MXPA06005635A - Uso de inhibidores de catepsina k para tratamiento de enfermedades de perdida osea severa. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere de manera general a inhibidores de catepsina K y su uso en crecimiento oseo. De manera especifica, la invencion se refiere al uso de inhibidores de catepsina K para estimular la formacion de hueso nuevo en pacientes en necesidad de lo mismo.

Description

USO DE INHIBIDORES DE CATEPSINA K PARA TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE PERDIDA OSEA SEVERA Esta invención se refiere de manera general a inhibidores de catepsina K y su uso en crecimiento de huesos. De manera específica, la invención se refiere al uso de inhibidores de catepsina K para estimular la formación de hueso nuevo en pacientes con necesidad de lo mismo. La catepsina K fue clonada y encontrada expresada específicamente en osteoclastos (Tezuka, K. et al. , 1994, J Biol Chem 269: 1 106-1 109; Shi, G.P. et al. , 1995, FEBS Lett 357:129-134; Bromme, D. y Okamoto. K., 1995, Biol Chem Hoppe Seyler 376:379-384-, Bromme, D. et al. , 1996, J Biol Chem 271 :2126-2132; Drake, F.H. et al. , 1996, J Biol Chem 27 1 : 1251 1-12516). Concurrente con la clonación, el desorden recesivo autosomal, picnodisostosis, caracterizado por un fenotipo osteopetrótico con una disminución en la resorción de hueso, se mapeó a mutaciones presentes en el gene de catepsina K. A la fecha, se sabe que todas las mutaciones identificadas en el gene de catepsina K resultan en proteína inactiva (Gelb, B. D. et al. , 1996, Science 273: 1236-121 3) 8: Johnson, M.R. et al. , 1996, Genome Res 6: 1050-1055. La catepsina K es sintetizada como una pre-pro enzima de '37 kDa, la cual es ubicada al compartimento lisosomal y donde presumiblemente es autoactivada a la enzima madura de 27 kDa a pH bajo (McQueney, M.S. et al. , 1997, J Biol Chem 272: 13955- 13960; Little od-Evans, A. et al., 1 997, Bone 20:81 -86). La catepsina K está muy estrechamente relacionada con la catepsina S teniendo 565 de identidad de secuencia en el nivel de aminoácidos. La especificidad de substrato S2P2 de la catepsina K es similar a aquélla de la catepsina S con una preferencia en las posiciones P1 y P2 para un residuo cargado positivamente, tal como arginina, y un residuo hidrofóbico tal como fenilalanina o leucina, respectivamente (Bromme, D. et al., 1996, J Biol Chem 271 : 2126-2132; Bossard, M.J. et al. , 1996) J Biol Chem 271 : 12517- 12524). La catepsina K es activa en un amplio rango de pH con actividad significativa entre pH 4-8, permitiendo así una buena actividad catalítica en las lagunas de resorción de osteoclastos, donde el pH es aproximadamente 4-5. el colágeno humano tipo I , el principal colágeno en el hueso es un buen substrato para catepsina K (Kafienah, W. , et al. , 1998, Biochem J 331 :727-732). En experimentos in vitro usando oligonucleótidos antisentido para la catepsina K, se ha mostrado resorción de hueso disminuida in vitro probablemente debido a una reducción en la traducción de mRNa de catepsina K (Inui, T., et al. , 1997, J Biol Chem 272:8109-81 12. La estructura de cristal de catepsina H ha sido resuelta (McGrath, M.E., et al. , 1997, Nat Struct Biol 4: 105-109; Zhao, B. , et al. , 1997, Nat Struct Biol 4: 1 09-1 1 ) e inhibidores basados en péptido selectivos de catepsina K (Bromme, D. , et al., 1996, Biochem J 315:85-89-, Thompson, S.K., et al. , 1997, Proc Nati. Acad Sci USA 94: 14249-14254) e inhibidores no basados en péptido de catepsina K (WO 03/020721) han sido desarrollados. La resorción de hueso es realizada principalmente por células gigantes multinucleares, los osteoclastos. . El mecanismo por el cual los osteoclastos resorben hueso es mediante una unión celular inicial a tejido óseo seguido por la formación de un compartimento extracelular o lagunas.

Las lagunas son mantenidas a un pH bajo mediante una bomba de protones-ATP. El ambiente acidificado permite la desmineralización inicial del hueso seguido por la degradación de proteínas óseas o colágeno mediante proteasas, tales como cisteína proteasas (Delaisse, J.M. et al., 1980, Biochem J 192:365-368; Delaisse, J. et al. , 1984, Biochem Biophys Res Commun:441 -447; Delaisse, J.M. et al. , 1987, Bone 8:305-313). El colágeno constituye 95% de la matriz orgánica del hueso. Por lo tanto, las proteasas tales como catepsina K involucradas en la degradación de colágeno son un componente esencial de producción de hueso. El esqueleto está siendo remodelado constantemente por un balance entre osteoblastos que yacen bajo hueso nuevo y osteoclastos que descomponen o resorben el hueso. En algunas condiciones de enfermedad y edad avanzada, el balance entre la formación y resorción ósea se rompe; el hueso es removido a una velocidad más rápida. Tal desequilibrio de resorción prolongado sobre una duración larga conduce a estructura ósea más débil y un mayor riesgo de fracturas. De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado de manera sorprendente que los inhibidores de catepsina K ejercen efectos formadores de hueso en un modelo animal in vivo (ver Ejemplo 1 ). Por ejemplo, un efecto formador de hueso en ciertos huesos, por ejemplo, densidad mineral ósea incrementada (BMD) y fuerza ósea incrementada es observada cuando un inhibidor de catepsina K es administrado de manera oral a monos cynomolgus con ovariectomía (OVX) dos veces al día durante dieciocho meses. De esta manera, los inhibidores de catepsina K son particularmente útiles en el tratamiento de una forma severa de varios desórdenes de pérdida ósea, incluyendo, por ejemplo, osteoporosis, osteopenia, tumores (especialmente invasión de tumor y metástasis ósea (BM)), hipercalcemia inducida por tumor (TIH) y mieloma múltiple (MM). De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una forma severa de enfermedades de pérdida ósea en un paciente en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de catepsina K al paciente. La invención proporciona además el uso de un inhibidor de catepsina K en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una forma severa de enfermedades de pérdida ósea en mamíferos, por ejemplo, humanos. La ¡nvención proporciona aún adicionalmente, el uso de un inhibidor de catepsina K y otros agentes, útiles en el tratamiento de enfermedades de pérdida ósea, para tratar una forma severa de enfermedades de pérdida ósea en mamíferos, por ejemplo, humanos. De preferencia, la invención es usada para el tratamiento de enfermedades y condiciones médicas en las cuales se usan los inhibidores de catepsina K para estimular el crecimiento de hueso. Por ejemplo, la invención puede ser usada para el tratamiento de enfermedades y condiciones que involucran pérdida ósea excesiva o inapropiada, por ejemplo, como el resultado de metabolismo óseo inapropiado. Ejemplos de tales enfermedades y condiciones incluyen formas severas de enfermedades y condiciones benignas, tales como osteoporosis de varios orígenes, enfermedad periodontal; y enfermedades especialmente malignas, tales como MM y TIH y BM asociados con varios tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de pecho, próstata, pulmón, riñon, ovario u osteosarcoma. Generalmente, la invención puede ser usada para tratar enfermedades de pérdida ósea severa también en otras circunstancias donde pueden usarse los inhibidores de catepsina K, por ejemplo, cuando se usan inhibidores de catepsina K en curación de fractura de hueso, osteonecrosis o tratamiento de aflojamiento de protesis. Los inhibidores de catepsina K son particularmente útiles para tratar formas severas de enfermedades de metabolismo óseo incluyendo osteoporosis, osteoartrirtis y otras arthritis inflamatorias, y pérdida de hueso en general, incluyendo pérdida de hueso relacionada con la edad, y en particular enfermedad periodontal. Adicionalmente, los inhibidores de catepsina K mejora sorprendentemente la fuerza del hueso debido no solo a su efecto anti-resorptivo (el cual es esperado y conocido de la literatura), sino también a través de su sorprendente efecto formador de hueso. De preferencia, los inhibidores de catepsina K aumentan la densidad mineral de hueso femoral y espinal (BMD) y la fuerza del hueso. De esta manera, la invención se refiere al uso de inhibidores de catepsina K para la fabricación de un medicamento para reducir el riesgo de fractura de hueso, de preferencia fractura de hueso espinal y femoral, en mamíferos, de preferencia un mamífero, por ejemplo, humano, más preferiblemente una mujer post-menopáusica en riesgo de o que tiene ostoeporosis, por ejemplo, osteoporosis severa. El medicamento puede ser empleado para aumentar la rigidez y/o dureza en un sitio de un trauma potencial o en un sitio de un trauma real. El trauma generalmente incluye fractura, trauma quirúrgico, reemplazo de articulación, procedimientos ortopédicos y similares. Aumentar la rigidez y/o dureza del hueso generalmente incluye aumentar la densidad mineral de huesos particulares, por ejemplo, el sitio subperiosteal de las vértebras y huesos largos, aumentar la fuerza de hueso y similares. Reducir la incidencia de fractura generalmente incluye reducir la probabilidad o incidencia real de fractura para un sujeto comparado con una población de control sin tratar. Más aún, la densidad mineral de hueso femoral puede predecir el riesgo a largo plazo de fractura de hueso en general (Melton et al. , J. de Bone and Miner Res, 2003: 18(2):312-31 8). Los usos y métodos de la presente invención representan una mejora a terapia existente de enfermedades de pérdida ósea, en la cual, por ejemplo, se usan los bisfosfonatos para prevenir o inhibir el desarrollo de metástasis ósea o resorción de hueso excesiva, y también para la terapia de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide y osteoartritis, así como para todas las formas de osteoporosis y osteopenia.

De esta manera, en la presente descripción los términos "tratamiento" o "trata" se refieren tanto a tratamiento profiláctico o preventivo, así como curativo, o tratamiento de enfermedades de pérdida ósea severa, en particular tratamiento de osteoporosis severa. Así, en modalidades particulares la invención proporciona: un método para el tratamiento de una forma severa de enfermedad de pérdida ósea en un paciente en necesidad de tal tratamiento, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de catepsina K al paciente; el uso de un inhibidor de catepsina K en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una forma severa o formas severas de enfermedades de pérdida ósea; o el uso de un inhibidor de catepsina K como un agente para tratamiento de una forma severa o formas severas de enfermedades de pérdida ósea. Para estas indicaciones, la dosificación apropiada variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, el inhibidor de catepsina K particular a ser empleado, el huésped, el modo de administración y la naturaleza y severidad de la condición siendo tratada. Sin embargo, en general, resultados satisfactorios en animales son indicados para ser obtenidos a una dosificación diaria desde aproximadamente 1 hasta aproximadmente 300 mg/kg de peso corporal animal. En mamíferos superiores, porejemplo, humanos, una dosificación diaria indicada está en el rango de aproximadamente 0.01 hasa aproximadamente 2 g de un compuesto de acuerdo con la ¡nvención, convenientemente administrado, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día. Los inhibidores de catepsina K pueden ser administrados en una manera usual, por ejemplo, de manera oral, por ejemplo, en la forma de tabletas o cápsulas, o de manera parenteral, por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección o soluciones. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas comprendiendo los inhibidores de catepsina K en asociación con al menos un portador farmacéutico o diluyente para usarse en el tratamiento de una forma severa de enfermedades de pérdida ósea. Tales composiciones pueden ser fabricadas en una manera convencional. Las formas de dosificación de unidad pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 2.5 mg hasta aproximadamente 1000 mg del inhibidor de catepsina K. En otro aspecto, la invención proporciona un rango de dosificación particular para un inhibidor de catepsina K específico, es decir, N-[1 - (cianometiI-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-propil-piperazin-1 -il)-benzamida (Compuesto A), el cual es eficaz y bien tolerado, es decir, seguro para que lo tome un paciente. El rango preferido está entre 1 y 50 mg de Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad de la base de Compuesto A está entre 1 y 50 mg por día para una persona adulta, es decir, una persona mayor a 20 años. Las dosificaciones más preferidas están por debajo de 50.1 mg de compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad de la base de Compuesto A es menor que 50.1 mg, por ejemplo, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg; aún más preferida entre 1 y 50 mg, por ejemplo, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg; aún más preferida entre 5 y 50 mg, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg; aún más preferida entre 5 y 25 mg, por ejemplo, 5 mg, 10 mg, 25 mg; u otras dosificaciones preferidas son 1 , 5, 10, 25 o 50 mg de Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la cantidad de la base de Compuesto A es 1 , 5, 10, 25 o 50 mg. Una sal preferida para Compuesto A es la sal de maleato, por ejemplo, un rango preferido está entre 1 y 64.1 mg de la sal de maleato de Compuesto A, por ejemplo, menos de 64.2 mg. Los inhibidores de catepsina K usados en la presente invención son normalmente aquéllos que forman hueso, en particular estimulan la formación ósea cortical en el sitio subperiosteal, es decir, vértebras y huesos largos. De preferencia, los inhibidores de catepsina K usados en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento de la presente invención normalmente comprenden un inhibidor de catepsina K, por ejemplo, descrito en WO 9523222, WO 9630353, WO 9640737, WO 9716433, WO 9801 133, WO 9805336, WO 9808802, WO 9846582, WO 9848799, WO 9849152, WO 9850342, WO 9850533, WO 9850534, WO 991 1637, WO 9924460, WO 994891 1 , WO 9959526, WO 9959570, WO 9964399, WO 9966925, WO 0029408, WO 0038687, WO 00391 15, WO 0048993, WO 004901 1 , WO 0054769, WO 0055124, WO 0055125, WO 0055126, WO 0055144, WO 0058296, WO 0059881 , WO 01091 10, WO 0109169, WO 01 19808, WO 01 19816, WO 0134153, WO 0134155, WO 0134155, WO 0134156, WO 0134157, WO 0134158, WO 0320721 , WO 0320278, WO 0313518, WO 02100849, WO 0298406, WO 0296892, WO 0292563, WO 0288106, WO 0280920, WO 0270519, WO 0270517, WO 0269992, WO 0269901 , WO 0257270, WO 0257249, WO 0257248, WO 0257246, WO 0158886, WO 0155123 o un compuesto de fórmula V, o un éster fisiológicamente aceptable y -cortable o una sal del mismo en donde R1 es (arilo, aril-alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heterociclo o heterociclil-alquilo inferior) opcionalmente substituido; R2 y R3 juntos representan alquileno inferior, opcionalmente interrumpido por O, S o NR6, con el fin de formar un anillo con el átomo de carbono al cual están unidos y R6 es hidrógeno, alquilo ¡nferior o aril-alquilo inferior; R4 y R5 son independientemente H, o (alquilo inferior o aril-alquilo inferior) opcionalmente substituido, -C(O)OR7, o -C(O)NR7R8, en donde R7 es (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilo o heterociclilo) opcionalmente substituidos, y R8 es H, o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquio o heterociclilo) opcionalmente substituidos; o R4 y R5 juntos representan alquileno inferior, opcionalmente interrumpido por O, S o NR.6, con el fin de formar un anillo con el átomo de carbono al cual están unidos y R6 es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo ¡nferior; o R4 es H o alquilo inferior opcionalmente substituido y R5 es un substituyente de fórmula -X2-(Y1)n-(Ar)p-Q-Z, en donde Y1 es O, S, SO, SO2, N(R6)SO2, N-R6, SO2NR6, CONR6 o NR6CO; N es cero o uno; P es cero o uno; X2 es alquileno inferior; o cuando n es cero, X2 es también C2-C7-aIquiIeno interrumpido por O, S, SO, S02, NR6, S02NR6, CONR6 o NR6CO, y R6 es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior; Ar es arileno; Z es hidroxilo, aciloxi, carboxilo, carboxilo esterificado, carboxilo amidado, aminosulfonilo (alquilo inferior o aril-alquilo inferior)aminosulfonilo, o (alquilo inferior o aril-alquilo inferior)sulfonilaminocarbonilo; o Z es tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo; Q es un enlace directo, alquileno inferior, Y1-alquileno inferior o C2-C7- alquileno interrumpido por Y1; X1 es C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -P(0)(OR6)-, y R6 es como se define antes; Y es oxígeno o azufre; L es opcionalmente substituido -Het-, -Het-CH2- o -CH2-Het- y Het es un heteroátomo seleccionado de O, N o S; y X es cero o uno; y arilo en las definiciones anteriores representa arilo heterocíclico o carbocíclico. Los compuestos particulares de fórmula V son aquéllos en donde R1 es un fenilo substituido, por ejemplo mientras que el substituyente es un substituyente heterocíclico conteniendo nitrógeno opcionalmente substituido (=Hetlv). Este substituyente puede estar en la posición 2- o 3-del anillo fenilo, aunque de preferencia en la posición 4. Hetlv significa un sistema de anillo heterocíclico conteniendo al menos un átomo de nitrógeno, de 2 a 10, de preferencia de 3 a 7, muy preferiblemente 4 o 5, átomos de carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales seleccionados de O, S o de preferencia N. Het?v puede comprender un heterociclo insaturado, por ejemplo, aromático, conteniendo nitrógeno; aunque de preferencia comprende un heterociclo conteniendo nitrógeno saturado. Los heterociclos conteniendo nitrógeno saturados particularmente preferidos son piperazinilo, de preferencia piperazin-1 -ilo o piperidinilo, de preferencia piperidin-4-ilo.

Het?v puede ser substituido por uno o más substituyentes, por ejemplo, por hasta 5 substituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, amino, nitro, C^alquilo opcionalmente substituidos (por ejemplo, alquilo substituido por hidroxi, alquiloxi, amino, alquilamino opcionalmente substituido, dialquilamino opcionalmente substituido, arilo o heterociclilo), C1.4alcoxi. De preferencia Hetlv es substituido en un átomo de nitrógeno, muy preferiblemente mono-substituido en un átomo de nitrógeno. Los substituyentes preferidos para Hetlv son C^CT-alquilo inferior, C^CT-alcoxi ¡nferior-C -C7alquilo inferior, C5-C10aril-C1-C7alquilo inferior o C3-C8cicloalquiIo. Las modalidades particularmente preferidas de la invención proporcionan un compuesto de fórmula VI , o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en donde X es CH o N, y R9 es H, C^CT-alquilo inferior, CT-C -alcoxi-CT-C -alquilo ¡nferior, C5-C10aril- Cí-C^lquilo inferior o C3-C8cicloalquilo. De esta manera, ejemplos particulares de R9 como C-.-C7alquilo inferior son metilo, etilo, n-propilo o i-propilo son preferidos. Un ejemplo particular de R como C?-C7alcoxi inferior-C^CT-alquilo inferior es metoxietilo. Un ejemplo particular de R como C5-C10aril-C1-C7alquilo inferior es bencilo. Un ejemplo particular de R como C3-C8cicloalquilo es ciclopentilo. Ejemplos de compuestos particulares de fórmula VI son: N-[1- (cianometiI-carbamoil)-ciclohexil]-4-(piperazin-1 -il)-benzamida; N-[1 - cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-metil-piperazin-1 -il)-benzamida; N-[1 - (cianometil-carbamoil)-ciclohexiI]-4-(4-etil-piperazin-1 -iI)-benzamida; N-[1 - (cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[4-(1 -propil)-piperazin-1 -il]-benzamida; N-[1 -(cianometil-carbamoil)-cicIohexil]-4-(4-isopropil-piperazin-1 -iI)- benzamida; N-[1 -(cianometil-carbamoil)-cicIohexil]-4-(4-bencil-piperazin-1 -il)-benzamida; N-[1 -(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il]-benzamida; N-[1 -(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(1 -propil-piperidin-4-il)-benzamida; N-[1 -(cianometil-carbamoil)-cicIohexil]-4-[1 -(2-metoxi-etil)-piperidin-4-il]-benzamida; N-[1 -(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-ciclohexil]-4-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-benzamida; N-[1 - (cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(1 -c¡clopentiI-piper¡d¡n-4-il)-benzamida; N-[1 -(cianometil-carbamoiI)-ciclohexil]-4-(1 -metil-piperidin-4-il)-benzamida; y N-[1 -(cianometil-carbamoiI)-ciclohexil]-4-(piperidin-4-il)-benzamida. El inhibidor de catepsina K más preferido para uso en la invención es N-[1 -(cianometil-cabramoil)-ciclohexilj-4-[4-(1 -propil)-piperazin-1 -il]-benzamida o una sal farmacológicamente aceptable de la misma. Todos los inhibidores de catepsina K mencionados antes son conocidos a partir de la literatura. Esto incluye su producción (ver, por ejemplo, US 6,353, 017B1 , pp. 15-17). Una clase alternativa de compuestos inhibidores de catepsina K para uso en la invención comprende un compuesto de fórmula Vil , o un éster fisiológicamente aceptable y-cortable o una sal del mismo en donde R10 es H, -R14, -OR14 o NR13R14, en donde R13 es H, alquilo inferior o C3 a C10 cicloalquilo, y R14 es alquilo inferior o C3 a C10 cicloalquilo, y en donde R13 y R14 son independientemente, opcionalmente substituido por halo, hidroxi, alcoxi inferior, CN, N02, u opcionalmente amino substituido con mono- o di-alquilo inferior; R11 es -CO-N R15 R16, -NH-CO-R15, -CH2-NH-C(0)-R15, -CO-R15, -S(0)-R15, -S(0)2-R15, -CH2-CO-R15 o -CH2-N R15 R 6, en donde R15 es arilo, aril-alquilo inferior, C3-C10cicloalquilo, C3-C?0cicloalquil-alquiIo inferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior, R16 es H, arilo, aril-alquilo inferior, aril-alquenllo inferior, C3- C10cicloalquilo, C3-C10cicloalquil-alquiIo inferior, heterociclilo o heterociclilalquilo inferior, o en donde R15 y R16 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se juntan para formar un grupo N-heterociclilo, en donde N-heterociclilo denota un nitrógeno saturado, parcialmente insaturado o aromático conteniendo una porción heterocíclica unida vía un átomo de nitrógeno del mismo teniendo de 3 a 8 átomos de anillo opcionalmente conteniendo 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales, seleccionados de N, NR17, O, S, S(O) o S(0)2, en donde R17 es H u opcionalmente substituido (alquilo inferior, carboxi, acilo (incluyendo tanto alquilo inferior acilo, por ejemplo, formilo, acetilo o propionilo, o aril acilo, por ejemplo benzoil), amido, arilo, S(O) o S(0)2), y en donde el N- heterociclilo es fusionado opcionalmente en una estructura bicíclica, por ejemplo, con un anillo de benceno o piridina, y en donde el N-heterociclilo es enlazado opcionalmente en una estructura espiro con un anillo de cicloalquilo de 3 a 8 miembros o heterocíclico, en donde el anillo heterocíclico tiene de 3 a 10 miembros de anillo y contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, NR16, O, S, S(O) o S(0)2, en donde R16 es como se define antes), y en donde el heteroclclilo denota un anillo teniendo de 3 a 10 miembros de anillo y conteniendo desde 1 hasta 3 heteroátomos seleccionados de N, NR17, O, S, S(O) o S(0)2, en donde R17 es como se define antes), y en donde R15 y R16 son independientemente, opcionalmente substituidos por uno o más grupos, por ejemplo, 1 -3 grupos, seleccionados de halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, CN o N02, u opcionalmente substituido (opcionalmente amino substituido con mono- o di-alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, arilalquilo inferior, N-heterociclilo o N-heterociclil-alquilo inferior (en donde la substitución opcional comprende desde 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alcoxi inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alcoxi inferior-carbonilo, CN, N02, N-heterociclilo o N-heterociclil- alquilo inferior, u opcionalmente amino substituido con mono- o di-alquilo inferior; R12 es independientemente H, u opcionalmente substituido (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, C3-C10cicloalquilo, C3-C10cicloalquil-alqu¡Io ¡nferior, heterociclilo o heterociclil-alquilo inferior), y en donde R2 es opcionalmente substituido por halo, hidroxi, oxo, alcoxi inferior, C, N02, u opcionalmente amino substituido con mono- o di-alquilo ¡nferior. Halo o halógeno denotan I, Br, Cl o F. El término "inferior" es referido antes y de aquí en adelante en relación con radicales o compuestos orgánicos respetivamente, se define tal como ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, de preferencia hasta e incluyendo 5 y ventajosamente uno, dos o tres átomos de carbono. Un grupo alquilo inferior es ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia 1 -5 átomos de carbono. Alquilo inferior representa; por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario o neopentilo (2,2-dimetilpropilo). Alquilo inferior halo-substituido es C^CT-alquilo inferior por hasta 6 átomos halo. Un grupo alcoxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario. Un grupo alqueno, alquenilo o alqueniloxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia 2-4 átomos de carbono y contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El alqueno inferior, alquenilo inferior o alquenioxi inferior representa, por ejemplo, vinilo, prop-1 -enilo, alilo, butenilo, isopropenilo o isobutenilo y los equivalentes oxi de los mismos. Un grupo alquino, alquinilo o alquiniloxi inferior es ramificado o no ramificado y contiene 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia 2-4 átomos de carbono y contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. El alquino o alquinilo ¡nferior representa, por ejemplo, etinilo, prop-1 -inilo, propargilo, butinilo, isopropinilo o isobutinilo y los equivalentes oxi de los mismos. En la presente descripción, los substituyentes conteniendo oxígeno, por ejemplo, alcoxl, alqueniloxi, alquiniloxi, carbonilo, etc., abarcan sus homólogos conteniendo azufre, por ejemplo, tioalcoxi, tioalqueniloxi, tioalquiniloxi, tiocarbonilo, sulfona, sulfóxido, etc. Arilo representa arilo carbocíclico o heterocíclico. El arilo carbocíclico representa arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico, por ejemplo, fenilo o fenilo mono-, di- o tri-substituido por uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, arilo, hidroxi, halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilendioxo inferior y oxi-C2-C3-alquileno y otros substituyentes, por ejemplo, como se describe en los ejemplos; o 1 - o 2-naftilo; o 1 - o 2-fenantrenilo. El alquilendioxi inferior es un substituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, por ejemplo, metilendioxi o etilendioxi. Oxi-C2-C3-aIquileno también es un substituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, por ejemplo, oxietileno u oxipropileno. Un ejemplo para oxi-C2-C3-alquilen-fenilo es 2,3-dihidrobenzofuran-5-ilo.

Preferido como arilo carbocíclico es naftilo, fenilo o fenilo opcionalmente substituido, por ejemplo, como se describe en los ejemplos, por ejemplo, mono- o disubstituido por alcoxi inferior, fenilo, halógeno alquilo inferior o trifluorometilo. El arilo heterocíclico representa heteroarilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo, piridilo, indolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales substituido, especialmente mono- o di-substituido como se define antes. De preferencia, el aril heterocíclico es piridilo, indolilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazlilo, imidazolilo, tienilo o cualquiera de dichos radicales substituido, especialmente mono- o di-substituido como se define antes. El cicloalqullo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente substituido por alquilo inferior, el cual contiene 3 a 10 carbonos de anillo y es ventajosamente ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo opcionalmente substituido por alquilo inferior. N-heterociclilo es como se define antes. Los substituyentes N-heterocíclicos preferidos son opcionalmente substituidos pirrolidina, pirrol, diazol, triazol, tetrazol, imidazol, oxazol, tiazol, piridina, pirimidina, triazina, piperidina, piperazina, morfolina, ftalimida, hidantoína, oxazolidinona o 2,6-dioxo-piperazina y, por ejemplo, como se describe de aquí en adelante en los ejemplos.

En una modalidad adicional, la invención proporciona un compuesto de fórmula VII I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R12 es como se define antes y R15 " y R16 " son como se define antes para R15 y R16, respectivamente. R12 de preferencia es R12, el cual es alquilo inferior, por ejemplo, cadena lineal o más preferiblemente d-C6 alquilo de cadena ramificada, por ejemplo, especialmente 2-etilbutilo, isobutilo o 2,2-dimetiIpropilo; o C3- C6cicIoalquilo, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo. R1 -"' y R16- pueC|e ser ta j que R15- y R16 - ju nto con e] ¿tomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo N-heterociclilo. R15'" de preferencia es opcionalmente substituido (aril-alquilo ¡nferior, heterociclil-arilo, N-heterocicIil-arilo o aril-N-heterocidilo (donde N-heterociclilo es como se define antes). R15 " es de preferencia opcionalmente substituido por desde 1 -4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior. Por ejemplo, R15'" es 4-metoxi-bencilo, 3-metoxi-bencilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-bencilo, 4-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-1 -il]-bencilo, 1 -metil-1 -fenil-et¡lo, 2-(4-metoxi-fenil)-1 , 1 -dimetil-etilo, 2-(4-fluoro-fenil)- 1 , 1 ,-dimetil-etilo, 4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-etilo, 2-[4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-f en i l]-1 , 1 -dimeti I-etilo, 2-{4-[4-(2-metoxi-etiI)-piperazin-1 -il]-fenil}-1 , 1 -dimetil-etilo, 2-{3-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-1 -il]-fenil-{1 , 1 -dimetil- etilo, 2-[3-(4-etil-piperazin-1-il)-feniI]-1 , 1 -dimetil-etilo, 2-[3-(4-isopropil- piperazin-1 -il)-fenil]-1 , 1 -dimetil-etilo, 1 , 1 -dimetil-2-(3-pirrolidin-1 -il-fenil)- etilo, 2-{3-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il]-fenil}-1 , 1 -dimetil-etilo, 2-(4- metoxi-fenil)-etilo, 2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-etilo, 2-[4-(4-isopropil- piperazin-1 -il)-fenil]-etilo, 2-{4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -il]-fenil}-etilo, 2-(3-metoxi-fenil)-etilo, 2-[3-(4-metil-piperazin-1 -iI)-fenil]-etilo, 2-[4-(4- isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-etilo, 2-pirrol-1 -il-etilo, 3-piperidin-1 -il-propilo, 2-(4-metoxi-fenil)-2-metil-propilo, 2-metil-2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-fenil]-propilo, 2-[4-(4-¡sopropil-piperazin-1 -il)-fenilo]-2-metil-propiIo, 2-{4-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin-1 -il]-fenil}-2-metil-propilo, 2-{4-[pirimidin-1 -il]-fenil}-2-meti-propilo, 4-(3-metoxi-fenil)-piperazin-1 -il-metiIo, 4-(4-metox¡-fenil)-piperazin-1 -il-metilo, 1 -metil-1 -(l -fenil-ciclopropil)-eti lo. Por ejemplo, R15'" y R 6 " junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un grupo N-heterociclilo es 4-(2-piridin-4-il-et¡l)-piperaz¡n-1-ilo, [4-(2-piridin-2-il-et¡I)-piperazin-1 -ilo, 4-piridin-4-ilmetil-piperaz¡n-1 -¡Io, 4-(2-piperidin-1 -il-etil)-piperazin-1 -ilo, 4-(2-pirrolidin-1 -iI-etiI)-piperazin-1 -ilo, 4-(2-dietilamino-etil)-piperazin-1 -ilo, 4-(3-dietilamino-propil)-piperazin-1-ilo, 4-(1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -ilo, 4-pirrolidin-1 -il-piperidin-1-ilo, 4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -ilo. En una modalidad preferida, la invención proporciona el uso de acuerdo con la invención de un compuesto de fórmula IX, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo en donde R12 es como se define antes y R15' es como se define antes para R15. R12 es de preferencia R12, el cual es alquilo ¡nferior, por ejemplo, cadena lineal o más preferiblemente d-C6 alquilo de cadena ramificada, por ejemplo, especialmente 2-etiIbutilo, isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; o C3- C6cicloalquilo, especialmente ciclopropilo, ciclopentilo o ciciohexilo. R15, es de preferencia opcionalmente substituido (aril-alquilo inferior, heterociclil-arilo, N-heterociclil-arilo o aril-N-heterociclilo (donde N-heterociclilo es cmo se define antes). R15, es de preferencia opcionalmente substituido por desde 1 -4 substituyentes seleccionados de halo, hidroxi, nitro, ciano, alquilo inferior, alcoxi inferior, alcoxi inferior-carbonilo o alcoxi inferior-alquilo ¡nferior. Por ejemplo, R15' es 4-metoxi-fenilo, 4-(1-propil-piperidin-4-il)-fen¡lo, 4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilo, 4-[1 -(2-metoxi-etil)-piperid¡n-4-il]-fen¡lo, 4-(4-propiI-piperazin-1 -il)-fenilo, 3-[4-(4-metiI-piperazin-1 -il)-fenil]-propionilo, 3-[3-(4-metil-piperazin-1 -iI)-fenilj-propionilo, 4-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenilo, 4-(4isopropil-piperazin-1 -iI)-fenilo, 4-[4-(2-etoxl-etil)-piperazin-1 -ilo]-fenilo, 4-[4-(2-metoxi-etil)-piperazin-1 -ll]-fenilo, 4-piperazin-1 -il-feniIo, 4-[4-(ter-butil éster de ácido carboxílico) piperazin-1 -il-]-fenilo, 3-[4-(ter-butil éster de ácido carboxílico) piperazin-1 -i l-]-feniIo, 3-(4-metil-piperazin-1 -iI)-f enilo, 3-(4-etil-piperazin-1 -il)-fenilo, 3-(4-isopropiI-piperazin-1 -iI)-fenilo, 3-[4-(2-metoxi- elil)-piperazin-1 -il]-fenilo, 3-[4-(2-eíoxi-eíil)-piperazin-1 -il]-fenilo, 3-(2- pirrolidin-1 -il-eíoxi)-fenilo, 3-(2-dimeíilamino-etoxi)-4-metoxi-feniIo, 4- dimeíilaminomeíil-fenilo, 4-(4-melil-piperazin-1 -ilmeíil)-fenilo, 4-[1-(2- meíoxi-etil)-piperidin-4-ilmetil]-fenilo, 4-metoxi-3-(2-piperidin-1 -il-etoxi)- fenilo, 3-[4-(4-elil-piperazin-1 -il)-fenil]-2,2-dimeíil-propionilo, 3-[4-(4-propil- piperazin-1 -il)-fenil]-propionilo, 3-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-propionilo, 3-[3-(4- eíil-piperazin-1 -il)-feniI]-2,2-dimeíil-propionilo, 3-{3-[4-(2-meíoxi-eíil)- piperazin-1 -il]-fenil}-2,2-dimetil-propionilo, 3-{3-[4-(2-etoxi-etil)-piperazin- 1 -il}-fenil}-2,2-dimeíil-propionilo, 3-(3-pirrolidin-1 -ilfenil)-propionilo, 2-[4- (4-meíil-piperazin-1 -il)-fenil]-isobuíilo, 2-(4-meíoxi-fenil)-aceíiIo, 2-(3-metoxi-fenil)-acetilo, 2-[4-(4-metiI-piperazin-1 -il)-fenil]acetilo, 2-[4-(4-etil-piperazin-1 -iI)-fenil]-aceíilo, 2-[4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-fenil]-acetilo, 2-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-acetilo, 2-[4-(2-dieíilamino-eíiIamino)-fenil]-isobuíilo, 2-(4-pirrolidin-1 -il-fen¡l)-isobuíilo. Los compuestos particularmeníe preferidos son ejemplos como se describe en WO 03/020278A1 , pp. 17-52. Todos los inhibidores de caíepsina K mencionados aníes son concidos a paríir de la liíeraíura. Esío incluye su producción (ver, por ejemplo, WO 03/020278A1 , pp. 9-12). Los inhibidores de caíepsina K pueden ser adminislrados como el único ingredienle acíivo o en conjunción con, por ejemplo, como un auxiliar a, oíro ageníe íerapéufico (Oíro Ageníe). Ejemplos de Oíros Ageníes incluyen, pero no esfán limiíados a, ageníes úíiles para íraíar o prevenir una enfermedad de resorción de hueso, una enfermedad neoplásíica, aríiriíis, una enfermedad exacerbada por la presencia de una acíividad de caíepsina K alia o una enfermedad mejorada por la presencia de un inhibidor de caíepsina K; acíivar la función de caíepsina K en una célula ósea; inhibir la función de caíepsina K en una célula de cáncer; inhibir la expresión de catepsina K en una célula; e inhibir el crecimiento de una célula neoplástica. El Oíro Ageníe puede ser adminisírado anfes, después o concurreníemeníe con los inhibidores de caíepsina K. En esías modalidades, el momenío en el cual los inhibidores de calepsina K ejercen su efecío íerapéutico sobre el paciente se traslapa con el momento en el cual el Otro Ageníe ejerce su efecío lerapéuíico sobre el pacieníe. En una modalidad, el Oíro Ageníe es úiil para íraíamienío o prevención de una enfermedad de pérdida ósea (por ejemplo, osíeoporosis). Oíros Ageníes úíiles para el íraíamlenlo o prevención de una enfermedad de pérdida ósea incluyen, pero no esíán limiíados a, oíros inhibidores de caíepsina K difereníes al primer inhibidor de caíepsina K (ver a coniinuación para ejemplos), bisfosfonaíos (por ejemplo, eliodronato, pamidronato, alendronato, risedronato, ácido zoledrónico, ibandronalo, clodronalo o liludronaío), moduladores de recepíores de esírógenos selecfivos (SERMs), íal como íamoxifeno, raloxifeno, medroxiprogesíerona, danizol y gesírinona, hormona paraíiroidea ("PTH") o fragmenios o análogos de los mismos, compueslos que liberan PTH endógena (por ejemplo, compueslos liberadores de PTH) y calciíonina o fragmentos o análogos de los mismos. En otra modalidad, el Otro Agente es úlil para el tratamiento o prevención de una enfermedad neoplástica. En una modalidad, el otro agenle íerapéuíico es úíil para el íraíamienlo o prevención de cáncer (por ejemplo, cáncer de pecho, ovario, útero, próstata o hipotálamo). Otros agentes terapéuticos útiles para el tratamiento o prevención de cáncer o una enfermedad neoplástica incluyen, pero no están limitados a, agentes alquilantes (por ejemplo, nitrosoureas), un anti-metabolito (por ejemplo, metotrexato o hidroxiurea), etopósidos, campatecinas, bleomicina, doxorubicina, daunorubicina, colchicina, irinotecan, captotecina, ciclofosfamida, 5-fluorouraciIo, cisplatino, carboplatina, metotrexato, trimetrexato, erbitux, talidomida, taxol, un alcaloide vinca (por ejemplo, vinblastina o vincristina) o un estabilizante de microtúbulo (por ejemplo, una epoíllona). Ejemplos ilusíraíivos adicionales de Otros Agentes úíiles para el íraíamienío o prevención de cáncer incluyen, pero no esíán limiíados a: acivicina; aclarublcina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; alíreíamina; ambomicina; acelaío de ameíanírona; aminogluíeíimida; amsacrina; anasírozol; aníramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisaníreno; dimesilaío de bisnafide; bizelesina; sulfaío de bleomicina; brequinar sodio; bropirimina; busulfan; caclinomicina; calusíerona; caracemida; carbeíimer; carboplaíina; carmusíina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucil; cirolemicina; cisplalina; cladribina; mesilaío de crisnatol; ciclofosfamida; ciíarabina; dacarbazina; dacíinomicina; hidrocloruro de daunorubicina; deciíabina; dexormaplatina; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diaziquona; doceíaxel; doxorubicina; hidrocloruro de doxorubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromosíanolona; duazomicina; edaírexalo; hidrocloruro de eflorniíina; elsamiírucina; enloplaíina; enpromalo; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; esíramusíina; fosfaío sódico de esíramusiina; eíanidazol; eíopósido; fosfaío de eíopósido; efoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenrelidina; floxuridina; fosfaío de fludarabina; fluorouracilo; flurociíabina; fosquidona; fosíriecina sodio; gemciíabina; hidrocloruro de gemciíabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; ImiDs; interleucina 11 (incluyendo interleucina I I recombinante o rlL2), interferón -2a; iníerferón alfa-2b; iníerferón alfa-n1 ; iníerferón alfa-n3; inerferón beía-la; ¡níerferón gamma- Ib; iproplaíina; hidrocloruro de irinoíecan; aceíato de lanreotido; leírozol; aceíaío de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lomeírexol sodio; lomusíina; hidrocloruro de losoxanírona; masoprocol; mayíansina; hidrocloruro de mecloreíamina; aceiaío de megesirol; aceíaío de melengesírol; melfalan; menogaril; mercapíopurina; meloírexato; metoírexato sodio; metoprina; meuredepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatina; oxisuran; pacliíaxel; pegaspargase; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipbroman; piposulfan; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomesíano; porfimer sodio; porfiromicina; prednimusíina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; ribopirina; rogleíimida; safingol; hidrocloruro de safingol; SelCid; semustina; simtrazeno; esparfosato sodio; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromusíina; espiroplaíina; eslrepíonigrina; estreptozocina; ulofenur; talisomicina; íecogalan sodio; íegafur; hidrocloruro de teloxantrona; íemoporfina; íenipósido; íeroxirona; íesíolacíona; tiamiprina; tioguanina; iemozolomida; íemodar; fioíepa; íiazofurina; íirapazamina; ciírato de toremifeno; acetato de tresíolona; fosfaío de íriciribina; írimeírexaío; glucuronaío de írimelrexaío; íripíorelina; hidrocloruro de íubulozol; moslaza de uracilo; uredepa; vapreóíido; verieporfina; sulfaío de vinblasíina; sulfaío de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; taríraío de vinorelbina; sulfalo de vinrosidina; sulfaío de vinzolidina; vorozol; zeniplaíina; zinostatina; hidrocloruro de zoroubicina. Otros Agentes útiles para el tratamienío o prevención de cáncer incluyen, pero no están limitados a: 20-epi-1 ,25 dihidroxivitamina D3; 5-eíiniluracilo; abiraíerona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelisina; aldesleucina; aníagonisías de ALL-TK; alíreíamina; ambamusíina; amidox; amifosíina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anasírozol; andrografolida; inhibidores de angiogénesis; aníagonisía D; antagonista G; antarelix; proíeína-1 morfogenéíica aníi-dorsalizaníe; aníiandrógeno, carcinoma prosíáíico; aníiesírógeno; aníineoplasíon; glicinato de afidicolina; moduladores de gene de apoptosis; reguladores de apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP- DL-PTBA; arginina deaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastalina 1 ; axinastatina 2; axinasíalina 3; azasetron; azatoxina; azaíirosina; derivados de baccalin ll l; balanol; baíimasíaí; anfagonisías de BCR/ABL; benzoclorinas; benzopiranonas, benzoilesíaurosporina; derivados de beía lactama; beta-aleíina; beíaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalulamida; bisanlreno; bisaziridinespermina; bisfaide; bisírateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; buíionina sulfoximina; calcipoíriol; calfosíina C; derivados de campíoíecina; canarypox IL-2; capecilabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaResí M3; CARN 700; inhibidor derivado de carfílago; carzelsina; inhibidores de caseína cinasa (ICOS); inhibidores de ciclo celular (por ejemplo, flavopiridol A, íriprosíaíina B, p19ink4D); inhibidores de cinasa dependieníe de ciclina (por ejemplo, roscoviíina, olomucina y análogos de purina); inhibidores de MAP cinasa (CNI-1493); caslanospermina; cecropina B; ceírorelix; clorlns; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combreíasíatina A4; análogo de combretasíaíina; conagenina; crambescidina 816; crisnaíol; cripíoficina 8; derivados de cripíoficina A; curacina A; ciclopeníatraquinonas; cicloplatama; cypemicina; ocfosfaío de ciíarabina; facíor ciíolííico; ciíosíaíina; dacliximab; deciíabina; dehidrodidemnin B; dislorelina; dexameíasona; dexifosfamida; dexrazoxano; desverapamil; diaziquona; didemnin B; didox; dielilnorspermina; dihidro-5-azaciíidina; dihidroíaxol, 9-; dioxamicina; difenil espiromusíina; doceíaxel, docosanol; dolaseíron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomusíina; edelfosina; edrecolomab; eflorniíina; elemeno; emiíefur; epirubicina; eprisíerida; análogo de esíramusíina; agonisías de esírógeno; aníagonisías de esírógeno; eíanidazol; fosfato de etopósido; exemesíano; fadrozol; fazarabina; fenreíinida; filgraslim; finasíerida; flavopiridol; flezelaslina; fluasíerona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formesíano; fosíriecina; foíemusíina; íexafirin de gadolinio; niíraío de galio; galociíabina; ganirelix; inhibidores de gelaíinasa; gemcitabina; inhibidores de glutaíiona; hepsulfam; heregulina; hexameíilen bisaceíamida; hipericina; acido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramaníona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiqimod; pépíidos ¡nmunoesfimulaníes; inhibidor de receptor de factor de crecimienlo-1 similar a insulina; agonisfas de ¡níerferón; iníerferones; iníerleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol; 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itaseíron; jasplacinolida; kahalalida F; N íriaceíaío de lamelarina; lanreóíido; leinamicina; lenograsíima; sulfaío de leníinan; lepíolsíallna; leírozol; facíor inhibidor de leucemia; alfa iníerferón de leucocito; leuprolide+estrógeno+progeslerona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péplido de disacárido lipofílico; compuesíos de plaíino lipofílicos; lisoclinamida 7; Iobaplaíina; lombricina; lomeírexol; lonidamina; losoxanírona; lovasíatina; loxoribina; lurtoíecan; texafirin de lutecio; lisofilina; péptidos Uticos; maitansina; manostaíina A; marimasíaí; masoprocol; maspina; inhibidores de maírilisina; inhibidores de meíaloproíeinasa de maíriz; menogaril; merbarona; meíerelina; meíioninasa; meíoclopramida; inhibidor MIF; mifeprisíona; milíefosina; mirimosíima; RNA de doble filamenío no igualado; miíoguazona; miíolacíol; análogos de miíomicina; miíonafida; facíor de crecimiento de fibroblasto de mitoíoxina-saporina; miíoxanírona; mofaroíeno; molgramosíima; aníicuerpo monoclonal, gonadoíropina coriónica humana; monofosforil lípido A+pared celular de micobacíeria sk; mopidamol; inhibidor de gene de resisíencia a medicamenío múlliple; lerapia basada en supresor de íumor múlíiple 1 ; agente anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracío de pared celular micobacíeriana; miriapona; N-aceíildinalina; benzamidas N-subsíiíuidas; nafarelina; nagresíip; naloxona+peníazocina; napavina; nafíerpina; naríograsíima; nedaplafina; nemorubicina; ácido neridrónico; endopepíidasa neuíral; niluíamida; nisamicina; moduladores de óxido nífrico; aníioxidaníe de nilróxido; niírulina; 06-bencilguaniina; ocíreóíido; ocicenona; oligonucléoíidos; onaprisíona; ondanseíron; ondanseíron; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatina; osaterona; oxaliplatina; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de pacliíaxel; palauamina; palmiíoilrhizoxina; ácido pamidrónico; panaxifriol; panomifeno; parabacíina; pazelipíina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato sodio; peníosíaíina; penírozol; perflubron; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilaceíaío; inhibidores de fosfaíasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarubicina; piriíresima; placeíina A; placeíina B; inhibidor de aclivador de plasminógeno; complejo de platino compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfimer sodio porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prosíaglandina J2 inhibidores de proíeasoma; inmuno modular basado en proíeína A Inhibidor de proíeína cinasa C; inhibidores de proíeína cinasa C, microalgal; inhibidores de proíeína íirosina fosfaíasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina polioxieíileno piridoxilado; aníagnoisías de raf; ralíitrexed; ramosetron; ácido reíinoico (por ejemplo, 9-cis RA); inhibidores de hisíona deacíilasa (por ejemplo, butirato de sodio, ácido suberoilanilida hidroxámico); TRAIL; inhibidores de ras farnesil proteína íransferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reíilipíina demeíilada; eíidronaío de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; Rll reíinamida; rogleíimida; rohiíucina; romuríida; roquinimex; rubiginona B1 ; ruboxilo; safingol; saintopina; SarCNU; sarcopitol A; sargramosíima; imiíadores de Sdi 1 ; semusíina; inhibidor derivado de senescencia 1 ; oligonucleóíidos de seníido; inhibidores de íransducción de señal; moduladores de íransducción de señal; proíeína de unión de antígeno de cadena simple; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión de somaíomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromusfina; esplenopeníina; espngisíaíina 1 ; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de división de células madre; esíipiamida; inhibidores de estromelsina; sulfinosina; antagonisía de pépíido infesíinal vasoacíivo superacíivo; suradisía; suramina; swainsonina; glicosaminoglicanos siníéíicos; íalimusíina; meíiyoduro de íamoxifeno; íauromusíina; íazaroíeno; íecogalan sodio; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; íemoporfina; íemozolomida; íenipósido; tetraclorodecaóxido: íelrazomina; faliblasíina; íiocoralina; írombopoyelina; imitador de trombopoyeíina; íimalfasina; agonisía de recepíor de íimopoyetina; timoírinan; hormona esíimulante de tiroide; eíil eliopurpurina de esíaño; tirapazamina; bicloruro de tiíanoceno; íopseníina; íoremifeno; facíor de células madre foíopoíeníe; inhibidores de iraducción; íreíinoina; íriacefiluridina; íriciribina; írimeírexaío; íripíorelina; íropiseíron; turosterida; inhibidores de íirosina cinasa; íirfosíinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado de seno urogenital; antagonisías de recepíor de urocinasa; vapreóíido; variolin B; sisíema de vecíor, lerapia de gene de eriírociío; velaresol; veramina; verdinas; veríeporfina; vinorelbina; vinxalíina; vilaxina; vorozol; zanoíerona; zeniplaíina; zilascorb; y esíimalámero de zinsíalina. Los medicamenlos anti-cáncer adicionales preferidos son 5-fluorouracilo y leucovorina. De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona todavía un aspecto adicional: Un méíodo como se define aníes que comprende la co- adminisíración, por ejemplo, de manera concomiíaníe o en secuencia, de una caníidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de catepsina K, y al menos una segunda substancia de medicamento, siendo dicha segunda substancia de medicamento un ageníe íerapéuíico coníra enfermedades de pérdida ósea, por ejemplo, como se indica aníes. O, una combinación íerapéuíica, por ejemplo, un conjunfo (=empaque), que comprende una caníidad terapéuticamente efectiva de a) un inhibidor de catepsina K, y b) al menos una segunda subsíancia seleccionada de un ageníe íerapéutico contra las enfermedades de pérdida de hueso, por ejemplo, como se indica aníes. El conjnío puede comprender insírucciones para su administración. Donde los inhibidores de catepsina K son administrados en conjunción con oíros ageníes íerapéuíicos coníra las enfermedades de pérdida de hueso, las dosificaciones del compuesío de combinación co-adminisírado variará, por supueso, dependiendo del íipo de co-medicamenío empleado, por ejemplo, si es un bisfosfonaío, un SERM, una calciíonina, una PTH, un fragmenío de PTH o un análogo de PTH u oíros, del medicamenío específico empleado, de la condición íraíada y así sucesivameníe. Las composiciones farmacéuíicas comprendiendo inhibidores de caíepsina K y una segunda subsíancia pueden ser fabricadas en una manera convencional. Una composición de acuerdo con la invención puede ser administrada por cualquier ruta convencional, por ejemplo, parenteralmeníe, por ejemplo, en la forma de soluciones inyecíables (por ejemplo, ácido zoledrónico) o suspensiones, o de manera enteral, de preferencia oral (por ejemplo, para Compuesto A, ver el Ejemplo 1 ), por ejemplo, en tableías o cápsulas. Un "inhibidor de caíepsina K" es un compuesfo que se une a e inhibe la función de catepsina K en una o más células o tejidos. La catepsina K es descrita, por ejemplo, en Tetzuka ef al. , 1994, J Biol Chem 269: 1 106-1 109 e incluye isoformas o mutaciones de de ella, y una proteína teniendo al menos 95% de homología a catepsina K. El término "cantidad efectiva" en relación a un inhibidor de catepsina K significa una cantidad capaz de traíar una enfermedad de pérdida ósea, en particular enfermedades de pérdida ósea severa, de preferencia osteoporosis severa, de preferencia osteoporosis severa en mujeres posí-menopáuslcas, una enfermedad neoplástica, artritis, una enfermedad exacerbada por la presencia de actividad de catepsina K o una enfermedad mejorada por la presencia de inhibidores de catepsina K; activar la función de catepsina K en una célula ósea; inhibir la función de catepsina K en una célula de cáncer; inhibir la expresión de catepsina K o una célula; o inhibir el crecimiento de una célula neoplástica. El término "cantidad efectiva" en relación con otro agente íerapéutico significa una caníidad capaz de íraíar o prevenir una enfermedad de pérdida ósea, en particular enfermedades de pérdida ósea severa, de preferencia osíeoporosis severa, de preferencia osteoporosis severa en mujeres postmenopáusicas, una enfermedad neoplásíica, aríriíis, una enfermedad exacerbada por la presencia de esírógeno o una enfemredad mejorada por la presencia de inhibidores de caíepsina K; acíivar la función de cafepsina K en una célula ósea; inhibir la función de catepsina K en una célula de cáncer; inhibir la expresión de catepsina K en una célula; o inhibir el crecimiento de una célula neoplásíica, mieníras que el inhibidor de caíepsina K esíá ejerciendo su efecío íerapéutico o profiláctico. El término "una forma severa de enfermedades de pérdida ósea" significa una forma severa de enfermedades de pérdida ósea como se define antes o puede significar varias formas severas de enfermedades de pérdida ósea. El íérmino "osteoporosis severa" será entendido de acuerdo con WHO, es decir, la osteoporosis severa es considerada que está presente cuando el valor de contenido mineral óseo es más de 2.5 SDs por abajo del promedio para adultos jóvenes y exisíe al menos una así llamada fracíura de fragilidad (una fraclura que se asume que eslá asociada con osíeoporosis debido a que ocurre como un resulíado de írauma ligero). El íérmino "densidad mineral de hueso" o BMD significa que la caníidad de ineral en un área específica de hueso es medida. Mieníras más mineral, es más denso el hueso. El mineral es medido en gramos; el área es medida en centímetros cuadrados - y BMD se describe como gramos por centímeíro cuadrado.

El término "calificación T" compara la densidad de hueso con aquélla de la mujer adulta joven saludable promedio a la edad de 35. Las clasificaciones T se basan en una medida estadísíica llamada la desviación estándar (SD), la cual refleja las diferencias de la calificación promedio. Un "paciente" es un animal, incluyendo pero no limitando a, un animal tal como una vaca, mono, caballo, borrego, cerdo, pollo, pavo, codorniz, gato, perro, ratón, raía, conejo y conejillo de Indias, en una modalidad un mamífero, en olra modalidad un humano. La invención es descriía adicionalmenle a manera de ilustración en los siguientes Ejemplos.

EJEMPLO Ejemplo 1 : Efectos positivos de N-M -fcianometil-carbamoíl)-cic!ohexíp-4-(4-propil-piperazin-1 -il)-benzamida (Compuesto A) sobre la densidad mineral de hueso (BMD) y biomecánica en monos cvnomolqus con ovarlectomía OVX) después de tratamiento oral diario durante 18 meses: El presente estudio de 1 8 meses de largo es realizado con el fin de valorar el efecío de COMPUESTO A en un hueso en un modelo primaíe no humano de osíeoporosis. El mono cynomolgus OVX es elegido como ha sido mosfrado en varios esíudios para exhibir osíeopenia y fuerza ósea reducida (Jermoe CP, Peíerson PE (2001 ) Bone; 29 (1 ): 1 -6).

Métodos Cien monos cynomolgus hembras para fines de reproducción (Macaca fascicularis), de 12-13 años de edad con placas de crecimiento cerradas, se usan para este esíudio conducido de acuerdo con GLP. Ochenía animales experimentaron ovariectomía bilateral y los monos se asignaron al grupo falso (S) experimentaron cirugía falsa. Son dosificados dos veces al día por cebadura oral con vehículo (agua destilada) o maleato de COMPUESTO A (COMPUESTO A-AF) duraníe 18 meses (Tabla 1).

Tabla 1 : Grupos de tratamiento Grupo Esíado Artículo de prueba Dosis Dosis Número de de OVX (mg/kg/día) (mg/kg/día) animales 1er mes meses 2-18 S Falso Vehículo 0 0 20 O OVX Vehículo 0 0 20 L OVX COMPUESTO A-AF 2X3 2X3 20 M OVX COMPUESTO A-AF 2X10 2X10 20 H OVX COMPUESTO A-AF 2X50 2X30 20 DXA (absorciomelría de rayos X de energía dual) de la espina lumbar y fémur es realizada dos veces antes de y a intervalos de 3 meses durante el íraíamienlo. La prueba de compresión de íercera véríebra lumbar y a una prueba de doblado de íres punios para la media caña de fémur son realizadas de acuerdo con procedimieníos esíándares. En breve, los extremos craniales y caudales de cada cuerpo vertebral se corfan para obíener un espécimen de cuerpo verlebral con dos superficies paralelas y una alfura de aproximadameníe 7 mm. Cada espécimen es colocado enlre dos placas y una carga aplicada a una velocidad de desplazamienlo consfaníe de 6 mm/min hasía la falla en una Máquina de prueba mecánica Instron. El fémur es colocado en los soportes inferiores de un accesorio de doblado de tres puntos con el lado anferior mirando hacia abajo en una Máquina de prueba mecánica Insíron. La carga es aplicada a una velocidad de desplazamienfo consíaníe de 12 mm/min hasía la falla. Todos los dafos de grupo son verificados primero para asegurar que cumplan las suposiciones para el análisis paraméírico (normalidad, homogeneidad de varianzas). Los daíos son íransformados, si es necesario, para cumplir las suposiciones tan estrechamenfe como sea posible. Los resulíados usando daíos íransformados son usados para iníerpreíación. En general, los daíos son analizados por un análisis de varianza de una vía (ANOVA de 1 vía) para variables valoradas solameníe una vez duraníe la fase de fratamiento del esfudio. Para variables valoradas repeíidamente durante la fase de íraíamienlo, se usa un análisis de dos vías (grupo, íiempo) de covarianza (ANCOVA) con medidas repetidas en el tiempo. Para cada evaluación de ANCOVA, los datos de línea de base promedio para animales individuales se usan como covariado. Los resultados son preseníados como Promedio ± SEM (error esíándar del promedio).

Resultados El COMPUESTO A generalmente es bien tolerado.

La densidad mineral de hueso de línea de base (BMD) de vértebras lumbares (LV) 1 -4 no es significalivameníe difereníe eníre grupos. LV BMD aumenló en el grupo S hasía los meses 6-9 y permaneció esíable posferiormenfe (Figura 1 ). En contrasíe, LV BMD no cambia en el grupo O y es significativameníe menor que en el grupo S desde el mes 3 hasta el final del estudio. Las fres dosis de COMPUESTO A inhiben el efecto de OVX en la espina lumbar LV1 -4 BMD. El grupo H tendió a ser menos eficaz, lo cual puede explicarse por su efecto en el consumo de alimenfo y peso corporal. Ver Figura 1 : BMD de espina lumbar (porcentaje de cambios), porcentaje de cambios de la línea de base de BMD de vértebras lumbares 1 -4; promedios ± SEM, n=1 9-20; p<19-20; p<0.05 contra OVX para todos los grupos mediante análisis de medidas repetidas. En contraste con las vértebras, la BMD del fémur no aumenta con el tiempo en animales de grupo S (Figura 2) y OVX provocó una disminución significativa. Los tres niveles de dosis de COMPUESTO A provocan un aumento significativo en BMD de fémur completo comparado con el grupo O sobre el periodo completo de 18 meses (Figura 2). Esto es más pronunciado para fémur proximal y distal (no mostrado), pero también se ve en la media caña de fémur. Los valores de BMD de fémur completo de grupos íraíados con COMPUESTO A esfán incluso por arriba del falso para la mayoría de los punios en el íiempo, y diferencias para valores absolulos son significaíivas en el mes 9 para los grupos L y H y en el mes 1 8 para el grupo M. El diámeíro aníerior-posíerior de la media caña de fémur lie?de a ser mayor en los grupos L y H que en los grupo S y O (Tabla 3). Ver Figura 2: BMD de fémur complelo (porcenlaje de cambios) Porceníaje de cambio de la línea de base para BMD de fémur completo; promedios ± SEM, n=19-20; p<0.05 contra OVX para todos los grupos y puntos en el tiempo excepto grupo Falso a los 12 meses. La prueba biomecánica de vértebra lumbar 3 (LV3) demuesíra mayores valores de carga máxima para el grupo S según se compara con el grupo O, pero la diferencia no es esfadísíicamenfe significaíiva (Figura 3). Todos los grupos de íralamienío de COMPUESTO A aumenfan la carga máxima y el efecío es significafivo para el grupo H. La carga máxima es incrementada incluso por arriba del nivel de grupos para este grupo. Una correlación altamenfe significaíiva eníre BMD y carga máxima es obíenida para iodos los grupos (Figura 4). Para la prueba de doblado de 3 punios de la media caña de fémur izquierdo, se obtienen resultados similares para el grupo S o grupo O indicando que la ovariecíomía no íiene un impacto significativo en las propiedades mecánicas (Tabla 2). Los valores para los grupos L, M y H son mayores que el grupo O, aunque estadísticameníe significativo solo para energía y dureza para los grupos L y H. La carga máxima y BMD están correlacionados altameníe significativas para todos los grupos (Figura 5). Ver Figura 3: Carga máxima de vértebra lumbar - Carga máxima en la prueba de compresión LV3; promedio ± SEM, n=19-20; **p<0.01 contra OVX, # p<0.05 contra Falso. Ver Figura 4: BMD de vértebra lumbar contra carga máxima - Correlación de carga máxima de LV3 con BMD de LV3 en 18 meses; p<0.01 para todos los grupos.

Tabla 2 Biomecánica de media caña de fémur Falso OVX Baja Media Alta Carga max (N) 897±28 850±44 972±38 894±39 973±45 Energía (mJ) 1075±71 974±75 1305±91* 1 126±88 1276±87* Fuerza final 195±3 186±5 195±5 193±3 196±4 (N/mm2) Dureza (MJ/mm3) 3.2±0.2 2.9±0.2 3.7±0.2* 3.3±0.2 3.6+0.2* Momento de 286±1 1 282±15 322±20 290±16 322±20 inercia (mm4) Prueba de doblado de 3 puntos de media caña de fémur; promedios + SEM, n=19-20; * y negritas = p<0.05 contra OVX Ver Figura 5: BMD de media caña de fémur coníra carga máxima -Correlación de carga máxima de media caña de fémur con BMD de media caña de fémur, según se mide medianfe DXA in vivo en 18 meses; p<0.01 para iodos los grupos. Ver Figura 6: Velocidad de adición mineral (MAR) La velocidad de adición mineral (MAR), un indicador de formación de hueso, es reducida es reducida en hueso canceloso para el cuello femoral por la dosis media y alia (Figura 6) consisíente con la acción de un inhibidor de producción de hueso. De manera inesperada, sin embargo la MAR es alíamente aumentada de manera significaíiva en el lado periosíeal del cuello femoral e incluso la dosis baja es acíiva en esíe siíio (para medición de la MAR: ver Parfiíí AM eí al., J. Bone Miner Res 1987; 2: 595- 610). .

Resumen : Los monos cynomolgus con ovariecfomía (OVX) son fraíados oralmeníe duraníe 18 meses con 3, 10 o 50/30 mg/kg de maleato de COMPUESTO A dos veces al día (propuesta). El fraíamienío de COMPUESTO A es bien íolerado a 3 y 10 mg/kg de dosis propuesla. La dosis propuesfa de 50 mg/kg conduce a disminuciones en la capíación de alimenfo y peso corporal, de manera que se reduce a 30 mg/kg de propuesía después de un mes. La ganacia de peso corporal se recuperó pero permanece significaíivamenle menor hasfa el final del estudio, lo cual puede haber influenciado los parámetros de hueso. Los animales de OVX tienen BMD significativamente menor en las vértebras lumbares LV1 -4 (-7%) y el fémur completo (-7.7%) que los de falsa operación según se mide por DXA después de 1 8 meses. Aunque OVX provoca una disminución de la BMD de fémur de la línea de base, previene el aumenfo de BMD en vértebras visto en animales de falso. La fuerza ósea es reducida en paralelo a BMD aunque diferencias significativas no son vistas en vértebras lumbares (prueba de compresión) ni el la media caña de fémur (prueba de doblado de 3 puntos). Los tres grupos de dosis de COMPUESTO A son efecíivos para inhibir el efecto de OVX en LV1 -4 BMD. También provocan un aumento significativo en BMD de fémur compleío comparado con el grupo OVX sobre el periodo completo de 18 meses. Esto es muy pronunciado para fémur proximal y disíal, pero iambién se ve en la media caña de fémur. De manera inesperada, los valores de BMD de fémur compleío de grupos fraíados con COMPUESTO A esíán incluso por arriba del grupo de falso para la mayoría de los punios en el fiempo. Los cambios en contenido mineral de hueso son paralelos a aquéllos de BMD. Comparados con los controles de OVX, el trafamiento de COMPUESTO A aumenta la fuerza ósea en vértebras lumbares y la media caña de fémur, aunque no íodas las diferencias en parámetros biomecánicos alcanzan la significancia estadísíica. Sin embargo, en BMD de vértebras y fémur y fuerza (carga máxima) están altameníe correlacionadas de manera significaíiva en animales individuales de conírol así como grupos traíados con COMPUESTO A en los tres niveles de dosis. En conclusión, el COMPUESTO A previene los efectos negativos de OVX en BMD espinal y femoral y fuerza de hueso. En el úlíimo siíio, provoca incluso un aumenío de BMD por arriba de los animales operados en falso. La BMD esíá correlacionada significativameníe con fuerza ósea, indicando calidad de hueso normal en animales tratados con COMPUESTO A. La formuación de hueso es incrementada en sitios periosteales, mientras que es disminuida en hueso canceloso.

Ejemplo 2: El Compuesto A tiene una acción potente y rápida en el marcador de resorción de hueso (sCTXD a) Composición de cápsulas de gelatina dura comprendiendo placebo y Compuesto A (mg) Placebo 5 mg 25 mg 50 mg Compuesto a - (1J 6.41 m 32.05 (3) 64.1 Lactosa 210.6 276.2 250.55 218.5 Almidón 144.0 - - - Almidón pregelatinizado - 72.0 72.0 72.0 Sílice anhidro coloidal 1.8 1.8 1 .8 1.8 Estearato de magnesio 3.6 3.6 3.6 3.6 Peso total de relleno de cápsula 360.0 360.0 360.0 360.0 (1 ) correspondiente a 5 mg de base libre (2) correspondiente a 25 mg de base libre (3) correspondiente a 50 mg de base libre En un grupo paralelo, de placebo controlado, aleatorio, de doble ciego, multicentro, de tratamiento de 12 semanas, se condujo un ensayo de dosis variada, seguridad, tolerabilidad y eficacia con Compuesío A en mujeres posl-menopáusicas, con 3 semanas de seguimienfo. Los objeíivos primarios del estudio son para valorar el efecto de Compuesío A en marcadores bioquímicos de resorción de hueso y formación de hueso, y para evaluar su perfil de seguridad y íolerabilidad. Los objeíivos secundarios son valorar los cambios en marcadores bioquímicos después del final de írafamienío y esludiar la farmacocinéíica de Compuesío A y su metablito duraníe y después de 12 semanas de fraíamienío. La población de sujeíos es mujeres posí-menopáusicas saludables normales. La razón de no invesíigar mujeres osíeopénicas es la siguieníe: los punios finales de eficacia del esíudio son marcadores bioquímicos de producción de hueso. Esías variables no esíán correlacionadas direcíamente con la BMD en hombres. Por lo íanto, no necesitamos valorar BMD y pueden incluir mujeres posí-menopáusicas normales. Hay al menos 5 años de posí-menopausia, principalmente debido a que se espera que los biomarcadores fluctúen menos en estas mujeres que en la perimenopausia. Debido a que los sujetos incluidos en el ensayo no íendrán algún beneficio, cualquiera que sea, y debido a que el ensayo es bástanle demandante con un gran número de valoraciones, incluyendo sangre oculía en heces y PK. Se prueban cuatro dosis, 5, 10, 25 y 50 mg od. La duración del estudio es 12 semanas, con un seguimiento de 3 semanas. El tratamienío de 12 semanas permiíe valorar el curso del íiempo de biomarcadores íanío de resorción de hueso como formación de hueso y averiguar que se alcance un esíado estable en biomarcadores.

Resultados: Ver Figura 7: El Compuesto A tiene una acción rápida y poteníe en el marcador de resorción de hueso (sCTX1 ) sin afecíar mucho los marcadores de formación de hueso. • 140 mujeres posí-menopáusicas (28 sujetos en todos los grupos) • Estudio de fase NA de placebo conírolado, de doble ciego • Todas las dosis (excepto 5 mg) mostraron una diferencia significativa (p < 0.001 ) coníra placebo en iodos los punios en el iiempo (datos para 5 mg y 25 mg no mostrados) • La relación de respuesia de dosis coontra placebo en iodos los punios en el tiempo • Los resultados de otros biomarcadores de resorción (NTX de suero, NTX de orina) soportan los resulíados visios con CTX de suero. • Los marcadores de formación de hueso (osteocalcina de suero, BSAP) con el tiempo, la disminución de supresión es menor que la vista con los marcadores de resorción de hueso • Resumen: Los resultados sugieren que la resorción de hueso es prevenida sin afectar el crecimiento de hueso

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Un méíodo para el íralamienío de una forma severa de enfermedades de pérdida ósea en un pacieníe en necesidad de fal íratamienío, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de caíepsina K al paciente.

2. El uso de un inhibidor de catepsina K en la preparación de un medicamento para el tralamienfo de una forma severa de enfermedades de pérdida ósea.

3. Una composición farmacéufica, la cual incorpora como un agente activo un inhibidor de catepsina K para usarse en el trafamienío de una forma severa de enfermedades de pérdida ósea.

4. Un méíodo, uso o composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedenfe, en donde los inhibidores de caíepsina K son usados para eslimular el crecimienío óseo en un paciente en necesidad de tal írafamienío.

5. Un méíodo, uso o composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedenfe, en donde las enfermedades son una forma severa de osíeoporosis, osíeoartritis o metástasis ósea.

6. Un método, uso o composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la enfermedad es osteoporosis severa.

7. Un método, uso o composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en donde la enfermedad es osíeoporosis severa en mujeres posí-menopáusicas.

8. Un méíodo, uso o composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedenle, en el cual el inhibidor de caíepsina K es seleccionado de los siguienles compuesfos de fórmula V o una sal farmacéuíicamente aceptable del mismo, o cualquier hidrato del mismo en donde R1 es (arilo, aril-alquilo ¡nferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, heterociclo o heterociclil-alquilo inferior) opcionalmenfe substiíuido; R2 y R3 junios representan alquileno ¡nferior, opcionalmente interrumpido por O, S o NR6, con el fin de formar un anillo con el átomo de carbono al cual están unidos y R6 es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior; R4 y R5 son independientemente H, o (alquilo inferior o aril-alquilo inferior) opcionalmente substituido, -C(0)OR7, o -C(0)NR7R8, en donde R7 es (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo ¡nferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilo o heterociclilo) opcionalmente substituidos, y R8 es H, o (alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, cicloalquilo, bicicloalquilo, bicicloalquilo o heterociclilo) opcionalmente substituidos; o R4 y R5 juntos representan alquileno inferior, opcionalmente interrumpido por O, S o NR6, con el fin de formar un anillo con el átomo de carbono al cual están unidos y R6 es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior; o R4 es H o alquilo inferior opcionalmente substituido y R5 es un substituyente de fórmula -X2-(Y )n-(Ar)p-Q-Z, en donde Y1 es O, S, SO, S02, N(R6)S02, N-R6, S02NR6, CONR6 o NR6CO; N es cero o uno; P es cero o uno; X2 es alquileno inferior; o cuando n es cero, X2 es íambién C2-C7-alquileno inlerrumpido por O, S, SO, S02, NR6, S02NR6, CONR6 o NR6CO, y R6 es hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo inferior; Ar es arileno; Z es hidroxilo, aciloxi, carboxilo, carboxilo esíerificado, carboxilo amidado, aminosulfonilo (alquilo inferior o aril-alquilo inferior)aminosulfonilo, o (alquilo inferior o aril-alquilo inferior)sulfonilaminocarbonilo; o Z es tetrazolilo, triazolilo o imidazolilo; Q es un enlace directo, alquileno inferior, Y1-alquileno inferior o C2-C7-alquileno interrumpido por Y1; X1 es C(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(0)2- o -P(0)(OR6)-, y R6 es como se define antes; Y es oxígeno o azufre; L es opcionalmente substiíuido -Heí-, -Hef-CH2- o -CH2-Heí- y Hel es un heíeroáfomo seleccionado de O, N o S; y X es cero o uno; y arilo en las definiciones aníeriores représenla arilo heíerocíclico o carbocíclico.

9. Un método, uso o composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en el cual el inhibidor de catepsina K es N-[1- (cianomefil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-propil-piperazin-1 -il)-benzamida, o una sal farmacéulicameníe acepíable de la misma, por ejemplo, la forma de maleato, o cualquier hidrato de la misma.

10. Una composición farmacéutica que comprende menos de 50.1 mg de N-[1 -(cianometil-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-propil-p¡perazin-1 -il)-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable, en donde la cantidad de la forma de base es menor que 50.1 mg. 1 1 . La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 1 , que comprende menos de 64.2 mg de maleato de N-[1 -(cianometiI-carbamoil)-ciclohexil]-4-(4-propil-piperazin-1 -il)-benzamida. 12. Todos los novedosos compuestos, procesos, composiciones farmacéuticas, métodos y usos substancialmeníe como se describe aníes en la preseníe con referencia paríicular a los Ejemplos.