KR20060021366A - 골관절염, 연골 질환, 인간 무릎의 결함 및 손상을치료하는 방법 및 이를 위한 장치 - Google Patents

골관절염, 연골 질환, 인간 무릎의 결함 및 손상을치료하는 방법 및 이를 위한 장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 골관절염, 외상 또는 운동 중 부상으로 인한 연골 결함의 치료에 있어서 질환에 걸린 관절 연골에 특이적이고 선택적인 전기 및 전자기 신호를 인가하거나, 또는 인간 무릎 관절의 연골 결함을 치료하기 위한 다른 치료법 (세포 이식, 조직-공학적 구조물(tissue-engineered scaffold), 성장 인자 등)의 보조요법으로 사용되는 방법 및 이러한 신호를 환자의 무릎에 전달하는 장치에 관한 것이다. 인간 무릎의 전체 조직 부피를 동물 모델의 환부 조직의 전제 조직 부피와 비교하여 전기장 및 전류 밀도 막대 그래프를 이용하여 결정함으로써 인간 무릎의 분석 모델이 제작된다. 동물 모델에 사용된 전압 및 전류를 동물 모델의 환부 조직의 전체 조직 부피에 대한 인간의 환부 조직의 전체 조직 부피의 비율에 기초하여 크기조정하고 생성된 장을 무릎에 적용된 2개 이상의 전극 또는 무릎 주변에 위치한 코일 또는 솔레노이드를 사용하여 인간의 환부 조직에 인가한다. 전극, 코일 또는 솔레노이드에 인가된 신호의 전압은 무릎 관절의 크기에 따라 달라지고, 보다 큰 무릎 관절은 유효한 전기장을 발생시키기 위해 보다 큰 전압을 요구한다.
전류 밀도, 전기장, 골관절염, 전극, 무릎 관절

Description

골관절염, 연골 질환, 인간 무릎의 결함 및 손상을 치료하는 방법 및 이를 위한 장치 {METHOD AND DEVICE FOR TREATING OSTEOARTHRITIS, CARTILAGE DISEASE, DEFECTS AND INJURIES IN THE HUMAN KNEE}
관련 출원의 상호 참조
본 특허 출원서는 PCT/US01/05991의 미국 국내 단계 특허 출원인 미국 특허 출원 제10/257,126호 (2001년 2월 23일 출원)의 일부 계속 출원인 미국 특허 출원 제10/457,167호 (2003년 6월 9일 출원)를 우선권으로 주장하며, 미국 가출원 제60/184,491호 (2000년 2월 23일 출원)의 출원일의 이점을 청구한다.
본 발명은 골관절염, 외상(外傷) 또는 운동 중 부상으로 인한 연골 결함의 치료에 있어서 질환에 걸린 관절 연골에 특이적이고 선택적인 전기 및 전자기 신호를 인가하거나 또는 인간 무릎 관절의 연골 결함을 치료하기 위한 다른 치료법 (예를 들어, 세포 이식, 조직-공학적 구조물(tissue-engineered scaffold), 성장 인자 등)의 보조요법으로 상기 신호를 인가하는데 필요한 전압 및 전류를 결정하는 방법 및 이러한 신호를 환자의 무릎에 전달하는 장치에 관한 것이다.
여러 생물학적 조직 및 세포에 존재한다고 여겨지는 생물전기적 상호작용 및 기능은 가장 잘 이해되지 않고 있는 생리 과정 중 하나이다. 그러나, 최근에는 특정 조직과 세포의 성장 및 복구와 관련한 이들 상호작용 및 기능이 많이 연구되고 있다. 특히, 전기장 및 전자기장에 의한 자극 및 이러한 자극이 골과 연골의 성장 및 복구에 미치는 영향에 대해 많은 연구가 이루어지고 있다. 연구가들은 이러한 연구가 여러가지 의학적 문제를 위한 새로운 치료법의 개발에 유용할 것이라고 믿고 있다.
퇴행성 관절 질환이라고도 알려져 있는 골관절염은 관절 연골의 변성 및 연골하골의 증식과 리모델링을 특징으로 한다. 통상적인 증상은 경직, 운동의 제한 및 통증이다. 골관절염은 가장 일반적인 형태의 관절염이며, 유병률은 연령에 따라 크게 증가한다. 스스로 골관절염이라고 생각하는 노인 환자들은, 골관절염에 걸리지 않은 동년배의 2배 빈도로 의사를 방문하는 것으로 나타나고 있다. 또한, 이러한 환자들은 활동에 제약이 있고 침대에 누워 있는 날이 그들 연령군의 다른 사람들에 비해 더 많다. 한 연구에서는, 증상을 보이는 환자들 대개가 이후 8년의 기간 동안에 유의하게 무력해졌다 [Massardo et al., Ann Rheum Dis 48:893-7 (1989)].
비-스테로이드성 소염 약물 (NSAID)은 여전히 골관절염의 주요 치료 양식이다. NSAID의 효능이 이들의 진통 또는 소염 성질에 의한 것인지 또는 연골에서의 퇴행 과정을 지연시키기 때문인지는 알려져 있지 않다. 또한, NSAID가 환자에게 해로울 수도 있다는 우려도 있다. 예를 들어, NSAID가 위, 위장관, 간 및 신장에 독성 효과가 있다는 것은 널리 알려져 있다. 그러나, 아스피린은 동물에서 프로테 오글리칸의 합성 및 정상적인 연골 복구 과정을 억제한다. 인간에서의 한 연구는, 인도메타신이 둔부 연골의 파괴를 가속할 수 있음을 시사한다. 모든 부작용은 골관절염에 대한 감수성이 가장 높은 집단인 노인층에게 더욱 일반적으로 나타난다.
일반적으로 골다공증이라고 알려진 질환에서는, 골에서 광물질이 빠져나가 골밀도가 비정상적으로 낮아진다. 골은 세포 및 기질의 유기 성분 뿐만이 아니라 무기 성분 또는 광물질 성분까지 포함하고 있다. 세포 및 기질은 골에 강직성을 부여하는 광물질 성분인 인산칼슘 (85％) 및 탄산칼슘 (10％)이 침착되어 있는 콜라겐 섬유의 외곽구조를 포함한다. 골다공증이 일반적으로 노인들을 고통스럽게 한다고 여겨지지만, 특정 유형의 골다공증은 골이 기능적 스트레스를 받지 않는 모든 연령의 사람에게서 발생할 수 있다. 이러한 경우, 환자들은 더 오랜 기간의 부동화 동안에 피질골 및 해면골이 유의하게 손실될 수 있다. 노인 환자들은 골절 이후의 부동화시에 골이 사용되지 않기 때문에 골 손실이 일어난다고 알려져 있으며, 이것이 결국에는 이미 골다공증에 걸린 골격에서 2차 골절을 일으킬 수 있다. 골 밀도의 감소는 척추 허탈(虛脫), 둔부, 아랫쪽 팔, 손목, 발목의 골절 뿐만이 아니라 무력하게 할 만큼의 통증을 야기할 수 있다. 이러한 질환에 대하여 수술을 행하지 않는 다른 치료법이 요구된다.
맥동 전자기장 (PEMF, Pulsed ElectroMagnetic Field) 및 용량성 커플링 (CC, Capacitive Coupling)은 1979년에 미국 식품의약청의 승인을 받은 이후로 비-치유 골절을 치료하고 골 치유에 있어서의 관련 문제를 해결하는 데 널리 이용되어 왔다. 이러한 형태의 치료법을 시도하는 데 있어서 처음에 기초가 되었던 것은 골 에 대한 물리적 스트레스가 미세한 전류를 발생시킨다는 관찰 결과였고, 이것이 기계적 스트레인과 더불어 물리적 스트레스가 골 형성을 촉진시키는 신호로 도입되는 메카니즘의 근본을 이루는 것이라고 여겨졌다. 유착결여의 치료에 성공적이었던 직접적인 전기장 자극과 더불어 PEMF 및 용량성 커플링을 이용하는 비침윤성 기술 (이때 전극은 치료 대역의 피부에 위치시킴) 역시 효과적인 것으로 밝혀졌다. 맥동 전자기장은 고 전도성인 세포외액에서 약간의 유도 전류 (패러데이 전류)를 발생시키고, 용량성 커플링은 상기 조직에서 전류를 직접 발생시키며, 이로 인해 PEMF와 CC는 모두가 내인성 전류를 모방하는 것이다.
처음에는 골 내의 결정 표면에서 발생하는 현상으로 인한 것이라고 여겨졌던 내인성 전류는, 음 전하가 고정된 유기 구성성분을 함유하는 골의 채널 내에서 전해질을 함유하는 액이 "흐름 전위(streaming potential)"라는 것을 발생시키며 이동하는 것이 주요 생성 원인인 것으로 나타났다. 연골 내의 전기적 현상에 대한 연구는, 연골이 기계적으로 압박될 때 나타난다고 여겨지며 연골 기질에 존재하는 프로테오글리칸 및 콜라겐에서 음 전하가 고정된 표면상으로 액과 전해질을 이동시키는, 골에서의 것과 유사한 기계적-전기적 신호도입 메카니즘을 입증하였다. 이러한 흐름 전위는 골에서와 유사한 목적으로 연골에서 작용하는 것이 명백하며, 기계적 스트레인과 더불어 기질 성분의 연골세포 합성을 자극할 수 있는 신호 도입을 일으킨다.
직류, 용량성 커플링 및 PEMF는 유착결여된 골의 골절을 치유하는 정형외과학에서 주로 이용되어 왔다 ([Brighton et al., J. Bone Joint Surg., 63:2-13, 1981], [Brighton and Pollack, J. Bone Joint Surg., 67:577-585, 1985], [Bassett et al., Crit. Rev. Biomed. Eng., 17:451-529, 1989], [Bassett et al., JAMA 247:623-628, 1982]). 임상적 반응은 성인 둔부의 무혈관 괴사 및 아동의 레그-페르테스병(Legg-Perthes's disease)에서 보고되었다 ([Bassett et al., Clin. Orthop. 246:172-176, 1989], [Aaron et al., Clin. Orthop. 249:209-218, 1989], [Harrison et al., J. Pediatr. Orthop. 4:579-584, 1984]). 또한, PEMF [Mooney, Spine, 15:708-712, 1990] 및 용량성 커플링 [Goodwin, Brighton et al., Spine, 24:1349-1356, 1999]은 요추 유합술(lumbar fusion)의 성공률을 유의하게 증가시킬 수도 있는 것으로 나타났다. 또한, 말초 신경의 재생과 기능수행을 증진시키고 혈관신생을 촉진시킨다는 보고도 있다 [Bassett, Bioessays 6:36-42, 1987]. 스테로이드 주사 및 기타 통상적인 수단으로 치료되지 않는 지속적인 회전근개 건염을 앓는 환자에게는 위약을 처치한 환자에 비해 유의하게 이로운 것으로 나타났다 [Binder et al., Lancet 695-698, 1984]. 마지막으로, 브라이튼(Brighton) 등은 래트에서 적절한 용량성 커플링 전기장이 요추에서의 척추 골다공증을 예방할 뿐만 아니라 회복시킬 수 있는 능력도 있음을 보여주었다 [Brighton et al., J. Orthop. Res. 6:676-684, 1988], [Brighton et al., J. Bone Joint Surg., 71:228-236, 1989]).
더욱 최근에는, 이 분야의 연구가 조직과 세포에 대한 자극의 효과에 집중되어 왔다. 예를 들어, 직류가 세포 막을 투과하지 않고 세포외 기질 분화를 통해 제어가 달성된다고 예측되었다 [Grodzinsky, Crit. Rev. Biomed. Eng. 9:133, 1983]. 직류와는 달리, PEMF는 세포 막을 투과할 수 있으며 세포 막을 자극하거나 세포내 소기관에 직접 영향을 미칠 수 있다고 보고되었다. PEMF가 세포외 기질 및 생체내 연골내 골화에 미치는 영향에 관한 시험은, 연골 분자의 합성 및 골주(骨柱)의 성숙이 증가되는 것을 밝혀냈다 [Aaron et al., J. Bone Miner. Res. 4:227-233, 1989]. 더욱 최근에, 로리히(Lorich), 브라이튼 등은 용량성 커플링된 전기 신호의 신호 도입이 전압 관문 칼슘 채널을 통해 이루어지며 세포질 칼슘을 증가시켜서 활성화된 (세포골격) 칼모듈린을 증가시킨다고 보고하였다 [Clin. Orthop. Related Res. 350:246-256, 1998].
많은 연구가 반응 메카니즘을 이해하기 위한 조직 배양물 연구와 관련이 있었다. 한 연구에서는 전기장이 연골세포 DNA로의 [3H]-티미딘 혼입을 증가시키는 것으로 밝혀졌으며, 이는 전기적 자극에 의해 생성된 Na+ 및 Ca2 +의 유동이 DNA 합성을 촉발한다는 견해를 뒷받침한다 [Rodan et al., Science 199:690-692, 1978]. 연구를 통해, 전기적 변동으로 인해 제2 전달자인 cAMP가 변화하고 세포골격이 재배열된다는 것이 밝혀졌다 ([Ryaby et al., Trans. BRAGS 6:1986], [Jones et al., Trans. BRAGS 6:51, 1986], [Brighton and Townsend, J. Orthop. Res. 6:552-558, 1988]). 다른 연구에서는 글리코스아미노글리칸, 황산화, 하이알루론산, 리소짐 활성 및 폴리펩티드 서열에 영향을 미친다는 것을 알아냈다 ([Norton et al., J. Orthop. Res. 6:685-689, 1988], [Goodman et al., Proc. Natn. Acad. Sci. USA 85:3928-3932, 1988]).
본 발명자들은 1996년에 MC3T3-E1 골 세포 배양물에서 주기적인 이축 0.17％ 기계적 스트레인이 TGF-β1 mRNA를 유의하게 증가시킨다고 보고하였다 [Brighton et al., Biochem. Biophys. Res. Commun; 229:449-453, 1996]. 이것에 이어서 1997년에는 여러 유의한 연구가 수행되었다. 한 연구는, 유사한 골 세포에서 동일한 주기적 이축 0.17％ 기계적 스트레인이 PDGF-A mRNA를 유의하게 증가시킨다고 보고하였다 [Brighton et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 43:339-346, 1997]. 또한, 유사한 골 세포에서 60 kHz 용량성 커플링된 20 mV/cm 전기장이 TGF-β1을 유의하게 증가시킨다는 보고도 있었다 [Brighton et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237:225-229, 1997]. 그러나, 이러한 전기장이 다른 유전자에도 영향을 미치는 지에 대해서는 문헌에 보고된 바 없다.
본 출원의 모출원인 상술한 특허 출원 (발명의 영문 명칭: "Regulation of Genes Via Application of Specific and Selective Electrical and Electromagnetic Signals")에는, 환부 조직 또는 손상된 조직의 표적 유전자를 조절하기 위한 특이적이고 선택적인 전기장 및 전자기장을 생성하는 데 사용되는 특이적이고 선택적인 전기 및 전자기 신호를 결정하는 방법이 개시되어 있다. 본 발명은 상기 문헌에 기재된 기술을 기초로 하여, 골관절염 및 기타 연골 결함, 질환 및 손상으로 고통받는 인간 환자에서 무릎 관절에 특이적이고 선택적인 전기 및 전자기 신호를 전달하는 데 필요한 전압 및 전류를 결정하는 방법 및 상응하는 장치를 기재한다.
발명의 요약
본 발명은 특이적 및 선택적 전기 및(또는) 전자기 신호에 의해 발생된 특이적 및 선택적 장의 인가를 통해 인간 무릎 관절에서 골관절염 및 기타 연골 질환, 결함 및 손상을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 치료를 위해 무릎에 적용된 전극 또는 코일에 인가되는 신호의 전압 및 전류를 결정하는 방법을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 무릎에서의 골관절염 및 기타 연골 질환, 결함 및 손상을 비롯한 인간의 환부 조직에 특이적 및 선택적 전기장 또는 전자기장을 인가하여 인간의 환부 조직을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 인간의 환부 조직에 상응하는 동물 모델에서의 환부 조직을 치료하는 전압 및 전류를 측정하는 단계, 동물 모델에서 환부 조직의 해부학상 치수 및 전체 조직 부피를 측정하는 단계, 인간의 환부 조직의 해부학상 치수 및 전체 조직 부피를 측정하는 단계, 동물 모델에서 환부 조직의 전체 조직 부피에 대한 인간의 환부 조직의 해부학상 치수 및 전체 조직 부피의 비율에 기초하여 동물 모델에서 이용된 전압 및 전류를 크기조정(scaling)하는 단계, 및 인간의 환부 조직에 크기조정된 전압 및 전류를 인가하는 단계를 포함한다.
인간 무릎의 해부학상 및 조직 부피 인자를 측정하기 위해, 무릎 관절의 여러 성분의 전체 조직 부피에 대한 기여도를 계산한 인간 무릎의 분석 모델을 개발하였다. 목적하는 치료적 장을 생성하도록 무릎에 인가되는 전류 및 전압 신호를 결정하기 위해, 무릎에 적용된 전극들 사이에 있는 조직의 전도도, 무릎에서 골, 연골, 골수, 근육 및 지방에 대한 전기장 강도, 무릎에서 골, 연골, 골수, 근육 및 지방에 대한 전류 밀도 강도, 두께가 다른 무릎 관절 연골에 대한 전기장 강도, 크기가 다른 무릎에 대한 전기장 강도, 무릎에서 피하 지방의 부재하의 전기장 강도, 무릎에서 피하 지방 조직의 존재 및 부재하의 전류 밀도 강도, 무릎에 대한 전극의 두 가지 이상의 세로 위치의 전기장 강도 및 전류 밀도, 및 외부 신호 발생기로부터 신체에 인가된 두 가지 이상의 유효한 유도 신호의 변화를 유도된 전기장 및(또는) 전류 밀도 막대 그래프로부터 측정한다.
특정 주파수에서 무릎과 같은 해부학상 구조체를 가로질러 인가된 전압의 신호 값은 각 조직 구획에서 소정 범위 값의 전기장 및 전류 밀도를 나타내는 것으로 이해된다. 이는 생체내 해부학상 구획의 공간적 복잡성 및 그의 상이한 전기적 성질로 인한 결과이다. 따라서, 상기 분석에 의해 유도된 막대 그래프는 전기장 또는 전류 밀도가 전기장 및 전류 밀도 값의 범위의 함수로서 특정 값을 갖는 조직 부피의 백분율을 제시한다. 예를 들어, 60 kHz에서 0.25 V 강도의 사인 값 전압의 인가는 토끼 무릎 크기를 갖는 무릎의 연골/활막에서 대략 8 mV/cm 내지 200 mV/cm의 전기장 강도의 피크 값 범위를 나타내는 반면, 인간 무릎에서 대략 중복되는 범위의 피크 값을 달성하기 위해서는 60 kHz에서 5 V의 사인파 전압 강도가 요구될 것이다. 처리된 조직에서 상기 범위 값의 전기장 강도는 본 발명에서 중요한 "인가량" 파라미터이다.
상기 분석 모델로부터 얻은 상기 범위의 값은 자극 전기장에 대한 세포 반응의 상세한 연구로부터 얻어진 값을 포괄해야 한다. 따라서, 가장 효과적인 전기장 강도를 측정하기 위해 표적 조직으로부터 취한 세포의 전기장 인가량-반응을 측정한다. 그 후, 도시된 막대 그래프로부터, 치유를 위해 표적화된 조직에서 이들 유효한 전기적 파라미터를 포괄하기 위해, 먼저 동물 모델에 이어 인간에게 인가되는 외부 전압 및 전류를 측정한다. 본 예시에서, 인가된 신호에 대한 60 kHz의 주파수는 특정한 수치 값을 얻기 위해 사용된다. 따라서, 모든 조직 구획의 임피던스 값을 60 kHz의 주파수에서 취하였다. 상기 장에 대해 잘 아는 당업자는 다른 주파수에서 동일한 분석을 수행하고, 조직 임피던스를 상기 새로운 주파수에서의 값으로 조정하여, 임의 선택된 주파수 또는 주파수들의 집합에서 전기장 및 전류 밀도의 범위에 대해 다양한 값을 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 인간 무릎 관절의 발병 조직에 특이적 및 선택적 전기장 또는 전자기장을 인가함으로써 인간 무릎 관절에서 환부 조직 (예컨대, 골관절염), 결함 또는 손상 조직을 치료하는 방법 및 장치를 포함한다. 본 발명의 용량성 커플링 실시양태의 경우, 이러한 장치는 환자의 무릎 관절 주변에 인가하기 위해 개조된 2개 이상의 전극, 및 환자의 무릎 관절의 활막 및 관절 연골 내에 대략 8 mV/cm 내지 360 mV/cm의 전기장 강도 및 대략 8 μA/㎠ 내지 300 μA/㎠의 전류 밀도를 유발하도록 상기 전극에 인가되는 전기 신호를 발생하는 신호 발생기를 포함한다. 본 발명의 유도성 커플링 실시양태는 이러한 전기장을 유발하는 전기 신호를 수용하도록 개조되고 구조화된 코일을 포함한다. 바람직하게는, 신호 발생기는 인간 무릎 관절의 크기에 따라 이용자에 의해 선택된 전압을 갖는 다수의 출력 전기 신호 중 하나를 제공한다. 보다 큰 무릎 관절은 보다 큰 전압을 갖는 신호를 수용한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 하기 본 발명의 상세한 설명에서 밝혀질 것이다.
본 발명은 첨부된 도면과 함께 하기 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명에 따라 골관절염, 연골 결함의 치료를 위해 사용되는 전극이 적용된 인간 무릎 관절을 도시한다.
도 2는 본 발명에 따라 골관절염의 치료를 위한 전압 및 전류 요건을 계산하는 데 사용되는 도 1의 인간 무릎 관절의 분석 모델의 전면도이다.
도 3은 본 발명에 따라 골관절염의 치료를 위한 전압 및 전류 요건을 계산하는 데 사용되는 도 1의 인간 무릎 관절의 분석 모델의 횡단면도이다.
도 4는 각 조직에 대한 전기장 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 플롯한 전기장 막대 그래프를 도시한다.
도 5는 각 조직에 대한 전류 밀도 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 플롯한 전류 밀도 막대 그래프를 도시한다.
도 6은 연골/활액 구획의 세가지 값의 갭 폭에 대한 전기장 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 플롯한 전기장 막대 그래프를 도시한다.
도 7은 토끼 무릎 크기에서 인간 무릎 크기로 무릎 크기가 증가됨에 따라 연골/활액 구획에서 전기장이 감소되는 것을 보여주는 전기장 막대 그래프를 도시한 다.
도 8은 피하 지방이 존재 및 부재하는 인간 무릎의 분석 모델에 대한 전기장 막대 그래프를 도시한다.
도 9는 피하 지방이 존재 및 부재하는 인간 무릎의 분석 모델에 대한 전류 밀도 막대 그래프를 도시한다.
도 10은 인간 무릎의 분석 모델에서 연골 대역에 대한 전극의 네 가지 세로 위치에 대한 전기장 막대 그래프를 도시한다.
도 11은 인간 무릎의 분석 모델에서 연골 대역에 대한 전극의 네 가지 세로 위치에 대한 전류 밀도 막대 그래프를 도시한다.
도 12는 유효한 유도 신호를 위해 토끼 비골 절골술 및 인간 경골 유착결여의 해부학상 모델에 대한 전기장 막대 그래프를 도시한다.
도 13은 유효한 유도 신호를 위해 토끼 비골 절골술 및 인간 경골 유착결여의 해부학상 모델에 대한 전류 밀도 막대 그래프를 도시한다.
도 14는 유도성 커플링을 이용하는 연골 결함의 치료에서 골관절염, 또는 외상 또는 운동 중 부상으로 인한 연골 결함의 치료를 위해 사용되거나, 다른 치료법 (세포 이식, 조직-공학적 구조물, 성장 인자 등)에 보조로 사용되는 코일 적용된 인간 무릎 관절을 도시한다.
도 15는 유도성 커플링을 이용할 때 관절 연골에 목적하는 전기장을 유발하기 위한 코일을 제조하기 위해 필요한 와이어의 치수 및 회전수를 결정하기 위해 사용되는 반경 a 및 길이 l의 와이어의 전체 회전수 N의 코일을 도시한다.
도 16은 자속을 계산하는 축을 따라 무릎 관절 대역에 대한 코일의 횡단면도이다.
본 발명은 도 1 내지 도 16을 참고하여 하기에 상세히 설명될 것이다. 당업자라면 도면에 대해 본 명세서에 기재된 설명이 단지 예시를 위한 목적으로 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다는 것을 잘 알 것이다. 본 발명의 범위에 대한 모든 질문은 첨부된 청구항을 참고하면 해결될 수 있다.
정의:
본원에 사용된 용어 "신호"는 장치에 의해 출력된 기계적 신호, 초음파 신호, 전자기 신호 및 전기 신호를 비롯한 다양한 신호를 지칭할 때 사용된다.
본원에 사용된 용어 "장"은 조합된 장 또는 맥동 전자기장이건, 또는 직류, 용량성 커플링 또는 유도성 커플링에 의해 발생하건 간에, 표적화된 조직내의 전기장을 나타낸다.
도시된 실시양태의 설명:
본 발명자들에 의한 이전의 연구에서, 용량성 커플링된 장이 배양물에서 성장한 골 세포의 증식을 유의하게 증가시키고 [Brighton, Pollack, et al., J. Orthop. Res. 3: 331-340, 1985], 래트의 골절된 비골 모델에서 치유 속도를 유의하게 증가시킨다 [Brighton, Pollack, et al., Clin. Orthop. Related Res. 285: 255-262, 1992]는 것을 밝혔다. 또한, 용량성 커플링된 전기 자극을 가하는 동안 래트의 척추에서의 장 분포를 측정하였다 [Carter, Vresilovic, Pollack, and Brighton, IEEE Trans. Biomed. Eng. 36(-3): 333-334, 1989]. 골 세포 및 토끼 비골 연구에서 발견된 것과 동등한 전기장 및 전류 밀도를 인간 무릎에 유발하기 위해 필요한 전압 및 전류를 결정하기 위해, 본 발명에 따라 도 1에 도시된 전형적인 인간 무릎 관절을 대표하도록 도 2 및 3에 도시된 분석 모델을 개발하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 전형적인 인간 무릎 관절은 각각 대퇴골 및 경골의 말단 상에서 관절 연골에 의해 결합된 활액으로 충전된 구획, 및 섬유상 캡슐을 포함한다. 본 발명에 따라, 무릎 관절에서의 골관절염은 도 1에 도시된 바와 같이 실질적으로 무릎 관절에 부착된 가요성 전극을 통해 특이적 및 선택적 전기장을 인가함으로써 치료된다. 신호 발생기는 특이적 및 선택적 전기장을 발생하기 위해 전극에 적절한 신호를 제공한다. 무릎 관절의 골관절염을 치료하기 위해 필요한 특이적 및 선택적 전기장은 본 발명에 따라 도 2 및 3에 도시된 무릎 관절의 분석 모델을 이용하여 계산한다.
도 2 및 도 3의 분석 모델에서, 각 요소들은 전극 (1), 피부 (2), 근육 (3), 골 (4), 및 연골 및 활액 구획 (5)으로 지정된다. 분석 모델에서, 상기 요소의 크기와 관련하여 대퇴골 폭 = 76.5 mm, 경골 폭 = 101.5 mm 및 전극간 거리 = 108 mm의 설정이 이용되었다. 인대의 전기적 성질에 대한 특정한 고려는 포함되지 않았고, 오히려 연골 및 골 이외의 공간을 근육 및 골수와 동일한 전기적 성질을 갖는 것으로 간주하였다. 또한, 본 연구에 포함된 조직의 전도도는 하기와 같이 측정되었다.
물질 60 kHz에서의 복합 전도도 (S/m)
근육 섬유와 평행 섬유에 수직 7.0 x 10-1 2.0 x 10-1
골수 2.0 x 10-1
골 피질 1.0 x 10-2
연골 8.9 x 10-2
피하 지방 2.0 x 10-1
60 kHz에서의 어드미턴스/면적 (S/㎠)
전극-피부 계면 3.0 x 10-3
하기 설명되는 바와 같이, 연골 및 활액 구획 (5)는 0.3 cm, 2.3 cm 및 4.3 cm의 세가지 크기로 입력되었고, 인가된 전극 전위 (두 전극 사이의 전위)는 1.0 V로 하였다.
60 kHz에서 1.0 V 피크-피크(peak-to-peak)의 인가된 전압으로 인간 무릎의 분석 모델에 대한 대략적 결과를 전기장 및 전류 밀도의 함수로서 각종 파라미터에 대해 하기에 나타낸다.
도 4에 도시된 바와 같이, 연골/활액 구획 (5)에서의 전기장은 그 구획의 전체 부피에 걸쳐 값이 균일하지 않다. 이는 또한 모든 구획에 대해 마찬가지이고, 분석 모델에서 조차도 복잡한 기하학을 반영한다. 또한, 도 5에 도시된 바와 같이, 연골/활액 구획 (5)에서의 전류 밀도도 구획의 부피에 걸쳐 균일하지 않다. 이는 모든 다른 구획에 대해서도 마찬가지이고, 분석 모델에서 조차도 복잡한 기하학을 반영한다.
도 6에 도시된 바와 같이, 연골/활액 구획 (5)의 두께가 증가함에 따라, 연골/활액 구획 (5)의 전기장이 증가하고, 보다 균일하게 되었다.
도 7에 도시된 바와 같이, 무릎 크기가 토끼 무릎의 크기에서 인간 무릎의 크기로 증가함에 따라, 연골/활액 구획 (5)에서의 전기장이 감소하였다. 일반적으로, 무릎 직경의 증가 또는 감소가 2개의 전극 간의 거리에 역비례하여 전체 전기장 분포를 변화시키는 것으로 나타났다. 다시 말하면, 무릎 직경이 더 클수록 고정된 인가 전압에 대한 전기장이 더 작다.
피하 지방의 양은 또한 전기장 및 전류 밀도에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 피하 지방은 근육보다 더 낮은 전도도를 가지므로 전기장 (도 8) 및 전류 밀도 (도 9)는 조금 감소되지만, 이는 실제로는 무릎의 대부분의 경우에 그렇지 않다.
최종적으로, 연골/활액 구획 (5)에 대하여 무릎에 위치한 전극 (1)의 부적절한 정렬의 영향이 중요하지 않다는 것을 발견하였다. 4가지 경우가 고려된다: 1) 갭 중간 (연골/활액 구획 (5)의 중간); 2) 갭의 절반 직경 아래; 3) 갭의 직경 아래; 및 4) 갭의 2 직경 아래. 전기장에 대한 결과를 도 10에 도시하였고, 전류 밀도에 대한 결과를 도 11에 도시하였다. 따라서, 전극의 정렬은 이 모델에서 중요한 인자가 아니다.
용량성 커플링으로의 골절 치유의 자극에 관한 본 발명자들의 선행 연구는 골 세포 연구에서부터 동물 연구 및 인간 연구로 순차적으로 진보함에 따라 하기와 같은 장 및 전류 수준에 대한 이해에 이르렀다.
세포 (시험관내) 결과: 20 mV/cm 전기장, 200 μA/㎠의 전류 밀도에서 최대 영향
동물 (토끼) 결과: 골절 가골의 성공적 치유 토끼 무릎에서 전극을 갖는 장치의 경우drd 0.25 Vp -p의 전압 출력. 골절 가골에서 8 내지 200 mV/cm의 전기장 피크의 대략적 범위. 골절 가골에서 피크 전류 밀도 8 내지 195 μA/㎠의 대략적 범위
인간 (유착결여) 결과: 유착결여 골절의 성공적 치유 피부에서 전극을 갖는 장치의 경우drd 5 Vp -p의 전압 출력. 8 내지 360 mV/cm의 피크 전기장의 대략적 범위. 전류 밀도 8 내지 300 μA/㎠
토끼 비골 골절 모델 및 인간 유착결여 모델 둘 다의 해부학적 모델을 비교한 것이 도 12 및 13에 도시되어 있다. 동일한 성공적인 전기 자극 조건이 동물 모델과 인간 모델 간의 상대적인 조직 부피에 따라 치료를 위해 외부에서 인가되는 장치 전압을 크기조정함으로써 조직 수준에서 달성되는 것으로 나타났다.
이러한 선행 비교의 결과, 본 발명자들은 가골 (도 12 참조: 가골) 및 골 세포의 시험관내 연구 [Brighton, Pollack, et al., Clin. Orthop. Related Res., 285: 255-262, 1992]에서 하기의 전기장 (E) 및 전류 밀도의 치료 유효 범위가 바람직하다는 것을 결정하였다:
(J) 동물/인간 가골 골 세포
E 8 mV/cm 내지 180 mV/cm 20 mV/cm
J 8 μA/cm2 내지 180 μA/㎠ 200 μA/㎠
이러한 동물/인간의 전기장 강도 및 전류 밀도의 범위는 중요한 인자를 고려한다. 이들의 최고 극한점은 기하학적 인자가 보다 정확한 장 결정을 가능하게 하는 골 세포 연구로부터 얻어진 결과를 포괄하여야 한다. 이러한 방식으로, 사인꼴 인가 전압이 사인파(sine wave)를 통해 순환할 때 인간/동물 조직의 영역이 전기장 및 전류 밀도의 치료 유효 범위를 통해 순환한다.
시험관내 연골 세포 결과가 또한 20 mV/cm의 유효 장에서 발생하고, 인간 무릎 관절의 둘레 측정치가 해당 환자 다리의 중간 장딴지의 직경 측정치와 대략 동일하기 때문에, 인간 경골 골절 모델 (도 12)에 사용되는 동일한 크기조정 계수 5를 가골이 활막 및 관절 연골에 의해 대체된 도 2의 인간 무릎 관절 분석 모델에 적용한다.
따라서, 해당 인간 무릎의 둘레가 15.7 인치라면, 직경이 5 인치이다. 이는 골관절염을 앓고 있는 환자에서 측정한 가장 일반적인 평균 무릎 둘레인 것으로 밝혀졌다. 5 Vp -p의 출력 전압은 평균 크기의 무릎 관절 연골/활액 구획에서 상기 전기장 및 전류 밀도를 유발하여야 한다. 더 작은 무릎 관절 직경, 예를 들어 4.6 인치는 더 작은 전압 출력 (4.6 Vp -p)을 요구하고, 매우 큰 무릎 관절 직경, 예를 들어 7.6 인치는 더 큰 전압 출력 (7.6 Vp -p)을 요구할 것이다. 따라서, 4.6 Vp -p 내지 7.6 Vp -p의 전압 출력은 상기 기재한 바와 같이 무릎의 연골/활액 구획에서 목적하는 치료 전기장 및 전류 밀도를 유발하기 위해 지금까지 측정된 무릎 크기의 전체 범위에 적용될 것이다. 인가된 전압의 ±10％의 편차는 해부학적 복잡성으로부터 기인한 E 및 J 값의 분포 때문에 허용된다.
따라서, 본 발명에 따라, 환자 무릎의 대략의 크기 (그에 따른 대략의 직경)를 측정하고, 신호를 발생시키고, 전극에 가하여, 예를 들어 무릎의 골관절염의 치료를 위해서 8 mV/cm 내지 360 mV/cm의 범위의 목적하는 전기장 및 8 μA/㎠ 내지 300 μA/㎠의 전류 밀도 범위를 생성시킬 것이다. 바람직하게는, 신호 발생기는 조작자가 환자 무릎의 크기에 기초하여 적합한 출력을 선택할 수 있게 하는 선택 조절기를 포함한다 (도 1).
또한, 본 발명에 따라, 적절한 전기장이 도 14에 도시된 유형의 유도성 커플링 장치를 사용하여 질환에 걸리거나 또는 외상을 입은 관절 연골에 전달될 수 있다. 도 14의 코일에 의해 발생된 전기장을 계산하기 위해, 본 발명자들은 무릎 상에 걸쳐 입히고 그 위에 중심에 둔 N 회전수의 코일을 함유하는 탄력 붕대를 영상화하였다. 전류의 배터리-전원 공급장치를 코일 납틀에 부착하여 시변 전류가 코일을 통해 흐르게 한다. 이 전류는 시변 전기장을 또한 유발하는 자속을 생성한다. 전류 강도, 주파수, 작업 사이클 및 파 형태(들)가 전원 공급장치로부터 조절되어 치료 값의 전기장을 발생시킬 수 있는 것으로 이해된다. 본 발명자들은 이제 이를 완성할 조합을 계산한다.
와이어의 전체 회전수 N의 코일 및 이 코일을 통한 횡단면을 도시하는 개략도가 도 15 및 도 16에 각각 도시되어 있다. 각 θ1 및 θ2는 자속을 계산한 X-축 상의 지점과 +Z 및 -Z 방향으로의 코일 말단들 사이의 각이다. 임의의 크기에 대해, 유속을 하기 수학식에 의해 얻는다:
Figure 112005072203070-PCT00001
식 중,
Figure 112005072203070-PCT00002
이고,
Figure 112005072203070-PCT00003
이고,
I는 코일의 전류이고,
l은 코일의 길이이고,
μ0은 공기 (및 조직)의 자기 투과도이다. 코일의 중심 영역에서, 솔레노이드의 장은 상당히 균일하여서 본 발명자들은 l 1 및 l 2 의 값이 동일하도록 이들 값을 선택할 수 있다. l 1 이 Z 축을 따라 음수이어서 sinθ1이 음수가 되기 때문에, l 1 = l 2 인 경우에 sinθ2-sinθ1 = 2sinθ2이다.
따라서, 수학식 1은 하기 수학식 2가 된다:
Figure 112005072203070-PCT00004
전류 I는 사인꼴로 변화하는 전류이고, 이는 하기 수학식 3으로서 기재될 수 있다:
Figure 112005072203070-PCT00005
식 중, I0는 사인꼴 전류의 진폭이고,
ω는 2π×주파수 (본 발명자들은 60kHz로 설정할 것임)이고,
i는 허수
Figure 112005072203070-PCT00006
이다. 이 표시법은 하기 화학식 4와 동등하다:
Figure 112005072203070-PCT00007
따라서, 수학식 2는 하기 수학식 5가 된다:
Figure 112005072203070-PCT00008
맥스웰(Maxwell) 방정식으로부터, 본 발명자들은 시변 자속과 관련한 전기장의 강도에 대한 식을 얻었다. 자속은 다리의 장축에 평행하므로 무릎의 연골 평면에 대해 수직이라는 것에 유의하여야 한다. 그러나, 전기장은 연골의 평면 상에 있고, 그 방향이 원형이며, 반경에 따라 강도가 다양할 것이어서 무릎의 기하학적 중심에서 전기장 강도는 0이 될 것이고, 반경에 따라 선형으로 그 강도가 증가할 것이다.
이 이론은 하기 수학식 6을 나타낸다.
Figure 112005072203070-PCT00009
식 중,
Figure 112005072203070-PCT00010
는 전기장 강도이고,
dB/dt는 수학식 5의 시간 미분계수이고,
r은 무릎 관절의 기하학적 중심에서부터 임의 반경 r까지의 거리이다. 수학 식 5를 수학식 6에 도입하고, 미분하여 하기 수학식 7을 얻었다.
Figure 112005072203070-PCT00011
식 중, cos ω는 전기장이 자속과 90°아웃 오프 페이즈(90°out of phase)임을 나타낸다.
본 발명자들이 모든 파라미터의 값을 수학식 7에 삽입한다면, 즉,
Figure 112005072203070-PCT00012
이라면, 하기 수학식이 얻어진다.
Figure 112005072203070-PCT00013
식 중,
Figure 112005072203070-PCT00014
는 무릎의 최대 반경에서의 강도, 즉 6.35 x 10-2 미터이다.
따라서, 자기장의 임의의 주어진 사이클에 대해, 무릎의 중심은 0 전기장을 가지는 반면에, 최외각 반경에서 전기장은 0에서 315 mV/cm로 순환한다. 연골 활액 영역의 90％ 면적에서 20 mV/cm의 전기장 세기를 달성하기 위해서, 무릎 관절의 주변에서의 최대 자기장은 65 mV/cm이어야 한다. 이는 변환기에서의 회전수 (N)가 3000에서 (65/315) x 3000 = 620으로 감소될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명을 수행하는 것에 대해 상기에 상세히 기재하였지만, 당업자라면 여러가지 추가 변형이 본 발명의 신규한 교시 및 이점으로부터 크게 벗어남 없이 가능하다는 것을 쉽게 알 것이다. 임의의 이러한 변형이 하기 청구범위에 정의한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (28)

  1. a. 인간의 환부 조직에 상응하는 동물 모델에서의 환부 조직을 치료하는 전압 및 전류를 측정하는 단계;
    b. 동물 모델에서 환부 조직의 전체 조직 부피를 측정하는 단계;
    c. 인간의 환부 조직의 전체 조직 부피를 측정하는 단계;
    d. 동물 모델에서 환부 조직의 해부학상 크기 및 전체 조직 부피에 대한 인간의 환부 조직의 해부학상 크기 및 전체 조직 부피의 비율에 기초하여 동물 모델에서 이용된 전압 및 전류를 크기조정(scaling)하는 단계; 및
    e. 인간의 환부 조직에 크기조정된 전압 및 전류를 인가하는 단계
    를 포함하는, 인간에서 환부 조직에 특이적 및 선택적 전기장 또는 전자기장을 인가함으로써 인간에서 환부 조직을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 크기조정된 전압 및 전류를 인가하는 단계가 용량성 커플링시 2개의 전극을 이용하여 인간에게 크기조정된 전압 및 전류를 인가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 크기조정된 전압 및 전류를 인가하는 단계가 유도성 커플링시 솔레노이드 또는 코일을 이용하여 인간에게 크기조정된 전압 및 전류를 인가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 인간 무릎의 분석 모델을 이용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 2개 이상의 전극 사이에서의 조직의 전도성을 이용하여 두 가지 이상의 크기를 갖는 연골 및 활액 구획에 대하여 인가된 전극의 전위를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전기장 막대 그래프를 이용하여 환자 무릎의 골, 연골, 골수, 근육 및 지방에 대한 전기장 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전류 밀도 막대 그래프를 이용하여 환자 무릎의 골, 연골, 골수, 근육 및 지방에 대한 전류 밀도 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전기장 막대 그래프를 이용하여 두께가 다른 무릎 관절 연골에 대한 전기장 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전기장 막대 그래프를 이용하여 크기가 다른 무릎에 대한 전기장 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전기장 막대 그래프를 이용하여 환자 무릎에서 피하 지방의 부재하에 전기장 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전류 밀도 막대 그래프를 이용하여 환자 무릎에서 피하 지방의 존재 및 부재하에 전류 밀도 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전기장 막대 그래프를 이용하여 환자 무릎에 대한 전극의 두 가지 이상의 세로 위치의 전기장 강도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전류 밀도 막대 그래프를 이용하여 환자 무릎에 대한 전극의 두 가지 이상의 세로 위치의 전류 밀도의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전기장 막대 그래프를 이용하여 외부 신호 발생기로부터 신체에 인가된 두 가지 이상의 유효한 유도 신호의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 인간 조직의 부피를 측정하는 단계가 전류 밀도 막대 그래프를 이용하여 외부 신호 발생기로부터 신체에 인가된 두 가지 이상의 유효한 유도 신호의 함수로서 전체 조직 부피의 백분율을 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  16. a. (a) 용량성 커플링의 경우 환자의 무릎 관절 주변에 인가하기 위해 개조된 2개 이상의 전극, 및 (b) 유도성 커플링의 경우 환자의 무릎 관절 주변에 인가하기 위해 개조된 솔레노이드 또는 1개 이상의 코일 중 하나;
    b. 전극, 솔레노이드 또는 1개 이상의 코일에 인가하기 위한 전기 신호를 발생시켜 환자 무릎 관절의 활막 및 관절 연골 내에 대략 8 mV/cm 내지 360 mV/cm 범위의 전기장 및 대략 8 μA/cm2 내지 300 μA/cm2 범위의 전류 밀도를 유발하는 신호 발생기
    를 포함하는, 인간 무릎 관절의 환부 조직 또는 손상된 조직에 특이적 및 선택적 전기장 또는 전자기장을 인가함으로써 인간 무릎 관절에서 환부 조직을 치료하기 위한 장치.
  17. a. 환자의 무릎 관절 주변에 인가하기 위해 개조된 (a) 2개 이상의 전극, 및 (b) 솔레노이드 또는 1개 이상의 코일 중 하나;
    b. 전극, 솔레노이드 또는 1개 이상의 코일에 인가하기 위한 전기 신호를 발생시켜 환자 무릎 관절의 활막 및 관절 연골 내에 대략 8 mV/cm 내지 360 mV/cm 범위의 전기장 및 대략 8 μA/cm2 내지 300 μA/cm2 범위의 전류 밀도를 유발하는 신호 발생기
    를 포함하는, 인간 무릎 관절에서 발병 조직에 특이적 및 선택적 전기장 또는 전자기장을 인가함으로써 인간 무릎 관절에서 골관절염, 외상 또는 운동 중 부상으로 인한 연골 결함을 치료하기 위한 장치 또는 연골 결함을 치료하기 위한 다른 치료법에 보조물로 이용되는 장치.
  18. 제17항에 있어서, 신호 발생기가 인간 무릎 관절의 크기에 따라 이용자에 의해 선택된 전압을 갖는 다수의 출력 전기 신호 중 하나를 제공하는 것인 장치.
  19. 제18항에 있어서, 신호 발생기로부터 60 kHz 주파수로 제공된 다수의 출력 전기 신호 중 하나가 작은 크기의 무릎 관절인 경우 대략 4.6 Vp -p ± 10％의 전압을 갖는 장치.
  20. 제18항에 있어서, 신호 발생기로부터 60 kHz 주파수로 제공된 다수의 출력 전기 신호 중 하나가 평균 크기의 무릎 관절인 경우 대략 5.0 Vp -p ± 10％의 전압을 갖는 장치.
  21. 제18항에 있어서, 신호 발생기로부터 60 kHz 주파수로 제공된 다수의 출력 전기 신호 중 하나가 큰 크기의 무릎 관절인 경우 대략 5.6 Vp -p ± 10％의 전압을 갖는 장치.
  22. 제18항에 있어서, 신호 발생기로부터 60 kHz 주파수로 제공된 다수의 출력 전기 신호 중 하나가 보다 큰 크기의 무릎 관절인 경우 대략 7.6 Vp -p ± 10％의 전압을 갖는 장치.
  23. a. 전기 전위를, 환자의 무릎 관절 주변에 인가하기 위해 개조된 (a) 2개 이상의 전극, 및 (b) 솔레노이드 또는 1개 이상의 코일 중 하나에 인가하는 경우, 환자 무릎 관절의 활막 및 관절 연골 내에 대략 8 mV/cm 이상 내지 360 mV/cm 범위의 전기장 및 대략 8 μA/cm2 내지 300 μA/cm2 범위의 전류 밀도를 유발하는 전기 신호로 전환시키는 단계; 및
    b. (a) 2개 이상의 전극, 또는 (b) 솔레노이드 또는 1개 이상의 코일에 전기 신호를 인가하여 환자 무릎 관절의 활액 및 관절 연골 내에 전기장을 유발하는 단계
    를 포함하는, 인간 무릎 관절에서 발병 조직에 특이적 및 선택적 전기장 또는 전자기장을 인가함으로써 인간 무릎 관절에서 골관절염, 외상 또는 운동 중 부상으로 인한 연골 결함을 치료하기 위한 방법 또는 연골 결함을 치료하기 위한 다른 치료법의 보조요법으로 이용되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 인간 무릎 관절의 직경에 따른 전압을 갖는 다수의 출력 전기 신호 중 하나를 선택하는 추가의 단계를 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 선택 단계가 작은 크기의 무릎 관절인 경우 대략 4.6 Vp-p ± 10％의 전압을 갖는 60 kHz 주파수의 전기 신호를 선택하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 선택 단계가 평균 크기의 무릎 관절인 경우 대략 5.0 Vp-p ± 10％의 전압을 갖는 60 kHz 주파수의 전기 신호를 선택하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 선택 단계가 큰 크기의 무릎 관절인 경우 대략 5.6 Vp-p ± 10％의 전압을 갖는 60 kHz 주파수의 전기 신호를 선택하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 선택 단계가 보다 큰 크기의 무릎 관절인 경우 대략 7.6 Vp -p ± 10％의 전압을 갖는 60 kHz 주파수의 전기 신호를 선택하는 단계를 포함하는 것인 방법.
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