JP7168575B2 - トリフルリジン/チピラシル塩酸塩、抗腫瘍白金錯体、及び免疫チェックポイント調節剤の新規組み合わせ物 - Google Patents
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Description
- アポトーシスの前にカルレチキュリン(CRT)が細胞表面に露出し、これが抗原提示細胞による瀕死の細胞の一部の貪食を促進する(Cell, 2005, 123(2), 321-334);
- アポトーシスの後に核から高移動度群ボックス1(HMGB1)が放出されて、これが抗原提示を刺激する(Nature Medicine, 2007, 13(9), 1050-1059);
- 細胞死が免疫原性であると認知されるのに必須のATPが放出される、
を含む。
- FTD-TPI薬と、
- 抗腫瘍白金錯体と、
- 免疫チェックポイント調節剤と
を含む組み合わせ物が提供される。
- FTD-TPI薬と、
- 抗腫瘍白金錯体と、
- 免疫チェックポイント調節剤と
を別々に又は一緒に含有する医薬であって、各成分が癌の処置に有効な量で提供される医薬を提供する。
- 1日目から5日目までFTD-TPI薬のbid(1日2回)経口投与、続いて、6日目から14日目まで9日間の回復期間;
- 1日目に抗腫瘍白金錯体の投与;及び
- 1日目に免疫チェックポイント阻害剤の投与
を含む。
- 1日目から5日目まで朝食及び夕食の終了後1時間以内にFTDに換算して25、30又は35mg/m2/用量の用量でFTD-TPI薬のbid(1日2回)経口投与、続いて、6日目から14日目まで9日間の回復期間;
- 1日目に推奨用量の抗腫瘍白金錯体の静脈内投与(注入の開始は、1日目のFTD-TPI薬の朝の投与と同時である);並びに
- 推奨用量の免疫チェックポイント調節剤の静脈内投与(注入の開始は、1日目のFTD-TPI薬の朝の投与と同時である);
を含む。
- 1日目から5日目まで朝食及び夕食の終了後1時間以内にFTDに換算して25、30又は35mg/m2/用量の用量でFTD-TPI薬のbid(1日2回)経口投与、続いて、6日目から14日目まで9日間の回復期間;
- 1日目に85又は65mg/m2で2時間注入としてオキサリプラチンの静脈内投与(該注入の開始は、1日目のFTD-TPI薬の朝の投与と同時である);並びに
- 3mg/kgの用量のニボルマブの静脈内投与(該注入の開始は、1日目のFTD-TPI薬の朝の投与と同時である)
を含む。
- 希釈剤については:ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセリン;
- 滑沢剤については:シリカ、タルク、ステアリン酸並びにそのマグネシウム及びカルシウムの塩、ポリエチレングリコール;
- 結合剤については:ケイ酸アルミニウム及びケイ酸マグネシウム、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにポリビニルピロリドン;
- 崩壊剤については:寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性の混合物
を含む。
Lonsurf(登録商標)
活性成分としてトリフルリジン 15mg及びチピラシル(塩酸塩として) 6.14mg又はトリフルリジン 20mg及びチピラシル(塩酸塩として) 8.19mgを含有するフィルムコーティング錠。
- 錠剤コア:ラクトース一水和物、アルファ化トウモロコシデンプン、ステアリン酸
- フィルムコーティング:
Lonsurf 15mg/6.14mg フィルムコーティング錠:ヒプロメロース、マクロゴール(8000)、二酸化チタン(E171)、ステアリン酸マグネシウム
Lonsurf 20mg/8.19mg フィルムコーティング錠:ヒプロメロース、マクロゴール(8000)、二酸化チタン(E171)、赤色酸化鉄(E172)、ステアリン酸マグネシウム
印刷インク:シェラック、赤色酸化鉄(E172)、黄色酸化鉄(E172)、二酸化チタン(E171)、インジゴカルミンアルミニウムレーキ(E132)、カルナウバロウ、タルク
である。
注入用溶液のための5mg/mL オキサリプラチン濃縮物
注射用水
注入用溶液のための10mg/mL ニボルマブ濃縮物
クエン酸ナトリウム二水和物
塩化ナトリウム
マンニトール(E421)
ペンテト酸(ジエチレントリアミン五酢酸)
ポリソルベート80
水酸化ナトリウム(pH調整用)
塩酸(pH調整用)
注射用水
注入用溶液のためのペンブロリズマブ(凍結乾燥粉末) 50mg
L-ヒスチジン
L-ヒスチジン塩酸塩、一水和物
サッカロース
ポリソルベート80
再構成後、溶液 1mLは、ペンブロリズマブ 25mgを含有する。
この試験の目的は、FTD-TPI薬(TAS-102)が単独で又はオキサリプラチンと組み合わせて、インビトロでマウスMSS/pMMR CT26結腸直腸癌細胞において免疫原性細胞死を誘導する潜在力について評価することである。まず、異なる時点(24時間及び48時間)で、500、50、5、0.5又は0.05μMの用量のオキサリプラチンの有無で、FTDに換算して500、50、5、0.5又は0.05μMの用量のTAS-102に曝露した後の細胞応答の分析をモニタする。FTD-TPI薬及びオキサリプラチンの組み合わせ比は、1:1である。96ウェルプレートにおいて付着細胞を染色する(クリスタルバイオレット)ことによって、薬物応答を分析した。
- フローサイトメトリー(48時間)によって分析される原形質膜カルレチキュリン(CRT)提示(exposition)
- ELISA(Chondrex)によって分析される高移動度群ボックス1(HMGB1)分泌
- 蛍光定量(Promega)によってアッセイされるATP分泌。
この試験の目的は、FTD-TPI薬(TAS-102)が単独で又はオキサリプラチンと組み合わせて、MSS/pMMR CT26結腸直腸癌異種移植マウスにおいてインビボで免疫原性細胞死(ICD)を誘導する潜在力について評価することである。CT26腫瘍細胞をBalb/cマウスの右側腹部に注射した(1.106細胞)。腫瘍移植の10日後、マウスを無作為化し、そして、3日間にわたってFTD/TPI(経口、150mg/kg/d)及び/又はオキサリプラチン(腹腔内、6mg/kg/w)を与えた。ドキソルビシン(3mg/kg/w)の腫瘍内注射を陽性対照として用いた。ICDのマーカーである腫瘍における細胞質HMGB1を免疫化学によって評価し、そして、腫瘍移植の13日後にウエスタンブロットによってpEIF2α/EIF2α比を評価した。FTD-TPI薬とオキサリプラチンとの組み合わせ物は、腫瘍異種移植片におけるHMGB1の細胞質放出及びpEIF2αのリン酸化によって証明された、インビボにおける相乗的免疫原性細胞死を誘導した(図2を参照、HMGB1についてはいずれの薬物単独に対してもp<0.01;pEIF2αについてはオキサリプラチンに対してp<0.01;pEIF2αについてはFTD-TPIに対してp<0.001)。
この試験の目的は、FTD-TPI薬(TAS-102)が単独で又はオキサリプラチンと組み合わせて、MSS/pMMR CT26結腸直腸癌異種移植マウスにおいてインビボでCD8-T細胞浸潤を誘導する潜在力について評価し、そして、TNFα及びINFγの発現によって評価されるCD8-T細胞の機能を評価することである。CT26腫瘍細胞をBalb/cマウスの右側腹部に注射した(1.106細胞)。腫瘍移植の10日後、マウスを無作為化し、そして、4日間にわたってFTD/TPI(経口、150mg/kg/d)及び/又はオキサリプラチン(腹腔内、6mg/kg/w)を与えた。腫瘍移植の18日後にフローサイトメーターによって腫瘍CD8-T細胞浸潤分析を実施した。FTD-TPI薬とオキサリプラチンとの組み合わせ物は、対照マウスと比べてインビボにおいて有意なCD8-T細胞腫瘍浸潤を誘導した(p<0.05)。FTD-TPI及びオキサリプラチン処置後のCD8-T細胞浸潤は、INFγ発現の増加と関連している(図3を参照)。
この試験は、終点として生存パラメータを用いて、マウス結腸直腸癌腫(CRC)を有するマウスを使用して、オキサリプラチン及び抗マウスPD-1モノクローナル抗体(クローンRMP1-14)と組み合わせたFTD-TPI薬の抗腫瘍有効性を評価することである。効マウスPD-1の投与順序を試験して、順序が有効性を決定するかどうかを評価した。インビボ試験で試験した順序は、逐次又は同時であり、そして、下記マウスモデル及び図4に規定される。
-4週間の間毎週1日目から5日目にTAS-102を投与;
-2(1日目のTAS-102の投与の24時間以内)、9、16及び25日目にオキサリプラチンを投与;
-毎週1、3及び5日目に抗マウスPD-1抗体を投与。
-4週間の間毎週1日目から5日目にTAS-102を投与;
-2(1日目のTAS-102の投与の24時間以内)、9、16及び25日目にオキサリプラチンを投与;
-8、10及び12日目、次いで毎週、抗マウスPD-1抗体を投与。
転移性結腸直腸癌(mCRC)におけるオキサリプラチン及びニボルマブと組み合わせたTAS-102の第I相用量増加臨床試験を計画する。
- TAS-102を、1日目から5日目まで朝食及び夕食の終了後1時間以内に異なる用量(調べられる用量レベル及び忍容性に応じて25mg/m2/用量、30mg/m2/用量及び35mg/m2/用量)でbid(1日2回)経口投与する。この後に、6日目から始めて14日目まで9日間の回復期間を設ける。
- オキサリプラチンを、各処置サイクルの1日目に異なる用量(調べられる用量レベル及び忍容性に応じて85mg/m2又は60mg/m2)で2時間注入として静脈内投与する。注入の開始は、1日目におけるTAS-102の朝の投与と同時である。
- ニボルマブを、各処置サイクルにおいて1日目又は逐次投与ではその後に3mg/kgの用量で静脈内投与する。
- 4サイクル毎に、6日目~14日目に、
- 研究者の裁量で離脱通院時に
コンピュータ断層撮影(CTスキャン)によって腫瘍評価を実施する。
Claims (21)
- - FTD-TPI薬と、
- オキサリプラチンと、
- 抗PD-1抗体と
を含む、癌で使用するための組み合わせ物。 - 同時又は逐次の処置的使用のための、請求項1記載の組み合わせ物。
- 前記抗PD-1抗体が、ニボルマブ及びペンブロリズマブから選択される、請求項1又は2記載の組み合わせ物。
- 前記抗PD-1抗体が、ニボルマブである、請求項3記載の組み合わせ物。
- 各成分が、それぞれが単独で投与されるときの推奨用量の好ましくは50~100%の用量で、逐次又は同時の方式で投与される、請求項1~4のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 3つの成分の投与方式が同時である、請求項1~5のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 3つの成分の投与方式が逐次である、請求項1~5のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 抗PD-1抗体による処置が、他の2つの成分よりも後に開始される、請求項7記載の組み合わせ物。
- 14日間の処置サイクル中に投与されることを特徴とする、請求項1~8のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 前記FTD-TPI薬が、5連続日間にわたって1日あたり2回に分けてFTDに換算して20~80mg/m2/日の用量で経口投与され、次いで、9日間の休止期間が設けられることを特徴とする、請求項1~9のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- オキサリプラチンが、2週間毎に繰り返して60~90mg/m2の用量で静脈内投与されることを特徴とする、請求項1~10のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 前記抗PD-1抗体がニボルマブであり、そして、2週間毎に3mg/kgの用量で静脈内投与されることを特徴とする、請求項1~11のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- - 1日目から5日目までFTDに換算して25、30又は35mg/m2/用量の用量でFTD-TPI薬のbid(1日2回)経口投与、続いて、6日目から14日目まで9日間の回復期間;
- 1日目に85又は65mg/m2のオキサリプラチンの投与;及び
- 1日目又は24時間~14日間後に3mg/kgの用量のニボルマブの投与
を含む14日間処置サイクル中に投与されることを特徴とする、請求項1~12のいずれか一項記載の組み合わせ物。 - - 1日目から5日目まで朝食及び夕食の終了後1時間以内にFTDに換算して25、30又は35mg/m2/用量の用量でFTD-TPI薬のbid(1日2回)経口投与、続いて、6日目から14日目まで9日間の回復期間;
- 1日目に85又は65mg/m2で2時間注入としてオキサリプラチンの静脈内投与(前記注入の開始は、1日目のFTD-TPI薬の朝の投与と同時である);並びに
- 3mg/kgの用量のニボルマブの静脈内投与(前記注入の開始は、1日目のFTD-TPI薬の朝の投与と同時又は逐次で24時間~14日間後である)
を含む14日間処置サイクル中に投与されることを特徴とする、請求項1~13のいずれか一項記載の組み合わせ物。 - ニボルマブが1日目に投与されることを特徴とする、請求項13又は14記載の組み合わせ物。
- ニボルマブが1日目の24時間~14日間後に投与されることを特徴とする、請求項13又は14記載の組み合わせ物。
- 処置の組み合わせが患者にとって有益である限り、14日間の処置を繰り返すことを特徴とする、請求項1~16のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 前記癌が、結腸直腸癌又は胃癌である、請求項1~16のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 前記癌が、転移性結腸直腸癌である、請求項1~16のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 1つ以上の賦形剤を更に含む、請求項1~19のいずれか一項記載の組み合わせ物。
- 同時に又は逐次に投与するための、
- FTD-TPI薬と、
- オキサリプラチンと、
- 抗PD-1抗体と
を別々に又は一緒に含有する、癌で使用するための医薬。
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