KR20060017887A - 막 바이러스 증식을 저해하는 물질, 이의 제조 방법, 약학조성물 및 바이러스 감염의 저해 방법 - Google Patents
막 바이러스 증식을 저해하는 물질, 이의 제조 방법, 약학조성물 및 바이러스 감염의 저해 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 약학 산업, 특히 막 바이러스 증식을 저해하는 물질의 제공에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 막 바이러스에 의해 야기된 질환을 치료시 막 바이러스의 활성을 억제하기 위한 풀러렌 폴리카본 음이온 기재 물질을 개발하는 것이다. 상기 목적을 위해, 공통의 발명 개념에 의해 통합된 발명의 그룹이 제안된다. 상기 그룹은 화합물의 제조 방법, 작용 기작의 연구, 약학 조성물의 제조, 및 치료 방법의 개발로 이루어진다. 상기 목적은 다중부가 산물의 제조를 확신하는 성분의 정량적인 비율 및 반응 조건을 선택함으로써 달성된다. 합성 과정 동안, 아미노산의 양은 50배 이상에 의해 풀러렌의 양을 초과해야 한다는 것이 확립되었다. 상기 수득된 산물은 물에 무제한의 용해도, 요구된 생체이용율, 감염된 세포에 대한 작용의 고효율, 저독성을 가진다. 표적 산물에서 기본 물질의 함량은 90% 이상이다. 상기 방법은 제조에 적합하며, 약학 산업에 이용될 수 있다. 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 단순포진바이러스(HSV) 및 C형 간염 바이러스(HCV)에 의해 야기된 독성 질환을 치료하는 방법 및 약물 조성물이 또한 개시된다.
Description
본 발명은 약학 산업, 더욱 구체적으로 막 바이러스 증식을 저해하는 물질의 제공에 관한 것이다.
본 발명은 당지질막을 갖는 바이러스, 예를 들면, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 단순포진바이러스(HSV), C형 간염 바이러스(HCV)의 복제를 저해하는 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 연구에서, 치료법 및 바이러스 감염, 특히 HSV, HCV 및 HIV/AIDS, 및 AIDS 관련 복합체에 의해 야기된 바이러스 감염을 치료하는 방법을 개발 중이다. 면역계가 교란된 AIDS 환자는 폐포자충 및 칸디다알비칸스와 같은 병원균, HSV, 사이토메갈로바이러스(CMV), HCV 또는 사망의 직접적인 원인이 되는 종양의 일부 종류 (카포시육종)에 의해 야기된 수많은 기회감염으로부터 고생한다. AIDS를 치료하는 방법은 알려져 있지 않으며, 대개의 경우에 현재 치료법은 이의 효율의 충분한 검증 없이 이용되며, 좋지 않은 부작용을 가진다.
HIV는 높은 유전적 및 따라서, 항원 가변성의 특징이 있다. 한명의 동일한 환자로부터, 그러나 환자 질환의 상이한 단계에서 수득된 HIV 균주는 항원 특성 및 뉴클레오티드 서열에서 상이할 수 있다. 상이한 기후지리학적 지대에서 균주의 차이점. 이는 AIDS의 화학요법, 면역요법 및 백신 예방을 복잡하게 한다.
요오도히드록시우리딘, 시토신, 아라비노오스, 아데닌 아라비노시드 및 트리플루오로티미딘을 포함하는 HSV 감염의 치료를 위해 지금까지 이용된 대부분의 항바이러스 수단은 바이러스 DNA 합성을 교란하는 물질이다. 상기 물질은 또한 유사한 숙주 세포 기능에 영향을 주며, 이는 세포 독성 문제와 관련되며, 그 결과, 인간에서 이의 체계적인 이용을 불가능하게 한다. 현재, HSV에 의해 야기된 감염을 치료하기 위한 주요 약물은 강한 항바이러스 활성 및 낮은 독성을 갖는 아시클로비르(acyclovir)이다. 그러나, 이의 낮은 용해도 및 약물 내성 바이러스의 출현은 상기 약물의 적용을 제한한다.
C형 간염에 대한 어떠한 백신도 지금까지 개발되지 않았으며, 인터페론 또는 비라졸과 복합된 인터페론이 적당한 약물로서 주로 이용된다. 상기 제제를 이용한 치료는 비싸며, 충분히 효과적이지 못하다. HSV 감염된 개인의 단지 25-40%가 인터페론을 이용한 치료에 반응성이라는 것이 알려져 있다.
AIDS의 화학요법은 현재로 역전사효소 저해제 및 또한 HIV 프로테아제 저해제의 생성 및 이용과 관련된다. HIV 역전사효소(revertase) 저해제는 하기 뉴클레오시드 성질 중의 하나: 지도부딘 (AZT, 레트로비르), 에피비르 3TC (라미부딘), 비덱스 (ddl, 디디아노신), 히비드 (ddc, 잘시타빈), 제리트 (d4T, 스타부딘), 아 바카비르 (ABC, 지아겐), 콤비비르 (지도부딘 + 에피비르), 트리지비르 (아바카비르 + 에피비르 + 즉시도부딘) 또는 비뉴클레오시드 성질 중의 하나: 델라비리딘 (rescriptor), 네비라핀 (비라뮨), 에파비렌즈 (수스티바), 또는 뉴클레오티드 성질 중의 하나이다: 테노포비르, 비레드. 러시아에서 제조한 제제인 포스파지드는 러시아에서 등록되었다. 상기 제제는 게놈 구조를 방해하기 때문에, 거대생물체에 대해 독성이다. 역전사효소는 질환의 기간 내내 바이러스 DNA를 합성하므로, 생명을 위해 HIV 역전사효소 저해제를 이용하는 것이 필수적이다.
현재에, HIV 프로테아제 저해제는 사퀴나비르 (인브비라제), 인디나비르 (크릭시반), 리토나비르 (노르비르), 넬피나비르 (비라셉트), 암프레나비르 (아게네라제), 칼레트라 (로피나비르 + 리토나비르)의 수 개의 제제로 나타내며, HIV 프로테아제는 바이러스 단백질의 성숙 (가공)에 관련된다. 당단백질 가공의 교란은 HIV 바리온이 CD4 세포에 부착하지 못하게 한다.
현재, HIV/AIDS 환자의 치료의 특징이 있는 용어 "제 3 라인 치료법"이 존재하는데, 여기에서 병원균은 제제의 각각의 클래스로부터 하나 이상의 약물에 내성이 있는 것으로 입증되거나, 또는 2가지 상이한 치료법을 이용한 치료는 비효과적인 것으로 입증된다. 상기 매우 활성인 항레트로바이러스 치료법 (HAART)은 또한 용어 "메가-HAART" 또는 "기가-HAART"로 나타낸다. 제 3 라인 치료법은 상이한 HIV 증식 블록킹 기작을 갖는 4개의 항레트로바이러스 제제를 동시에 이용하는 것을 포함한다: 뉴클레오시드 및 비뉴클레오시드 역전사효소 저해제 및 프로테아제 저해제. 다양한 약물의 가능한 음성 상호작용을 예언하는 것은 더욱 복잡하며; 그 결과, 부작용 및 합병증의 발생의 확률은 현저하게 증가한다. 상기 경우에, 혈청에서 약물 농도의 일정한 모니터링이 요구되며, 이는 비싼 절차이다. 수반하는 감염을 야기하는 물질의 활성을 억제하는 제제를 이용하여 치료 과정을 수행하는 필요성은 치료 과정을 여전히 더욱 복잡하게 한다.
공지된 약용 제제는 질환의 과정을 제어하는 것을 가능하게 하지만, AIDS 환자를 치료하지는 못한다. 레시퍼러스(lethiferous) 바이러스로부터 적어도 더욱 양호한 방어를 제공하거나 또는 치료할 수 있는 약물의 생성이 계속되며, 공지된 기작의 도움으로 바이러스 증식을 저해할 수 있는 신규 화합물을 탐색하는 것 및 상기 문제를 해결하는 새로운 접근법을 개발하는 것과 관련된다.
HIV/AIDS 환자를 치료하는 제제의 범위는 넓어지고 있다. 현재, 하기 제제가 임상 연구 단계에 있다: 엠트리시타빈, DAPD (뉴클레오시드 유사체), 카프라비린, TMC-120 (비뉴클레오시드 유사체). 아타자나비르 (에리바다), 티프라나비르, 모제나비르와 같은 신규 프로테아제 저해제에 또한 관심이 쏠린다. 절대적으로 신규 클래스의 제제를 생성하기 위해 조사를 수행한다: 인테라제 저해제 (S-1360), 및 또한 융합 저해제 (펜타푸시드 (T-20 또는 푸제온)), T-1249, PRO-542, 및 케모카인 수용체 저해제 (SCH-C 및 PRO-140). 그러나, 시험 결과는 애매하다. 예를 들면, SCH-C 제제는 최대 투여량 투여시 시험 중인 건강한 개인의 ECG에서 QT 간격의 증가를 야기하였으며, 이는 가능한 심장 합병증의 징조이다. 융합 저해제는 하기 폴리펩티드이다: T-20은 36개의 천연 아미노산 단편으로 이루어지며, T-1249는 39개의 단편으로 이루어진다. 상기 제제의 이용은 정맥내 투여로 제한되며; T-20 의 투여 결과, 일부 환자에서 피하 결절이 형성되며, 종종 피하 감염 및 농양이 관찰되었다.
하이 폴리머(high-polymer) 다중음이온성 천연 화합물은 또한 주의를 끌 가치가 있다: 펩티도글리칸, 덱스트란, 다당류 등. 상기 화합물은 저독성이며, 바이러스 입자를 흡착할 수 있으며, HIV 바리온의 생체이물 "트랩"으로서 이용된다. 상기 물질이 융합체의 형성을 저해하나, 바이러스의 감염성에 대한 상기 약물의 직접적인 효과는 확립되지 않았다는 것을 보여주었다 (유럽 출원 04065512 및 0467185). 설폰화된 폴리카바미드에 관하여, 분자량이 2000 내지 4000인 상기 물질은 하기 기작에 의해 HIV, HSV 및 HCV 활성을 억제한다는 것이 제안되었다 (RU 2160746): 합성 올리고머의 음이온기는 바이러스 및/또는 세포막에 결합하며, 이로 인해 바이러스 복제능력을 차단한다.
공지된 가장 위험한 바이러스의 대부분(HIV, HSV, HCV, CMV, 인플루엔자 바이러스)은 막 바이러스의 전형적인 대표이다. 막 바이러스로 숙주 세포의 감염은 초기에 바이러스 당단백질을 갖는 숙주 세포의 표면 상에 다양한 수용체의 상호작용에 기초한다. 바이러스 및 세포막은 함께 융합하며, 비리온 내용물이 숙주 세포 세포질 내로 흘러나온다. 상기 과정에서 방해는 바이러스 및 숙주 세포의 초기 상호작용 및 이의 부차적인 융합을 배제할 수 있으며, 또한 바리온의 형성을 저해할 수 있다.
WO 95/199491995에서, 처음으로 하기 2개의 표적에 하나의 물질이 작용하는 가능성이 보였다: 프로테아제 및 HIV 역전사효소. RU 2196602에서, HIV 감염 및 CMV 감염의 동시 저해 방법이 처음으로 제안되었다. 상기 저해는 프로테아제 및 역전사효소 분자 및 후기 gB CMV 인간 구조 단백질에 대한 작용 자리를 블록킹하는 기작에 의해 수행되었다. 양자 특허에서, 풀러렌(fullerene) 유도체가 이용되었다.
바이러스에 대항하기 위해 풀러렌을 이용하는 가능성과 연결하여 풀러렌의 생물학적 활성에 최근에 주의를 기울여 왔다. 약용 제제를 생성하는 경로에 관한 주요 장애는 인간에게 직접적인 투여를 방해하는 풀러렌의 수불용성과 관련된다.
폴리비닐 피롤리돈과의 부가물의 형성을 통한 풀러렌의 수용성 형태의 제조 방법은 [Kiselev O.I. et al.// Mol. Materails, 1998, vol. 11, p.41]에 공지된다. A형 및 B형의 인플루엔자 바이러스에 대한 이의 유효성을 보여준다.
유기 용매에 미리 용해된 풀러렌과 클로로포름 중의 중합체성 매트릭스를 혼합하는 단계, 용매가 완전히 제거될 때까지 진공하에 상기 혼합물을 증발시키는 단계, 인산염 완충액(pH 7.4-7.6)에서 생성된 복합체를 용해하는 단계에 이은 생성물의 초음파 처리를 포함하는, 풀러렌을 제조하는 방법이 또한 공지되어 있다 (RU 2162819, 2001). 막 세팔린이 수용성 매트릭스로서 이용된다.
상기 변형의 결과로서 제조된 산물은 불안정한 화합물이며, 이의 수용액은 현탁액이며, 이는 이의 적용 및 저장 가능성을 제한한다.
가능성 있는 경향은 화학적 합성에 의한 수용성 풀러렌 유도체의 제공이다. 본 발명과 가장 관련된 선행 기술은 특허 WO 95/19949, RU 2196602, RU 2124022, US 6613771에 기재된 화합물 및 이의 제조 방법이다.
선행 기술에 공지된 것은 일반식 C60X = HOC(O)(CH2)2C(O)NH(CH2)2의 수용성 풀러렌 유도체를 포함하는 화합물이다 (WO 95/19949, 1995, US 6613771, 2003). 상기 치환기는 임의의 알킬 또는 아릴-알킬 치환기이며, 특히 탄소수 1 내지 20의 질소 또는 산소로 치환된 것이다. 그러나, 상기 화합물은 1 mg/ml과 동일한 낮은 수 용해도를 가지며, 이의 제조 방법은 복잡하다.
RU 2196602에서, 아미노산 기재 화합물 및 풀러렌의 디펩티드 유도체의 도움으로 HIV 증식 및 CMV 감염을 저해하는 방법이 제안된다. 풀러렌-모노아미노-카프로산 및 풀러렌-모노아미노-부트르산의 나트륨염이 풀러렌 아미노산 유도체로서 이용된다.
기술적 본질 및 기술적 결과의 면에서 가장 가까운 화합물은 화합물 N-(모노히드로)-풀러렌-아미노-카프로산 HC60NH(CH2)5COOH 이다 (RU 2124022).
상기 화합물을 제조하기 위해, o-디클로로벤젠 중의 풀러렌 용액에, 아미노-카프로산의 칼륨염 및 18-크라운-6의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6-8시간 동안 교반한다. 이어서, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 염화칼륨 포화용액으로 처리하고, 풀러렌 유도체의 잔류물을 물로 세정한다. 표적 산물의 수율은 정량적이다. 수득된 N-(모노히드로)-풀러렌-아미노-카프로산은 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드, 및 피리딘에 가용성이다.
상기 합성은 2상 시스템에서 풀러렌 C60 및 아미노카프로산의 칼륨염의 반응 조건이 프로세스 시간의 증가를 초래하며; 가용화제로서 이용된 18-크라운-6가 또 한 비싸다는 점에서 불리하다.
표적 산물의 수율이 적으며, 합성에 소비된 풀러렌 중량의 5%를 초과하지 않는다.
이전에 기재된 모든 특허에서, 풀러렌에 아미노산 및 펩티드의 단일부가의 산물이 기재된다. 그러나, 풀러렌은 이중 결합을 따라 수많은 동등한 반응 중심을 가지므로, 이는 형성되는 다중부가 산물의 기회를 제공한다.
본 발명의 목적은 막 바이러스에 의해 야기된 질환을 치료시 막 바이러스의 활성을 억제하기 위한 풀러렌 폴리카르복실산 음이온 기재 물질을 제공하는 것이다.
제시된 문제를 해결하기 위해, 공통의 발명 개념에 의해 통합된 발명의 그룹, 풀러렌 폴리카르복실산 음이온을 포함하는 화합물인 물질, 이의 제조 방법, 상기 물질을 포함하는 약학 조성물, 및 막 바이러스의 복제를 저해하는 방법이 제안된다.
본 발명의 본질은 상기 문제를 해결하고, 막 바이러스의 증식을 저해하는 물질에 있으며, 상기 물질은 하기 일반식의 풀러렌 폴리카르복실산 음이온의 수용성 화합물을 포함한다:
C60Hn[NH(CH2)mC(O)O]n
(식 중,
C60은 풀러렌 코아이며,
NH(CH2)mC(O)O-는 아미노카르복실산 음이온이며,
m은 정수, 바람직하게는 3 내지 5, 가장 바람직하게는 5이며,
n은 2 내지 12, 바람직하게는 4 내지 6, 가장 바람직하게는 6의 정수이다).
제시된 문제는 또한 막 바이러스의 증식을 저해하는 물질의 제조 방법의 제공에 의해 해결되는데, 여기에서 o-디클로로벤젠 중의 풀러렌 용액에 아미노산이 칼륨 또는 나트륨 염의 형태로 도입된 후, 폴리알킬렌 옥시드: 분자량이 150 내지 400 이상의 폴리알킬렌 글리콜, 및 또한 폴리에틸렌 글리콜의 디메틸 에테르, 또는 18-크라운-6의 군으로부터 선택된 가용화제가 첨가되며, 아미노산의 양은 50배 이상에 의해 풀러렌의 양을 초과해야 하며, 상기 합성은 60-80℃의 온도에서 수행된다.
제시된 문제를 해결하기 위해, 또한 유효량의 하기 일반식의 풀러렌 폴리카르복실산 음이온의 수용성 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 막 바이러스의 증식을 억제하는 약학 조성물을 제안한다:
C60Hn[NH(CH2)mC(O)O-]n
(식 중,
C60은 풀러렌 코아이며,
NH(CH2)mC(O)O-는 아미노카르복실산 음이온이며,
m은 정수, 바람직하게는 3 내지 5, 가장 바람직하게는 5이며,
n은 2 내지 12, 바람직하게는 4 내지 6, 가장 바람직하게는 6의 정수이다).
막 바이러스의 증식을 저해하는 약학 조성물은 정제, 캡슐, 주사액, 좌약의 형태이다.
막 바이러스의 증식을 저해하는 방법에서, HIV/AIDS, 헤르페스 감염, 바이러스성 C형 간염에 의해 야기된 질환의 치료시 바이러스를 억제하는 전술한 약학 조성물을 이용한다.
폴리알킬렌 옥시드의 존재하에 유기 용매의 매질에서 아미노산 염과 풀러렌 반응은 하기 일반식 (I)의 수용성 풀러렌 폴리카르복실산 음이온을 제공한다:
C60Hn[NH(CH2)mC(O)O-]n (I)
(식 중,
C60은 풀러렌 코아이며,
NH(CH2)mC(O)O-는 아미노카르복실산 음이온이며,
m은 정수, 바람직하게는 5이며,
n은 2 내지 12, 바람직하게는 4 내지 6의 정수이다).
예를 들면 하기이다:
C60H2[NH(CH2)3C(O)O-]2 - 풀러렌-디-아미노-부티르산 음이온
C60H2[NH(CH2)5C(O)O-]2 - 풀러렌-디-아미노-카프로산 음이온
C60H4[NH(CH2)5C(O)O-]4 - 풀러렌-테트라-아미노-카프로산 음이온
C60H6[NH(CH2)5C(O)O-]6 - 풀러렌-헥사-아미노-카프로산 음이온
C60H6[NH(CH2)7C(O)O-]6 - 풀러렌-헥사-8-아미노-옥탄산 음이온
분자량은 수득된 화합물의 가수 n 및 m과 관련된다:
n = 4 및 m = 5에서, C60H4[NH(CH2)5C(O)O-]4 (풀러렌-테트라-아미노-카프로산 음이온)의 분자량은 1240g이며;
n = 6 및 m = 5에서, C60H6[NH(CH2)5C(O)O-]6 (풀러렌-헥사-아미노-카프로산 음이온)의 분자량은 1500g이다.
상기 물질을 제조하기 위해, o-디클로로벤젠(톨루엔 또는 임의의 기타 허용가능한 유기 용매) 중의 풀러렌 용액에 아미노산이 이의 (칼륨 또는 나트륨) 염의 형태로 첨가된 후, 가용화제가 첨가된다. 아미노산 및 가용화제를 반응 매질에 도입하는 순서는 중요하지 않으며, 이는 예비 혼합 후에, 복합체의 형태로 도입될 수 있다. 가용화제로서, 다양한 폴리알킬렌 옥시드: 분자량이 150 내지 400 및 400 초과의 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, PEG-1500), 및 또한 치환된 말단기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, 분자량 500의 폴리에틸렌 글리콜 디메틸 에스테르) 또는 고리 구조 (예를 들면, 칼륨염에 대한 18-크라운-6)를 이용한다.
본 발명에 따른 풀러렌/아미노산 비율은 50배 이상 증가된다. 상기 비율이 50배보다 적으면, 수득된 화합물은 더 적은 수 용해도 및 높은 독성을 가진다.
최적의 합성 온도는 +(60-80)℃이다.
원하는 약학적으로 허용가능한 염, 특히 나트륨 또는 칼륨 염으로의 전환은 산을 적당한 염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 특히, 수불용성 풀러렌-폴리카르복실산은 더욱 바람직한 약학적으로 허용가능한 염, 예를 들면 수용성인 나트륨염으로 전환된다.
표적 산물의 수율은 취한 풀러렌에 대해 150% 이상이다. 본 발명에 따른 표적 산물은 제형물의 불변성의 특징이 있으며, 표적 산물에서 주요 물질의 함량은 90% 이상이다.
화학식 (I)의 화합물은 고체의 암갈색 결정성 무색 물질이며, 염 형태로 수용성이며, 산 형태로 물에 불용성이다. 물에 용해시 청구된 화합물의 나트륨염은 포화된 적갈색을 갖는 비투명성 용액을 형성한다. 화학식 (I)의 화합물의 나트륨염은 빙초산에 가용성이며, 96% 알코올, o-디클로로벤젠, 톨루엔 및 아세톤에 불용성이다. 산 형태로 청구된 화합물은 DMSO에 용이하게 가용성이다 (실시예 1).
400℃ 이상에서 화학식 (I)의 화합물은 420℃에서 용융되는 풀러렌과 대조적으로 완전히 전소된다.
청구된 화학식 (I)의 화합물의 신뢰성은 399-4000 cm-1 영역의 IR 분광법에 의해 확인되었으며: 풀러렌에 대한 흡수 밴드의 패턴 및 존재의 일치는 90% 이상이었으며; 아미노산에 대해, 80% 이상이었으며; 합성의 재현성은 80% 이상이었다. 아미노산 라디칼이 상이한 풀러렌 유도체에 대해 어떠한 상기 유사성도 확립되지 않았다 (실시예 2).
수득된 화합물의 구조의 특징은 분자 내에 수 개의 카르복실기의 존재이며, 이는 매질의 pH에 의존하여, 완충액 특성을 나타내는 염 형태 또는 산 형태이다. 청구된 화합물의 용해된 상태로의 전이의 pH는 5.6-6.0 이다.
Merck 60F254 실리카 겔 상에서 TLC를 수행하였다. 성분의 분리에 대한 최상의 결과는 용리액: EtOH-벤젠-H2O 4:1:1.5의 시스템에 대해 수득되었다. 상기 시스템에서, 아미노카프로산을 갖는 풀러렌 유도체에 대해 Rf 값이 0.82, 0.71 및 0.47인 3개의 스팟, 아미노옥탄산을 갖는 풀러렌 유도체에 대해 1개의 스팟(Rf = 0.82), 및 아미노부티르산을 갖는 풀러렌 유도체에 대해 1개의 스팟(Rf = 0.47)이 발견되었다. 닌히드린을 갖는 시료는 산물에서 1차 아미노기를 갖는 화합물의 부재를 보여주었다 (실시예 3).
상이한 용매화 능력을 갖는 중수소화된 용매 중의 화학식 (I)의 화합물 용액의 1H 및 13C-NMR 스펙트럼은 1H에 대해 200.13 MHz 및 13C에 대해 50.32 MHz의 작동 주파수를 갖는 기기에서 WM-200 상에서 20℃에서 기록된다.
제안된 화합물의 하기 특성이 분자 내의 풀러렌 코아의 존재에 의해 컨디셔닝된다. 복수의 단리된 다중 결합은 풀러렌을 폴리올레핀 시스템으로서 간주하게 한다. 다중 결합을 통한 부가는 풀러렌에 가장 전형적이다. 이는 친핵성물질 및 자유 라디칼을 용이하게 첨가하는데, 이는 상기 물질을 항산화제로서 이용하는 것을 가능하게 한다.
본 발명의 기술적 결과는 하기 신규 클래스의 화합물의 제공에 있다: 수 개의 이중결합을 통해 풀러렌에 2 이상의 아미노산의 친핵성 부가에 의한 일반식 (I)의 풀러렌-카르복실산 음이온.
상기 화합물은 풀러렌과 상이한 신규 특성을 가지며, 유사체보다 더욱 양호한 수 용해도로 유명한데, 이에 의해, 청구된 화합물의 감염된 세포에 대한 작용의 높은 효율 및 저독성이 제공된다.
청구된 화합물의 구체적 특징은 HIV, HSV, HCV를 포함하는 인간에 대해 병원성인 다양한 바이러스에 대해 폭 넓은 이의 항바이러스 활성이다.
화학식 (I)의 화합물의 작용하에 세포를 감염시키는 모든 조사된 방법에 대해, 바이러스 유도된 세포병변 작용의 저해 및 배양액에서 바이러스 항원 수준의 감소가 발생한다는 것을 실험에서 보여주었다. 그리하여, 제제 (1㎍/ml의 농도의 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염)는 세포 배양물의 감염 후에 7-10일의 추적까지 100 TCD50의 투여량에서 취한, HIV-1의 바이러스 세포병변 작용(VCA)에 대한 재접종된 림프모구 인간 세포 MT-4의 완전한 방어를 제공하였다. 10㎍/ml의 제제의 농도에서, 바이러스는 배양 배지에서 검출되지 않았다. 상기 농도 이상 (100㎍/ml 이하)에서, 세포에 대한 제제의 어떠한 세포 독성 작용도 나타나지 않았다. 림프구 세포의 배양물에서 생합성 과정에 대한 1, 10 및 100㎍/ml의 연구된 농도에서 청구된 화합물의 효과는 단백질 및 핵산 프로필의 변화의 부재로부터 판단하면, 질산은 염색을 이용한 12.5% PAAG에서 단백질 및 핵산의 전기영동에 의해 96시간 동안 존재하지 않는다는 것을 보여주었다. 인간 면역결핍 바이러스로 감염된 세포에서, 배양의 24-48시간 후에, 프로필은 제제의 존재하에 정상 배양물에서보다 더 약하다. 동시에, 연구된 농도(1 및 10㎍/ml)에서 청구된 화합물의 존재하에, 밴드 강도 및 스펙트럼에서 바이러스 유도된 세포의 프로필은 대조군 배양물에 해당한다. 아미노부티르산 및 8-아미노옥탄산을 갖는 기타 풀러렌 유도체는 아미노카프로산을 갖는 것보다 더 낮은 HIV-1에 대한 항바이러스 활성을 증명하였다 (실시예 4).
청구된 화합물 (10㎍/ml 농도의 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염)은 세포 배양물의 감염 후 48시간의 100 TCD50의 투여량에서 취한, 단순포진바이러스(HSV-1)의 세포파괴 작용에 대한 아프리카 녹색원숭이 신장세포 (VERO) 및 인간 배아 섬유모세포(M-21)의 재접종된 배양물의 세포의 완전한 방어를 제공하였다. 청구된 화합물의 작용을 받지 않은 대조군 감염된 세포 배양물에서 동일한 기간 동안, 세포의 100% 사멸이 일어났다. 화학식 (I)의 화합물 - 다양한 아미노산을 갖는 풀러렌 유도체-는 HSV-1에 대한 항바이러스 활성으로 유명하다 (실시예 5).
화학식 (I)의 화합물의 항바이러스 활성은 돼지 배아 신장 (SPEV)의 재접종된 세포의 배양물에서 HSV 유도된 감염의 실험 모델 상에서 평가되었다. 우리의 연구에서, 우리는 TCD50의 투여량으로, 유전형 1b에 속하는 C형 간염 바이러스의 세포병변 균주를 이용하였다. 그리하여, 100㎍/ml 농도의 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염은 감염 후 7일째에 HCV 감염된 세포의 100% 생존율을 제공하였다. 수득된 결과는 100㎍/ml 이하의 농도의 제제가 SPEV 세포 배양물에 대해 세포독성 특성을 가지지 않는다는 것을 보여주었다. 동시에, HCV 감염된 세포 배양물에서, 단층의 30-40%에 영향을 준 세포병변 현상은 대체로 4일째, 및 7일째 이미 발생하였으며, 모든 HCV 감염된 세포는 사멸하였다. 상기 제제는 HCV 감염된 세포가 감염 후 24시간에 상기 제제로 처리되었을 경우에도 또한 유사한 활성을 나타내었다. 그러나, 상기 제제는 바이러스와 동시에 투여될 때 최대 항바이러스 활성을 가지며; SPEV 세포의 배양물에서 바이러스 역가는 제제 농도가 100㎍/ml일 때 7.4 lg, 및 제제 농도가 50㎍/ml일 때 3.0 lg에 의해 낮아졌다 (실시예 6).
청구된 화합물의 작용에 의한 상피 인간 육종 Hep2의 재접종된 세포의 증식을 저해하는 효과가 확립되었다. 그리하여, 10, 50 및 100㎍/ml(100㎍/ml에서 가장 현저함)의 농도의 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염은 Hep2 암세포의 단층의 형성을 저해하는데, 이는 유사분열 활성에 대한 이의 영향의 반영일 수 있다. 증식의 저해는 단층 형성 속도의 감소, 제제를 포함하는 시료에서 단백질의 더 적은 함량, 및 그 안의 핵산의 양의 감소에 의해 지지된다. 상기 제제의 영향하에 아폽토시스 유도의 부재를 증명하는 데이타가 수득되었다: DNA 단편화는 기록되지 않으며, Fas 의존성 아폽토시스의 가능성을 나타내는 가용성 및 막 mRNA 형태의 어떠한 재분포도 검출되지 않았다 (실시예 7).
화학식 (I)의 화합물의 제제의 약학적으로 준비된 형태는 바이러스 감염 및 항산화제 및 해독제의 용도가 표시된 증상의 치료 또는 예방을 위해 경구 또는 비경구 투여용 투여 형태로서 제조될 수 있다.
상기 화합물은 통상적인 약학 담체와 혼합되며, 정제, 캡슐, 좌약, 연고, 주사액 등의 형태로 이용된다. 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물은 대략 0.1-90 중량%, 바람직하게는 0.5-10 중량%의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 통상적인 비독성 약학적으로 허용가능한 담체, 촉진제 및 보조제를 포함하여, 경구로, 비경구로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물은 주사용 멸균 제제로서, 또는 좌약으로서 경구 용도로 캡슐 또는 정제의 형태로 제조될 수 있다. 캡슐 및 정제로서 경구 용도를 위해, 상기 조성물은 약학 제형물을 제조하는 분야에서 널리 공지된 방법에 따라 제조되며, 이는 당업계에 공지된 미세결정형 셀룰로오스, 덩어리를 제공하기 위한 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스 및/또는 기타 부형제, 결합제, 팽창제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 포함할 수 있다. 주사액은 비독성의 비경구로 적용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들면, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 염화나트륨의 등장액을 이용하여 공지된 방법에 따라 형성될 수 있다. 좌약 형태의 직장 투여에서, 상기 조성물은 약물과 동일한 양의 비자극성 부형제, 예를 들면, 정상적인 온도에서 고체이나, 약물 방출과 함께 직장강에서 용융 및/또는 용해되는 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 혼합함으로써 제조될 수 있다 (실시예 8).
제안된 화합물은 HIVE, HSV, HCV에 의해 야기된 질환을 치료하기 위해 이용될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 투여량과 함께 작용함으로써 감염성 질환을 치료하는 것은 수 개의 바이러스에 동시에 영향을 주면서 수행되며, 다양한 바이러스 복제 단계를 포함한다. 상기 치료는 상기 제제를 투여하는 것에 대한 스트레스 효과를 낮추며, 감염에 대한 생물체의 항산화 방어를 증가시키는 것을 동반한다. 생물체 중독은 특정 바이러스 감염 과정의 특징이며, 상기 질환의 중대함과 관련된다. 계산된 데이타는 0.1-250 또는 2500 mg/일 정도의 투여 수준이 전술한 증상의 치료 또는 예방에 이용될 수 있으며, 경구 투여는 2-5배 더 높다는 것을 보여주었다. 각각의 특정 환자에 대한 투여량의 특정 수준 및 약물 투여의 빈도는 변할 수 있으며, 선택된 화합물의 활성, 이의 대사 안정성 및 작용 시간, 환자의 나이, 체중, 일반적인 물리적 증상, 성별, 투여 유형 및 시간, 제거 속도, 약물 복합을 포함하는 수많은 인자에 의존할 것이다 (실시예 9).
화학식 (I)의 화합물은 기타 항바이러스 물질인 면역조절제와 함께 이용될 수 있다. 임의의 약학 제형물과 다양하게 복합된 감염방지 물질, 또는 백신이 상기 치료를 위해 의도된다.
도 1은 NICOLET EZ OMNIC 소프트웨어(미국)을 이용하여 NICOLET "AVATAR 320-FT.IR" IR 분광계(미국)에 기록된 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염의 스펙트럼을 보여준다.
도 2.1은 NICOLET EZ OMNIC 소프트웨어(미국)의 도움으로, IR 분광법 기술에 의한 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염의 신뢰성을 확인한다(풀러렌 코아의 존재).
도 2.2는 NICOLET EZ OMNIC 소프트웨어(미국)의 도움으로, IR 분광법 기술에 의한 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염의 신뢰성을 확인한다(아미노카프로산).
도 3은 NICOLET EZ OMNIC 소프트웨어(미국)을 이용하여 NICOLET "AVATAR 320-FT.IR" IR 분광계(미국)에 기록된 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염의 시료의 IR 스펙트럼 및 흡수 밴드를 보여준다.
도 4는 NICOLET EZ OMNIC 소프트웨어(미국)을 이용하여 NICOLET "AVATAR 320-FT.IR" IR 분광계(미국)에 기록된 풀러렌-폴리아미노-카프로산 및 풀러렌-폴리 아미노-부티르산의 나트륨염의 시료의 IR 스펙트럼 및 흡수 밴드를 보여준다.
도 5는 화학식 (I)의 화합물의 TLC를 보여준다. 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염의 시료에 대해 Rf = 0.82, 0.71 0.47인 3개의 스팟(ACA-15, ACA-21, ACA-22 - 합성 번호를 나타냄), 풀러렌-폴리아미노-부티르산(ABA)의 나트륨염에 대해 Rf = 0.47, 풀러렌-폴리아미노-옥탄산(AOA)의 나트륨염에 대해 Rf = 0.82를 보여주며, 풀러렌은 시작에 남아 있었다.
도 6은 96시간 동안 HIV-1으로 감염된 림프모구 인간 세포의 배양물에서 생합성 과정에 대한 화학식 (I)의 화합물의 영향을 보여준다. 단백질의 전기영동도를 제공한다:
a) 비감염된 배양물;
b) HIV-1 감염된 배양물;
c) 1㎍/ml의 농도의 제제(풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염)의 존재하에 비감염된 세포;
d) 1㎍/ml의 농도의 제제를 갖는 HIV-1 감염된 세포;
e) 10㎍/ml의 농도의 제제의 존재하에 비감염된 세포;
f) 10㎍/ml의 농도의 제제를 갖는 HIV 감염된 세포.
도 7은 화학식 (I)의 화합물(풀러렌) 및 아시클로비르의 상대적인 작용을 도시한다: 헤르페스 바이러스 유형 1의 세포병변 작용으로부터 VERO 세포 (A) 및 M21 세포 (B)의 방어. 10, 50, 100㎍/ml 농도의 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨 염에 대해 수득된 결과를 이용한다.
도 8은 인간 상피 육종 세포 Hep2의 재접종된 배양물에 작용하는 10, 50, 100㎍/ml 농도의 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염에 대한 Fas-항원의 막 형태 (a) 및 가용성 형태 (b)를 보여준다.
실시예
1. 합성. 화학식 (I)의 특정 화합물의 특성.
풀러렌의 2.5g 배취를 o-디클로로벤젠 (o-DCB)에 용해하고, PEG를 갖는 1:1 몰비의 PEG-500의 부피의 반 및 아미노카프로산의 칼륨염을 첨가한다. 반응 혼합물을 교반하면서 70℃의 온도에서 4시간 이상 동안 유지한다. 상기 용매를 제거하고, 침전물을 o-DCB의 냄새가 사라질 때까지 건조시킨다. 산성 형태의 화합물을 약 120ml의 8% 염산, pH5.0을 첨가하고, 염 형태로 0.1N 수산화나트륨, pH7.0에서 용해함으로써 제조한다. 수율: 5.6g의 생성물, 취한 풀러렌의 면에서 224%.
풀러렌의 360mg 배취를 톨루엔에 용해한다. 16g의 아미노부티르산의 칼륨염 및 50g의 PEG-500을 용액 내로 도입한다. 이어서, 절차를 전술한 바와 같이 계속한다. 수율: 취한 풀러렌의 면에서 540g, 150%.
풀러렌 및 이의 유도체의 용해도는 표 1에 열거된다.
실시예
2.
산 또는 이의 나트륨염의 형태의 화학식 (I)의 화합물의 IR 스펙트럼 영역의 분광 조사를 KBr을 이용하여 디스크에서 수행하였다. 상기 목적을 위해, 1mg의 예비로 건조된 제제를 막자 사발에서 150mg의 분광학적으로 순수한 브롬화칼륨과 혼 합하고, 상기 혼합물을 2-5분 동안 7.5-10 cm-1의 압력에서 압착한다.
수득된 시료의 스펙트럼을 NICOLET EZ OMNIC 소프트웨어(미국)을 이용하여 NICOLET "AVATAR 320-FT.IR" IR 분광계(미국)에 기록하였다. 스펙트럼 변수: 분해능 4cm-1, 포맷-흡광도; 범위, 399-4000cm-1; 시료 채취 빈도, 1.929cm-1. 상기 스펙트럼을 H2O/CO2 라인을 보정함으로써 처리하였다 (도 1). 동일한 조건하에 동시에 상기 합성에 이용된 풀러렌 및 아미노산의 IR 흡수 스펙트럼을 기록하였다.
청구된 화합물에서 아미노산 및 풀러렌의 존재를 확인하기 위해, 스펙트럼을 빼는 방법을 NICOLET EZ OMNIC 소프트웨어(미국)의 도움으로 결과의 이은 처리와 함께 이용하였다 (도 2.1, 2.2). 상이한 합성에 의해 수득된 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염 및 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 시료의 IR 스펙트럼 및 흡수 밴드의 패턴의 일치는 80%보다 높았다 (합성의 번호를 도 3에 보여준다). 풀러렌-폴리아미노-부티르산 및 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 패턴의 일치는 본질적으로 낮았다 (도 4).
실시예
3. TLC. TLC 기술에 의한 화학식 (I)의 화합물의 분리.
화학식 (I)의 화합물의 하기 시험 용액을 제조하였다: 1㎍/ml의 농도의 물 중에 풀러렌-폴리아미노-카프로산, 풀러렌-폴리아미노-부티르산 및 풀러렌-폴리아미노-옥탄산의 나트륨염. 풀러렌을 톨루엔에 용해한다.
10㎕(10㎍)의 시험 용액을 0.1mm 두께의 층을 갖는 10×15cm Silufol 크로마토그래피 플레이트의 출발선에 적용한다.
상기 플레이트를 10분 동안 공기 중에 건조한 후, 용매 알코올 벤젠:96% 알코올:물(1:4:1.5)의 혼합물을 갖는 챔버 내로 위치하고, 상승법에 의해 크로마그래피하였다. 용매의 프론트가 출발선으로부터 약 10cm 통과했을 때, 상기 플레이트를 챔버로부터 제거하고, 20분 동안 공기 중에서 건조한다.
Rf = 0.82, 0.71, 0.47을 갖는 3개의 스팟은 크로마토그램 상에서 발견된다: 풀러렌-폴리아미노-카프로산에 대해 0.47, 풀러렌-폴리아미노-부티르산에 대해 0.47, 및 풀러렌-폴리아미노-옥탄산에 대해 0.82; 풀러렌은 시작에 남아 있었다 (도 5).
TLC. 제제 중의 유리 아미노산의 함량을 평가하는 것.
1㎍/ml의 농도의 물 중에 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염의 시험 용액을 제조한다.
기준 용액은 0.05㎍/ml(5%) 및 0.01㎍/ml(1%) 농도의 아미노카프로산(ACA)의 수용액이다.
시험 용액의 10㎕(10㎍) 및 각각의 기준 용액의 10㎕을 0.1mm 두께의 층을 갖는 10×15cm Silufol 크로마토그래피 플레이트의 출발선에 적용한다.
상기 플레이트를 10분 동안 공기 중에 건조한 후, 용매 n-부틸 알코올:96% 알코올:물(2:2:1)의 혼합물을 갖는 챔버 내로 위치하고, 상승법에 의해 크로마그래피하였다. 용매의 프론트가 출발선으로부터 약 10cm 통과했을 때, 상기 플레이트를 챔버로부터 제거하고, 20분 동안 공기 중에서 건조한 후, 10분 동안 95-100℃의 온도에서 건조 캐비넷에서 건조한다. 냉각된 플레이트를 아세톤 중의 0.25%의 닌히드린 용액으로 분무하고, 5분 동안 공기 중에 건조한 후, 5분 동안 95-100℃의 온도에서 건조 캐비넷에서 건조한다.
시험 용액의 크로마토그램 상에, 주요 스팟 외에, 분홍색의 스팟의 존재가 허용가능하며, 이는 기준 용액의 크로마토그램 상의 스팟의 크기 및 색 강도에서 초과하지 않는다 (각각 5% 또는 1%를 초과하지 않는다).
0.25%의 닌히드린 용액 제조. 0.25g의 닌히드린을 100ml 측정 플라스크에 위치하고, 20ml의 아세톤에 용해하고, 부피를 마크까지 가져오고, 교반한다. 용액은 이용을 위해 신선하게 제조되어야 한다.
실시예
4. HIV-1에 대해 인간
림프모구
세포의 모델에 대한 화학식 (I)의 화합물의 항바이러스 활성의 평가.
세포. 재접종된 인간 림프모구 세포 MT-4를 이용하였다. 상기 세포를 10%의 배아 혈청 100㎍/ml의 겐타미신을 포함하는 1ml의 RPMI 1640 배지에서 3.0-5.0×105 세포의 농도로 배양하였다. 상기 세포의 생존율을 0.4% 트리판 블루 용액의 색깔로부터 측정하였다.
바이러스. 바이러스의 공급원으로서, [Ivanovski Institute of Virology, Russian Academy of Medical Sciences]에서 인간 면역결핍 바이러스의 컬렉션으로부터 HIV-I899A 균주를 이용하였다.
그락소웰컴(영국)에 의해 제조된 레트로비르(아지도티미딘)을 양성 대조군으 로 이용하였다.
항바이러스 활성의 측정. 상기 제제의 항바이러스 활성을 플라스틱 24-셀 플레이트에서 림프모구 세포의 모델 상에서 조사하였다. 바이러스 투여량은 100 TCD50 (50% 조직 세포병변 투여량)이었다. 상기 배양물을 결과를 설명하는 순간까지 5-7일 동안 98% 습도에서 5% CO2를 포함하는 대기에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 상기 제제의 활성을 세포 배양물에서 바이러스 유도된 세포병변 작용(CPA)의 저해 및 면역효소 분석에 의한 배양액 중의 바이러스 항원 수준으로부터 측정하였다.
바이러스 CPA로부터 세포의 완전한 방어는 1㎍/ml의 제제(풀러렌-폴리아미노-프로판산의 나트륨염)의 투여량에서 관찰되었다 (표 2). 상기 농도에서, 세포에 대한 상기 제제의 세포독성 작용은 검출되지 않았다 (표 3). 상기 제제의 농도는 측정되었으며, 거기에서 배양 배지 중의 바이러스의 소멸이 발생한다 (표 5). 상기 제제를 투여하는 상이한 계획이 연구되었다 (표 7.1 및 7.2). 아미노카프로산 또는 PEG (표 8) 어느 것도 상기 HIV-저해 효과를 가지지 않는다는 것을 보여주었다.
HIV-1 감염된 림프구의 배양물에서 생합성 과정에 대한 화학식 (I)의 화합물의 영향을 질산은 염색을 갖는 12.5% PAAG에서 단백질 및 핵산의 전기영동에 의해 연구하였다. 배양 후에, 세포를 원심분리에 의해 침전시키고, Tris, pH8.0, EDTA, Triton X305, PMSF를 포함하는 용액에 위치하였다. 결과를 96시간 동안 비감염된 세포에 대한 작용하에 1, 10 및 100㎍/ml 및 HIV 감염된 세포에 대한 작용하에 1, 10㎍/ml의 비감염된 세포의 농도의 제제의 존재하에 바이러스 감염된 출발 배양물에서 단백질-핵산 프로필의 변화로부터 평가하였다 (도 6).
기타 풀러렌 유도체: 풀러렌-폴리아미노-부티르산 및 풀러렌-폴리아미노-옥탄산의 나트륨염은 풀러렌-폴리아미노-카프로산과 비교하여 HIV-1에 대해 낮은 항바이러스 활성을 나타내었다 (표 8 및 9).
실시예
5.
HSV
-1에 대한 아프리카
녹색원숭이
신장세포 (
VERO
) 및 인간 배아
섬유모세포(M-21)의
재접종된
배양물의 모델에 대한 화학식 (I)의 화합물의 항바이러스 활성의 평가.
세포. [Ivanovski Institute of Virology, Russian Academy of Medical Sciences]에서 조직 컬렉션으로부터 수득된 아프리카 녹색원숭이 신장세포 (VERO) 및 인간 배아 섬유모세포(M-21)의 재접종된 배양물을 연구에 이용하였다.
바이러스. VERO 세포에서 복제된 단순포진바이러스, 유형 1, 균주 L2를 연구에 이용하였다.
AZT 아시클로비르를 양성 대조군으로서 이용하였다.
세포독성 작용의 연구. 제제(풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염)를 단층 형성의 단계에서 비감염된 세포의 배양 배지 내로 500 및 1000㎍/ml의 농도로 도입하였다. 연구된 배양물의 3일 추적은 연구된 물질의 세포파괴 작용을 나타내지 않았다.
1.0, 10 및 50㎍/ml의 농도의 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염의 방어 효과는 100 TCD50의 바이러스의 감염 투여량으로 바이러스를 이용하여 배양물의 감염 후에 30 및 60분에 제제를 도입시 연구되었다. 수득된 결과는 상기 제제가 세포 배양물의 감염 후 48시간에 HSV-1의 세포파괴 작용으로부터 VERO 및 M-21 세포의 완전한 방어를 제공한다는 것을 보여주었다. 시험한 화합물의 작용을 경험하지 않은 대조군 감염된 배양물에서 상기 추적 기간에, 세포의 100% 사멸이 관찰되었다. 10-4M 내지 10-2M 농도의 PEG 및 아미노카프로산의 존재하에, HSV로부터 세포의 방어는 관찰되지 않았다.
아미노산 라디칼에 의존하여, 화학식 (I)의 화합물은 HSV-1 에 대해 상이한 항바이러스 활성을 가진다 (표 10).
실시예
6. 세포 배양물에서
HSV
유도된 감염의 실험 모델에 대한 화학식 (I)의 화합물의 항바이러스 활성의 평가.
우리의 연구에서, 우리는 유전형 1b에 속하는 C형 간염 바이러스의 세포병변 균주를 이용하였다. 상기 균주를 C형 간염 바이러스로서 동정된 만성 바이러스 C형 간염으로 고생하는 여성 환자의 혈청으로부터 분리하였다. 50/20㎕의 10 TCD와 동일한 HSV의 감염성 투여량을 본 연구에 이용하였다.
연구를 [Ivanovski Institute of Virology, Russian Academy of Medical Sciences]의 실험실에서 수행하였다.
"Narva" 회사(러시아)로부터 수득된 HSV의 병원성 작용에 매우 민감한 재접 종된 돼지 배아 신장 세포 (SPEV)의 배양물을 이용하였다. 상기 배양물을 24-셀 플라스틱 플레이트에서 키운 세포의 1일 단층의 형태로 이용하였다. SPEV 세포의 배양물을 글루타민 및 항생제(100 U/ml)의 첨가와 함께 10% 소 태아 혈청을 포함하는 배지 199에서 키웠다.
바이러스의 잔존 감염성을 적정하기 위해, 동일한 라인의 돼지 배아 신장 세포(SPEV)를 이용하였다.
배지 199 상에서 100 ㎍/ml 이하의 상기 제제(풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염)의 상이한 희석을 실험에 이용하였다. 상기 제제의 항바이러스 활성을 연구하기 위해, 제제를 24-셀 플라스틱 배양 플레이트에서 세포에 대한 C형 간염 바이러스를 이용한 감염 순간에 및 감염 후 24시간에 다양한 농도로 SPEV 세포 배양물 내로 도입하였다.
HSV로 감염 및 비감염된 SPEV 세포 배양물의 생존율은 감염 후 7일째에 연구되었다.
HSV의 잔존 감염성 활성을 측정하기 위해, 배양액의 시료를 제제로 감염된 세포의 처리 후 3일에 플레이트 셀로부터 취하고, SPEV 세포 배양물 상에서 적정하였다. HSV의 감염성 활성은 바이러스의 최대 세포병변 작용이 발생하였을 때 감염 후 6-7일째에 적정 결과로부터 고려되었으며, C형 간염 바이러스의 역가를 계산하기 위해 Rid 및 Mench 식을 적용하였다.
수득된 결과는 100㎍/ml 이하의 농도의 제제가 SPEV 세포 배양물에 대해 세포독성 특성을 가지지 않는다는 것을 보여주었다 (표 11).
100㎍/ml의 농도의 제제는 감염 후 7일째에 HSV 감염된 세포의 100% 생존율을 제공하였다 (표 12). 동일한 조건하에 Reaferonum은 또한 세포의 100% 생존율을 유도하였다.
동시에, 10 TCD50/세포의 투여량으로 HSV로 감염된 세포 배양물에서, 단층의 30-40%에 영향을 준 세포병변 현상은 대체로 4일째, 및 7일째 이미 발생하였으며, 모든 HSV 감염된 세포는 사멸하였다.
상기 제제는 HSV 감염된 세포가 감염 후 24시간에 상기 제제로 처리되었을 경우에 유사한 활성을 나타내었다. 그러나, 상기 제제는 바이러스와 동시에 투여될 때 최대 항바이러스 활성을 가진다; SPEV 세포 배양물에서 바이러스 역가는 100㎍/ml의 제제 농도에서 7.4 lg 및 50㎍/ml에서 3.0 lg에 의해 감소되었다 (표 13).
실시예
7. 인간 상피 육종
Hep2
의
재접종된
세포의 증식에 대한 화학식 (I)의 화합물의 영향.
우리의 실험에서, 우리는 계통 14 Hep 2 세포 - 인간 상피 육종의 재접종된 세포의 1일 배양물을 이용하였다.
성장 배지는 DMEM + 글루타민 + 항생제 + 5% FBS (소태아 혈청)을 포함하였다. 상기 보충 배지는 아미노산 및 비타민 + 글루타민 + 항생제 + 10% 소 혈청의 이중 키트를 갖는 DMEM/니들이었다.
풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염의 예에 대한 세포 배양물에서 생합성 과정에 대한 상기 제제의 영향의 연구는 10, 50 및 100㎍/ml의 연구된 농도에서 상기 제제가 Hep 2 세포의 증식의 현저한 저해를 야기한다는 것을 보여주었다. 상기 영향의 효과는 100㎍/ml의 농도에서 7일째에 가장 현저하였다: 단층에 불연속이 나타났으며, 배양 배지에 많은 세포 덩어리가 존재하였다.
단층을 500㎕ 부피의 배지에서 상기 유리 플레이트로부터 제거하였다. 세포를 200㎕로부터 침전시키고, 용해 완충액에 재현탁하고; 단백질의 전기영동은 쿠마쉬 염색으로 12.5% PAAG에서 수행하였다.
단백질 프로필의 강도에서 감소가 대조군과 비교할 때 상기 제제의 연구된 농도에서 2일째 관찰되었으며, 7일째 가장 현저하게 관찰되었다. 이는 상기 제제의 존재하에 세포의 유사분열 활성의 저해 때문에, 세포의 수의 감소의 표시일 수있다. 상기 제제의 작용의 7일째에, 대조군과 비교하여 DNA의 수의 감소가 관찰되었다. DNA 단편화의 존재를 검사하는 것은 DNA 부재를 보여주었으며, 즉, 아폽토시스 징후가 검출되지 않았다.
세포내 생합성 과정에 대한 상기 제제의 영향을 확립하기 위해, Fas-항원 mRNA의 Hep 2 세포에서 합성 및 성숙을 분석하였다. Fas-항원은 세포의 프로그램된 사멸(아폽토시스)의 신호의 수용체 단백질이며, 2가지 형태로 존재할 수 있다: 막 형태 및 가용성 형태. 상기 제제의 존재하에, Fas-항원 mRNA의 대안적인 형태의 재분포가 일어나며, 이는 전사 수준에서 Hep 2 세포에서 생합성 과정에 대한 상기 제제의 영향의 표시이나; Fas 의존성 아폽토시스의 가능성의 표시인 재구성은 없다는 것을 보여주었다 (도 8).
실시예
8.
본 발명에 따른 투여 형태의 예로서, 하기 제형물을 제시한다:
직장 좌약의 제형물은 화학식 (I)의 화합물 0.1 내지 200mg, 통상 5 내지 20mg, 10% 이하의 프로필렌 글리콜, 및 2g 이하의 친유성 베이스(base)를 포함한다.
캡슐: 화학식 (I)의 화합물 - 0.1 내지 1000mg, 통상 50 내지 200mg, 상기 캡슐을 채우는데 필요한 양의 전분 또는 이의 대용물.
주사액은 화학식 (I)의 화합물 0.1 내지 1.0 부피%, 통상 0.5 부피%; 염화나트륨, 850g; 염화칼륨, 30mg을 포함한다. 주사용 물은 100ml 이하.
실시예
9.
1981년에 출생한 남성 환자 A는 이전에 항바이러스 제제를 받지 않았다. 2003년 8월 이후로 질환의 단계 3A가 확립되었다. 하기가 진단되었다: 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염, 잠복 과정, 스토마토파링스(stomatopharinx) 및 요도의 칸디다증, 단순포진, 재발 과정. 부수적인 질환: 만성 깔때기콩팥염, 낮은 복제를 갖는 재발하는 만성 C형 간염. 초기 실험실 분석 데이타: 혈장에서 RNA의 수는 120000 카피/ml이며, 림프구에서 바이러스 역가는 1:8과 동일하며, T4-림프구의 양은 59mm3이며, HIV-1에 대한 항체의 존재. 환자는 본 발명의 제제로 치료되기 위해 지원하였다. 상기 치료는 하기 스케줄에 따라 수행되었다: 첫째 달 - 20mg 직장 좌약의 형태의 제제 (풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염)의 투여, 3개월 동안 매일 1개의 좌약.
1980년에 출생한 남성 환자 V. 2003년 8월 이후로 HIV 감염의 단계 3A가 확립되었다. 헤르페스 감염을 생식기, 샅고랑 및 볼기 영역의 병변으로 확산한다. 스토마토파링스의 칸디다증. CMV 감염의 잠복 과정. 부수적인 질환: 만성 B형 간염의 통합 형태. 초기 실험실 데이타: 혈장에서 RNA의 수는 140000 카피/ml이며, 림프구에서 바이러스 역가는 1:4와 동일하며, T4-림프구의 양은 163mm3이며, T-지수는 0.6과 동일하며, 림프구의 총량은 0.53×10-6/ml이며, HIV-1에 대한 항체의 존재는 상기 질환에 대한 결론을 이끌어내는 것을 가능하게 한다. 환자는 본 발명의 제제로 치료되기 위해 지원하였다. 상기 치료는 하기 스케줄에 따라 수행되었다: 3일마다 20mg 직장 좌약, 3개월 동안 매일 1개의 좌약. 상기 환자의 임상 분석의 데이타는 표 14에 제공된다.
본 발명의 제제의 이용은 상기 환자의 증상의 개선을 보여준다.
| 화합물 | 용매 | |||
| 물 | 빙초산 | 톨루엔 | o-디클로로벤젠 | |
| 풀러렌 | 아니오 | 아니오 | 예 | 예 |
| 풀러렌-폴리아미노-카프로산 | 아니오 | 예 | 아니오 | 아니오 |
| 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염 | 예 | 예 | 아니오 | 아니오 |
| 풀러렌-폴리아미노-부티르산의 나트륨염 | 예 | 예 | 아니오 | 아니오 |
| 풀러렌-폴리아미노-옥탄산의 나트륨염 | 예 | 예 | 아니오 | 아니오 |
| 실험 조건 | 세포의 생존율, % | 1ml 중의 세포의 수 ×1000 | CPE/융합체, % | |
| 세포 대조군* | 89 | 1566 | 0 | |
| 바이러스 대조군** | 35 | 188 | 100 | |
| 제제, ㎍/ml | 0.25 | 67 | 1000 | 50 |
| 0.5 | 71 | 1299 | 25 | |
| 1.0 | 79 | 1466 | 0 | |
| 10 | 87 | 1633 | 0 | |
| 100 | 89 | 1500 | 0 | |
| 주: * 비감염된 세포 대조군 ** 바이러스 대조군 - 100 TCA50 | ||||
| 실험 조건 | 세포의 생존율, % | 1ml 중의 세포의 수 ×1000 |
| 세포 대조군* | 93 | 966 |
| 제제, 100㎍/ml | 85 | 866 |
| 주: * 비감염된 세포 대조군 | ||
| 실험 조건, ㎍/ml | 세포의 생존율, % | 1ml 중의 세포의 수 ×1000 | CPE/융합체, % |
| 세포 대조군* | 93 | 1300 | 0 |
| 바이러스 대조군** | 6 | <<300 | 100 |
| 레트로비르 | 92 | 1200 | 0 |
| 주: * 비감염된 세포 대조군 ** 바이러스 대조군 - 100 TCA50 | |||
| 제제 | 농도, ㎍/ml | 흡광도 |
| 세포 대조군 | - | 0.073 |
| 바이러스 대조군 | - | 1.583 |
| 레트로비르 | 0.3 | 0.055 |
| 풀러렌-폴리아미노-카프로산의 나트륨염 | 0.5 | 2.147 |
| 1.0 | 0.165 | |
| 10 | 0.074 | |
| 주: 0.086 이상의 값은 HIV에 대해 양성이다. | ||
| 실험 조건 | 독성 | HIV 감염 | |||
| 세포의 생존율, % | 세포의 수 × 103/ml | 세포의 생존율, % | 세포의 수 × 103/ml | CPE/융합체, % | |
| 세포 대조군 | 96 | 1500 | - | - | 0 |
| 바이러스 대조군 | - | - | 42 | <300 | 100 |
| PEG, 10-4M | 92 | 499 | 47 | 366 | 100 |
| PEG, 10-3M | 95 | 460 | 48 | 433 | 100 |
| PEG, 10-2M | 57 | <300 | 47 | <300 | 100 |
| 실험 조건 | 세포의 생존율, % | 1ml 중의 세포의 수 × 1000 | CPE/융합체, % | |
| 세포 대조군* | 96 | 1100 | 0 | |
| 바이러스 대조군** | 38 | <300 | 100 | |
| 감염 전 2시간의 제제 | 96 | 1100 | 0 | |
| 제제 + 바이러스 동시 | 94 | 1100 | 0 | |
| 감염 후 1시간의 제제 | 92 | 1100 | 0 | |
| 실험 조건 | 노출 | 세포의 세정 제거 | 6일째 | 8일째 | |||
| 세포의 생존율, % | 세포의 수 × 103/ml | CPE/융합체 + | 세포의 생존율, % | CPE/융합체 + | |||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 세포 대조군 | 전체 실험 동안 | 아니오 | 91 | 2500 | 0 | 91 | 0 |
| 바이러스 대조군 | 전체 실험 동안 | 아니오 | 32 | 400 | +4 | 0 | 4+ |
| 제제, 1㎍/ml | 전체 실험 동안 | 아니오 | 83 | 2300 | 0 | 84 | 0 |
| 제제, 10㎍/ml | 전체 실험 동안 | 아니오 | 91 | 2500 | 0 | 88 | 0 |
| 제제, 1㎍/ml | 1시간 | 예 | 83 | 2000 | 0.5+ | 64 | 1.5+ |
| 제제, 10㎍/ml | 2시간 | 예 | 84 | 2300 | 0 | 91 | 0 |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 |
| 제제, 1㎍/ml | 2시간 | 예 | 88 | 1700 | 0.5+ | 79 | 1+ |
| 제제, 10㎍/ml | 2시간 | 예 | 93 | 1800 | 0 | 91 | 0 |
| 제제, 1㎍/ml | 24시간 | 예 | 87 | 2100 | 0.1+ | 89 | 0.5+ |
| 제제, 10㎍/ml | 24시간 | 예 | 92 | 2300 | 0 | 91 | 0 |
| 제제, 1㎍/ml | 접촉 2시간 | 아니오 | 87 | 2200 | 0 | 87 | 0 |
| 제제, 10㎍/ml | 접촉 2시간 | 아니오 | 89 | 2600 | 0 | 89 | 0 |
| 제제, 1㎍/ml | 접촉 2시간 | 예 | 69 | 1700 | 2.5+ | 17 | 3.5+ |
| 제제, 10㎍/ml | 접촉 2시간 | 예 | 74 | 1500 | 1.75+ | 35 | 3.0+ |
| 제제 | 농도, ㎍/ml | |||
| 100 | 300 | |||
| 세포의 생존율, % | 세포의 수 × 103/ml | 세포의 생존율, % | 세포의 수 × 103/ml | |
| ABA* | 76 | 150 | 79 | 60 |
| AOA* | 79 | 150 | 82 | 150 |
| 세포 대조군 | 95 | 250 | - | - |
| 실험 조건 | 제제의 농도, ㎍/ml | 세포의 생존율, % | CPE/융합체, % |
| 세포 대조군 | 0 | 87 | 0 |
| 바이러스 대조군 | 0 | 42 | 100 |
| ABA* | 0.1 | 52 | 25 |
| 0.5 | 65 | 15 | |
| 1.0 | 71 | 10 | |
| 10.0 | 72 | 0 | |
| AOA* | 0.1 | 50 | 25 |
| 0.5 | 53 | 25 | |
| 1.0 | 57 | 25 | |
| 10.0 | 60 | 0 | |
| AOA - 풀러렌-폴리아미노-옥탄산의 나트륨염 ABA - 풀러렌-폴리아미노-부티르산의 나트륨염 | |||
| 제제 | 농도, ㎍/ml | CE 바이러스로부터 방어 정도, % | |
| ABA | A* | B* | |
| 0.1 | 0.0 | 33.3 | |
| 10.0 | 33.3 | 33.3 | |
| 25.0 | 100 | 100 | |
| 50.0 | 100 | 100 | |
| AOA | 1.0 | 33.3 | 100 |
| 10.0 | 100 | 100 | |
| 바이러스: HSV-1, 10 TCD50/ml * 세포와 물질 접촉 시간: A - 24시간, B - 48시간 | |||
| 세포 배양물 | 48시간 동안 제제의 상이한 농도로 노출시 사멸된 세포의 %(㎍) | ||||
| 100 | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | |
| SPEV | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 제제를 도입하는 계획 | 생존한 SPEV 세포의 % | |||||
| ㎍/ml의 제제의 농도 대조군 | ||||||
| 100 | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | ||
| 감염 순간 | 100 | 75 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 감염 후 24시간 | 100 | 50 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 제제를 도입하는 계획 | 감염 후 3일째에 취한 배지 시료 중의 C형 간염 바이러스의 역가 (lg TCD50/20㎕) | |||||
| ㎍/ml의 제제의 농도 대조군 | ||||||
| 100 | 50 | 25 | 12.5 | 6.25 | ||
| 감염 순간 | 2.1 | 6.2 | 9.3 | 9.5 | 9.7 | 9.5 |
| 감염 후 24시간 | 3.0 | 8.5 | 9.5 | 9.9 | 9.0 | 9.1 |
| 시료 | 일자 | 바이러스 역가* | PCR, RNA, 카피/ml | T4-림프구, mm3 | T8-림프구, mm3 | T-지수 |
| 환자 A | 치료 전 | 8 | 1,200,000 | 59 | 63 | 0.9 |
| 1개월 후 | 2 | 72,000 | 355 | 455 | 0.8 | |
| 2개월 후 | 2 | 43,000 | 234 | 219 | 1.1 | |
| 3개월 후 | 0 | 44,000 | 381 | 409 | 0.9 | |
| 환자 B | 치료 전 | 4 | 140,000 | 163 | 257 | 0.6 |
| 1개월 후 | 128 | 180,000 | 581 | 464 | 1.3 | |
| 2개월 후 | 2 | 3,500 | 329 | 329 | 1.0 | |
| 3개월 후 | 1 | 2,000 | 325 | 401 | 0.8 | |
| 주: * 세포 배양물에서 50% CPE (또는 융합체)를 제공하는 시료의 희석의 역수값 | ||||||
Claims (5)
- 하기 일반식의 풀러렌(fullerene) 폴리카르복실산 음이온의 수용성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 막 바이러스의 증식을 저해하는 물질:C60Hn[NH(CH2)mC(O)O]n(식 중,C60은 풀러렌 코아이며,NH(CH2)mC(O)O-는 아미노카르복실산 음이온이며,m은 정수, 바람직하게는 3 내지 5, 가장 바람직하게는 5이며,n은 2 내지 12, 바람직하게는 4 내지 6, 가장 바람직하게는 6의 정수이다).
- 막 바이러스의 증식을 저해하는 물질의 제조 방법으로서, 풀러렌의 o-디클로로벤젠 용액에 칼륨 또는 나트륨 염의 형태의 아미노산이 도입된 후, 폴리알킬렌 옥시드: 분자량이 150 내지 400 이상의 폴리알킬렌 글리콜, 및 또한 폴리에틸렌 글리콜의 디메틸 에테르, 또는 18-크라운-6의 군으로부터 선택된 가용화제가 첨가되며, 아미노산의 양은 풀러렌의 것의 50배 이상이어야 하며, 상기 합성은 60-80℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 유효량의 제 1 항에 따른 물질 및 약학적으로 허용가능한 충전제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 막 바이러스 증식을 저해하는 약학 조성물.
- 제 3 항에 있어서,정제, 캡슐, 주사액, 좌약의 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는, 막 바이러스 증식을 저해하는 약학 조성물.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 따른 약학 조성물이 HIV, 헤르페스 바이러스, C형 간염 바이러스에 의해 야기된 질환을 치료할 때, 바이러스의 억제에 이용되는 것을 특징으로 하는, 막 바이러스 증식의 저해 방법.
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