KR20060015260A - 제어된 약물 방출 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 약제학적 조성물에 관한 것으로, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 층 및 하나 이상의 결합제를 부가적으로 포함할 수 있다.
구멍이 난 정제, 장 중합체, 결합제, 외부층, 내부층

Description

제어된 약물 방출 정제{CONTROLLED DRUG RELEASE TABLETS}
본 발명은 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
오랜 시간에 걸쳐서 제어된 방출 속도로 사람을 비롯한 환자에게 구강으로 약물을 투여하는 것은 일부 의료 상황에서 유리하다. 또한, 약물의 방출 속도가 0차반응을 따르는 일부 의료 상황 즉, 약물이 연속적인 선형 방출 속도로 즉, 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적인 선형 방출 속도로 방출될 때 유리하다. 많은 약물에 의해 유발되는 해로운 영향으로부터 위를 보호하기 위해 및 위액으로부터 약물을 보호하기 위해, 위가 아닌 장에서 약물을 방출하는 것이 또한 유리하다. 약제학적 조성물은 큰 규모로 제조할 수 있는 정제 형태인 것이 또한 유리하다.
연장된 방출 약제학적 조성물은 공지되어 있다. 연장된 방출 약제학적 조성물은 모놀리식 매트릭스, 기하학적으로 변형된 정제, 막 저장기, 팽창가능한 중합체, 용해가능한 중합체, 이온교환수지 및 삼투를 포함한다. 그러나, 불리하게도 이들 약제학적 조성물은 0차 방출 반응을 나타내지 않거나 또는 큰 규모로 제조할 수 있는 형태로 생성되지 않는다. 예를들면, 물에 녹지않는 중합체, 약물 및 부형제로부터 가공된 모놀리식 매트릭스는 1차 방출 반응 또는 시간 제곱근의 반응을 나타 내는 바, 이는 시간에 걸쳐 반응 약물 방출 속도가 감소하는 것을 의미한다. 반구형, 파이 모양 및 다구멍 모양의 정제와 같이 기하학적으로 변형된 정제는 물에 녹지않는 중합체로 표면이 피막되며 대규모로 제조되지 않는 불침투성 중합체이다.
제어된 방출 약제학적 조성물은 공지되어 있다. 그러나, 불리하게도 이들 제어된 방출 약제학적 조성물은 적절하게 연장된 방출 시간을 나타내지 않는 바, 즉 약물의 제어된 방출은 0차반응을 따르지 않는다. 예를들면, 물에 녹는 부형제를 사용하여 형성된 가운데 구멍이 난 피막된 정제는 시간에 걸쳐 반응 약물 방출 속도를 계속해서 증가시키거나 또는 약간 증가시키는 것으로 나타났다. 그러나, 상기 약물은 부적절하게 짧은 세 시간 동안 이들 정제로부터 방출된다. 물에 녹지않는 중합체를 사용하여 형성된 가운데 구멍이 난 피막된 정제는 약물 담체로서 또한 공지되어 있다. 그러나, 불리하게도 상기 약물의 방출 속도 및 시간은 이들 정제에 사용된 물에 녹지않는 중합체의 양에 따라 다르다. 예를들면, 정제내의 물에 녹지않는 중합체의 함량이 높으면, 20시간보다 더 긴 연장된 방출시간을 갖는 시간 제곱근의 반응이 관찰된다. 반면에, 정제내의 물에 녹지않는 중합체의 함량이 낮으면, 짧은 10시간의 방출시간을 갖는 연속적인 방출속도가 관찰된다.
도넛 모양 정제의 제어된 방출, 소수성 중합체 기재 약제학적 조성물은 또한 공지되어 있다. 이 약제학적 조성물은 소수성 중합체, 약물 및 부형제의 혼합물로부터 형성된다. 그러나, 불리하게도 이 약제학적 조성물의 약물 방출속도는 약물의 용해도 및 약물 로딩(loading)에 따라 다르다. 예를들면, 도넛 모양의 정제로부터 물에 약하게 녹는 약물의 방출속도는 0차반응을 따르며 도넛 모양의 정제로부터의 물에 잘 녹는 약물의 방출속도는 이례적인 반응을 따른다. 도넛 모양 정제의 소수성 중합체 기재 약제학적 조성물과 관련된 다른 문제는 이들 정제가 도즈 덤프(dose dump)될 수 있는 바, 즉 충분히 수화되지 않을 때 소수성 중합체는 점성이 되며 고형 및 생물학적 표면에 부착된다. 정제의 표면은 이어 벗겨지며 약물 용량이 환자내로 덤프된다.
가운데 구멍이 난 피막된 도넛 모양 정제의 침식가능하며 팽창가능한 중합체를 토대로 하는 약제학적 조성물은 또한 공지되어 있다. 이들 약제학적 조성물의 약물 방출속도는 포물선 모양이며 0차 방출 반응을 따른다. 그러나, 불리하게도 약물 방출은 상당히 느리거나 또는 가운데 구멍에 점성 액체 또는 음식물이 놓이면 방출이 중단될 수 있다.
따라서, 오랜 시간에 걸쳐 반응 약물 방출 속도가 실질적으로 0차반응을 갖는 정제 형태의 약제학적 조성물을 필요로 하는 바, 상기 약제학적 조성물은 고형 또는 생물학적 표면에 부착되지 않음으로써 도즈 덤핑(dose dumping)을 초래하며, 약물 방출은 음식물과 같은 다른 인자와 정제와의 물리적인 상호작용에 의해 중단되지 않는다. 또한, 상기 약제학적 조성물이 장에서 약물을 방출하며 상기 정제가 큰 규모로 제조될 수 있는 것이 바람직하다.
요약
본 발명은 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출 약제학적 조성물을 제공한다. 한 구체예로서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 바, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 바람직한 구체예로서, 상기 약제학적 조성물은 다수층을 포함하는 바, 하나 이상의 다수층은 실질적으로 물에 녹지않는 중합체 또는 실질적으로 물에 녹는 중합체이며, 하나 이상의 다수층은 장 중합체 및 약물을 포함한다. 다른 바람직한 구체예로서, 구멍이 난 정제 형태는 원통형의 정제이며, 상기 구멍은 원통형 정제의 중심을 완전히 통과한다. 다른 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신에이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈에이트, 폴리비닐아세테이트 및 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 하나 이상의 장 중합체는 아크릴에이트 중합체, 메타크릴에이트 중합체, 메틸메타크릴에이트 중합체, 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 카르복실산 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 폴리아크릴에이트이다. 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 장 중합체는 메타크릴산-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 메타크릴산-에틸아크릴에이트 공중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 폴리아크릴에이트이다. 다른 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 시간에 걸쳐 실질적으로 연속적인 선형 속도로 또는 시간에 걸쳐 약간 증가하는 선형 속도 또는 시간에 걸쳐 약간 감소하는 선형 속도로 약물의 방출을 제어하기 위해 유효량으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 장 중합체는 약 1% 및 약 99%의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 상기 장 중합체는 약 20% 및 약 75%의 양으로 존재하며 가장 바람직하게는, 상기 장 중합체는 약 35% 및 약 65%의 양으로 존재한다. 또 다른 바람직한 구체예로서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제를 부가적으로 포함한다. 바람직하게는, 상기 결합제는 물에 녹는 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 물에 녹지않는 셀룰로오스, 물에 녹지않는 폴리비닐아세테이트 및 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 결합제는 물에 녹지않는 아크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메틸메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체, 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 4차 암모늄 작용기 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 에스터 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트이다. 가장 바람직하게는, 상기 하나 이상의 결합제는 4차 암모늄 작용기에 의한 아크릴에이트-메타크릴에이트 공중합체, 중성 에스터 작용기에 의한 에틸아크릴에이트-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 (에틸아크릴에이트, 메틸메타크릴에이트)중합체 분산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트이다
다른 구체예로서, 본 발명은 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 한 구체예로서, 상기 방법은 a) 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 혼합하여 혼합물을 형성하며; b) 상기 혼합물을 정제로 압축하며; 및 c) 정제에 구멍을 만드는 단계를 포함하며, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 바람직한 구체예로서, 상기 방법은 하나 이상의 결합제를 하나 이상의 장 중합체 및 약물과 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계를 부가적으로 포함한다.
다른 구체예로서, 본 발명은 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출 약제학적 조성물을 제공한다. 한 구체예로서, 상기 약제학적 조성물은 a) 하나 이상의 물에 녹지않는 중합체 또는 하나 이상의 물에 녹는 중합체를 포함하는 하나 이상의 외부층; 및 b) 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부층을 포함하는 바, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 바람직한 구체예로서, 구멍이 난 정제의 형태는 원통형의 정제이며, 상기 구멍은 구형 정제의 중심을 완전히 관통한다. 다른 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신에이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈에이트, 폴리비닐아세테이트 및 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, 상기 하나 이상의 장 중합체는 아크릴에이트 중합체, 메타크릴에이트 중합체, 메틸메타크릴에이트 중합체, 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 카르복실산 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 폴리아크릴에이트이다. 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 장 중합체는 메타크릴산-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 메타크릴산-에틸아크릴에이트 공중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 폴리아크릴에이트이다. 다른 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 시간에 걸쳐 실질적으로 연속적인 선형 속도로 또는 시간에 걸쳐 약간 증가하는 선형 속도 또는 시간에 걸쳐 약간 감소하는 선형 속도로 약물의 방출을 제어하기 위해 유효량으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 장 중합체는 약 1% 및 약 99%의 양으로 존재한다. 더 바람직하게는, 상기 장 중합체는 약 20% 및 약 75%의 양으로 존재하며 가장 바람직하게는, 상기 장 중합체는 약 35% 및 약 65%의 양으로 존재한다. 또 다른 바람직한 구체예로서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제를 부가적으로 포함한다. 바람직하게는, 상기 결합제는 물에 녹는 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 물에 녹지않는 셀룰로오스, 물에 녹지않는 폴리비닐아세테이트 및 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 하나 이상의 결합제는 물에 녹지않는 아크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메틸메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체, 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 4차 암모늄 작용기 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 에스터 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트이다. 가장 바람직하게는, 상기 하나 이상의 결합제는 4차 암모늄 작용기에 의한 아크릴에이트-메타크릴에이트 공중합체, 중성 에스터 작용기에 의한 에틸아크릴에이트-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 (에틸아크릴에이트, 메틸메타크릴에이트)중합체 분산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트이다. 다른 바람직한 구체예로서, 상기 외부층은 물에 녹지않는 에틸셀룰로오스, 물에 녹지않는 셀룰로오스 에스터, 물에 녹지않는 폴리비닐아세테이트 및 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물에 녹지않는 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 외부층은 물에 녹지않는 아크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메틸메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체, 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 4차 암모늄 작용기 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 에스터 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트를 포함한다. 가장 바람직하게는, 상기 외부층은 4차 암모늄 작용기에 의한 아크릴에이트-메타크릴에이트 공중합체, 중성 에스터 작용기에 의한 에틸아크릴에이트-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 (에틸아크릴에이트, 메틸메타크릴에이트)중합체 분산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트를 포함한다. 다른 바람직한 구체예로서, 상기 외부층은 물에 녹는 셀룰로오스, 물에 녹는 폴리에틸렌 옥사이드 및 다당류로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 물에 녹는 중합체를 포함한다.
다른 구체예로서, 본 발명은 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 바, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 물에 녹지않는 중합체 또는 하나 이상의 물에 녹는 중합체를 포함하는 하나 이상의 외부층 및 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부층을 포함하는 바, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 한 구체예로서, 상기 방법은 a) 첫번째 외부층을 다이(die)에서 압축하고; b) 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부층을 혼합하여 내부층 혼합물을 형성하며; c) 상기 내부층 혼합물을 상기 첫번째 외부층에 압축하며; d) 두번째 외부층을 상기 내부층 혼합물에 압축하여 정제를 형성하며; 및 e) 정제에 구멍을 형성하는 단계를 포함한다. 바람직한 구체예로서, 상기 방법은 하나 이상의 결합제를 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 상기 혼합물과 혼합하여 혼합물을 형성하는 단계를 부가적으로 포함한다.
도 1은 본 발명의 한 구체예에 따른 구멍이 난 정제의 상측면도이며;
도 2는 본 발명의 다른 구체예에 따른 구멍이 난 층으로 된 정제의 상측면도이며;
도 3은 본 발명의 다른 구체예에 따른 구멍이 난 정제로부터 글리피지드의 물에서의 반응 약물 방출 속도 및 pH 6.8 용액에서의 반응 약물 방출 속도의 겹친 그래프이며;
도 4는 본 발명의 다른 구체예에 따른 구멍이 난 정제로부터 글리피지드의 반응 약물 방출 속도 및 글리피지드의 상표명 Glucotrol®XL의 반응 약물 방출 속도의 겹친 그래프이며;
도 5는 본 발명의 다른 구체예에 따른 구멍이 난 정제로부터 니페디핀의 반응 약물 방출 속도 및 니페디핀의 상표명 Procardia®XL의 30mg, 60mg 및 90mg 용량의 반응 약물 방출 속도의 겹친 그래프이며; 및
도 6은 본 발명의 다른 구체예에 따른 구멍이 난 정제로부터 글리피지드의 반응 약물 방출 속도의 그래프이다.
상세한 설명
본 발명은 약물의 제어된 방출 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 구멍이 난 정제 및 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함한다. 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 장 pH, 즉 약 pH 5 이상에서 가용성이며 낮은 pH, 즉 약 pH 5 미만에서 불용성이다. 상기 약제학적 조성물은 복용시 장 pH에서 용해되기 때문에, 상기 약제학적 조성물이 장에 도달할 때까지 약물의 실질적인 방출없이 위를 통과할 것이다. 또한, 상기 장 중합체는 소수성이며 위장관과 같은 고형 및 생물학적 표면에 부착되지 않기 때문에, 상기 약제학적 조성물은 도스 덤프(dose dump)되지 않는다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 약제학적 조성물은 구멍이 정제의 중심을 완전히 관통하는 원통형의 구멍이 난 정제를 포함한다. 구멍이 난 정제 형태의 장 중합체의 사용은 반응 약물 방출 속도를 향상시킨다. 상기 약제학적 조성물은 오랜 시간에 걸쳐 약물 용량을 방출하며 반응 약물 방출 속도는 실질적으로 연속적인 선형 방출 속도이므로 0차 반응속도를 따른다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 음식물 또는 점성 액체에 의해 중심 구멍이 막히더라도, 약물 방출이 중단되지 않는다.
본원에서 사용된 용어“제어된 약물 방출 속도”는 시간에 걸쳐서 조절되는 반응 약물 방출 속도를 의미한다.
본원에서 사용된 용어“약물”은 질병의 진단, 치료, 완화 또는 예방하는데 사용하기 위한 활성 형태의 물질을 의미한다.
본원에 사용된 용어“약물 방출”은 담체로부터 활성 형태의 약물의 배출을 의미한다.
본원에 사용된 용어“장 pH”는 약 pH 5이상 및 약 8미만을 의미한다.
본원에 사용된 용어“연장된 약물 방출”은 시간에 걸쳐 장기간의 약물 방출을 의미한다.
본원에 사용된 용어“물에 녹지않는”은 중성 pH에서 약 1mg/L 또는 그 미만의 물질의 불용해성을 의미한다.
본원에 사용된 용어“물에 녹는”은 중성 pH에서 약 1mg/L 또는 그 이상의 물질의 용해성을 의미한다.
본원에 사용된 용어“포함하다”및 상기 용어의 다양한 변형은 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하려는 것이 아니다.
본원에서 사용된 모든 양은 조성물 총 중량의 중량 퍼센트로 나타냈다.
한 구체예로서, 본 발명은 약물의 제어된 방출을 위한 구멍이 난 정제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 도 1과 관련하여, 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 본 발명에 따른 구멍이 난 정제(10)의 상측면도를 나타내는 것으로, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 다른 구체예로서, 상기 구멍이 난 정제(10)는 하나 이상의 결합제를 또한 포함한다. 바람직한 구체예로서, 상기 구멍이 난 정제(10)는 구멍(14)이 정제의 중심을 완전히 관통하는 원통형의 정제(12)를 포함한다. 그러나, 본 발명의 구멍이 난 정제는 다른 형태의 구멍이 난 정제를 포함할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
다른 구체예로서, 본 발명은 약물의 제어된 방출을 위한 구멍이 난 층으로 된 정제이다. 도 2와 관련하여, 하나 이상의 외부 중합층(18 및 20) 및 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부 중합층(22)을 포함하는 본 발명에 따른 구멍이 난 층으로 된 정제(16)의 상면도를 나타내는 것으로, 상기 외부 중합층(18 및 20)은 하나 이상의 실질적으로 물에 녹지않는 중합체를 포함하거나 또는 상기 외부 중합층(18 및 20)은 하나 이상의 실질적으로 물에 녹는 중합체를 포함하며, 상기 장 중합체는 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 한 구체예로서, 상기 내부 중합층(22)은 하나 이상의 결합제를 또한 포함한다. 바람직한 구체예로서, 상기 구멍이 난 층으로 된 정제(16)는 구멍(26)이 층으로 된 정제(16)의 중심을 완전히 관통하는 원통형 정제(24)를 포함한다. 본 발명의 구멍이 난 층으로 된 정제는 다른 형태의 구멍이 난 정제를 포함할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
한 구체예로서, 상기 약제학적 조성물은 장 pH에서 실질적으로 가용성인, 즉 상기 장 중합체가 실온의 실질적으로 수성 환경에서 약 1mg/L 또는 그 이상 용해되는 소수성 장 중합체를 포함한다. 바람직한 구체예로서, 상기 장 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신에이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈에이트, 폴리비닐아세테이트 및 아크릴에이트 중합체, 메타크릴에이트 중합체, 메틸메타크릴에이트 중합체, 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체 및 상술한 중합체 및 공중합체의 폴리크릴에이트 유도체를 함유하는 카르복실산 작용기와 같은 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 결합제는 미국 뉴저지 주 소재의 Rohm America, LLC., Piscataway로부터 이용가능한 Eudragit®L 및 Eudragit®S와 같은 메타크릴산-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 미국 뉴저지 주 소재의 BASE Corp., Mount Olive로부터 이용가능한 Kollicoat®MAE와 같은 메타크릴산-에틸아크릴에이트 공중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 장 중합체가 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
다른 구체예로서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제를 부가적으로 포한한다. 바람직한 구체예로서, 하나 이상의 상기 결합제는 물에 녹는 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 물에 녹지않는 셀룰로오스, 물에 녹지않는 폴리비닐아세테이트 및 물에 녹지않는 아크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메틸메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 물에 녹지않는 중합체의 조합을 포함하는 공중합체, 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 4차 암모늄 작용기 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 에스터 작용기와 같이 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 결합제는 미국 뉴저지 주 소재의 Rohm America, LLC., Piscataway로부터 이용가능한 Eudragit®NE 및 Eudragit®RL과 같은 4차 암모늄 작용기에 의한 아크릴에이트-메타크릴에이트 공중합체 및 중성 에스터 작용기에 의한 에틸아크릴에이트-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 미국 뉴저지 주 소재의 BASE Corp., Mount Olive로부터 이용가능한 Kollicoat®EMM와 같은(에틸아크릴에이트, 메틸메타크릴에이트)중합체 분산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트이다. 다른 결합제가 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
본 발명의 다른 구체예로서, 상기 외부 중합층은 하나 이상의 물에 녹지않는 중합층을 포함한다. 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 물에 녹지않는 중합층은 에틸셀룰로오스 및 셀룰로오스 에스터와 같은 물에 녹지않는 셀룰로오스, 미국 뉴저지 주 소재의 BASE Corp., Mount Olive로부터 이용가능한 Kollicoat®SR 30D 및 미국 미시간 주 소재의 Dow Chemical Co., Midland로부터 이용가능한 Sentry Plus® 폴리비닐아세테이트 수지와 같은 물에 녹지않는 폴리비닐아세테이트 및 물에 녹지않는 아크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메틸메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트의 조합을 포함하는 공중합체, 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 4차 암모늄 작용기 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 중성 에스터 작용기와 같이 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 더 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트는 미국 뉴저지 주 소재의 Rohm America, LLC., Piscataway로부터 이용가능한 Eudragit®NE 및 Eudragit®RL과 같은 4차 암모늄 작용기에 의한 아크릴에이트-메타크릴에이트 공중합체 및 중성 에스터 작용기에 의한 에틸아크릴에이트-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 미국 뉴저지 주 소재의 BASE Corp., Mount Olive로부터 이용가능한 Kollicoat®EMM와 같은(에틸아크릴에이트, 메틸메타크릴에이트)중합체 분산으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 다른 물에 녹지않는 중합체가 본 발명의 외부 중합층에 사용될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
다른 구체예로서, 상기 외부 중합층은 하나 이상의 물에 녹는 중합층을 포함한다. 바람직한 구체예로서, 상기 하나 이상의 물에 녹는 중합체는 물에 녹는 셀룰로오스, 미국 미시간 주 소재의 Dow Chemical Co., Midland로부터 이용가능한 POLYOX®와 같은 물에 녹는 폴리에틸렌 옥사이드로 구성되는 그룹으로부터 선택된다. 물에 녹는 다른 중합체가 본 발명의 외부 중합층에 사용될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
다른 바람직한 구체예로서, 하나의 장 중합체의 중량 펴센트 또는 본 발명의 약제학적 조성물중의 하나 이상의 장 중합체의 조합은 약제학적 조성물 총 중량 퍼센트의 약 1% 내지 약 99%사이의 양을 포함한다. 상기 약제학적 조성물로부터 반응 약물 방출 속도는 0차반응 반응 약물 방출 속도 또는 0차반응 반응 약물 방출 속도 와 비슷한 바, 즉 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적인 선형 속도 또는 시간에 걸쳐 약간 증가하는 선형 속도 또는 시간에 걸쳐 약간 감소하는 선형 속도를 나타낸다. 더 바람직한 구체예로서, 상기 약제학적 조성물은 시간에 걸쳐서 실질적으로 연속적인 선형 속도로 또는 시간에 걸쳐 약간 증가하는 선형 속도로 또는 시간에 걸쳐 약간 감소하는 선형 속도로 약물의 방출을 제어하기 위해 유효량의 하나 이상의 장 중합체를 포함한다. 더 바람직한 구체예로서, 하나의 장 중합체 또는 본 발명의 약제학적 조성물중의 하나 이상의 장 중합체의 조합은 약제학적 조성물의 총 중량 퍼센트의 약 20% 및 약 75%사이의 양을 포함한다. 가장 바람직한 구체예로서, 하나의 장 중합체 또는 본 발명의 약제학적 조성물중의 하나 이상의 장 중합체의 조합은 약제학적 조성물의 총 중량 퍼센트의 약 35% 및 약 65%사이의 양을 포함한다. 그러나, 당업자가 이해하는 바와 같이, 장 중합체의 중량 퍼센트 또는 약제학적 조성물에 사용된 장 중합체의 조합은 특정한 제형에 사용된 약물 및 장 중합체의 조합에 따라 다양할 것이며, 다른 중량 퍼센트가 사용될 수 있다.
다른 구체예로서, 본 발명은 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로, 상기 장 중합체는 소수성이며 약 pH 5이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 한 구체예로서, 상기 방법은 도 1에 도시된 구멍이 난 정제(10)와 같이 구멍이 난 정제 형태의 약제학적 조성물의 제조를 포함한다. 상기 방법은 구멍이 난 정제 형태의 약제학적 조성물의 제공을 포함하는 바, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하며, 상기 장 중합체는 소수성이며 약 pH 5이상의 수성 환경에서 실질적 으로 가용성이다. 이어, 상기 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 혼합하여 혼합물을 형성한다. 다음에, 상기 혼합물을 정제로 압축한다. 이어, 정제에 구멍을 형성한다. 바람직한 구체예로서, 상기 정제는 원통형 정제이며 구멍이 원통형 정제의 중심을 완전히 관통한다. 다른 구체예로서, 상기 방법은 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 상기 혼합물을 하나 이상의 결합제와 혼합하여 상기 결합제, 장 중합체 및 약물을 정제로 압축하는 것을 부가적으로 포함한다. 가장 바람직한 구체예로서, 상기 방법은 프레스에 의해 상기 혼합물을 정제로 압축하는 것을 포함한다. 이어, 드릴로 정제에 구멍을 형성한다. 한 구체예로서, 상기 프레스는 Carver 프레스이며 상기 정제는 약 6,000psi 압축력하에서 압축된다. 회전 정제 프레스의 변형된 펀치와 같이 본 발명의 구멍이 난 정제를 만드는데 다른 방법이 사용될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
다른 구체예로서, 본 발명은 구멍이 난 층으로 된 정제 형태의 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다. 한 구체예로서, 상기 방법은 도 2에 도시된 구멍이 난 층으로 된 정제(16)와 같이, 구멍이 난 층으로 된 정제 형태의 약제학적 조성물의 제조를 포함한다. 상기 방법은 하나 이상의 첫번째 외부층(18,20) 및 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부 중합층(22)을 포함하는 약제학적 조성물의 제공을 포함하는 바, 상기 외부층은 하나 이상의 물에 녹지않는 중합체를 포함하거나 또는 상기 외부층은 하나 이상의 물에 녹는 중합체를 포함하며, 상기 장 중합체는 소수성이며 약 pH 5이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성이다. 이어, 상기 첫번째 외부 중합층(20)은 다이에서 압축된다. 다음에, 상기 장 중합체 및 약물은 혼합 되어 혼합물을 형성한다. 이어, 상기 혼합물은 상기 첫번째 외부 중합층(20)에 압축되어 내부 중합층(22)을 형성한다. 이어 두번째 외부 중합층(18)은 내부 중합층(22)에 압축되어 정제(16)를 형성한다. 다음에, 구멍(26)이 정제(16)에 형성된다. 바람직한 구체예로서, 상기 정제는 원통형 정제(24)이며 상기 구멍은 원통형 정제의 중심을 완전히 관통한다. 다른 구체예로서, 상기 방법은 하나 이상의 결합제를 장 중합체 및 약물과 혼합하여 혼합물을 형성하며 상기 혼합물을 첫번째 외부 중합층(20)에 압축하는 것을 포함한다. 더 바람직한 구체예로서, 상기 방법은 상기 첫번째 외부 중합층(20)을 프레스로 다이에서 압축하는 것을 포함한다. 이어, 상기 내부 중합층(22)은 다이에서 첫번째 외부 중합층(20)에 압축된다. 다음에, 상기 두번째 외부 중합층(18)은 다이에서 내부 중합층(22)에 압축되어 층으로 된 정제(16)를 형성한다. 이어, 상기 구멍(26)이 드릴에 의해 층으로 된 정제(16)에 형성된다. 한 구체예로서, 상기 프레스는 Carver 프레스이며 상기 층으로 된 정제는 약 6,000psi 압축력하에서 압축된다. 회전 다층 정제 프레스의 변형된 펀치와 같이 본 발명의 구멍이 난 정제를 만드는데 다른 방법이 사용될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
실시예 1
구멍이 난 정제의 반응 약물 방출 속도
본 발명의 한 구체예에 따르면, 구멍이 난 정제용 조성물은 표 1의 물질을 포함한다.
물 질 총 중량의 퍼센트 중량
에틸셀룰로오스 19.34
Eudragit®S 19.34
Kollicoat®MAE 19.34
히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신에이트 19.34
메틸셀룰로오스 E15 19.34
글리피지드 3.3
도 3과 관련하여, 구멍이 난 정제 및 표 1의 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 반응 약물 방출 속도의 그래프가 도시되어 있다. 도 3은 3.2mm 구멍을 갖는 정제 직경 9mm의 300mg을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 표 1의 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 물에서의 반응 약물 방출 속도 및 0.1M NaCl중의 0.01M NaH2PO4 및 0.01M Na2HPO4로부터 50rpm에서 제조된 pH 6.8 용액에서의 반응 약물 방출 속도를 나타낸다. 도 3에 나타난 바와 같이, 물에서 글리피지드의 반응 약물 방출 속도는 pH 6.8 용액에서 글리피지드의 반응 약물 방출 속도와 비교할 때 실질적으로 느렸다. 도 3에 나타난 바와 같이, 구멍이 난 정제로부터 글리피지드의 반응 약물 방출 속도는 0차와 비슷한, 즉 실질적으로 연속적인 선형 방출 속도이다. 이론적으로, 0차 반응의 변화는 구멍이 난 정제의 반지름 표면 영역이 시간에 걸쳐 유지되는 동안, 시간에 걸쳐 구멍이 난 정제의 측면 표면 영역의 감소때문이다. 이론적인 반응 약물 방출 속도는 하기와 같이 나타내 질 수 있다:
Figure 112005065811325-PCT00001
상기 식에서, Mt/M4는 분획방출이며, ke는 장 중합체의 연속적인 침식 속도이며, r0는 정제의 반지름이며, ri는 중심 구멍의 반지름이며, l0은 정제의 두께이며, C0은 정제의 초기 약물 농도이며, 및 t는 방출 시간이다.
실시예 2
반응 약물 방출 속도 비교
본 발명의 다른 구체예로서, 구멍이 난 정제 형태의 표 1의 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 반응 약물 방출 속도를, 미국 뉴욕 주 소재의 Pfizer로부터 이용가능한 글리피지드의 연장된 용량 형태의 상표명 Glucotrol®XL 10mg 용량을 포함하는 약제학적 조성물의 반응 약물 방출 속도를 비교하였다. 도 4는 3.2mm 구멍을 갖는 정제 직경 9mm의 300mg을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 표 1의 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 반응 약물 방출 속도 및 Glucotrol®XL의 반응 약물 방출 속도에 대한 겹친 그래프를 나타낸다. 먼저, 두 약제학적 조성물을 50rpm에서 2시간동안 물에 노출시켰다. 도 4에 나타난 바와 같이, 처음 2시간에 걸쳐 구멍이 난 정제로부터 글리피지드의 방출은 실질적으로 없는 반면, Glucotrol®XL 정제는 처음에 물에 노출될 때 글리피지드를 방출하였다. 글리피지드를 포함하는 구멍이 난 정제 및 Glucotrol®XL 정제를 이어, 0.1M NaCl중의 0.01M NaH2PO4 및 0.01M Na2HPO4로부터 50rpm에서 제조된 pH 6.8 용액에 두었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 글리피지드는 실질적으로 연속적인 선형 방출 속도로 구멍이 난 정제로부터 방출되었다. 반응 약물 방출 속도는 도 3에 도시된 반응 약물 방출 속도로부터 증가되었는 바, 이는 pH 증가전에 상기 정제를 물에 넣음으로써 구멍이 난 정제 표면의 습윤에 기인한다.
실시예 3
구멍이 난 정제 및 다른 용량의 연장된 방출 정제의 반응 약물 방출 속도의 비교
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 구멍이 난 정제용 조성물은 표 2의 물질을 포함한다.
물 질 총 중량의 퍼센트 중량
셀룰로오스 아세테이트 프탈에이트 9.3
에틸셀룰로오스 37.2
Eudragit®S 9.3
히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신에이트 9.3
히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 프탈에이트 9.3
Kollicoat®MAE 9.3
메틸셀룰로오스 E15 9.3
니페디핀 7.0
도 5과 관련하여, 구멍이 난 정제 형태의 표 2의 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 반응 약물 방출 속도 및 미국 뉴욕 주 소재의 Pfizer로부터 이용가능한 니페디핀의 연장된 용량 형태의 상표명 Procardia®XL 30mg, 60mg 및 90mg 용량의 반응 약물 방출 속도의 겹친 그래프가 나타나 있다. 도 5는 0.1M NaCl 및 0.6% 소듐 라우릴 술페이트중의 0.01M NaH2PO4 및 0.01M Na2HPO4로부터 50rpm에서 제조된 pH 6.8 용액에서 2.8mm 구멍을 갖는 정제 직경 10mm의 400mg 정제를 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 표 2의 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 반응 약물 방출 속도 및 Procardia®XL 정제의 30mg, 60mg 및 90mg 용량의 반응 약물 방출 속도를 나타낸다. 니페디핀을 포함하는 구멍이 난 정제 및 30mg, 60mg 및 90mg 용량 형태의 Procardia®XL을 50rpm에서 2시간동안 물에 노출시켰다. 도 4에 도시된 바와 같이, 처음 2시간에 걸쳐 구멍이 난 정제로부터 니페디핀의 방출은 실질적으로 없는 반면, 30mg, 60mg 및 90mg 용량 형태의 각 Procardia®XL은 처음에 물에 노출될 때 니페디핀을 방출하였다. 니페디핀을 포함하는 구멍이 난 정제 및 30mg, 60mg 및 90mg 용량 형태의 Procardia®XL을 이어, pH 6.8 용액에 두었다. 도 5에 도시된 바와 같이, 구멍이 난 정제는 이어, 실질적으로 연속적인 선형 방출 속도로 니페디핀을 방출하였다.
실시예 4
구멍이 난 층으로 된 정제의 반응 약물 방출 속도
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 구멍이 난 층으로 된 정제용 조성물은 표 3의 물질을 포함한다.
내부층 물질 총 중량의 퍼센트 중량
에틸셀룰로오스 19.34
Eudragit®S 19.34
Kollicoat®MAE 19.34
히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신에이트 19.34
메틸셀룰로오스 E15 19.34
글리피지드 3.3
외부층 물질 총 중량의 퍼센트 중량
에틸셀룰로오스 100
도 6과 관련하여, 구멍이 난 층으로 된 정제 형태의 표 3의 물질을 포함하는 약제학적 조성물로부터 글리피지드의 반응 약물 방출 속도 그래프가 나타나 있다. 도 6은 0.1M NaCl중의 0.01M NaH2PO4 및 0.01M Na2HPO4로부터 50rpm에서 제조된 pH 6.8 용액에서 3.2mm 구멍을 갖는 정제 직경 10mm의 500mg을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 표 3의 물질을 포함하는 약제학적 조성물의 반응 약물 방출 속도를 나타낸다. 상기 구멍이 난 층으로 된 정제는 표 3의 내부층 물질의 300mg 내부층, 표 3의 외부층 물질의 100mg의 위쪽 외부층 및 100mg의 바닥쪽 외부층을 각각 포함한다. 도 6에 나타난 바와 같이, 구멍이 난 층으로 된 정제로부터 글리피지드의 반응 약물 방출 속도는 pH 6.8과 같은 장 pH에서도 작았으며, 반응 약물 방출 속도는 실질적으로 연속적인 선형 방출 속도였다.
본 발명의 구멍이 난 층으로 된 정제에서, 측면 방향을 통한 약물의 방출은 물에 녹지않는 중합체 또는 물에 녹는 중합체에 의해 구멍이 난 정제에 층을 만듬으로써 차단된다. 구멍이 난 층으로 된 정제의 이론적인 반응 약물 방출 속도는 다음과 같이 나타낼 수 있다:
Figure 112005065811325-PCT00002
상기 식에서, Mt/M4는 분획방출속도이며, ke는 장 중합체의 연속적인 침식 속도이며, r0는 정제의 반지름이며, ri는 중심 구멍의 반지름이며, C0은 정제의 초기 약물 농도이며 및 t는 방출 시간이다. 등식(2)에 나타난 바와 같이, 상기 속도는 정제의 두께와 무관하다. 따라서, 다른 약물 로딩 제형에서 동일한 반응약물 방출 속도는 동일한 조성물 비율이 유지되는 동안 약물을 더 부가함으로써 얻을 수 있다.
본 발명은 특정의 바람직한 구체예와 관련하여 상당히 상세하게 개시되었으나, 다른 구체예가 가능하다. 그러므로, 본 발명의 청구항의 범위는 본원에 포함된 바람직한 구체예의 상세한 설명에 한정되지 않는다.

Claims (39)

  1. 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출을 위한 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하며, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 실질적으로 수성 환경에서 실질적으로 가용성인 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 다수의 층을 포함하며, 하나 이상의 다수의 층은 실질적으로 물에 녹지않는 중합체 또는 실질적으로 물에 녹는 중합체이며, 하나 이상의 다수의 층은 장 중합체 및 약물을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 구멍이 난 정제 형태는 원통형 정제이며, 상기 구멍은 원통형 정제의 중심을 완전히 관통하는 약제학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신에이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈에이트, 폴리비닐아세테이트 및 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 아크릴에이트 중합체, 메타 크릴에이트 중합체, 메틸메타크릴에이트 중합체, 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 카르복실산 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 폴리아크릴에이트인 약제학적 조성물.
  6. 제 4항에 있어서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 메타크릴산-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 메타크릴산-에틸아크릴에이트 공중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 폴리아크릴에이트인 약제학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 시간에 걸쳐 실질적으로 연속적인 선형 속도로 또는 시간에 걸쳐 약간 상승하는 선형 속도로 또는 시간에 걸쳐 약간 감소하는 선형 속도로 약물의 방출을 제어하기 위해 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 장 중합체는 약 1% 및 99%사이의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 장 중합체는 약 20% 및 75%사이의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 장 중합체는 약 35% 및 65%사이의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 결합제를 부가적으로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 결합제는 물에 녹는 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 물에 녹지않는 셀룰로오스, 물에 녹지않는 폴리비닐아세테이트 및 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 하나 이상의 결합제는 물에 녹지않는 아크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메틸메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체, 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 4차 암모늄 작용기 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 에스터 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트인 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 하나 이상의 결합제는 4차 암모늄 작용기에 의한 아 크릴에이트-메타크릴에이트 공중합체, 중성 에스터 작용기에 의한 에틸아크릴에이트-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 (에틸아크릴에이트, 메틸메타크릴에이트)중합체 분산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트인 약제학적 조성물.
  15. a) 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 혼합하여 혼합물을 형성하며;
    b) 상기 혼합물을 정제로 압축하며; 및
    c) 정제에 구멍을 형성하는 것을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출을 위한 약제학적 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 실질적으로 수성 환경에서 실질적으로 가용성인 방법.
  16. 제 15항에 있어서, 하나 이상의 결합제를 상기 하나 이상의 장 중합체 및 약물과 혼합하여 혼합물을 형성하는 것을 부가적으로 포함하는 방법.
  17. 제 15항의 방법에 따라 제조된 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출을 위한 약제학적 조성물.
  18. a) 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 혼합하여 혼합물을 형성하며;
    b) 상기 혼합물을 정제로 압축하며; 및
    c) 정제에 구멍을 형성하는 것을 포함하는 제 1항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
  19. a) 하나 이상의 실질적으로 물에 녹지않는 중합체 또는 하나 이상의 실질적으로 물에 녹는 중합체를 포함하는 하나 이상의 외부층; 및
    b) 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부층을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출을 위한 약제학적 조성물에 있어서, 상기 장 중합체는 실질적으로 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성인 약제학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 구멍이 난 정제의 형태는 원통형 정제이며 상기 구멍은 원통형 정제의 중심을 완전히 관통하는 약제학적 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신에이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈에이트, 폴리비닐아세테이트 및 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 아크릴에이트 중합체, 메타크릴에이트 중합체, 메틸메타크릴에이트 중합체, 에틸아크릴에이트 중합체, 상술 한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 카르복실산 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 폴리아크릴에이트인 약제학적 조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 메타크릴산-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 메타크릴산-에틸아크릴에이트 공중합체로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 폴리아크릴에이트인 약제학적 조성물.
  24. 제 19항에 있어서, 상기 하나 이상의 장 중합체는 시간에 걸쳐 실질적으로 연속적인 선형 속도로 또는 시간에 걸쳐 약간 상승하는 선형 속도로 또는 시간에 걸쳐 약간 감소하는 선형 속도로 약물의 방출을 제어하기 위해 유효량으로 존재하는 약제학적 조성물.
  25. 제 19항에 있어서, 상기 장 중합체는 약 1% 및 99%사이의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  26. 제 19항에 있어서, 상기 장 중합체는 약 20% 및 75%사이의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  27. 제 19항에 있어서, 상기 장 중합체는 약 35% 및 65%사이의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  28. 제 19항에 있어서, 상기 내부층은 하나 이상의 결합제를 부가적으로 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 결합제는 물에 녹는 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 물에 녹지않는 셀룰로오스, 물에 녹지않는 폴리비닐아세테이트 및 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 하나 이상의 결합제는 물에 녹지않는 아크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메틸메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체, 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 4차 암모늄 작용기 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 에스터 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트인 약제학적 조성물.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 하나 이상의 결합제는 4차 암모늄 작용기에 의한 아크릴에이트-메타크릴에이트 공중합체, 중성 에스터 작용기에 의한 에틸아크릴에이 트-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 (에틸아크릴에이트, 메틸메타크릴에이트)중합체 분산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트인 약제학적 조성물.
  32. 제 19항에 있어서, 상기 외부층은 물에 녹지않는 에텔셀룰로오스, 물에 녹지않는 셀룰로오스에스터, 물에 녹지않는 폴리비닐아세테이트 및 물에 녹지않는 폴리아크릴에이트로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 실질적으로 물에 녹지않는 중합체를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제 32항에 있어서, 상기 외부층은 물에 녹지않는 아크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 메틸메타크릴에이트 중합체, 물에 녹지않는 에틸아크릴에이트 중합체, 상술한 중합체의 조합을 포함하는 공중합체, 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 4차 암모늄 작용기 및 상술한 중합체 및 공중합체의 유도체를 함유하는 물에 녹지않는 에스터 작용기로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트인 약제학적 조성물.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 외부층은 4차 암모늄 작용기에 의한 아크릴에이트-메타크릴에이트 공중합체, 중성 에스터 작용기에 의한 에틸아크릴에이트-메틸메타크릴에이트 공중합체 및 (에틸아크릴에이트, 메틸메타크릴에이트)중합체 분산으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 물에 녹지않는 폴리아트릴에이트인 약제학적 조성물.
  35. 제 19항에 있어서, 상기 외부층은 물에 녹는 셀룰로오스, 물에 녹는 폴리에틸렌 옥사이드 및 다당류로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 실질적으로 물에 녹는 중합체를 포함하는 약제학적 조성물.
  36. a) 첫번째 외부층을 다이(die)에서 압축하며;
    b) 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부층을 혼합하여 내부층 혼합물을 형성하며;
    c) 상기 내부층 혼합물을 상기 첫번째 외부층에 압축하며;
    d) 두번째 외부층을 상기 내부층 혼합물에 압축하여 정제를 형성하며; 및
    e) 정제에 구멍을 형성하는 것을 포함하는, 하나 이상의 실질적으로 물에 녹지않는 중합체 또는 하나 이상의 실질적으로 물에 녹는 중합체를 포함하는 하나 이상의 외부층 및 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부층을 포함하는 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출을 위한 약제학적 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 장 중합체는 소수성이며 약 pH 5 이상의 수성 환경에서 실질적으로 가용성인 방법.
  37. 제 36항에 있어서, 하나 이상의 결합제를 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 혼합물과 혼합하여 혼합물을 형성하는 것을 부가적으로 포함하는 방법.
  38. 제 36항의 방법에 따른 구멍이 난 정제 형태의 약물의 제어된 방출을 위한 약제학적 조성물.
  39. a) 첫번째 외부층을 다이(die)에서 압축하며;
    b) 하나 이상의 장 중합체 및 약물을 포함하는 내부층을 혼합하여 내부층 혼합물을 형성하며;
    c) 상기 내부층 혼합물을 상기 첫번째 외부층에 압축하며;
    d) 두번째 외부층을 상기 내부층 혼합물에 압축하여 정제를 형성하며; 및
    e) 정제에 구멍을 형성하는 것을 포함하는 제 19항에 따른 약제학적 조성물의 제조방법.
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