨 및 특히 나트륨 염, 또는 알칼리 토금속 염, 바람직하게는 칼슘 또는 마그네슘 염을 포함하는, 원소 주기율표의 Ⅰa, Ⅰb, Ⅱa 및 Ⅱb족으로부터 유래된 금속 염, 및 또한 암모니아 또는 유기 아민과의 암모늄 염이다.
카텝신 K 저해제의 특히 바람직한 제약학상 허용가능한 염은 말리에이트 염, 예를 들어 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 수소 말리에이트이다.
N-비스포스포네이트의 특히 바람직한 제약학상 허용가능한 염은 비스포스폰산의 산성 수소의 1, 2, 3 또는 4개, 특히 1 또는 2개가 제약학상 허용가능한 양이온, 특히 나트륨, 칼륨 또는 암모늄, 우선적으로 나트륨에 의해 대체된 것들이다.
본 발명의 적당한 조합은 N-비스포스포네이트와 카텝신 K 저해제이다. 특히 바람직한 조합은 본 출원에 기재된 바와 같은 카텝신 K와 본 출원에 기재된 바와 같은 N-비스포스포네이트이다. 졸레드론산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 특히 졸레드론산과 임의의 카텝신 K 저해제의 조합이다. 본 출원에 기재된 바와 같은 카텝신 K 저해제, 예를 들어 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 수소 말리에이트의 조합이 보다 더 바람직하다.
두 치료제(즉, 카텝신 K 저해제와 N-비스포스포네이트)를 투여하는 것은 단독으로 투여되는 N-비스포스포네이트보다 더 큰 효과를 나타낸다. 이는 치료 효과를 제공하기 위하여 더 적은 양의 N-비스포스포네이트의 투여를 허용한다는 점에서 유리하다. 추가 이점은 이러한 요법이 예를 들어 최대 강도 투여량인 것으로 간주되는 N-비스포스포네이트의 사용에 대해 적절하게 반응하지 않는 환자에 대해 수행될 수 있다는 것이다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 포유류, 예를 들어 인간에서 악성 질환 치료, 예를 들어 골 전이, 암세포 성장 저해, 암세포 아팝토시스 유도 및(또는) 종양 유도된 골 소실의 저해에 있어서, 동시, 별도 또는 순차 사용을 위한 조합 제제로서 사용하기 위한, N-비스포스포네이트를 함유하는 제1 제약학상 허용가능한 조성물과 카텝신 K 저해제를 함유하는 제2 제약학상 허용가능한 조성물을 포함하는 제품이 제공된다.
일 실시태양에서, 제1 조성물 중의 N-비스포스포네이트는 본 출원에 기재된 바와 같은 특정 N-비스포스포네이트이다. 바람직하게는 제1 조성물 중의 N-비스포스포네이트는 졸레드론산 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이다. 제2 조성물 중의 카텝신 K 저해제는 상기 정의한 바와 같은 카텝신 K 저해제일 수 있다. 바람직하게는 제2 조성물 중의 카텝신 K 저해제는 WO 03/020278A1(17-52면)에 개시된 바와 같은 예들, 예를 들어 N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-2,2-디메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-2,2-디메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시 아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드, 4-(4-{[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-카르바모일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르, 4-(3-{[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-카르바모일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-메틸-피페라진 -1-일메틸)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-메톡시-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염으로부터 선택되거나; 또는 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염, 예를 들어 수소 말리에이트 염이다.
본 발명은 별도이지만 동일한 치료적 치료 프로그램 또는 투여계획의 일부로서 각각의 길항제의 투여를 제공하고, 상이한 시간에 상이한 경로에 의한, 각각의 화합물의 별도 투여가 종종 권장될 것으로 생각된다. 따라서 두 성분은 반드시 본질적으로 동시에 투여될 필요는 없다. 또 하나의 실시태양에서 N-비스포스포네이트, 예를 들어 졸레드론산은 매일, 매월, 매 3-월 또는 매년 또는 "필요에 따라" 카텝신 K 저해제의 개시 수 일 전에 제공될 것이다. 별도로 공동-투여하는 경우, N-비스포스포네이트 성분이 주사제로, 그리고 카텝신 K 저해제가 경구 제형으로 투여되는 것이 또한 바람직하다.
제품은 키트(kit)를 포함할 수 있다. 키트는 각 구획이 알파1-아드레노셉터 길항제나 무스카린 길항제를 포함하는 복수의 제형(예를 들어, 정제)을 함유하는 분할된 병이나 분할된 호일 패킷(foil packet)과 같은 분리된 조성물을 함유하기 위한 용기를 포함할 수 있다.
별법적으로, 활성 성분-함유 투여형을 분리하는 것 대신, 키트는 각각 개별 조성물들을 포함하는 전체 투여량을 함유하는 분리된 구획들을 함유할 수 있다. 이러한 유형의 키트의 예는 개개의 블리스터가 두 약물의 투여량 단위를 함유하는, 예를 들어 한 병이 동결건조된 N-비스포스포네이트를 포함하고 한 테이블(table)이 카텝신 K 저해제를 포함하는, 블리스터 팩이다.
전형적으로 키트는 개별 성분의 투여를 위한 지침을 포함한다. 그러한 지침은
ⅰ) 성분이 투여되는 투여형(예를 들어 경구 및 비경구),
ⅱ) 제품의 성분 일부가 상이한 투여 간격으로 투여될 때, 또는
ⅲ) 조합물의 개개 성분의 적정이 처방 의사에 의해 원해질 때
와 같은 상황을 포함할 것이다.
그러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 잘 알려져 있고 정제, 캡슐, 병 등과 같은 제약 단위 투여형의 포장을 위해 널리 사용된다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명 플라스틱 재료의 호일로 덮인 상대적으로 뻣뻣한 재료로 된 시트로 이루어진다. 포장 과정 동안 함몰부가 플라스틱 호일에 형성된다. 함몰부는 포장되는 정제나 캡슐의 크기와 형태를 갖는다. 다음으로, 정제나 병이 함몰부에 위치되고 상대적으로 뻣뻣한 재료로 된 시트가 플라스틱 호일과 시트 사이에 있는 함몰부 방향과 반대인 호일의 면에서 플라스틱 호일에 대해 밀봉된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 함몰부 상에 압력을 수동으로 적용함으로써 개구가 함몰부 위치에서 시트에 형성되어 정제나 병이 블리스터 팩으로부터 제거될 수 있도록 하는 것이다. 정제(들) 또는 병(들)은 그런 다음 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
키트 상에, 예를 들어 정해진 정제나 캡슐이 섭취되어야만 하는 투여계획 일수에 해당하는 숫자 형태가 정제나 캡슐 다음에 포함되는, 기억 보조장치를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 기억 보조장치의 또 하나의 예는, 예를 들어 다음과 같이 자동차에 인쇄된 달력이다. "제1주, 월요일, 화요일, ... 등 ... 제2주, 월요일, 화요일, ..." 등. 기억 보조장치의 다른 변화태양도 쉽게 명백해질 것이다. "일일 투여량"은 특정 일에 섭취되어야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 몇몇 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한 제2 화합물의 일일 투여량은 몇몇 정제나 캡슐로 이루어질 수 있는 반면 제1 화합물의 일일 투여량은 하나의 정제나 캡슐로 이루어질 수 있고 반대일 수 있다. 기억 보조장치는 이것을 반영하여야 한다.
N-비스포스포네이트 제약 조성물은, 예를 들어 경구, 직장, 에어로졸(aerosol) 흡입 또는 비강 투여와 같은 장내용 조성물, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구용 조성물, 또는 경피 투여용(예를 들어 수동 또는 이온침투) 조성물일 수 있다. 바람직하게는, N-비스포스포네이트 제약 조성물은 비경구(특히 정맥내, 동맥내 또는 경피) 투여에 적합하게 제조된다. 정맥내 투여가 특히 중요한 것으로 여겨진다. 바람직하게는 N-비스포스포네이트 활성 성분은 비경구 형태, 가장 바람직하게는 정맥내 형태이다. 바람직하게는, 카텝신 K 저해제 제약 조성물은 경구 투여에 적합하게 제조된다.
정상적으로 투여량은 0.002-20.0 ㎎/㎏, 특히 0.01-10.0 ㎎/㎏의 비스포스포 네이트 활성 성분의 단일 투여량이 체중이 대략 75 ㎏인 온혈동물에게 투여되도록 하는 것이고, 예를 들어 졸레드론산에 대한 바람직한 투여량은 성인 당 월 당 1회 4 ㎎ 또는 5 ㎎이다(그러나 질환의 종류와 상태에 따라 변화할 수 있다). 원하는 경우, 이 투여량은 또한 몇몇, 임의로 동일한, 부분 투여량으로 섭취될 수 있다.
"㎎/㎏"은 치료되는 포유류 - 인간 포함 - 의 ㎏ 체중 당 ㎎ 약물을 의미한다.
단일 투여량(바람직한) 또는 몇몇 부분 투여량으로 투여되는 - 상기한 투여량은 예를 들어 1일 1회, 매주 1회, 매월 1회, 매 3월 1회, 또는 매년 1회 반복될 수 있다. 환언하면, 제약 조성물은 연속적 일일 치료법에서 간헐적 주기 치료법까지의 범위의 투여계획으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, N-비스포스포네이트는 종양-유도된 고칼슘혈증 또는 MM 또는 유방암의 골 전이와 같은, 비스포스폰산 유도체로 고전적으로 치료되는 악성 질환의 치료에 사용되는 것들과 동일한 차수의 정도인 투여량으로 투여된다. 환언하면, 바람직하게는 N-비스포스폰산 유도체는 종양-유도된 고칼슘혈증 또는 골 전이 또는 유방암의 치료에 유사하게 치료적으로 유효한 투여량으로 투여되며, 즉 바람직하게는 이들은 골 재흡수 및 전이 침범 및 성장을 유사하게 효과적으로 저해하는 투여량으로 투여된다.
단일 투여량 단위 형태의 제형은 바람직하게는 약 1% 내지 약 90%, 단일 투여량 단위 형태가 아닌 제형은 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 20%의, 활성 성분을 함유한다. 캡슐, 정제 또는 당의정과 같은 경구 투여용 단일 투여량 단위 형태는 예를 들어 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 활성 성분을 함유한다.
장내 및 비경구 투여용 제약 제제는, 예를 들어 당의정, 정제 또는 캡슐 및 또한 앰퓰과 같은 투여 단위 형태의 것들이다. 이들은 그 자체로 알려진 방법으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다.
예를 들어, 경구 투여용 제약 제제는 활성 성분을 고형 담체와 배합하고, 적당한 경우 생성된 혼합물을 과립화하고, 원하거나 필요한 경우 적당한 보조제를 첨가한 후, 혼합물 또는 과립물을 정제나 당의정 코어(core)로 가공함으로써 수득될 수 있다. 적당한 담체는 특히 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및(또는) 인산칼슘, 예를 들어 인산삼칼슘 또는 인산수소칼슘과 같은 충전제, 및 또한 예를 들어, 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분을 이용한 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스 및(또는) 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 원하는 경우, 상기한 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨과 같은 그의 염과 같은 붕해제이다. 보조제는 특히 유동-조절제 및 활택제, 예를 들어 규산, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는 특히 임의로 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티탄을 함유하는 농축 당 용액, 또는 적당한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 락커(lacquer) 용액, 또는 위액에 내성인 코팅을 제조하기 위하여, 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트와 같은 적당한 셀룰로스 제제의 용액이 사용되는, 위즙을 견딜 수 있는 적당한 코팅이 제공된다. 착색 물질 또는 안료가, 예를 들어 확인 목적을 위해서나 상이한 투여량의 활성 성분을 표시하기 위하여 정제나 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 다른 경구로 투여가능한 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 건조-충전된 캡슐, 및 또한 젤라틴과 글리세롤이나 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질, 밀봉 캡슐이다. 건조-충전된 캡슐은, 예를 들어 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및(또는) 활석이나 스테아르산마그네슘과 같은 활주제 및, 적당한 경우, 안정화제와 혼합된, 과립물 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 성분은 바람직하게는 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁되고, 또한 안정화제를 첨가할 수 있다.
비경구 제형은 특히 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 피내, 피하, 바람직하게는 정맥내와 같은, 다양한 방식으로 유효한 주사액이다. 그러한 액은 바람직하게는 예를 들어 단독으로 또는 제약학상 허용가능한 담체와 함께 활성 성분을 함유하는 동결건조된 제제로부터 사용 전 제조될 수 있는 등장성 수용액 또는 현탁액이다. 제약 제제는 멸균되고(되거나) 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충제를 함유할 수 있다. 바람직한 비경구 형태는 바람직하게는 단위 투여량 당 약 1 ㎎ 내지 약 20 ㎎의 활성 물질을 함유하는, 예를 들어 약 1분 내지 약 1시간 이상의 기간에 걸친 주입을 위해, 예를 들어, 약 5 내지 약 200 ㎖의 주입 용액 부피를 갖는, 정맥 내 주입 용액이다. 그러한 바람직한 비경구 형태는 전형적으로 1주 내지 1년 당 약 1회의 간격으로 투여된다.
본 발명의 cat K 제약 조성물은, 예를 들어 경구, 직장, 에어로졸 흡입 또는 비강 투여와 같은 장내용 조성물, 정맥내 또는 피하 투여와 같은 비경구용 조성물, 또는 경피 투여용(예를 들어 수동 또는 이온침투) 조성물일 수 있다.
바람직하게는, cat K 제약 조성물은 경구 또는 비경구(특히 경구) 투여에 적합하게 제조된다. 정맥내 및 경구, 제1 및 맨 먼저의 경구, 투여가 특히 중요한 것으로 여겨진다.
특별한 투여방식과 투여량은 주치의에 의해 환자의 세부사항, 특히 연령, 체중, 생활 스타일, 활동 수준, 및 질환 상태를 고려하여 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 cat K 제약 조성물은 1일당 2회 또는 1회 투여량 투여계획으로 경구 투여된다.
투여되는 본 발명의 cat K 저해제의 투여량은 온혈동물(포유류)의 종, 체중, 연령 및 개별적 상태, 및 투여 형태에 의존한다. 약 50 내지 70 ㎏의 포유류에 대한 경구 투여용 단위 투여량은 약 0.05 내지 5000 ㎎, 예를 들어 0.5-500 ㎎의, 활성 성분을 함유할 수 있다. 바람직하게는 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드를 1일 1회 경구 투여하기 위한 투여량은 5 내지 50 ㎎이다.
단일 투여 단위 형태 중 본 발명의 cat K 저해제는 바람직하게는 약 1% 내지 약 90%, 단일 투여 단위 형태가 아닌 제형은 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 20%의, 활성 성분을 함유한다. 캡슐, 정제 또는 당의정과 같은 단일 투여 단위 형태는 예를 들어 약 0.05 ㎎ 내지 약 5000 ㎎의 활성 성분을 함유한다.
장내 및 비경구 투여를 위한 본 발명의 Cat K 저해제 제약 제제는, 예를 들어 당의정, 정제 또는 캡슐 및 또한 앰퓰과 같은 투여 단위 형태의 것들이다. 이들은 그 자체로 알려진 방법으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조된다.
예를 들어, 경구 투여용 제약 제제는 활성 성분을 고형 담체와 배합하고, 적당한 경우 생성된 혼합물을 과립화하며, 원하거나 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후, 혼합물 또는 과립물을 정제나 당의정 코어로 가공함으로써 수득될 수 있다. 다른 경구로 투여가능한 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 건조-충전된 캡슐, 및 또한 젤라틴과 글리세롤이나 소르비톨과 같은 가소제로 제조된 연질, 밀봉 캡슐이다. 건조-충전된 캡슐은, 예를 들어 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제 및(또는) 활석이나 스테아르산마그네슘과 같은 활주제 및, 적당한 경우, 안정화제와 혼합된, 과립물 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서 활성 성분은 바람직하게는 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적당한 액체에 용해되거나 현탁되고, 또한 안정화제를 첨가할 수 있다.
비경구 제형은 특히 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 피내, 또는 피하와 같은, 다양한 방식으로 유효한 주사액이다. 그러한 액은 바람직하게는 예를 들어 단독으로 또는 제약학상 허용가능한 담체와 함께 활성 성분을 함유하는 동결건조된 제제로부터 사용 전 제조될 수 있는 등장성 수용액 또는 현탁액이다. 제약 제제는 멸균되고(되거나) 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충제를 함유할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 제형
제형들의 제조: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드 또는 그의 수소 말리에이트 염을 1-메틸-2-피롤리돈(NMP)과 폴리에틸렌 글리콜 300(PEG300)(1:10, 부피:부피)(모두 스위스, 부크스 소재 플루카 케미카(Fluka Chemica))의 혼합물에 용해시켰다. 졸레드론산을 멸균 0.9% 식염수에 용해시켰다(스위스, 엠멘브뤼케 소재 비. 브라운 메티컬 AG(B. Braun Medical AG)).
실시예 2: 4T1 Luc2000 분석법에서 특정 cat K 저해제 화합물과 특정 비스포스포네이트 화합물의 병용의 골용해 활성
방법
4T1 luc2000 마우스 유방암(mammary carcinoma) 세포의 경골내 주사:
무흉선 Balb＼c 누드, 암컷 마우스(스위스, 스타인 소재 스페찌알쥬흐텐(Spezialzuchten))를 10 ㎖/㎏의 케타롬(1OO ㎎/㎏ Ketalar® 50(스위스, 쮜리히 소재 파커-데이비스(Parker-Davis))과 1O ㎎/㎏ 자일라진(Rompun®, 스위스, 리사 흐 소재 바이엘(Bayer))의 복강내 투여에 의해 마취시켰다. 30 거즈(gauze) 바늘을 이용하여 20 ㎕의 HBSS(스위스, 바젤 소재 인비트로젠(Invitrogen)) 중 1.25×105의 세포 현탁액을 관절 연골 및 골단을 통해 경골로 주사하였다. 각각 8마리의 동물을 포함하는 6군의 총 48마리 동물을 본 연구에 사용하였다. 처리 화합물과 투여량은 다음과 같다: 졸레드론산 1OO ㎍/㎏, 피하로 주 2회 및 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 또는 그의 수소 말리에이트 염 50 ㎎/㎏, 경구, 7 일간 매일 2회. 1군은 대조군 1이다: 종양 세포/비히클 처리군. 2군: 졸레드론산. 3군: N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 또는 그의 수소 말리에이트 염. 4군: 졸레드론산과 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 또는 그의 수소 말리에이트 염의 조합. 5군은 대조군 3이다: 열 불활성화된 종양 세포, 화합물 무처리군. 6군은 대조군 2이다: 무 종양 세포.
IVIS 제노젠 영상화, 주 2회:
반딧불 D-루시페린(1×105 세포) 칼륨 염 용액(USA, NJ, 크랜버리 소재 제노젠 바이오사이언시즈(Xenogen Biosciences))을 동물에게 10 ㎖/㎏ 케타롬을 복강내 주사하여 마취시키기 5 분 전에 주사하였다(PBS 중 100 ㎎/㎏, 정맥내). 케타롬 투여 5 분후 영상화를 수행하였다.
영상화 파라미터는 다음과 같다: 필터/중지/필터 개방에 의해 비닝(binning) 8을 갖는 1분 노출. 리빙이미지(LivingImage) 소프트웨어를 얻어진 영상을 분석하는데 사용하였다.
말단부 정량적 전산화 단층촬영술(pQCT), 종점 결정:
전체, 피질 및 암성 골 질량과 형상을 0.5 ㎜ 시준기가 장착된 XCT-리서치 SA+(독일, 포르짜임 소재 스트라텍-노르랜드(Stratec-Norland))를 이용하여 모니터링하였다. 아래 설정을 측정을 위해 선택하였다: 복셀(voxel)-크기: 0.1 ㎜×0.1 ㎜×0.5 ㎜, 스캔 속도: 스카우트 뷰(Scout view) 10 ㎜/s, 최종 스캔 2 ㎜/s, 1 블록, 컨투어 모드 1, 필 모드 2, 표면 역치 350 ㎎/㎤, 내부 역치 350 ㎎/㎤. 근위부 경골 골간단에 있는 과간 결절로부터 2, 3, 4 및 5 mm 떨어져 위치하는 슬라이스들을 분석하였다.
처리 시작 5 일전, 1 주후 및 2 주후 VivaCT40 5를 이용한 마이크로CT 측정:
암성 골의 3D 구조 파라미터를 기재된 바와 같이 마이크로CT에 의해 비-침식적으로 측정하였다. 마우스를 포렌(Forene)으로 마취하고 vivaCT40(스위스, 바셀도르프 소재 스캐노 메디컬(SCANO Medical))에서의 측정을 위해 그들의 뒷다리를 마우스 트레이에 단단하게 고정하였다. 4T1 luc2000 세포의 주사 위치에 해당하는 성장 판 1 ㎜ 아래 위치에 있는 200개 슬라이스의 부위(이차 해면질)를 대략 15 ㎛의 명목 해상도로 측정하였다(도 3). 측정은 연결도(연결도 밀도, 구조 모델 파라미터)에 대한 정보를 제공할 뿐만 아니라 암성 골 부피, 수, 두께, 분리와 같은 구조적 파라미터에 대한 종양 세포의 골용해 활성에 대한 직접적 정보를 제공할 것이다. 또한, 시간에 걸쳐 종양 성장의 진행과 화합물의 치료 효과를 보여주는 영상 이 입수가능하다.
이중-에너지 X-선 골밀도측정법(DEXA), 종점 결정:
경골 골 무기질 함량(BMC, ㎎)과 골 무기질 밀도(BMD, ㎎/㎠)를 소형 동물의 측정을 위해 적합화된 홀로직 QDR-1000 장치(USA, MA, 월탐 소재 홀로직(Hologic))를 이용하여 부검 시 생체 외에서 측정하였다. 초고해상 모드(선 간격 0.0254 cm, 해상도 0.0127 cm) 및 0.9 cm 직경 시준기를 사용하였다. 절제된 긴-골을 연질 조직 보정을 위해 홀로직에 의해 제공되는 수지 플랫폼 상으로 70% 알콜 중에 위치시켰다. 전체(L1-L3) 및 근위 세번째(L1)의 주사된 경골을 측정하였다.
통계학적 분석:
골 연구로부터의 모든 결과는 평균±표준편차(SEM)로 표현한다. 데이터는 일측 평방편차(variance)를 분석(ANOVA)할 것이다. 레벤(Levene) F-시험을 사용하여 평방편차의 동일성을 시험하는데 사용하고, 군들간 차이를 던넷(Dunnett) 시험에 의해 시험하였다(유의 수준: *p < 0.05). 모든 통계학적 시험은 양측검증이다. 화합물-처리, 종양 함유 군을 비히클 처리된, 종양-함유 동물과의 차이에 대해 시험하였다.
졸레드론산(100 ㎍/㎏ 피하 주 2회)과 병용하여 투여되면, N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 또는 그의 수소 말리에이트 염(50 ㎎/㎏ 경구 매일 2회)은 졸레드론산 단일 처리 보다 우수한 부가적 항-골용해 활성을 나타낼 것으로 기대된다.
실시예 3: PC-3M2AC6 전립선 실험적 골 전이 모델에서 특정 cat K 저해 화합물과 특정 비스포스포네이트 화합물의 병용
루시페라제-발현 인간 전립선암 세포주, PC-3M2AC6:
전이성 인간 전립선암 세포주, PC-3M(TX, 휴스턴 소재 M.D. 앤더슨 암 센터, J.I. Fidler 교수로부터 얻음)을 제노젠 코포레이션의 실험실에서 반딧불 루시페라제 발현 벡터, pGL-3(프로메가(Promega))로 형질감염하여, 루시페린 존재 하에 높은 광 출력과 세포독성 약물의 항증식 활성에 대한 시험관내 감수성의 보유에 기초하여 선별되는, PC-3M2AC6로 명명된 클론을 제조하였다. PC-3M2AC6 세포주를 유지하고 10% 열-불활성화된 FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지(둘 다 NY, 그랜드 아일랜드 소재 라이프 테크놀로지즈(Life Technologies)로부터)에서 이식을 위해 배양하였다. 주사를 위해, 세포를 1 mM EDTA(NY, 그랜드 아일랜드 소재 라이프 테크놀로지즈)를 함유하는 0.25% 트립신으로의 간략한 트립신처리에 의해 90% 컨플루언시(confluency)로 수획하였다. 세포 현탁액을 모은 후, 트립신을 10% FBS를 함유하는 HBSS로 즉시 불활성화하였다. 세포를 HBSS로 1회 세척하고, 이식을 위해 3천만 세포/㎖로 HBSS에 현탁하였다. 주사에 사용된 단일-세포 현탁액 중 세포의 생존도는 >90%(트립판 블루 배제에 의해)이다.
동물
수컷 무흉선(nu/nu) 누드 마우스를 MA, 윌밍톤 소재 찰스 리버 래보라토리즈(Charles River Laboratories)로부터 구입하였다. 마우스를 귀 표시에 통해 확인하고 무-병원체 조건 하에서 우리당 4마리로 수용하고 6-8 주령에 사용하였다. 12마리의 마우스를 각 실험에서 처리군 당 사용하였다.
PC-3M2AC6 세포의 심장내 주사
PC-3M2AC6 세포의 심장내 주사는 골의 콜로니화를 일으킨다. 좌측 심장 심실로의 이들 세포의 주사는 진동판을 통해 심장을 노출시키기 위하여 복부 수술을 요구한다. 수술 전 마우스를 염산케타민(Ketaset™, 150 ㎎/㎏)과 자일라진(Rompun™, 12 ㎎/㎏)의 신선하게 제조된 혼합물의 단일 복강내 주사로 마취시켰다. 10 mm 상부 중앙선 세로 절개를 만들고, 진통판을 통해 심장의 기부를 가시화하기 위해 간을 집어넣었다. 종양 세포 현탁액(처음 두 실험에서 100 ㎕ HBSS 중 3×106 세포, 및 세번째 실험에서 100 ㎕ HBSS 중 2×106 세포)을 27G1/2 또는 28G1/2 바늘을 이용하여 진동판을 통해 좌측 심실로 주사하였다. 주사 후 복부 절개를 3-5 금속 상처 클립으로 봉합하였다. 각 동물은 0.1 ㎎/㎏ 부토르페놀(Torbugesic™)의 단일 투여량을 받고, 마취로부터 회복하기 위하여 가열 패드(37 ℃-42 ℃) 위로 옮겼다. 회복 후 모든 동물을 그들의 우리로 옮겼다. 실험 당 총 150마리의 마우스에게 종양 세포를 주사하였다. 작은 백분율의 동물(<5%)이 수술-후 합병증으로 인해 수술 후 1 주 내에 죽을 수 있다. 종양 세포 주사 10 일후(세번째 실험에서는 7일 후) 모든 생존 동물을 하기하는 바와 같이 영상화하고 적당한 종양을 갖는 마우스를 투약을 위해 선별한 후, 12마리의 군으로 분류하였다. 분류 과정에 의해 종양 적재의 평균 및 범위에서 균형화된 군을 만들었다.
제형 및 투약
화합물(화학식 Ⅶ의 cat K 저해제, 예를 들어 아래 화합물 중 하나: N-[2-시 아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-2,2-디메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-2,2-디메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드, 4-(4-{[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-카르바모일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르, 4-(3-{[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-카르바모일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸 ]-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-메톡시-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드, N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드)를 1% 카르복시메틸 셀룰로스 중 현탁액으로 제형화하고, 100 ㎎/㎏으로 5일/주 동안, 경구로, 1일 1회(o.d.), 투여하였다. 졸레드론산을 멸균 0.9% 식염수(스위스, 엠멘브뤼케 소재 B. 브라운 메디컬 AG)에 용해시킬 수 있고, 주 2회 100 ㎍/㎏ 피하로 비경구로 투여할 수 있다.
골 전이의 비-침투성 검출 및 정량화
루시페라제-발현 PC-3M2AC6 종양을 비-침투성 IVIS 영상화 시스템을 이용하 여 가시화하였다. 리빙이미지™ v. 2.11 소프트웨어를 광 출력을 정량화하는데 사용하였다. 마우스를 4마리의 군으로 영상화하였다. 먼저, 동물에게 50 ㎎/㎏의 D-루시페린(칼륨 염)을 정맥내 주사한 후 염산케타민(Ketaset™, 150 ㎎/㎏)과 자일라진(Rompun™, 12 ㎎/㎏)의 신선하게 제조된 혼합물을 단일 복강내 주사하여 마취시켰다. 마취된 마우스를 영상화 챔버에 앙와위 자세로 위치시키고, 동물의 보통 사진을 먼저 촬영하였다. 광 발산의 기록은 항상 D-루시페린 주사 15 분 후 시작하였다. 모든 영상을 1분 동안 얻었다. 그런 다음 영상을 마우스의 보통 사진에 겹쳐 복합 사진을 제공하였다. 이어서 영상을 리빙이미지™ v. 2.11 소프트웨어를 이용하여 광 출력에 대해 분석하였다.
결과의 계산
처음 두 실험에서 하악골에 있는 종양을 각 영상에 대해 정량화하였다. 세번째 실험에서 경골과 대퇴골의 종양(합침)을 분석에 사용하였다. 항종양 활성(% T/C)은 %ΔT/ΔC(실험 종료 시 비히클 대조군에 대한 처리군의 Δ종양 평균 광자 계수의 비교)로 표현된다.
실시예 4: 임상 연구에서 특정 cat K 저해 화합물과 특정 비스포스포네이트 화합물의 병용
연구의 목적:
목적 중 하나는 골 전이가 일어난 암 환자에서 졸레드론산 4 ㎎과 병용된 증가하는 투여량의 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 대 졸레드론산 4 ㎎ 단독 대 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)- 사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 단독의 안전성 프로파일을 결정하는 것이다. 또 하나의 목적은 골 전이가 일어난 암 환자에서 골 재흡수 및 형성의 생화학적 파라미터에 대한 효능을 측정하는 것이다. 효능 파라미터 내에서, 뇨 NTX(뇨 크레아틴/NTX 비율로 측정)가 일차 효능 변수이고 혈청 NTX와 CTX가 이차 효능 변수일 것이다. 부가하여, 통증(단시간의 통증 검사)에 대한 효과와, 행동 상태(ECOG-점수)를 연구할 것이다.
전체 연구 설계
본 연구는 골 전이가 보고된 암 환자에서 졸레드론산 4 ㎎과 병용되는 세가지 증가하는 투여량 강도의 o.d. 경구 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 정제(10 ㎎, 25 ㎎, 50 ㎎) 대 정맥 내 졸레드론산 4 ㎎ 단독 대 25 ㎎ 및 50 ㎎ o.d. 투여량의 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드의 개방-표지, 무작위화, 다중심, 고정 투여량 증가 시험이다. 모든 환자는 시험 동안 경구로 칼슘과 비타민 D를 보충받을 것이다. 각 환자는 12 주 동안 추적될 것이다. 시험 기간 후 치료는 연구자의 판단에 따른다(졸레드론산 4 ㎎(=Zometa® 4 ㎎)은 모든 고형암으로부터의 골 전이와 다발성 골수종으로부터의 골 병변에 대해 허가되어 있다).
전체, 102명의 환자를 모아 아래 6가지 처리 아암(arm)의 각각을 위해 17명의 환자를 무작위화할 것이다(모든 환자는 경구로 칼슘과 비타민 D를 보충받을 것이다):
1. 0, 21, 42 및 63 일에 ZOMETA 4 ㎎ 정맥내, 및
0 일부터 84 일까지 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 10 ㎎ 경구, o.d.
2. 0, 21, 42 및 63 일에 ZOMETA 4 ㎎ 정맥내, 및
0 일부터 84 일까지 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 25 ㎎ 경구, o.d.
3. 0, 21, 42 및 63 일에 ZOMETA 4 ㎎ 정맥내, 및
0 일부터 84 일까지 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 50 ㎎ 경구, o.d.
4. 0 일부터 84 일까지 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 25 ㎎ 경구, o.d.
5. 0 일부터 84 일까지 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 50 ㎎ 경구, o.d.
6. 0, 21, 42 및 63 일에 ZOMETA 4 ㎎ 정맥내(대조 아암)
17명의 환자를 각 투여군 수준으로 넣어 군 당 2명의 탈락을 허용하는 군 당 15명의 평가가능한 환자를 만들 것이다. 각 군은 적어도 5명의 유방암 환자, 5명의 호르몬-불응성 전립선암 환자 및 7명의 임의의 종양 존재를 갖는 환자를 포함할 것이다.
ZOMETA 4 ㎎은 100 ㎖ 이상의 최종 주입 부피로 적어도 15 분에 걸쳐 정맥내 주입물로 제공될 것이다. ZOMETA는 Ca2+ 또는 다른 이가 양이온을 함유하는 용액과 함께 제공되어서는 안된다. 섭취 시간이 처리 기간에 걸쳐 동일하여야 한다는 것을 제외하고는, N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드의 경구 섭취에 관한 제한은 없다. 그런 다음 각 환자는 12 주간 추적되어 안전성 데이터와 골 재흡수 및 형성 표지 데이터를 모을 것이다.
도식적 설계 다이어그램
기간 스크리닝 무작위화 및 평가, 군 (1) 내지 (6) 평가, 군 (1) 내지 (6)
방문 1 2 3, 4, 5, 6, 7
주 -2 주 0 1, 3, 6, 9, 12
처리* 무처리 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)- 사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드*** + Zometa**(군 1-3) N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4- 일)-벤즈아미드 단독(군 4-5) Zometa** 단독(군 6) N-[1-(시아노메틸-카르바모일)- 사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 + Zometa**(군 1-3) N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 단독(군 4-5) Zometa** 단독(군 6)
* 모든 환자는 경구로 칼슘과 비타민 D를 보충받을 것이다(섹션 3.4.2, 칼슘 및 비타민 보충 참조).
** ZOMETA 4 ㎎은 15 분 이상에 걸쳐 단일 주입(100 ㎖)으로 3 주 마다 제공된다(즉, 방문 2, 4, 5 및 6회에).
*** 위약과 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 포함 경질 젤라틴 캡슐(㎎)의 조성물을 투여 시간 제한 없이 1일 1회 제공한다.
위약 5 ㎎ 25 ㎎ 50 ㎎
N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드 수소 말리에이트 - (1)6.41 (2)32.05 (3)64.1
락토스 전분 예비젤라틴화 전분 콜로이드성 무수 실리카 스테아르산마그네슘 캡슐 충전물의 총 중량 210.6 144.0 - 1.8 3.6 360 276.2 - 72.0 1.8 3.6 360.0 250.55 - 72.0 1.8 3.6 360.0 218.5 - 72.0 1.8 3.6 360.0
(1) 5 ㎎ 유리 염기에 해당
(2) 25 ㎎ 유리 염기에 해당
(3) 50 ㎎ 유리 염기에 해당

Claims (7)

  1. 동시, 순차 또는 별도 사용을 위해,
    하기 화학식 I의 비스포스포네이트, 그의 생리학상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 염, 그의 제약학상 허용가능한 염, 또는 그의 임의의 수화물; 및
    (a) 하기 화학식 Ⅴ의 카텝신 K 저해제, 또는 그의 생리학상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 염, 또는 택일적으로
    (b) 하기 화학식 Ⅶ의 다른 계열의 카텝신 K 저해제, 또는 그의 생리학상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 염
    을 조합하여 포함하는 제약 제제.
    <화학식 I>
    Figure 112006004431260-PCT00010
    [상기 식에서, X는 수소, 하이드록실, 아미노 또는 알카노일이거나, 또는 C1-C4알킬 또는 알카노일에 의해 치환된 아미노 기이고;
    R은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    Rx는 비치환 또는 치환된 아미노 기를 함유하는 측쇄이거나, 또는 방향족 질소-함유 헤테로사이클을 포함하는 질소 함유 헤테로사이클이다]
    <화학식 V>
    Figure 112006004431260-PCT00011
    [상기 식에서, R1은 비치환 또는 치환된, 아릴, 아릴-저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬이고;
    R2와 R3는 함께, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하도록 O, S 또는 NR6에 의해 차단되거나 차단되지 않은 저급 알킬렌을 나타내고, R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이며;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴-저급 알킬, -C(O)OR7 또는 -C(O)NR7R8이고, 이때 R7은 비치환 또는 치환된, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며, R8은 H, 또는 비치환 또는 치환된, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬, 바이사이클로알킬, 바이사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이거나, 또는
    R4와 R5는 함께, 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하도록 O, S 또는 NR6에 의해 차단되거나 차단되지 않은 저급 알킬렌을 나타내고, R6는 수소, 저 급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이거나, 또는
    R4는 H, 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고, R5는 화학식 -X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z의 치환기이며;
    Y1은 0, S, SO, SO2, N(R6)SO2, N-R6, SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO이고;
    N은 0 또는 1이고;
    P는 0 또는 1이고;
    X2는 저급 알킬렌이거나, 또는 n이 0일 때, X2는 또한 O, S, SO, SO2, NR6, SO2NR6, CONR6 또는 NR6CO에 의해 차단된 C2-C7-알킬렌이고, R6는 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬이며;
    Ar는 아릴렌이고;
    Z는 하이드록실, 아실옥시, 카르복실, 에스테르화 카르복실, 아미드화 카르복실, 아미노설포닐, (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)아미노설포닐, 또는 (저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬)설포닐아미노카르보닐이거나, 또는 Z는 테트라졸릴, 트리아졸릴 또는 이미다졸릴이고;
    Q는 직접 결합, 저급 알킬렌, Y1-저급 알킬렌, 또는 Y1에 의해 차단된 C2-C7-알킬렌이고;
    X1은 -C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -P(O)(OR6)-이고, R6는 상기 정의한 바와 같으며;
    Y는 산소 또는 황이고;
    L은 비치환 또는 치환된, -Het-, -Het-CH2- 또는 -CH2-Het-이고, Het는 O, N 및 S로부터 선택되는 헤테로원자이며;
    x는 0 또는 1이고;
    상기 정의에서 아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴을 나타낸다]
    <화학식 VII>
    Figure 112006004431260-PCT00012
    [상기 식에서, R10은 H, -R14, -OR14 또는 NR13R14이고;
    R13은 H, 저급 알킬 또는 C3 내지 C10 사이클로알킬이고,
    R14는 저급 알킬 또는 C3 내지 C10 사이클로알킬이고,
    R13 및 R14는 독립적으로 비치환되거나 또는 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, CN, NO2, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노에 의해 치환되며;
    R11은 -CO-NR15R16, -NH-CO-R15, -CH2-NH-C(O)-R15, -CO-R15, -S(O)-R15, -S(O)2-R15, -CH2-CO-R15 또는 -CH2-NR15R16이고;
    R15은 아릴, 아릴-저급 알킬, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬이고,
    R16은 H, 아릴, 아릴-저급 알킬, 아릴-저급 알케닐, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬이거나, 또는
    R15과 R16은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 결합하여 N-헤테로사이클릴 기를 형성하고,
    상기 N-헤테로사이클릴은 3 내지 8개의 고리 원자를 가지고 그의 질소 원자를 통해 결합되며 N, NR17, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택된 추가의 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 포화, 부분 불포화 또는 방향족 질소 함유 헤테로사이클릭 잔기를 의미하고, 이때 R17은 H, 또는 비치환 또는 치환된, 저급 알킬, 카르복시, 아실(저급 알킬 아실, 예를 들어 포르밀, 아세틸 또는 프로피 오닐, 또는 아릴 아실, 예를 들어 벤조일을 모두 포함한다), 아미도, 아릴, S(O) 또는 S(0)2이며,
    상기 N-헤테로사이클릴은, 예를 들어 벤젠 또는 피리딘 고리와 바이사이클릭 구조로 융합되거나 융합되지 않고,
    상기 N-헤테로사이클릴은 3원 내지 8원의 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리와 스피로(spiro) 구조로 연결되거나 연결되지 않으며, 이때 헤테로사이클릭 고리는 3 내지 10개의 고리 원을 가지고 N, NR16, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, R16은 상기 정의한 바와 같고,
    상기 헤테로사이클릴은 3 내지 10개의 고리 원을 가지고 N, NR17, O, S, S(O) 및 S(O)2로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며, R17은 상기 정의한 바와 같고,
    R15과 R16은 독립적으로 비치환되거나, 또는 할로, 하이드록시, 옥소, 저급 알콕시, CN, NO2, 및 비치환 또는 치환된, 모노- 또는 디-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 저급-알콕시, 아릴, 아릴-저급 알킬, N-헤테로사이클릴 및 N-헤테로사이클릴-저급 알킬(여기에서 치환은 할로, 하이드록시, 저급 알콕시, 저급 알콕시-저급 알킬, 저급 알콕시-카르보닐, CN, NO2, N-헤테로사이클릴, N-헤테로 사이클릴-저급 알킬, 및 모노- 또는 디-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 포함한다)로부터 선택된 1개 이상의 기, 예를 들어 1 내지 3개의 기에 의해 치환되며;
    R12는 독립적으로 H, 또는 비치환 또는 치환된, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, C3-C10사이클로알킬, C3-C10사이클로알킬-저급 알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-저급 알킬이고, 이때 R2는 비치환되거나 또는 할로, 하이드록시, 옥소, 저급 알콕시, CN, NO2, 또는 모노- 또는 디-저급 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노에 의해 치환된다].
  2. 제1항에 있어서, 악성 질환, 골 전이, 암세포 성장, 및(또는) 암 요법-유도된 골 소실을 치료하기 위해 사용되는 제약 제제.
  3. 악성 질환, 골 전이, 암세포 성장, 및(또는) 암 요법-유도된 골 소실의 치료를 위해 제1항에 따른 비스포스포네이트와 병용하기 위한, 의약을 제조하기 위한 제1항에 따른 카텝신 K 저해제의 용도; 또는 유효량의 제1항에 따른 비스포스포네이트 및 유효량의 제1항에 따른 카텝신 K 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 악성 질환, 골 전이, 암세포 성장, 및(또는) 암 요법-유도된 골 소실을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  4. 양성 질환, 골 소실 질환, 골다공증 또는 골관절염의 치료를 위해 제1항에 따른 비스포스포네이트와 병용하기 위한, 의약을 제조하기 위한 제1항에 따른 카텝신 K 저해제의 용도; 또는 유효량의 제1항에 따른 비스포스포네이트 및 유효량의 제1항에 따른 카텝신 K 저해제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 양성 질환, 골 소실 질환, 골다공증 또는 골관절염을 앓고 있는 환자의 치료 방법.
  5. 졸레드론산 및 카텝신 K 저해제를 포함하는, 골 전이, 암세포 성장, 및(또는) 암 요법-유도된 골 소실을 저해하기 위한 제약 조성물.
  6. 카텝신 K 저해제가 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-[4-(1-프로필)-피페라진-1-일]-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-벤질-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤 즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-사이클로펜틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(피페리딘-4-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(1-프로필-피페리딘-4-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일]-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-2,2-디메틸-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-2,2-디메틸-3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-프로피온아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-피페라진-1-일-벤즈아미드; 4-(4-{[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미 딘-5-일메틸]-카르바모일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; 4-(3-{[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-카르바모일}-페닐)-피페라진-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(2-에톡시-에틸)-피페라진-1-일]-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-메톡시-3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-(2-디메틸아미노-에톡시)-4-메톡시-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-디메틸아미노메틸-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-[1-(2-메톡시-에틸)-피페리딘-4-일메틸]-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-4-메톡시-3-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-벤즈아미드; N-[2-시아노-4-(2,2-디메틸-프로필아미노)-피리미딘-5-일메틸]-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)-페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드 및 이들의 제약학상 허용가능한 염의 군으로부터 선택된 것인 제1항 또는 제2항에 따른 제약 제제, 제3항 또는 제4항에 따른 용도 또는 방법, 또는 제5항에 따른 제약 조성물.
  7. 카텝신 K 저해제가 N-[1-(시아노메틸-카르바모일)-사이클로헥실]-4-(4-(1-프로필)-피페라진-1-일)-벤즈아미드 또는 그의 제약학상 허용가능한 염이고, 비스포스포네이트가 2-(이미다졸-1-일)-1-하이드록시에탄-1,1-디포스폰산(졸레드론산) 또는 그의 약리학상 허용가능한 염인 제1항 또는 제2항에 따른 제약 제제, 제3항 또는 제4항에 따른 용도 또는 방법, 또는 제5항에 따른 제약 조성물.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070135448A1 (en) * 2003-11-19 2007-06-14 Martin Missbach Use of cathepsin k inhibitors for treating of severe bone loss diseases
GB0427380D0 (en) * 2004-12-14 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
US20080219996A1 (en) * 2005-09-26 2008-09-11 Thea Kalebic Molecular Markers Associated with Bone Metastasis
US20100331545A1 (en) * 2007-10-24 2010-12-30 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Regulator for signaling toll-like receptor, which comprises cathepsin inhibitor as active ingredient
US10590084B2 (en) 2016-03-09 2020-03-17 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
US11292801B2 (en) 2016-07-05 2022-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CA3038331A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
US20210298890A1 (en) 2018-06-27 2021-09-30 Cirlo Gmbh Implants for recruiting and removing circulating tumor cells
WO2021122803A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Cirlo Gmbh Tubular shaped elongated catheter device assemblies for interacting with components of bodily fluids, method for recovering cells, cell aggregates and exosomes from a tubular shaped elongated catheter device and smart tubular shaped elongated catheter device assemblies for monitoring interaction with components of bodily fluids
WO2023212104A1 (en) * 2022-04-27 2023-11-02 The Regents Of The University Of California Methods and agents for preventing skeletal aging, osteoporosis and obesity

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5501969A (en) * 1994-03-08 1996-03-26 Human Genome Sciences, Inc. Human osteoclast-derived cathepsin
US6544767B1 (en) * 1994-10-27 2003-04-08 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathespin O2 protease
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
JP2002521450A (ja) * 1998-07-29 2002-07-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド インテグリン受容体アンタゴニスト
US5998390A (en) * 1998-09-28 1999-12-07 The Research Foundation Of State University Of New York Combination of bisphosphonate and tetracycline
JP2002539190A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
DE60019580T2 (de) * 1999-05-21 2006-03-09 Novartis Ag Verwendung von biphosphonsäuren zur behandlung von angiogenese
GB0003111D0 (en) * 2000-02-10 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
US6468559B1 (en) * 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
CA2466115A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors

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