KR20060013509A - 소 생식기 질환의 예방 방법 - Google Patents

소 생식기 질환의 예방 방법 Download PDF

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마틴 데일 픽켄
브라이언 제임스 퍼젠
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화이자 프로덕츠 인크.
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Abstract

본 발명은 유효량의 안전한 변형 생 바이러스성 조합 백신을 다가 박테린 백신과 추가로 조합하여 임신한 동물에게 투여함으로써, 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV) 유형 1 및 2, 소 헤르페스 바이러스 유형-1 (BHV-1), 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV), 파라인플루엔자 바이러스 (PIV3), 캄필로박터 페투스 (Campylobacter fetus), 렙토스피라 카니콜라 (Leptospira canicola), 렙토스피라 그립포티포사 (Leptospira grippotyphosa), 렙토스피라 하르조-프라지트노 (Leptospira hardjo-prajitno), 렙토스피라 익테로해모라지애 (Leptospira icterohaemmorrhagiae), 렙토스피라 하르조-보비스 (Leptospira hardjo-bovis) 및 렙토스피라 포모나 (Leptospira pomona)에 의한 감염에 의해 유발된, 임신한 암소 및 송아지에게 수유중인 임신한 암소에서의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
변형 생 바이러스성 조합 백신, 소 생식기 질환, 박테린 백신

Description

소 생식기 질환의 예방 방법{METHODS FOR PREVENTING CATTLE REPRODUCTIVE DISEASES}
본 발명은 유효량의 조합 백신을 해당 동물에게 투여함으로써, 소 (bovine) 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV) 유형 1 및 2, 소 헤르페스 바이러스 유형-1 (BHV-1), 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV), 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3), 캄필로박터 페투스 (Campylobacter fetus), 렙토스피라 카니콜라 (Leptospira canicola), 렙토스피라 그립포티포사 (Leptospira grippotyphosa), 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노 (Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno), 렙토스피라 익테로해모라지애 (Leptospira icterohaemmorrhagiae), 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스 (Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis) 및 렙토스피라 인테로간스 포모나 (Leptospira interrogans pomona)의 감염에 의해 유발된 유산 (abortion) 등의 질환 또는 장애를 예방하기 위해 임신한 암소 (cow) 및 송아지에게 수유중인 임신한 암소를 안전하게 예방접종하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 완전히 또는 부분적으로 세포 불활성화되고/되거나 변형된 생 제제 (live preparation)일 수 있는 조합 백신을 이용한다.
소 호흡기 질환 (BRD) 콤플렉스와 연관된 5가지 바이러스, 즉 감염성 소 비기관염 바이러스 (IBRV)로 알려져 있기도 한 소 헤르페스 바이러스 유형-1 (BHV-1), 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV) 유형 1 및 2, 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV), 및 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3)은, 전세계 쇠고기 및 낙농 산업에 있어 경제적으로 상당히 중요한 호흡기 및 생식기 계통 감염을 유발시킨다. BRD는 급성 발병 호흡기 질환과 유산을 포함한 광범위한 임상 증후군을 야기시킨다. 호흡기 형태의 BRD는 기도 점막의 염증, 팽윤, 출혈 및 괴사를 특징적으로 나타내고, 고열, 식욕 부진, 우울증, 콧물, 호흡 곤란, 및 입 염증을 수반할 수 있다. IBRV 및 BVDV 바이러스에 의해 유도된 유산은 임신 3분기 모두에서 일어날 수 있지만, 주로 임신 후반부 동안에 발생하며, 기타 임상적 징후 없이 종종 일어나기도 한다 [참조: Ellis et al. (1996) JAVMA 208: 393-400; Ellsworth et al. (1994) In: Proceedings, 74th Conference of Research Workers in Animal Disease: 34].
소 헤르페스 바이러스 유형-1 (BHV-1)은 알파헤르페스비리대 (alphaherpesviridae) 서브패밀리의 구성원이고 소에게서 각종 임상 형태의 질환을 유발시키는데, 이러한 질환에는 호흡기 및 생식기 감염, 결막염, 뇌염 및 유산이 포함된다. BHV-1 감염을 조절하기 위한 기존의 시도들은 생 약독화 바이러스 [참조: Gerber, J. D., et al., 1978, Am. J. Vet. Res. 39: 753-760; Mitchell, D., 1974, Can. Vet. Jour. 15: 148-151], 불활성화 바이러스 [참조: Frerichs, G. N., et al., 1982, Vet. Rec. 111: 116-122], 및 바이러스 서브유닛, 예를 들면 당해 분야에서 gI, gIII 및 gIV로서 명명되어 온 3가지 주요 BHV-1 당단백질 중의 하나 [참조: Babiuk, L. A., et al., 1987, Virology 159: 57-66; van Drunen, S., et al., 1993, Vaccine 11: 25-35]를 포함하는 백신을 활용하였다. 또한, BHV-1에 대하여 점막 면역을 유도시킬 수 있는 BHV-1 gIV 당단백질의 재조합 절단 (truncated) 변형물의 능력이 입증되었다 [참조: van Drunen, S., et al., 1994, Vaccine, 12: 1295-1302]. 그러나, 당해 분야에서 인식되어 있는 변형-생 BHV-1 백신은 혈청양성 또는 혈청음성인 임신한 소에 투약하는 것이 금기시되고, 또한 송아지에게 수유중인 임신한 암소에게 투약하는 것도 금기시된다.
BVDV 유형 1 및 2는 각종 임상 증후군과 관련된다. 상기 바이러스가 중증 일차 호흡기 질환을 유발시키고; 지속적으로 감염된 (PI) 가축은 감수성 송아지에 대한 주요 감염원이며; BVDV가 백혈구 보유 숙주를 감염시켜 면역계에 있어 심각하고도 광범위한 결함을 유발시킨다는 연구 결과가 정립되었다 [참조: Ellis et al. (1996) JAVMA 208: 393-400; Baum et al. (1993) The Compendium Collection: Infectious Disease in Food Animal Practice. Trenton, NJ Veterinary Learning Systems-113-121; Meyling et al. (1987) Agric Pestivirus Infect Rumin 225-231]. 유산 또는 미이라화 (mummification)는 임신한 소가 특히 임신 중 첫번째 3분기 동안에 감염될 경우에 발생할 수 있다 [참조: Bolin et al. (1989) Am J. Vet Res 52: 1033-1037]. 소 바이러스성 설사 (BVD)의 또 다른 치명적 징후인 점막 질 환은 비-세포변성 BVDV 생물형 (biotype)으로의 조기 태아 감염, 상기 바이러스에 대한 면역내성의 발생, 지속적으로 감염된 (PI) 송아지의 출생, 및 세포변성 BVDV 생물형으로의 후속적인 중복감염으로부터 비롯된다 [참조: Bolin et al. (1989) Am J. Vet Res 52: 1033-1037]. 대부분이 낙농용 가축군 (dairy herd)에서의 출혈성 BVDV 분리물로서 주로 인식되어 온 BVDV 유형 2는, 미국 전역에 걸쳐 BVDV-관련 유산과 호흡기 증례 (case) 모두로부터 분리된 주요 균주가 되었다 [참조: Van Oirschot et al. (1999) Vet Micro 64: 169-183].
BVDV는 페스티바이러스 (pesitvirus) 속 및 플라비비리대 (Flaviviridae) 패밀리로 분류된다. 이는 양에서의 보더병 (border disease)과 전통적인 돼지열을 유발시키는 바이러스와 밀접한 관련이 있다. 감염된 가축은 고온, 설사, 기침 및 소화기 점막 궤양을 특징으로 하는 "점막 질환"을 나타낸다 [참조: Olafson, et al., Cornell Vet. 36: 205-213 (1946); Ramsey, et al., North Am. Vet. 34: 629-633 (1953)]. BVD 바이러스는 임신한 소의 태반을 관통할 수 있고, PI 송아지 출생을 야기할 수 있다 [참조: Malmquist, J. Am. Vet. Med. Assoc. 152: 763-768 (1968); Ross, et al., J. Am. Vet. Med. Assoc. 188: 618-619 (1986)]. 이러한 송아지는 상기 바이러스에 대해 면역내성이고, 나머지 생애 동안 지속적으로 바이러스혈증을 나타낸다. 이들은 점막 질환의 잠재적인 발생원이 되고 [참조: Liess, et al., Dtsch. Tieraerztl. Wschr. 81: 481-487 (1974)], 폐렴 또는 장 질환과 같은 질환을 유발시키는 미생물에 감염될 소인이 높다 [참조: Barber, et al., Vet. Rec. 117: 459-464 (1985)].
배양 세포에서의 BVDV 바이러스 성장에 대한 연구 결과에 따라, 2가지 바이러스성 생물형, 즉 감염된 세포에서 세포변성 효과를 유도시키는 (cp) 바이러스와 세포변성 효과를 유도시키지 않는 (ncp) 바이러스로 분류하였다 [참조: Lee et al., Am. J. Vet. Res. 18: 952-953; Gillespie et al., Cornell Vet. 50: 73-79, 1960]. Cp 변이체는 ncp 바이러스로 예비감염된 PI 동물로부터 비롯될 수 있다 [참조: Howard et al., Vet. Microbiol. 13: 361-369, 1987; Corapi et al., J. Virol. 62: 2823-2827, 1988]. 5' 비-번역 영역 (NTR)의 유전적 다양성과, BVD 바이러스의 비리온 표면 당단백질 E2에서의 항원성 상이성에 근거하여, 2가지 주요 유전자형, 즉 유형 1 및 2가 제안되었다. BVDV 유형 1은 면역적격 (immunocompetent) 동물에게서 단지 경미한 설사만을 통상 유발시키는 전통적인 바이러스 균주인 반면, BVDV 유형 2는 저혈소판증 (thrombocytopenia), 출혈 및 급성 치명적 질환을 유발시킬 수 있는 높은 독성을 지닌 신생 바이러스이다 [참조: Corapi et al., J. Virol. 63: 3934-3943; Bolin et al., Am. J. Vet. Res. 53: 2157-2163; Pellerin et al., Virology 203: 260-268, 1994; Ridpath et al., Virology 205: 66-74, 1994; Carman et al., J. Vet. Diagn. Invest. 10: 27-35, 1998]. 유형 1 및 2 BVDV 바이러스는 모노클로널 항체 (Mabs) 패널 및 동물에게서 생성된 바이러스-특이적 항혈청을 사용하여 교차-중화시킴으로써 결정된 별개의 항원성을 지닌다 [참조: Corapi et al., Am. J. Vet. Res. 51: 1388-1394, 1990]. 어느 한 유전자형의 바이러스는 2가지 생물형인 cp 또는 ncp 바이러스 중의 하나로서 존재할 수 있다.
BVD 바이러스 감염된 동물의 연구 결과, BVD 바이러스가 동물에게서 B-세포 및 T-세포 반응을 모두 유도시키는 것으로 제안하고 있다 [참조: Donis et al., Virology 158: 168-173, 1987; Larsson et al., Vet. Microbiol. 31 : 317-325, 1992; Howard et al., Vet. Immunol. Immunopathol. 32: 303-314, 1992; Lambot et al., J. Gen. Virol. 78: 1041-1047, 1997; Beer et al., Vet. Microbiology. 58: 9-22, 1997].
화학적으로 불활성화된 BVD 바이러스성 분리물을 사용하여 수 많은 BVDV 백신이 개발되었다 [참조: Fernelius et al., Am. J. Vet. Res. 33: 1421-1431, 1972; Kolar et al., Am. J. Vet. Res. 33: 1415-1420, 1972; McClurkin et al., Arch. Virol. 58: 119, 1978]. 일차 면역을 달성하기 위해서는 불활성화 바이러스성 백신을 수 차례 투약하는 것이 필요하다. 몇몇 불활성화 BVDV 백신은 유형 1 BVDV에 의한 감염 만을 예방시켜 준다 [참조: Beer et al., Vet. Microbiology. 77: 195-208, 2000]. 면역 기간이 짧고 비효율적인 교차형 보호로 인해 불활성화 BVDV 백신을 이용해서는 태아 보호를 달성할 수 없었다 [참조: Bolin, Vet. Clin. North Am. Food Anim. Pract. 11: 615-625, 1995].
한편, 변형-생 바이러스 (MLV) 백신은 보다 높은 수준의 보호를 제공해준다. 현재, 허가된 BVDV MLV 백신은 세포 배양물에서 계대접종을 반복하여 수득한 약독화 (attenuated) 바이러스를 사용하거나 [참조: Coggins et al., Cornell Vet. 51: 539-, 1961; Philips et al., Am. J. Vet. Res. 36: 135-, 1975], 또는 온도-민감성 표현형을 나타내는 화학적으로 변형된 바이러스를 사용하여 [참조: Lobmann et al., Am. J. Vet. Res. 45: 2498-, 1984; 47: 557-561, 1986] 생산하고 있다. MLV 백신을 1회 투약하는 것 만으로도 면역시키기에 충분하고, 면역 기간은 예방접종된 소에게서 수 년간 지속될 수 있다. 그러나, 이들 백신은 유형 I BVDV 바이러스 균주를 사용하여 개발하였기 때문에, 유형 I 바이러스에 대해 최대한의 보호를 나타낸다. 더욱이, 이용 가능한 변형-생 BVDV 백신은 임신한 소나 송아지에게 수유중인 임신한 암소에 사용하도록 지시되지 않았다.
PIV3 바이러스는 전형적으로, 단독으로 작용할 경우에는 경미한 질병만을 유발시키지만, 상기 바이러스는 기도가 IBRV 바이러스, BRSV, 및 BVDV을 포함하는 보다 병원성인 유기체로 이차 감염되기 쉽게 만들어, 전통적인 수송열 (가축을 수송하는 도중에 발생하는 발열 현상) 증후군이 나타난다. 소에게서 호흡기 질환을 유발시키는 것으로 공지된 각종 바이러스 중에서, PIV3 바이러스가 가장 널리 알려져 있다 [참조: Ellis et al. (1996) JAVMA 208: 393-400].
BRSV는 하부 기도를 선호하고, 감염 심도는 바이러스 핵심 단백질에 대한 면역계의 반응에 의해 주로 결정된다 [참조: Bolin et al. (1990) Am J Vet Res 51: 703]. 병을 앓고 있는 소는 일반적으로, 장액성 콧물 및 눈물, 종종 이상성 (biphasic) 열, 및 잦은 마른 기침을 포함하는 비특이적 징후를 나타낸다. 보다 중증인 소는 거친 기침을 하고, 호흡 곤란을 보이며, 입 주변에 거품있는 타액을 생성시키고, 먹고 마시는 것을 중단할 수도 있다 [참조: Ellis et al. (1996) JAVMA 208: 393-400].
렙토스피라 속의 스피로헤타 (spirochetes)에 의해 유발된 렙토스피라병 (leptospirosis)은 경제적으로 중요한 가축의 동물매개 감염 (zoonotic infection)이다. 렙토스피라 보르그페테르세니이 세로바르 하르조 (Leptospira borgpetersenii serovar hardjo) (L. hardjo) 및 엘. 인테로간스 세로바르 포모나 (L. pomona)는 전세계적으로 소의 렙토스피라병과 가장 흔히 연관되는 2가지 혈청형이다. 가축에 관한 미국의 한 가지 연구 조사에서는, 29%가 엘. 하르조와 혈청학적으로 반응하였고, 23%가 엘. 포모나와 혈청학적으로 반응하였다. 렙토스피라증은 점막이나 부상당한 피부를 통하여 신체를 침입하고, 혈액을 통하여 전염된다. 이들은 신장과 생식기에 대한 지향성을 나타내고, 눈의 유리체액과 중추신경계에 대해서는 통상적으로 덜 지향성이다. 가장 흔한 감염 수단은 감염된 뇨, 우유 또는 태반액과의 직접적 또는 간접적 접촉에 의해서이지만, 성병 및 경난소 (trans-ovarian) 전파 또한 공지되어 있다. 소의 렙토스피라성 감염은 급성 발열, 무유증 (agalactia), 유산, 또는 미숙하고 약한 감염 송아지의 출산을 야기할 수 있고, 번식 실패와 낮은 수태율의 원인이 될 수 있다. 감염은 항생제로 치료할 수 있지만, 이들이 수유하고 있지 않거나 임신하지 않은 가축에게서는 불현성일 수도 있다. 이러한 가축에서는 급성 또는 만성 신장 감염이 고착되어 독성 유기체가 뇨로 흘러나오고, 이는 결국에는 다른 동물이나 동물 관리자를 감염시킬 수 있다. 렙토스피라에 대한 면역은 혈청형 특이적이고, 수 년간 백신이 통용되어 왔지만 대부분은 약하고 단기간의 면역만을 유도시켰다.
따라서, 임신한 가축을 안전하게 예방접종하고; 각종 항원에 대해 예방접종한 후 임신한 소로부터 수유중인 새끼들로 전파되지 못하도록 안전하게 예방하는 방법이 요망된다. 또한, 동물, 예를 들면 암소 및 송아지들에게서 호흡기 질환과 생식기 질환의 주요 감염 원인을 치료 및 예방하는 것이 요망된다.
발명의 요약
본 발명은 유효량의 조합 백신을 해당 동물에게 투여하는 것을 포함하는, BVDV 유형 1 또는 유형 2, BHV-1, PIV3, BRSV, 캄필로박터 페투스, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스 및 렙토스피라 인테로간스 포모나 중의 하나 이상의 감염에 의해 유발된 동물의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 특히 동물, 예를 들면 소를 전신 감염 및 생식기 질환으로부터 보호하는 것을 제공한다. 본 발명의 방법은 BHV-1 (IBRV) 및 BVDV에 의해 유발된 유산, 및 BVDV 유형 1 및 2에 의해 유발되는 지속적인 태아 감염으로부터 임신한 암소와 같은 동물을 보호하는 것을 제공한다. 본 발명의 방법은 또한, BVDV 유형 1 및 2에 의해 유발된 감염으로부터 수유중인 암소 및 송아지를 포육중인 임신한 암소와 같은 동물을 보호하는 것을 제공한다. 본 발명의 방법은 또한, 번식 연령의 동물, 임신한 동물 및 수유중인 동물을 보호하는 것을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법은 번식에 앞서, 그리고 수태 기간 동안 동물을 보호하는 것을 제공한다. 또한, 본 발명의 방법은 IBRV, BVDV, PIV3, BRSV, 캄필로박터 페투스 및/또는 렙토스피래 (Leptospirae)에 의해 유발된 질환 또는 감염에 대하여 매년 예방접종 전력을 지닌 동물을 보호하는 것을 제공한다.
본 발명의 방법에 이용된 조합 백신은 완전한 또는 부분적인 세포 제제 및/또는 변형된 생 제제일 수 있다. 본 발명에 따라서 투여된 1가 또는 조합 백신은 부가의 성분, 예를 들면 아주반트 (adjuvant) 및 임의의 제2 또는 그 이상의 항원을 포함할 수 있다. 제2 항원은 소 헤르페스 바이러스 유형-1 (BHV-1), 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV) 유형 1 또는 2, 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV), 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3), 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 (Leptospira bratislava) 및 캄필로박터 페투스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 것들 중에서 선택된다.
본 발명은 유효량의 조합 백신을 동물에게 투여함으로써, IBRV, BVDV, PIV3, BRSV, 캄필로박터 페투스 및/또는 렙토스피래의 감염으로 유발된 동물의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 전신 질환 또는 장애, 예를 들면 IBRV, BVDV, PIV3, BRSV, 캄필로박터 페투스 및/또는 렙토스피래의 감염으로 유발된 유산을 예방하기 위해 임신한 암소 및 송아지에게 수유중인 임신한 암소를 예방접종하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 발명의 방법에 사용된 백신은 변형 생 백신 및 제약적으로 허용되는 담체, 또는 변형 생 백신 및 아주반트를 포함한다.
보다 명료하고 제한없이 서술하기 위해, 본 발명의 상세한 설명은 본 발명의 특정 특징, 양태 또는 적용을 기술 또는 예시해 주는 다음 서브섹션으로 나누었다.
정의 및 약어
본원에 사용된 바와 같은 질환 또는 장애와 관련한 용어 "치료 또는 예방"은 독성 BVDV 유형 1 및 2; IBRV; PIV3; BRSV; 캄필로박테리아 (Campylobacteria); 및/또는 렙토스피라 항원에 의한 감염 위험을 저하 또는 제거하거나, 감염 증상을 경감 또는 완화시키거나, 또는 감염으로부터의 회복을 촉진시키는 것을 의미한다. 치료는 바이러스성 또는 세균 부하량의 감소, 폐 감염 저하, 직장 온도 강하 및/또는 음식물 섭취 및/또는 성장 상의 증가가 있을 경우에 치료학적인 것으로 간주된다. 치료는 또한, 예를 들어 렙토스피라 혈청형 하르조 및 포모나로의 감염으로 인한 태아 감염과 뇨 흘림 상의 감소가 있을 경우에 치료학적인 것으로 간주된다. "감염"이란 직장 온도 증가, 음식물 섭취 및/또는 성장 저하를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 전신 증상의 발현을 의미한다. 감염은 또한, 호흡기, 장, 폐 및 생식기 서브타입을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명은 방법은 예를 들어, IBRV에 의해 유발된 유산과 BVDV 유형 1 및 2에 의해 유발된 감염을 예방 또는 저하시키고 직장 온도를 강하시키는데 유효하다. 따라서, 본 발명은 소 헤르페스 및 소 페스티바이러스로부터의 태아 보호 뿐만 아니라 BHV-1 (IBRV)로부터의 태아 보호와 BVDV 유형 1 및 2에 의해 유발된 감염으로부터의 태아 보호를 제공하는 것을 고려한다. 본 발명은 또한, 지속적인 태아 감염, 예를 들면 지속적인 BVDV 감염으로부터의 보호를 제공하는 것을 고려한다. "지속적인 태아 감염"이란, BVDV에 대해 면역내성이고 수 개월 또는 수년 동안 높은 비율로 흔히 발생하는 활성 BVDV 복제 및 증식을 유지시켜, 집단 내에서 BVDV의 영구적 공급원으로서 작용하는 동물의 출산을 야기하는, 초기 태아 발생기 (예를 들면, 수태 45 내지 125일) 동안 일어나는 감염을 의미한다. 이와 같이 지속적으로 감염된 동물은 또한, 세포변성 바이러스 생물형으로 중복감염된 경우에 치명적 점막 질환이 발생할 위험이 있다.
용어 "조합 백신"은 변형된 생 항원을 포함한 항원의 2가 또는 다가 조합물을 의미한다. 본 발명에 따르면, 조합 백신은 변형된 생 감염성 IBRV, PIV3, BRSV 및 BVDV 유형 1 및 2, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 및 캄필로박터 페투스를 포함하지만 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항원, 수의학적으로 허용되는 담체, 및 아주반트를 포함할 수 있다. 한 양태에서 변형 생 IBRV 성분은 온도 민감성 IBRVV가 아니다. 바람직한 양태에서, BVDV 유형 1 성분이 세포변성 효과를 나타낸다 (cpBVD-1 균주 NADL-National Animal Disease Center, United States, Dep. of Agriculture, Ames, lowa). 또 다른 바람직한 양태에서, BVDV 유형 2 성분은 변형된 생 세포변성 효과를 나타낸다 (cp BVD-2 균주 53637, ATCC No. PTA-4859). 또 다른 바람직한 양태에서, 변형된 생 항원은 건조, 동결건조 또는 유리화된 것이다.
본 발명에 따르면, 조합 백신은 변형된 생 BHV-1, BVDV 유형 1 및 2, BRSV, PIV3, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 및 캄필로박터 페투스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 하나 이상의 항원, 수의학적으로 허용되는 담체, 및 임의의 아주반트를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "조합 백신"은 또한, 감염 위험을 예방 또는 저하시켜 주고/주거나 감염 증상을 경감시켜 주는 하나 이상의 변형된 생 항원, 하나 이상의 제2 항원 및 아주반트 (아주반트는 임의 성분임)를 함유하는 다중성분 조성물을 지칭하기도 한다. 바람직한 양태에서, 조합 백신의 공급원이 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00001
FP™ 4+VL5 또는 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00002
FP™5 (화이자, 인크)이다.
병원체에 대한 조합 백신 조성물의 보호 효과는 대상체에게서 세포-매개된 면역 반응, 체액 면역 반응, 또는 둘 다의 조합 면역 반응을 유도시킴으로써 통상적으로 달성된다. 일반적으로 언급하면, BVDV, IBRV, 및/또는 PIV3 감염 발병률의 감소 또는 근절, 증상 경감, 또는 감염된 대상체로부터 해당 바이러스의 제거 가속이 조합 백신 조성물의 보호 효과를 암시하고 있다. 본 발명의 방법은 BHV-1 (IBRV)에 의해 유발된 감염 또는 유산과 PIV3 및 BRSV에 의해 유발된 호흡기 감염, 뿐만 아니라 유형 1 및 유형 2 BVD 바이러스 중의 어느 하나 또는 둘 다에 의해 유발된 감염에 대한 보호를 제공해준다.
조합 백신을 투여함으로써 IBRV, BVDV, PIV3, BRSV, 캄필로박터 페투스 및/또는 렙토스피래에 의한 감염에 의해 유발된, 동물의 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 본 발명의 방법은, 본원에서 예방접종 방법으로서 지칭되기도 한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 용어 "조합 백신"에는 예를 들어, 불활성화된 완전한 또는 부분적인 씨. 페투스 (C. fetus) 및/또는 렙토스피라 세포 제제, 변형 생 BVDV 유형 1 및 2, 및/또는 하나 이상의 변형 생 항원, 예를 들면, BHV-1, PIV3 및/또는 BRSV가 포함될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 백신 조성물은 유효량의 하나 이상의 상기 언급된 BVDV 바이러스, 바람직하게는 cpBVD-1 균주 NADL (cpBDV-1 균주 NADL-National Animal Disease Center, 미국 농무부, 아이오와주 에임스); cpBVD-2 균주 53637 (ATCC No. PTA-4859), IBRV 균주 C-13 (커터 래보라토리즈 (Cutter Laboratories)); PIV3 균주 레이신저 (Reisinger) (네브라스카 대학); BRSV 균주 375 (수의학 연구소, 아이오와 에임스)를 포함한다. 정제된 BVDV 바이러스는 백신 조성물에 직접적으로 사용될 수 있거나 바람직하게는, BVD 바이러스는 시험관 내에서의 연속 계대접종을 통하여 추가로 변형시킬 수 있다. 전형적으로, 백신은 약 1 x 102 내지 약 1 x 1010 플라크 형성 또는 TCID50 단위의 바이러스를 수의학적으로 허용되는 담체 및 임의의 아주반트와 함께, 0.1 내지 5 ml, 바람직하게는 약 2 ml의 용적으로 함유한다. 보호 효과를 제공하기에 유효한 백신 조성물 중의 정확한 바이러스 양은 전문 수의사에 의해 결정될 수 있다. 백신 조성물에 사용하기 적합한 수의학적으로 허용되는 담체는 다음에 기재된 것들 중의 어느 것일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 백신 조성물은 유효량의 하나 이상의 상기 언급된 BHV-1 (IBRV) 바이러스, 바람직하게는 IBRV 균주 C-13 (커터 래보라토리즈)를 포함하고, 전형적으로 백신은 약 1 x 102 내지 약 1 x 1010 플라크 또는 콜로니 형성 단위의 바이러스를 수의학적으로 허용되는 담체 및 아주반트와 함께 0.1 내지 5 ml, 바람직하게는 약 2 ml의 용적으로 함유한다. 보호 효과를 제공하기에 유효한 백신 조성물 내에서의 바이러스의 정확한 양은 전문 수의사에 의해 결정될 수 있다. 백신 조성물에 사용하기 적합한 수의학적으로 허용되는 담체는 다음에 기재되는 것들 중의 어느 것일 수 있다. 전형적인 투여 경로는 약 0.1 내지 약 5 ml의 백신을 근육내 또는 피하 주사하는 것이다. 본 발명의 백신 조성물은 부가의 활성 성분, 예를 들면 BVDV에 대한 기타 백신 조성물, 예를 들면 WO 95/12682, WO 99/55366, 미국 특허 제6,060,457호, 미국 특허 제6,015,795호, 미국 특허 제6,001,613호, 및 미국 특허 제5,593,873호에 기재된 것을 포함할 수 있다.
예방접종은 단일 접종 또는 다중 접종을 통하여 달성할 수 있다. 경우에 따라, 이와 같이 접종한 동물로부터 혈청을 수집하고, 이를 대상으로 하여 BVD 바이러스 및 IBRV 바이러스에 대한 항체의 존재 여부를 시험할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서는, 백신 조성물이 BVDV 감염을 치료하는데 사용된다. 따라서, 본 발명은 동물에게 치료적 유효량의 본 발명의 BVD 바이러스를 투여함으로써, BVD 바이러스 유형 1 또는 유형 2, 또는 유형 1과 유형 2의 조합물에 의해 유발된 동물 대상체의 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 백신 조성물은 집단 수태율을 향상시키고, 질병이 가축으로부터 사람에게 전염되는 위험을 저하시키는데 유효하다.
"동물 대상체"란 BVDV, BHV, PIV3, BRSV 또는 렙토스피라 감염에 걸리기 쉬운 모든 동물, 예를 들면 소, 양 및 돼지가 포함되는 것을 의미한다. 한 양태에서, 동물 대상체는 암소, 송아지 또는 출산 미경험 암소 (heifer)이다. 바람직한 양태에서, 동물 대상체는 수유중인 암소이다. 또 다른 바람직한 양태에서, 동물 대상체는 예비번식성 암소, 임신한 암소 또는 송아지에게 수유중인 임신한 암소이다.
본 발명의 방법을 실시하는데 있어서, 본 발명의 백신 조성물은 바람직하게는 근육내 또는 피하 경로를 통하여 가축에게 투여되지만, 기타 투여 경로, 예를 들면 경구, 비내 (예를 들면, 에어로졸 또는 기타 무침상 투여), 림프절내, 피내, 복강내, 직장 또는 질내 투여, 또는 조합 경로가 사용될 수도 있다. 동물의 목 부위에 근육내 투여하는 것이 바람직하다. 추가접종 요법이 요구될 수 있고, 투여량 섭생은 최적의 면역을 제공하도록 조정할 수 있다.
"면역원성"이란 유형 1 또는 유형 2 BVD 바이러스에 대하여, 또는 유형 1 및 유형 2 BVD 바이러스 둘 다에 대하여 동물에게서 면역 반응을 유발시키는 BVD 바이러스의 능력을 의미한다. 면역 반응은 주로 세포독성 T-세포에 의해 매개된 세포성 면역 반응, 또는 주로 헬퍼 T-세포에 의해 매개된 체액성 면역 반응 (이는 결국 B-세포를 활성화시켜 항체 생성을 야기함)일 수 있다.
본 발명에 따르면, 바이러스는 바람직하게는 면역원성 조성물에 사용하기에 앞서 세포 배양물에서 일련의 계대접종에 의해 약독화된다. 변형 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
본 발명의 방법에서 면역원성 조성물에 포함될 바람직한 바이러스는 BVDV cpBVDV NADL (유형 1)이다. 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 또 다른 바람직한 바이러스는 cp53637 (ATCC No. PTA-4859)이다. 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 추가의 바람직한 바이러스는 IBRV 균주 C-13이다. 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 또 다른 바람직한 바이러스는 PIV3 균주 레이신저이다. 본 발명의 면역원성 조성물에 포함될 또 다른 바람직한 바이러스는 BRSV 균주 375이다.
본 발명의 방법에 사용된 면역원성 조성물은 또한, 부가의 활성 성분, 예를 들면 BVDV에 대한 기타 면역원성 조성물, 예를 들면 계류중인 미국 특허원 제08/107,908호, WO 95/12682, WO 99/55366, 미국 특허 제6,060,457호, 미국 특허 제6,015,795호, 미국 특허 제6,001,613호, 및 미국 특허 제5,593,873호에 기재된 것을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 이용된 면역원성 및 백신 조성물은 하나 이상의 수의학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 "수의학적으로 허용되는 담체"에는 모든 용매, 분산 매질, 피복재, 아주반트, 안정화제, 희석제, 방부제, 항균제 및 항진균제, 등장성 제제, 흡착 지연제 등이 포함된다. 희석제에는 물, 식염수, 덱스트로스, 에탄올, 글리세롤 등이 포함될 수 있다. 등장성 제제에는 염화나트륨, 덱스트로스, 만니톨, 솔비톨 및 락토스 등이 포함될 수 있다. 안정화제에는 알부민 등이 포함된다. 아주반트에는 RIBI 아주반트 시스템 (Ribi Inc.), 명반, 수산화알루미늄 겔, 콜레스테롤, 수중유 유제, 유중수 유제, 예를 들면, 프로인트 완전 및 불완전 아주반트, 블록 공중합체 (CytRx, Atlanta GA), SAF-M (카이론 (Chiron), 캘리포니아주 에머리빌), AMPHIGEN
Figure 112005059433429-PCT00003
아주반트, 사포닌, 퀼 (Quil) A, QS-21 (캠브리지 바이오텍 인크, 메사추세츠주 캠브리지), GPI-0100 (갈레니카 파마슈티칼스 인크, 앨라배마주 버밍햄) 또는 기타 사포닌 분획, 모노포스포릴 지질 A, 아브리딘 (Avridine) 지질-아민 아주반트, 이. 콜라이 (E. coli)로부터의 열-불안정 장독소 (재조합 기원 또는 그 밖의 기원), 콜레라 독소, 또는 무라밀 디펩티드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 면역원성 조성물은 하나 이상의 기타 면역조정제, 예를 들면 인터루킨, 인터페론 또는 기타 사이토카인을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 방법에 이용된 면역원성 조성물은 젠타마이신 및 메르티올레이트를 포함할 수도 있다. 본 발명의 맥락에서 유용한 아주반트와 첨가제의 양 및 농도는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있지만, 본 발명은 백신 조성물 2 ml 용량 당 약 50 ㎍ 내지 약 2000 ㎍의 아주반트, 바람직하게는 약 500 ㎍의 아주반트를 포함하는 조성물을 고려한다. 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 약 1 ㎍/ml 내지 약 60 ㎍/ml의 항생제, 보다 바람직하게는 약 30 ㎍/ml 미만의 항생제를 포함하는 백신 조성물을 고려한다.
본 발명의 방법에 이용된 면역원성 조성물은 투여 경로에 따라서 각종 형태로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 면역원성 조성물은 주사용으로 적합한 멸균 수성 용제 또는 현탁제의 형태로 만들거나, 또는 동결-건조 기술을 사용하여 동결건조된 형태로 만들 수 있다. 동결건조된 면역원성 조성물은 전형적으로 약 4℃ 하에 유지시키고, 아주반트를 함유하거나 함유하지 않는 안정한 용액, 예를 들면 식염수 및/또는 HEPES에서 재구성할 수 있다.
본 발명의 면역원성 조성물은 유형 1 또는 유형 2 BVD 바이러스에 대한, 또는 유형 1 및 유형 2 BVD 바이러스 둘 다에 대한 면역 반응을 유도시키도록 동물 대상체에게 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 동물 대상체에게 상기 언급된 본 발명의 면역원성 조성물의 유효량을 투여함으로써, 유형 1 또는 유형 2 BVD 바이러스, 또는 유형 1 및 유형 2 BVD 바이러스 둘 다에 대한 면역 반응을 자극하는 방법을 제공한다. "동물 대상체"란, BVDV 감염에 걸리기 쉬운 모든 동물, 예를 들면 소, 양 및 돼지가 포함되는 것을 의미한다.
본 발명의 방법에 따르면, 동물 대상체에게 투여하기 바람직한 면역원성 조성물에는 BVDV cpNADL 바이러스 및/또는 BVDV cp53637 바이러스가 포함된다. BVDV 바이러스, 바람직하게는 배양물에서 연속 계대접종에 의해 변형된 생 바이러스를 함유하는 면역원성 조성물을, 바람직하게는 근육내 또는 피하 경로를 통하여 가축에게 투여하긴 하지만, 기타 투여 경로, 예를 들면, 경구, 비내, 림프절내, 피내, 복강내, 직장 또는 질내 투여, 또는 조합 경로에 의해서도 투여할 수 있다.
면역화 프로토콜은 당해 분야에 널리 공지된 과정을 사용하여 최적화할 수 있다. 단일 용량을 동물에게 투여할 수 있거나, 또는 2회 이상의 접종을 2 내지 10주 간격으로 수행할 수 있다. 동물의 연령에 따라서, 면역원성 또는 백신 조성물을 재투여할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 태어나기 6개월 전에 건강한 가축에게 예방접종한 다음, 생후 6개월에 다시 예방접종하는 것을 고려한다. 또 다른 예에서, 본 발명은 번식하기 약 5주 전 (또는 무리에 합류하기 이전)에 예비번식 가축에게 예방접종하고, 번식하기 약 2주 전에 또는 수태 동안 임의로 다시 예비접종하여, BVDV 유형 1 및 2에 의해 유발된 감염으로부터 태아를 보호하는 것을 고려한다. 본 발명의 조성물의 단일 용량을 제1 투약 후 약 3 내지 4주째에 투여할 수도 있다. 본 발명의 조합 백신의 단일 용량을 6개월마다 재예방접종하는 것도 BVDV 태아 감염을 예방하기 위해 고려된다.
가축에게서 유도된 면역 반응의 정도 및 특성은 각종 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 예를 들어, 접종된 동물로부터 혈청을 수집하고, 이를 대상으로 하여 BVDV 바이러스에 대한 특이적 항체의 존재 여부를, 예를 들면 통상적인 바이러스 중화 검정에서 시험할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "소"는 (거세한) 수송아지, (거세하지 않은) 황소, 출산 미경험 암소, 암소 및 송아지를 포함하지만 이에 제한되지 않는 소 동물을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 소는 임신한 소 동물과 수유중인 소 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 본 발명의 방법은 사람이 아닌 포유류 동물, 바람직하게는 젖분비성 또는 임신한 암소 및 이의 태아, 또는 수유중인 송아지에게 적용한다.
용어 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 조합 백신이 투여되는 동물에게서 면역 반응을 유발시키기에 충분한 조합 백신의 양을 지칭한다. 면역 반응에는 세포성 및/또는 체액성 면역의 유도가 포함될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 치료적으로 유효한 백신의 양은 사용된 특정한 바이러스, 소의 상태 및/또는 감염 정도에 따라서 다양할 수 있고, 수의사에 의해 결정될 수 있다.
불활성화 (부분 또는 전체 세포) 및 변형 생 백신
본 발명의 방법에 사용하기 위한 불활성화 또는 변형 생 백신은 당해 분야에 공지되어 있는 각종 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
예를 들어, BVDV 분리물은 공지된 기술을 사용하여 감염된 암소의 자궁으로부터 직접 수득할 수 있다.
BVDV 분리물은 예를 들어, 일련의 계대접종을 포함한 각종의 공지된 방법을 사용하여 약독화시킬 수 있다. 변형 생 바이러스성 분리물 이외에도, 본 발명의 방법에 이용된 백신 생성물은 통상적으로 사용되고 있는 하나 이상의 아주반트를 적당량 포함할 수도 있다. 적합한 아주반트에는 미네랄 겔, 예를 들면 수산화알루미늄; 표면 활성 물질, 예를 들면 리소레시틴; 글리코시드, 예를 들면 사포닌 유도체, 예를 들면 퀼 A 또는 GPI-0100; 다가 알코올; 다가 음이온; 비-이온성 블록 중합체, 예를 들면 플루로닉 F-127 (B.A.S.F., USA); 펩티드; 무기 오일, 예를 들면 몬타나이드 (Montanide) ISA-50 (세픽 (Seppic), 프랑스 파리), 카보폴, 암피젠 (Amphigen), 암피젠 마크 II (하이드로닉스 (Hydronics), 미국), 알히드로겔, 오일 유제, 예를 들면 무기 오일 (예를 들면, BayolF/Arlacel A)과 물의 유제, 또는 식물성 오일, 물 및 유화제 (예를 들면, 레시틴)의 유제; 명반; 소 사이토카인; 콜레스테롤; 및 아주반트의 조합물이 포함될 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 양태에서는, 사포닌 함유 수중유 유제가 통상적으로 미세유동화된다.
본 발명의 방법에 사용하는데 특히 바람직한 BVDV 유형 1의 공급원은 BVDV 균주 NADL (공급처: National Animal Disease Center (NADC), USDA, 아이오와주 에임스)를 함유하는 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00004
FP™ 4+VL5 (화이자, 인크)이다. 본 발명의 방법에 사용하는데 바람직한 BVDV 유형 2의 공급원은 cp BVDV 균주 53637 (Univ. Guelph, Guelph, Ont.) (ATCC No. PTA-4859)이다.
바람직하게는, 균주 NADL 및 53637은 변형 생 균주이다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 균주는 시판용 아주반트, 바람직하게는 퀼 A-콜레스테롤-암피젠 (하이드로닉스, 미국)로 보조될 수 있다. 본 발명의 면역원성 및 백신 조성물의 바람직한 용량은 약 2.0 ml이다. 방부제가 본 발명의 방법에 이용된 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명의 의해 고려되는 방부제에는 젠타마이신 및 메르티올레이트가 포함된다. 담체, 바람직하게는 PBS를 부가할 수도 있다. 예를 들어, 배양물에서 계대접종함으로써 독성 균주를 약독화시킨 변형 생 백신을 제조하는 것이 당해 분야에 공지되어 있다.
변형 생 BVDV 분리물은 소 헤르페스 바이러스 유형-1 (BHV-1), 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV), 파라인플루엔자 바이러스 (PIV3), 캄필로박터 페투스, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스 및 렙토스피라 인테로간스 포모나를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 세균 및 바이러스와 조합할 수도 있다.
투여 용량 및 방식
본 발명에 따르면, 임신한 암소 및 송아지에게 수유중인 임신한 암소를 포함한 가축에게 투여되는 유효량의 조합 백신은 BHV-1 및 소 바이러스성 설사 바이러스 (유형 1 및 2)와 연관된 태아 감염 및 질병에 대하여 유효한 면역을 제공해 준다. 한 양태에서는, 상기 조합 백신을 약 3 내지 4주 간격으로 2회 용량으로 송아지에게 투여한다. 예를 들어, 제1 투여는 생후 약 1 내지 약 3개월경에 수행한다. 제2 투여는 조합 백신을 제1 투여 후 약 1 내지 약 4주 후에 수행한다.
바람직한 양태에서는 제1 투여, 예를 들면 예비-예방접종은 동물 번식에 앞서 약 4 내지 5주째에 수행한다. 제2 투여는 동물 번식 후 약 3 내지 4주째에 수행한다. 후속 백신 용량의 투여는 연간 기준하여 수행하는 것이 바람직하다. 또 다른 바람직한 양태에서는, 생후 6개월 이전에 예방접종한 동물은 생후 6개월 이후에 재예방접종해야 한다. 후속 백신 용량의 투여는 연간 기준하여 수행하는 것이 바람직하긴 하지만, 2년 및 6개월 기준하여 후속 백신 용량을 투여하는 것 역시 본 발명에 의해 고려된다.
유효한 조합 백신의 양은 백신의 성분들과 투여 스케쥴에 따라서 결정된다. 전형적으로, 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 제제가 백신 내에 사용된 경우에는, 1회 용량당 약 102 내지 약 1010 TCID50 단위, 바람직하게는 약 105 내지 약 108 TCID50 단위의 BVDV (유형 1 및 2)를 함유하는 백신의 양이, 약 3 내지 10주 동안 동물에게 2회 투여된 경우에 효과적이다. 바람직하게는, 약 3 내지 10주 동안 동물에게 2회 투여된 경우에, 유효 면역을 제공해 주는 조합 백신은 1회 용량당 약 105 내지 약 108 TCID50 단위, 보다 바람직하게는 약 106 TCID50 단위의 BVDV (유형 1 및 2)를 함유한다. 제1 투여는 동물 번식시키기에 앞서 약 5주째에 수행한다. 제2 투여는 동물 번식 후 약 3 내지 4주째에 수행한다. 후속 백신 용량의 투여는 연간 기준하여 수행하는 것이 바람직하다. 생후 6개월 이전에 예방접종한 동물은 생후 6개월 이후에 재예방접종해야 한다. 후속 백신 용량의 투여는 연간 기준하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 바람직한 생성물, Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00005
FP™ 4+VL5 (화이자, 인크)를 투여하는 경우에는, 이러한 생성물을 2회 투여하는 것이 바람직한데, 매회 투여시의 양은 약 0.1 내지 약 5.0 ml, 바람직하게는 약 1.5 내지 약 2.5 ml, 보다 바람직하게는 약 2 ml이다. 제1 투여는 동물 번식시키기 약 5주 전에 수행한다. 제2 투여는 동물 번식 후 약 3 내지 4주째에 수행한다. 후속 백신 용량의 투여는 연간 기준하여 수행하는 것이 바람직하다. 생후 6개월 이전에 예방접종한 동물은 생후 6개월 이후에 재예방접종해야 한다. 후속 백신 용량의 투여는 연간 기준하여 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 투여는 경구, 비내, 국소, 경피, 및 비경구 (예를 들면, 정맥내, 복강내, 피내, 피하 또는 근육내)를 포함한 공지된 경로에 의해 달성할 수 있다. 바람직한 투여 경로는 피하 또는 근육내 투여이다.
본 발명은 또한, 1차 단일 용량에 이어 매년 재예방접종하여, 감염에 대한 면역성을 생성 및/또는 유지시키기 위해 매년 재예방접종하기에 앞서 송아지에게 부가 용량을 투여할 필요성을 없애고자 한다.
본 발명에 따라서 투여된 조합 백신은 부가의 성분, 예를 들면, 아주반트 [예를 들어, 미네랄 젤, 예를 들면, 수산화알루미늄; 표면 활성 물질, 예를 들면, 콜레스테롤, 리소레시틴; 글리코시드, 예를 들면, 사포닌 유도체, 예를 들면, 퀼 A, QS-21 또는 GPI-0100; 다가 알코올; 다가 음이온; 비-이온성 블록 중합체, 예를 들면, 플루로닉 F-127; 펩티드; 무기 오일, 예를 들면, 몬타니드 ISA-50, 카보폴, 암피젠
Figure 112005059433429-PCT00006
, 알히드로겔, 오일 유제, 예를 들면, 무기 오일 (예를 들면, BayolF/Arlacel A)와 물의 유제, 또는 식물성 오일, 물 및 유화제 (예를 들면, 레시틴)의 유제; 명반; 소 사이토카인; 및 아주반트의 조합물]를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 대략 생후 3개월의 가축에게 투여된 유효량의 조합 백신의 투여가, 호흡기 감염 및 생식기 질환에 대하여 유효한 면역을 제공해 주고 유산을 저하시킨다.
본 발명은 또한, BVD (유형 1 및 2), IBRV, PIV3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 및 캄필로박터 페투스에 의해 유발된 감염에 대하여 가축을 면역시키기 위해 조합 백신의 1회 이상의 용량, 바람직하게는 2회 용량을 해당 가축에게 투여함으로써, BHV-1 및 BVDV (유형 1 및 2)에 의해 유발된 감염과 유산, 및 IBRV, BVDV (유형 1 및 2), PIV3, BRSV, 캄필로박테리아증 및 렙토스피라병으로 인한 호흡기 질환에 대하여 가축 (이에는 암소, 송아지 및 출산 미경험의 예비번식 암소가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다)을 면역시키는 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서는, 본 발명의 백신을 피하 투여한다. 또 다른 바람직한 양태에서는, 백신을 근육내 투여한다. 더욱이, 백신 용량이 약 1 내지 약 7 ml, 바람직하게는 약 2 ml를 차지하는데, 각 ml는 용량당 약 102 내지 약 1010 TCID50 단위의 바이러스를 함유하는 것이 바람직하다. 조합 백신은 동물에게 2회 투여하는 것이 요망되는데; 생후 약 1 내지 3개월 째에 한번 투여하고, 약 1 내지 5주 후에 다시 한번 투여한다. 본 발명은 또한, 단일 용량으로 6개월 주기로 재예방접종하고, 번식에 앞서 재예방접종하는 것을 고려한다.
본 발명은 또한, BVD (유형 1 및 2), IBRV, PIV3, BRSV, 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 및 캄필로박터 페투스에 의해 유발된 감염에 대하여 태아을 면역시키기 위해 조합 백신의 1회 이상의 용량, 바람직하게는 2회 용량을 동물 (예: 어미 동물)에게 투여하는 것을 포함하여, 태아 감염 및 지속적인 태아 감염으로부터 소 태아를 보호하는 방법을 제공한다. 조합 백신은 동물에게 2회 투여하는 것이 요망되는데; 번식하기에 앞서 약 5주째에 한번 투여하고, 번식 후 약 3 내지 4주 째에 다시 한번 투여한다.
본 발명은 또한, 지속적인 태아 감염 및 생식기 질환을 포함한 장애, 예를 들면, 동물에게서의 유산을 치료 또는 예방하기 위해, 동물, 바람직하게는 가축에게 유효량의 조합 백신을 투여하는 것을 고려한다.
본 발명은 다음 실시예에 의해 추가로 예시되지만, 이에 제한되지 않는다.
10배 용량의 변형 생 바이러스 (MLV) 성분을 함유하는 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3-호흡기 합포체 변형-생 바이러스 백신/렙토스피라 카니콜라-그립포티포사-하르조-익테로해모라지애-포모나 박테린 (Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00007
4+L5) 제형을, 예방접종하지 않은 임신한 가축과 예방접종한 임신한 가축에게 투여하는 것에 대한 안전성 여부를 평가하기 위해, 집중적인 안전성 연구를 수행하였다. 연구용 동물은 임신한지 대략 160일 내지 220일이 된, 20마리의 예방접종하지 않은 교배종 식용 출산 미경험 암소 (처리 그룹 T1)와 59마리의 미리 예방접종한 교배종 식용 출산 미경험 암소 (처리 그룹 T2=14, T3=15, T4=15, 및 T5=15)로 구성되었다. 예방접종한 동물에 대한 번식 이전의 예방접종 전력은, 번식시키기 대략 150일 전에 T3 및 T5 동물 각각에게 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3-호흡기 합포체 변형-생 바이러스 백신 (Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00008
4)을 투약하고, 모든 T2, T3, T4, 및 T5 동 물에게는 번식시키기 대략 30일 전에 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3-호흡기 합포체 변형-생 바이러스 백신/캄필로박터 페투스-렙토스피라 카니콜라-그립포티포사-하르조-익테로해모라지애-포모나 박테린 (PregGuard
Figure 112005059433429-PCT00009
10)을 투약하는 것으로 구성되었다.
0일째에, 10 용량의 MLV 성분을 함유하는 근육내 용량의 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00010
4+L5 제형을 투여하였다. 연구용 동물을 대상으로 하여 건강 상태와 분만을 통한 유산에 대해 매일 관찰하고, 예방접종에 대한 혈청학적 반응을 결정하며, 유산 증례에 대한 진단 시험을 수행하고, 건강 상태와 혈청학적 상태를 각 송아지에 대해 결정하였다. 전반적으로, BVDV (9)에 대한 수유 전의 중화 항체를 지니면서 탄생한 송아지 또는 유산아 (6)에 의해 입증된 바와 같이 0일째 예방접종에 의해 T1 중의 15마리의 임신한 가축이 영향을 받았다. 0일째에 IBRV 중화 항체에 대해 음성 (2)이었던 11마리의 T1 출산 미경험 암소 중의 6마리 (55%)에게서 25일 내지 43일째에, IBRV 감염으로 인한 유산이 발생하였다. 나머지 T1 출산 미경험 암소 (14)는 건강한 송아지를 분만하였지만; BVDV 중화 항체를 지니면서 탄생한 송아지는, 0일째에 BVDV 중화 항체에 대해 음성이었던 12마리의 출산 미경험 암소 중의 9마리 (75%)에게서 자궁내 노출이 일어났다.
비교하면, T2, T3, T4, 및 T5 중의 미리 예방접종한 동물의 임신에 대해서는 불리한 효과가 전혀 없었다. 이들 동물 모두 (59/59)는 건강한 송아지를 분만하였으며 이들 송아지 중의 58마리 (1마리의 송아지는 샘플 수집에 앞서 수유되었다)는 IBRV 및 BVDV에 대한 중화 항체에 대해 음성이었다.
번식에 앞서 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00011
백신으로 예방접종시킨 출산 미경험 암소의 임신은 10 용량의 MLV 성분을 함유하는 시험용 백신 제형의 투여에 의해 불리한 영향을 받지 않았는데, 이는 이들 성분이 예방접종한 임신한 가축에게서 안전하다는 것을 입증해주었다.
연구 계획:
처리 번호 예비-연구 바이러스 예방접종 전력* 동물의 수 Bovi-Shield 4+L.5 예방접종
번식시키기 대략 150일 전 번식시키기 대략 30일 전 일 IM 용량*
T1 없음 없음 20 0 1
T2 없음 Preg-Guard 10 14 0 1
T3 Bovi-Shield 4 Preg-Guard 10 15 0 1
T4 없음 Preg-Guard 10 15 0 1
T5 Bovi-Shield 4 Preg-Guard 10 15 0 1
* 각 2ml IM(근육내) 용량은 10-용량의 MLV 성분을 함유하도록 제형화하였다.
과정:
예비-처리 단계:
송아지 분만 간격을 최소화하는 것에 근거하여, 본 연구를 위한 동물을 선별하였다. IBRV 및 BVDV에 대한 예방접종 전력이 전혀 없는 임신한 동물을 처리 그룹 T1으로 배정하였다. 완전히 무작위 설정에 따라 동물을 해당 처리 그룹으로 배정하였다. 요약하면, IBRV 및 BVDV에 대한 예방접종 전력이 전혀 없는 상기 동물들은 BVDV에 대해 음성이었고, 예방접종에 앞서 IBRV, 및 유형 1 및 2 BVDV에 대한 혈청 중화 항체 역가가 <4이었다. 번식시키기 대략 150일 전에, Bovi-Shield 4 (소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3-호흡기 합포체 변형-생 바이러스 백신) 의 일정 용량을 T3 및 T5 동물에게 각각 투여하였다. 번식시키기 대략 30일 전에, 일정 용량의 Preg-Guard 10을 T2와 T3, 및 T4와 T5 그룹의 각 동물에게 투여하였다. 본 연구에서의 백신은 2-ml 용량당 37 log10 TCID50의 IBRV 및 2.7 log10 TCID50의 BVDV를 함유하였다.
처리 단계:
-1일째에 시작하여, 모든 동물을 대상으로 하여 일반적인 건강 상태와 분만을 통한 유산을 매일 관찰하였다. 0일째에, 각 동물의 임신 상태를 확인하고 혈액의 2개 혈청 분리관 (SSTs)를 각 동물로부터 수집하였다. Bovi-Shield 4+L5 백신을 제조하고, 이러한 백신의 4가지 MLV 성분의 10-용량을 함유하는 2-ml 근육내 용량을 79마리 연구용 동물 각각에게 투여하였다. 예방접종 후 대략 1시간 동안 모든 동물을 대상으로 하여 불리한 반응에 대해 관찰하였다.
유산한 동물 모두를 확인하고 2개의 SST 혈액 샘플 (급성)을 수집하며, 혈청으로 가공 처리하고, 표식시킨 다음, 동결 저장하였다. 6마리 유산아 중의 5마리로부터 입수 가능한 유산된 태아 샘플을 진단 실험실에 수송하였다. 대략 2주 후에, 2개의 부가의 SST 혈액 샘플 (회복기)을 어미 동물로부터 수집하고, 혈청으로 가공 처리하며, 표식한 다음, 동결 저장하였다.
분만 단계:
송아지 분만 일에, 각 송아지의 건강 상태와 수유 상태를 결정하고, 혈액 샘플 (2-SSTs)을 각 송아지로부터 수집하였다. 수유 후 혈액 샘플 (2-SSTs)을 생후 3일째에 각 송아지로부터 수집하였다. 송아지들로부터 수집한 혈액 샘플을 혈청으로 가공 처리하고, 표식하며, 동결 저장한 다음, 시험하였다.
혈청 시험:
출산 미경험 암소와 송아지로부터 수득한 혈청을 대상으로 하여, IBRV, 및 유형 1 및 2 BVDV에 대한 중화 항체에 대해 시험하였다. 송아지가 샘플 수집 이전에 수유된 것으로 관찰되지 않은 경우에는 수유 전 및 후의 혈청을 대상으로 하여, 총 혈청 IgG 농도를 또한 결정하였고, 이의 수유 전 혈청은 IBRV 및/또는 BVDV에 대한 중화 항체에 대해 양성 (≥4)인 것으로 시험되었다.
결과:
표 1: 시험용 백신 변형 생 바이러스 성분
표 2: 0일 및 28일째 IBRV 중화 항체 역가의 기하 평균 및 범위
표 3: 0일 및 28일째 유형 1 BVDV 중화 항체 역가의 기하 평균 및 범위
표 4: 0일 및 28일째 유형 2 BVDV 중화 항체 역가의 기하 평균 및 범위
표 5: 0일째 처리로 인한 임신에 대한 효과 요약
표 6: 처리 그룹 T1에 대한 개개의 결과 요약
시험용 백신 변형 생 바이러스 성분:
표 1에 요약된 바와 같이, 0일째에 각 연구용 동물에게 투여된 Bovi-Shield 4+L5 제형은 7.0, 5.5, 7.5, 및 5.7 log10 TCID50의 상기 백신의 변형 생 IBRV, BVDV, PIB3, 및 BRSV 성분을 각각 함유하였다.
예방접종에 대한 혈청학적 반응:
표 2, 3 및 4는 예방접종 전 (0일째) 및 예방접종 후 (28일째) 각 처리 그룹의 IBRV, 유형 1 BVDV, 및 유형 2 BVDV 각각에 대한 혈청 중화 항체 역가의 기하 평균 및 범위를 함유하고 있다.
예방접종하지 않은 (T1) 동물에 대한 예방접종 전 평균 IBRV 항체 역가는 2였고, 20마리의 T1 동물중 11마리가 IBRV에 대한 중화 항체에 대해 음성 (<2)이었다. 예방접종한 동물 (T2, T3, T4 및 T5)에 대한 예방접종 전 평균 IBRV 항체 역가 (14, 16, 16, 및 21)는 번식 전 예방접종 섭생 (1 또는 2회 용량)과 처방 (최소 면역화 또는 방출 수준의 IBRV 성분)에 상관없이 유사하였다. T1, T2, T3, T4, 및 T5에 대한 평균 항체 역가는 28일째 예방접종에 대한 반응에서 각각 평균 86, 130, 94, 106, 및 97으로 상당히 증가하였다. 예방접종하지 않은 20마리 동물 (T1) 중의 19마리가 0일째에 유형 1 및 유형 2 BVDV 항체 둘 다에 대해 음성이었다. 예방접종한 (T2, T3, T4, 및 T5) 평균 유형 1 (223, 215, 315, 및 250) 및 유형 2 (44, 57, 84, 및 58) BVDV 중화 항체 역가는 번식 전 예방접종 섭생과 처방에 상관없이 유사하였다. 28일째에, 유형 1 (181) 및 유형 2 (15) BVDV에 대한 T1 평균 역가는 현저하게 증가한 반면, 유형 1 (208, 228, 277, 및 231) 및 유형 2 BVDV (49, 63, 58, 및 58)에 대한 T2, T3, T4, 및 T5 평균 역가는 예방접종 전 수준에 필적하였다.
임신에 대한 0일째 처리의 효과:
각 처리 그룹의 임신에 대한 0일째 처리 (예방접종) 효과를 표 5에 요약하였 다. 전반적으로, BVDV (9)에 대한 수유 전의 중화 항체를 지니면서 탄생한 송아지 또는 유산아 (6)에 의해 입증된 바와 같이 T1 임신 동물 중의 15마리가 예방접종에 의해 영향을 받았다. 비교하면, T2, T3, T4, 및 T5 중의 미리 예방접종한 동물의 임신에 대해서는 불리한 효과가 전혀 없었다. 이들 동물 모두 (59/59)는 건강한 송아지를 분만하였으며 이들 송아지 중의 58마리 (1마리의 송아지는 샘플 수집에 앞서 수유되었다)는 IBRV 및 BVDV에 대한 중화 항체에 대해 음성이었다.
처리 그룹 T1에 대한 개개 결과의 요약:
예방접종하지 않은 동물 (T1)에 대한 개개의 유산 및 분만 결과를 표 6에 요약하였다. 0일째에 IBRV 중화 항체에 대해 음성 (<2)이었던 11마리의 T1 출산 미경험 암소 중의 6마리 (55%)에게서 25일 내지 43일째에, IBRV 감염으로 인한 유산이 발생하였다. 나머지 T1 출산 미경험 암소 (14)는 건강한 송아지를 분만하였지만; BVDV 중화 항체를 지니면서 탄생한 송아지는, 0일째에 BVDV 중화 항체에 대해 음성이었던 12마리의 출산 미경험 암소 중의 9마리 (75%)에게서 자궁내 노출이 일어났다.
결론:
번식에 앞서 BOVI-SHIELD
Figure 112005059433429-PCT00012
백신으로 예방접종시킨 출산 미경험 암소의 임신은, 10 용량의 BOVI-SHIELD
Figure 112005059433429-PCT00013
의 MLV 성분을 함유하는 시험용 백신 제형을 투여함으로써 불리한 영향을 전혀 받지 않았는데, 이는 이들 바이러스가 예방접종한 임신한 가축에게서 안전하다는 것을 입증해주었다.
시험용 백신 변형 생 바이러스 성분
BOVI-SHIELD 4+L5 2-ml 용량당 Log10TCID50
IBRV BVDV PIV3 BRSV
시험 백신 제형* 7.0 5.5 7.5 5.7
* 시험용 백신의 각 2-ml 용량은 10-용량의 변형 생 바이러스 성분을 함유하도록 제형화하였기 때문에, 각 연구용 동물에게 부가의 1.0 log10 TCID50의 각 바이러스성 성분을 투여하였다.
0일 및 28일째 IBRV 중화 항체 역가의 기하 평균 및 범위
처리 그룹 번식하기 전 예방접종 수 동물 수 0일 GMT** 28일 GMT** 0일 역가 범위 28일 역가 범위
T1 0 (적용 가능하지 않음) 20 2 86 ***<2-16 16-304
T2 1 (IBRV) 14 14 130 7-91 54-431
T3 2 (IBRV) 15 16 94 10-27 38-128
T4 1 (BVDV) 15 16 106 5-181 27-304
T5 2 (BVDV) 15 21 97 8-152 27-431
** GMT (기하 평균 역가)를 결정하기 위한 log2 변환에 앞서 <2의 역가가 1.0으로서 산정되었다.
*** 20마리의 T1 동물 중의 11마리가 IBRV에 대한 중화 항체에 대해 음성 (<2)이었다.
0일 및 28일째 유형 1 BVDV 중화 항체 역가의 기하 평균 및 범위
처리 그룹 번식하기 전 예방접종 수 동물 수 0일 GMT** 28일 GMT** 0일 역가 범위 28일 역가 범위
T1 0 (적용 가능하지 않음) 20 1 181 ***<2-1218 32-1218
T2 1 (IBRV) 14 223 208 76-1024 54-724
T3 2 (IBRV) 15 215 228 38-861 91-512
T4 1 (BVDV) 15 315 277 76-861 45-724
T5 2 (BVDV) 15 250 231 64-861 64-861
** GMT (기하 평균 역가)를 결정하기 위한 log2 변환에 앞서 <2의 역가가 1.0으로서 산정되었다.
*** 20마리의 T1 동물 중의 19마리가 유형 1 BVDV에 대한 중화 항체에 대해 음성이었다.
0일 및 28일째 유형 2 BVDV 중화 항체 역가의 기하 평균 및 범위
처리 그룹 번식하기 전 예방접종 수 동물 수 0일 GMT** 28일 GMT** 0일 역가 범위 28일 역가 범위
T1 0 (적용 가능하지 않음) 20 1 15 ***<2-609 3-362
T2 1 (IBRV) 14 44 49 8-256 13-181
T3 2 (IBRV) 15 57 63 4-215 23-128
T4 1 (BVDV) 15 84 58 27-431 13-181
T5 2 (BVDV) 15 58 58 13-181 16-181
** GMT (기하 평균 역가)를 결정하기 위한 log2 변환에 앞서 <2의 역가가 1.0으로서 산정되었다.
*** 20마리의 T1 동물 중의 19마리가 유형 2 BVDV에 대한 중화 항체에 대해 음성이었다.
0일째 처리로 인한 임신에 대한 효과의 요약
처리 그룹 번식하기 전 예방접종 수 동물 수 유산 수 건강한 송아지 수** 수유하기 전 VN 항체에 대해 양성인 송아지 수** 0일째 처리에 의해 영향을 받은 임신 수
IBRV BVDV-1 BVDV-2
T1 0 (적용 가능하지 않음) 20 6 14 0 9 7 15
T2 1 (IBRV) 14 0 14 0 0 0 0
T3 2 (IBRV) 15 0 15 0 0 0 0
T4 1 (BVDV) 15 0 15 0 0 0 0
T5 2 (BVDV) 15 0 15 0 0 0 0
총 예방접종 (T2, T3, T4 & T5): 59 0 59 0 0 0 0
** 모든 송아지는 47일과 123일 사이에 탄생하였다. 유산은 25일과 43일 사이에 일어났다.
*** 수유 전 혈액 샘플을 T1 (#315) 및 T4 (#92) 중의 1마리 송아지로부터 수득하지 않았다. 수유 전 항체를 갖는 T1 송아지는 BVDV-1 (유형 1 BVDV)에 대한 역가가 ≥23이고, BVDV-2 (유형 2 BVDV)에 대한 역가가 ≥19였다. T2, T3, T4 및 T5 송아지로부터 수집한 58개의 수유 전 혈청 샘플 모두가 중화 항체에 대해 음성 (<2)이었다.
Figure 112005059433429-PCT00014
실시예 2
BOVI-SHIELD
Figure 112005059433429-PCT00015
생성물 계통의 효능을 평가하기 위한 필드 안전성 연구를 수행하였다. 본 실시예는 78일간 연구의 중간 결과를 요약한 것이다. 본 연구는 번식에 앞서 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3, 변형 생 바이러스-캄필로박터 페투스-렙토스피라 카니콜라-그립포티포사-하르조-익테로해모라지애-포모나 박테린 (PregGuard™ FP 9)으로 예방접종시킨 임신 최초 3개월의 교배종 식용 암소에게, 위약 (멸균 수 희석제), 또는 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3-호흡기 합포체 변형-생 바이러스 백신/렙토스피라 카니콜라-그립포티포사-하르조-익테로해모라지애-포모나 박테린 (Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00016
4+L5)의 3가지 몫 중의 1가지를 투여한 것과 관련한 안전성을 비교하였다.
0일째에, 각 동물로부터 혈액 샘플을 수집하고, 모든 동물을 초음파로 검사하여 임신 상태를 확인하였다. 0일째에, 무작위로 처리 그룹 T1으로 할당된 304마리의 대조군 동물 각각에 근육내 용량의 위약을 투여하였다. 3가지 백신 처리 그룹 T2 (n=106), T3 (n=101), 및 T4 (n=96)로 할당된 303마리 동물 각각에게, Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00017
FP 4+L5의 배정 몫의 근육내 용량을 투여하였다. 예방접종 후에 불리한 국소 또는 전신 반응은 전혀 관찰되지 않았다. 이들 동물을 대상으로 하여 매주 건강 상태를 관찰하였다. 302마리 대조군 암소 (T1) 중의 1마리를 개봉하고, Bovi-Shield FP 4+L5로 예방접종시킨 모든 암소 [T2 (n=102), T3 (n=100), 및 T4 (n=95)]는 임신한 것으로 확인되었다. 유산율은 대조군 (T1)과 예방접종한 동물 (T2 내지 T4)에 대해 각각 0.3% 대 0.0%로 극히 유사하였다. 개봉시킨 T1 암소 (#286)로부터의 혈청학적 시험 결과는 상기 분획물 모두에 대한 0일째로부터의 역가에 있어 실질적인 변화가 없었다는 것을 지시해주었다.
본 필드 안전성 연구 결과는, Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00018
FP 4+L5 백신을 투여한, 미리 예방접종시킨 대략 임신 최초 3개월의 동물의 78일에 걸친 유산율이 위약을 투여한 동물 보다 높지 않았다는 것을 입증해 주었는데, 이는 예방접종한 임신한 동물에서 이들 백신 성분이 안전하다는 것을 뒷받침해준다.
연구 계획:
처리 번호 처리 서술 동물 수 예방접종 임신 여부 체크
일 용량 경로
T1 멸균성 희석제 (위약) 304 0 2 ml IM 77일
T2 BOVI-SHIELD FP 4+L5 106 0 2 ml IM 77일
T3 BOVI-SHIELD FP 4+L5 101 0 2 ml IM 77일
T4 BOVI-SHIELD FP 4+L5 96 0 2 ml IM 77일
처리 단계:
동물을 대상으로 하여 일반적인 건강 상태를 매주 관찰하였다. 0일째에, 동물을 대상으로 하여 일반적인 건강 상태를 관찰하고, 이들의 임신 상태를 확인하며, 혈액의 2개 혈청 분리관 (SSTs)를 각 동물로부터 수집하였다. 위약 (멸균 희석제) 및 BOVI-SHIELD FP 4+L5 백신을 제조하고, 1-용량 (2-ml)을 근육내 경로를 통하여 적절한 동물의 목 측부에 투여하였다. 처리 그룹 T1 중의 각 동물에게 일정 용량의 위약을 투여한 반면, 처리 그룹 T2, T3 및 T4 중의 동물에게는, 일정 용량의 BOVI-SHIELD FP 4+L5 각각의 몫을 투여하였다. 예방접종한 후 대략 1시간 동안 부적절한 전신 반응에 대한 관찰을 수행하였다.
77일째에, 모든 동물에 대해 제2의 임신 검사를 수행하였다. 임신하지 않은 모든 동물 (개봉됨)은 유산한 것으로 기록하였다. 이러한 동물로부터 2개의 SST 혈액 샘플 (급성)을 수집하였다. 이 샘플을 혈청으로 가공 처리하고, 표식시킨 다음, 동결 저장하였다. 대략 2주 후에, 2개의 부가의 SST 혈액 샘플 (회복기)을 유산한 동물로부터 수집하고, 샘플을 혈청으로 가공 처리하며, 표식한 다음, 동결 저장하였다. 0일째에, 소 유산 혈청학 평가를 위해, 급성 및 회복기 혈청 샘플을 수의학 진단 실험실에 수송하였다.
결과:
표 7: 변형 생 바이러스 성분에 대한 용량 및 예방접종 후 반응의 요약
표 8: 처리에 의한 유산 결과의 요약
표 9: 혈청학적 시험 결과
시험용 백신의 효능 및 예방접종 후 반응:
0일째에 투여된 BOVI-SHIELD FP 4+L5의 각 몫의 변형 생 IBRV, BVDV, PIV3, 및 BRSV 성분의 효능은 표 7에 상세된 바와 같은 방출 요구 조건을 능가하였다. 상업적 분배를 위한 방출에 요구되는 모든 부가의 시험은 만족할만 하였다. 0일째에 예방접종한 후 불리한 어떠한 국소 또는 전신 반응도 관찰되지 않았다.
유산 결과 요약:
표 8에 요약된 바와 같이, 77일 동안 수집한 유산 데이터는 대조군과 백신 처리 그룹에 대해 유사하였다. 303마리 대조군 동물 (T1) 중의 1마리 (0.3%) 만이 본 연구 동안 유산하였고, 예방접종한 297마리 동물 (T2 내지 T4) 중에서는 한 마리도 유산되지 않았다.
유산한 대조군 암소 (T1) (동물 번호 286)에 대한 혈청학적 시험 결과가 표 9에 제시되었다.
결론:
본 필드 안전성 연구 결과는, Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00019
FP 4+L5 백신을 투여한, 미리 예방접종시킨 임신 최초 3개월 동물의 78일에 걸친 유산율이, 위약을 투여한 동물 보다 높지 않았다는 것을 입증해 주었는데, 이는 예방접종한 임신한 동물에서 이들 백신 성분이 안전하다는 것을 뒷받침해준다.
변형 생 바이러스 성분에 대한 효능 및 예방접종 후 반응의 요약
처리 번호 0일째 처리 Log10TCID50 용량 불리한 국소 또는 전신 반응에 대한 예방접종 후 관찰 결과
IBRV BVDV PIV3 BRSV
T1 멸균성 희석제 -- -- -- -- 0/304
T2 Bovi-4+L5 6.0 4.2 6.5 4.8 0/106
T3 Bovi-4+L5 6.0 4.2 6.7 5.0 0/101
T4 Bovi-4+L5 6.0 4.5 6.5 4.7 0/96
처리에 의한 유산 결과의 요약
처리 그룹 동물 수 유산 수 (비율) 병인 (수)
IBRV 감염 BVD 감염 선천성 결함 미상
T1 (대조군) 302 1(0.3%) 0 0 0 1
T2 내지 T4 (예방접종함) 297 0(0.0%) 0 0 0 0
T2 102 0(0.0%) 0 0 0 0
T3 100 0(0.0%) 0 0 0 0
T4 95 0(0.0%) 0 0 0 0
혈청학적 시험 결과
처리 그룹 일 렙토스피라성 분획 IBR BVD 비브리오
T1 (#268) 포모나 카니콜라 그립포 익테로 하르조
0 100-400 Neg-100 Neg-400 Neg-100 Neg-200 16-32 4-8 Neg
77 200 100 100 100 Neg 16 8 Neg
91 200 100 100 100 Neg 32 8 Neg
실시예 3
Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00020
생성물 계통을 대상으로 하여, 필드 안전성 연구를 수행하였다. 본 연구는 번식에 앞서 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00021
4+L5로 예방접종시킨 임신 제2기의 홀슈타인 (Holstein) 출산 미경험 암소에게, 위약 (멸균 수 희석제), 또는 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3-호흡기 합포체 변형-생 바이러스 백신/렙토스피라 카니콜라-그립포티포사-하르조-익테로해모라지애-포모나 박테린 (Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00022
4+L5)의 3가지 몫 중의 1가지를 투여한 것과 관련한 안전성을 비교하였다. -1일째에, 각 동물로부터 혈액 샘플을 수집하고, 모든 동물을 직장 촉진 (rectal palpation)함으로써 검사하여 임신 상태를 확인하였다. 0일째에, 무작위로 처리 그룹 T1으로 할당된 238마리의 대조군 동물 각각에 근육내 용량의 위약을 투여하였다. 3가지 백신 처리 그룹 T2 (n=80), T3 (n=79), 및 T4 (n=78)로 할당된 237마리 동물 각각에게, Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00023
4+L5의 배정 몫의 근육내 용량을 투여하였다. 각 몫의 백신은 방출과 상업적 분배에 대한 모든 시험 요구 조건을 만족시켰다. 예방접종 후에 불리한 국소 또는 전신 반응은 전혀 관찰되지 않았다. 이들 동물을 대상으로 하여 분만을 통한 건강 상태를 매일 관찰하고, 각 신생 송아지의 건강 상태를 결정하였다. 4마리 동물을 본 연구로부터 격리시켰는데, 2마리 (1-T1 및 1-T2)는 상해를 입었고, 2마리 (1-T1 및 1-T4)는 번식일이 부정확하였다. 유산한 동물을 대상으로 하여, 이용 가능한 태아 및 태반 샘플을 동정하고, 예방접종 전 (-1일째)에 급성 및 회복기 혈청을 시험하여 유산의 가능한 원인을 결정하였다. 유산율과 정상적인 분만율은 대조군 (T1)과 예방접종한 동물 (T2 내지 T4)에 대해 매우 유사하였다. 236마리 대조군 동물 중의 11마리 (4.7%)와 예방접종한 (T2 내지 T4) 235마리 동물 중의 14마리 (6.0%)가 본 연구 동안 유산하였다. 25마리 유산아 중의 1마리 (T4)가 IBRV 감염에 기인한 것이었다. 나머지 24마리 유산 증례에 대한 병인론은 네오스포라 (Neospora) 감염, 선천성 결함, 및 공지되지 않은 원인인데, 이는 각각 9마리 (T1=3, T2=1, T3=1, 및 T4=4), 1마리 (T1), 및 14마리 (T1=7, T2=5, 및 T3=2)에게서 일어났다. 건강하게 살아있는 송아지와 분만 도중에 사망한 정상 송아지를 분만한 어미 동물의 비율로 이루어진, 정상적인 전체 분만율은 대조군 (T1) 그룹에 대해서는 95.3% (225/236)이고, 예방접종한 (T2 내지 T4) 그룹에 대해서는 93.6% (220/235)이었다.
본 필드 안전성 연구 결과는, 위약 또는 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00024
4+L5 백신을 투여한, 미리 예방접종시킨 대략 임신 제2기 동물이 유사한 유산율과 정상 송아지 분만율을 나타내었다는 것을 입증해 주었는데, 이는 예방접종한 임신한 동물에서 이들 백신 성분이 안전하다는 것을 뒷받침해준다.
연구 계획:
처리 번호 번식하기 전 예방접종 전력 동물 수 임신 상태 및 혈청 샘플 수집 일수 임신 제2기에 투여된 한 가지 근육내 용량 예방접종 후 모니터링
일 처리 서술
T1 Bovi-Shield 4+L5 238 -1 0 멸균성 희석제 (위약) - 건강 상태와 유산에 대해 매일 관찰함 - 신생 송아지 건강 상태를 관찰함
T2 Bovi-Shield 4+L5 80 -1 0 Bovi-Shield 4+L5
T3 Bovi-Shield 4+L5 79 -1 0 Bovi-Shield 4+L5
T4 Bovi-Shield 4+L5 78 -1 0 Bovi-Shield 4+L5
과정:
전-처리 단계:
본 연구를 시작하기에 앞서, 번식 전에 Bovi-Shield 4+L5 예방접종 전력이 있는 건강한 교배종 젖분비성 암소에 대한 번식일을 제공하였다. 동물을 완전 무작위로 처리 그룹에 배정하였다. -1일째에, 혈액의 2가지 혈청 분리관 (SSTs)을 각 동물로부터 수집하고, 모든 동물을 직장 촉진함으로써 검사하여 임신 상태를 확인하였다. 혈액 샘플을 혈청으로 가공 처리하고, 표식한 다음, 동결 저장하였다. 이들 동물을 대상으로 하여, 일반적인 건강 상태와 분만을 통한 -1일째의 유산에 대해 매일 평가하였다.
처리 단계:
0일째에, 위약 및 Bovi-Shield 4+L5 백신을 제조하고, 근육내 경로를 통하여 적절한 동물의 목 측부에 투여하였다. T1 동물 각각에게 일정 용량의 위약 (멸균 수 희석제)을 투여하였다. T2, T3 및 T4 동물 각각에게는, 일정 용량의 BOVI-SHIELD 4+L5를 투여하였다. 예방접종한 후 대략 1시간 동안 해로운 전신 반응에 대한 관찰을 수행하였다.
동물을 대상으로 하여 일반적인 건강 상태와 분만을 통한 유산을 매일 관찰하였다. 유산한 동물을 확인하고, 2개의 SST 혈액 샘플 (급성)을 수집하며, 혈청으로 가공 처리하고, 표식시킨 다음, 동결 저장하였다. 이용 가능한 유산된 태아 및 태반 샘플을 시험하여 유산의 가능한 원인을 결정하고자 하였다. 유산한지 대략 2주 후에, 2개의 부가의 SST 혈액 샘플 (회복기)을 유산한 동물로부터 수집하고, 샘플을 혈청으로 가공 처리하며, 표식한 다음, 동결 저장하였다.
분만 단계:
각 송아지의 건강 상태를 결정하였다. 3가지 난산 관련된 사망률과 모든 페토토미 (fetotomies)를 제외하고는 사망의 원인을 결정하기 위해 모든 송아지 사망률을 또한 평가하였다.
결과:
표 10: 변형 생 바이러스 성분 및 예방접종 후 반응의 요약
표 11: 처리에 의한 유산 결과의 요약
표 12: 처리에 의한 분만 결과의 요약
시험용 백신 및 예방접종 후 반응:
0일째에 투여된 Bovi-Shield 4+L5의 각 몫의 변형 생 IBRV, BVDV, PIV3, 및 BRSV 성분이 표 10에 상세되었다. 상업적 분배를 위한 방출에 요구되는 모든 부가의 시험은 만족할만 하였다. 0일째에 예방접종한 후 불리한 어떠한 국소 또는 전신 반응도 관찰되지 않았다.
유산 결과 요약:
표 11에 요약된 바와 같이, 유산 결과는 대조군과 백신 처리 그룹에 대해 유사하였다. 236마리 대조군 동물 (T1) 중의 11마리 (4.7%)와, 예방접종한 235마리 동물 (T2 내지 T4) 중의 14마리 (6.0%)가 본 연구 동안 유산되었다. 25마리 유산아 중의 1마리 (T4)가 IBRV에 기인한 것이었다. 나머지 24마리 유산아는 네오스포라, 선천성 결함, 및 공지되지 않은 원인에 기인한 것인데, 이는 각각 9마리 (T1=3, T2=1, T3=1, 및 T4=4), 1마리 (T1) 및 14마리 (T1=7, T2=5, 및 T3=2) 동물에게서 일어났다.
송아지 분만 결과의 요약:
각 처리 그룹에 대한 송아지 분만 결과가 표 12에 열거되었다. 건강하게 살아있는 송아지와 분만 도중에 사망한 정상 송아지를 분만한 어미 동물의 비율로 이루어진, 정상적인 전체 분만율은 대조군 (T1) 그룹에 대해서는 95.3% (225/236)이고, 예방접종한 (T2 내지 T4) 그룹에 대해서는 93.6% (220/235)이었다. 대조군 (T1) 그룹 내에서, 송아지의 79.7%가 건강하게 살아있는 반면, 20.3%가 분만 도중 사망하였다. 비교하면, 예방접종한 동물 (T2 내지 T4)에 의해 분만된 송아지의 78.4%가 건강하게 살아있었고, 이들 송아지 중의 21.2%가 출산 과정 동안 사망하였다. 1마리의 T4 동물이 사망한 송아지를 분만하였는데, 이는 네오스포라 감염에 기인한 것이었다.
결론:
본 필드 안전성 연구 결과는, 위약 또는 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00025
4+L5 백신을 투여한, 미리 예방접종시킨 임신 제2기 동물이 유사한 유산율과 정상 송아지 분만율을 나타내었다는 것을 입증해 주었는데, 이는 예방접종한 임신한 동물에서 이들 백신 성분이 안전하다는 것을 뒷받침해준다.
변형 생 바이러스 성분에 대한 효능 및 예방접종 후 반응의 요약
처리 그룹 0일째 처리* Log10TCID50 용량 불리한 국소 또는 전신 반응에 대한 예방접종 후 관찰 결과
IBRV BVDV PIV3 BRSV
T1 멸균성 희석제 -- -- -- -- 0/238**
T2 Bovi-4+L5 6.0 4.2 6.5 4.8 0/80**
T3 Bovi-4+L5 6.0 4.2 6.7 5.0 0/79
T4 Bovi-4+L5 6.0 4.5 6.5 4.7 0/78**
* 상기 열거된 Bovi-4 (Bovi-Shield 4) + L5 몫은 방출과 상업적 분배에 대한 모든 시험 요구 조건을 만족시켰다.
** 동물 #30075 (T2) 및 동물 #30400 (T1)은 110일째와 181일째에 각각 상해를 입었기 때문에 본 연구로부터 격리시켰다. 동물 #19642 (T4) 및 동물 #30064 (T1)은 238일째에 부정확한 번식일 때문에 본 연구로부터 격리시켰다. 이들 4마리 동물에 대한 데이터를 모든 요약과 분석치로부터 배제시켰다.
처리에 의한 유산 결과의 요약
처리 그룹 동물 수 유산 수 (비율) 병인 (수)
IBRV 네오스포라 감염 선천성 결함 미상
T1 (대조군) 236 11 (4.7%) 0 3 1 7
T2 내지 T4 (예방접종함) 235 14 (6.0%) 1 6 0 7
T2 79 6 (7.6%) 0 1 0 5
T3 79 3 (3.8%) 0 1 0 2
T4 77 5 (6.5%) 1 4 0 0
처리에 의한 송아지 분만 결과의 요약
처리 그룹 정상적인 송아지 분만율* (정상적인 송아지를 출산하는 동물/동물 총 수) 정상적인 송아지**
살아 있는 건강한 송아지 비율 난산으로 인한 사망률
T1 (대조군) 95.3% (225/236) 79.7% 20.3%
T2 내지 T4 (예방접종함) 93.6% (220/235) 78.4% 21.2%***
T2 92.4% (73/79) 83.6% 16.4%
T3 96.2% (76/79) 76.6% 23.4%
T4 92.2% (71/77) 75.0% 23.6%***
* 송아지가 건강하게 살아있거나 또는 송아지가 정상적이긴 하지만, 난산으로 인해 사망한 경우에, 어미 동물은 정상적인 송아지를 분만한 것으로 결정되었다.
** 해당 비율에는 T1에 대한 쌍생아 2세트와 T3에 대한 쌍생아 1세트가 포함된다.
** T4에서 1마리의 비정상적 송아지에 대한 사망률은 네오스포라 감염에 기인한 것이었다.
실시예 4
번식에 앞서 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3, 백신, 변형 생 바이러스, 캄필로박터 페투스-렙토스피라 카니콜라-그립포티포사-하르조-익테로해모라지애-포모나 박테린 (PregGuard™ FP 9)으로 예방접종시킨 대략 임신 제3기의 교배종 육우에게, 위약 (멸균 수 희석제), 또는 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3-호흡기 합포체 변형-생 바이러스 백신/렙토스피라 카니콜라-그립포티포사-하르조-익테로해모라지애-포모나 박테린 (Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00026
FP 4+L5)의 3가지 몫 중의 1가지를 투여한 것과 관련한 안전성을 비교한 필드 안전성 연구를 수행하였다.
0일째에 예방접종하기에 앞서, 각 동물로부터 혈액 샘플을 수집하고, 모든 동물을 직장 촉진함으로써 검사하여 임신 상태를 확인하였다. 무작위로 처리 그룹 T1으로 할당된 150마리의 대조군 동물 각각에 2-ml 근육내 용량의 멸균 희석제 (위약)을 투여하였다. 3가지 백신 처리 그룹 T2 (n=66), T3 (n=67), 및 T4 (n=65)로 할당된 198마리 동물 각각에게, Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00027
FP 4+L5의 배정 몫의 2-ml 용량을 투여하였다. 각 몫의 백신은 방출과 상업적 분배에 대한 모든 시험 요구 조건을 만족시켰다. 예방접종 후에 불리한 국소 또는 전신 반응은 전혀 관찰되지 않았다. 이들 동물을 대상으로 하여 분만을 통한 건강 상태를 관찰하고, 각 신생 송아지의 건강 상태를 결정하였다.
건강하게 살아있는 송아지와, 분만 도중에 사망하였거나 (5) 해로운 기후 조건으로 인해 사망한 (1) 정상 송아지를 분만한 어미 동물의 비율로 이루어진, 정상적인 전체 분만율은 대조군 (T1) 그룹에 대해서는 99.3% (148/149)이고, 예방접종한 (T2 내지 T4) 그룹에 대해서는 99.5% (198/196)이었다. 본 필드 안전성 연구 결과는, 위약 또는 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00028
FP 4+L5 백신을 투여한, 미리 예방접종시킨 대략 임신 제3기 동물이 유사한 유산율과 정상 송아지 분만율을 나타내었다는 것을 입증해 주었는데, 이는 예방접종한 임신한 동물에서 이들 백신 성분이 안전하다는 것을 뒷받침해준다.
연구 계획:
처리 번호 번식하기 전 예방접종 전력 동물 수 임신 상태 및 혈청 샘플 수집 일수 임신 제3기 동물에게 투여된 하나의 근육내 용량 예방접종 후 모니터링
일 처리 서술
T1 PregGuard FP 150 0 0 멸균성 희석제 (위약) - 건강 상태와 유산에 대해 매일 관찰함 - 신생 송아지 건강 상태를 관찰함
T2 PregGuard FP 66 0 0 Bovi-Shield FP 4+L5
T3 PregGuard FP 67 0 0 Bovi-Shield FP 4+L5
T4 PregGuard FP 65 0 0 Bovi-Shield FP 4+L5
과정:
전-처리 단계:
본 연구를 시작하기에 앞서, 번식 전에 소 비기관염-바이러스 설사-파라인플루엔자3, 백신, 변형 생 바이러스, 캄필로박터 페투스-렙토스피라 카니콜라-그립포티포사-하르조-익테로해모라지애-포모나 박테린 (PregGuard™ FP 9)으로의 예방접종 전력이 있는 건강한 교배종의 출산 미경험 육용 암소에 대한 번식일을 제공하였다. 동물을 완전 무작위로 처리 그룹에 배정하였다. 예방접종 후, 처리 배정에 대한 지식 없이 건강한 신생 송아지 건강 관찰 결과를 매주 평가하였다. 또한, 실험실 직원은 처리 그룹 배정에 참가할 수 없었다.
처리 단계:
0일째에, 혈액의 2개 혈청 분리관 (SSTs)을 각 동물로부터 수집하고, 모든 동물을 직장 촉진함으로써 검사하여 임신 상태를 확인하였다. 혈액을 혈청으로 가공 처리하고, 표식한 다음, 동결 저장하였다. 위약 및 Bovi-Shield FP 4+L5 백신을 또한 제조하고, 근육내 경로를 통하여 적절한 동물의 우측 목 부위에 투여하였다. T1 동물 각각에게 2-ml 용량의 위약 (멸균 희석제)을 투여하였다. T2, T3 및 T4 동물 각각에게는, 2-ml 용량의 Bovi-Shield FP 4+L5를 투여하였다. 예방접종한 후 대략 1시간 동안 해로운 전신 반응에 대한 관찰을 수행하였다.
동물을 대상으로 하여 일반적인 건강 상태와 분만을 통한 유산을 관찰하였다. 유산한 동물을 확인하고, 2개의 SST 혈액 샘플 (급성)을 수집하며, 혈청으로 가공 처리하고, 표식시킨 다음, 동결 저장하였다. 유산한지 대략 2주 후에, 2개의 부가의 SST 혈액 샘플 (회복기)을 유산한 동물로부터 수집하고, 샘플을 혈청으로 가공 처리하며, 표식한 다음, 동결 저장하였다.
분만 단계:
각 송아지의 건강 상태를 결정하였다. 모든 비정상적인 송아지 (사망률)는 난산 또는 불리한 기후 조건에 기인하였다.
배제/철회 기준:
동물 #71 (T1) 및 동물 #288 (T3)은 0일째와 12일째에 각각 관찰된 상해로 인해 본 연구로부터 격리시켰다. 동물 #237 (T3)은 21일째에 송아지를 분만하였지만, 22일째에 본 연구로부터 격리시켰는데, 이는 상기 송아지가 이의 건강 상태를 결정하도록 위치될 수 없었기 때문이다. 이들 3마리 동물에 대한 데이터를 모든 요약과 분석치로부터 배제시켰다.
결과:
표 13: 변형 생 바이러스 성분 및 예방접종 후 반응의 요약
표 14: 처리에 의한 유산 결과의 요약
표 15: 유산 증례에 대한 진단 실험실 혈청학적 시험 결과
표 16: 처리에 의한 송아지 분만 결과의 요약
시험용 백신 및 예방접종 후 반응:
0일째에 투여된 Bovi-Shield FP 4+L5의 각 몫의 변형 생 IBRV, BVDV, PIV3, 및 BRSV 성분의 역가가 표 13에 지시되었다. 예방접종한 후 불리한 어떠한 국소 또는 전신 반응도 관찰되지 않았다.
유산 결과 요약:
표 14에 요약된 바와 같이, 149마리 대조군 동물 (T1) 중의 1마리 (0.7%)와, 예방접종한 196마리 동물 (T2 내지 T4) 중의 1마리 (0.5%) 만이 본 연구 동안 유산되었다. 태아 및/또는 태반 샘플에 대한 진단학적 시험 결과는 이들 유산의 원인을 결정하지 못하였다. 2가지 유산 증례에 대한 진단 혈청학 시험 결과가 표 15에 제시되었다. 어느 한 동물에 대한 렙토스피라 포모나, 엘. 카니콜라 (L. canicola), 엘. 그립포티포사 (L. grippotyphosa) (grippo), 엘. 익테로해모라지애 (L. icterohaemorrhagiae) (ictero), 엘. 하르드조 (L. hardjo), IBRV, 및 BVDV에 대한 혈청 항체의 예방접종 전, 급성 및 회복기 수준 상의 실질적인 변화는 없었다.
송아지 분만 결과의 요약:
건강하게 살아있는 송아지와 분만 도중에 사망한 정상 송아지를 분만한 어미 동물의 비율로 이루어진, 정상적인 전체 분만율이 표 16에 열거되었다. 정상적인 송아지 분만율은 대조군 (T1) 그룹에 대해서는 99.3% (148/149)이고, 예방접종한 (T2 내지 T4) 그룹에 대해서는 99.5% (195/196)이었다. 상기 정상적인 송아지 6마리를 제외한 모든 송아지가 건강하게 살아있는 채로 분만되었다. 5마리 송아지는 출산 과정 도중에 사망하였고, 1마리는 불리한 기후 조건으로 인해 사망하였다.
결론:
본 필드 안전성 연구 결과는, 위약 또는 Bovi-Shield
Figure 112005059433429-PCT00029
FP 4+L5 백신을 투여한, 미리 예방접종시킨 임신 제3기 동물이 유사한 유산율과 정상 송아지 분만율을 나타내었다는 것을 입증해 주었는데, 이는 예방접종한 임신한 동물에서 이들 백신 성분이 안전하다는 것을 뒷받침해준다.
변형 생 바이러스 성분에 대한 효능 및 예방접종 후 반응의 요약
처리 그룹 0일째 처리* Log10TCID50 용량 불리한 국소 또는 전신 반응에 대한 예방접종 후 관찰 결과
IBRV BVDV PIV3 BRSV
T1 멸균성 희석제 -- -- -- -- 0
T2 Bovi-Shield 4 (Bovi-4 FP+L5) 6.0 4.2 6.5 4.8 0
T3 Bovi-Shield 4 (Bovi-4 FP+L5) 6.0 4.2 6.7 5.0 0
T4 Bovi-Shield 4 (Bovi-4 FP+L5) 6.0 4.5 6.5 4.7 0
* 상기 열거된 Bovi-Shield 4 변형 생 바이러스 성분과, 상기 열거된 Bovi-4 (Bovi-Shield 4) FP + L5 각 몫에 대한 L5 성분은 방출과 상업적 사용에 대한 모든 시험 요구 조건을 만족시켰다.
처리에 의한 유산 결과의 요약
처리 그룹 동물 수 유산 수 (비율)* 병인
T1 (대조군) 149 1 (0.7%) 미상
T2 내지 T4 (예방접종함) 196 1 (0.5%) 미상
* 동물 #332 (T1) 및 동물 #284 (T3)은 26일째와 13일째에 각각 유산하였다.
Figure 112005059433429-PCT00030
처리에 의한 송아지 분만 결과의 요약
처리 그룹 정상적인 송아지 분만율* (정상적인 송아지를 출산하는 동물/총 동물) 정상적인 송아지
살아 있는 건강한 송아지 사망률
T1 (대조군) 99.3% (148/149) 146 2
T2 내지 T4 (예방접종함) 99.5% (195/196) 192** 4
T2 100.0% (66/66) 66** 1
T3 98.5% (64/65) 63 1
T4 100.0% (65/65) 63 2
* 송아지가 건강하게 살아있거나 또는 송아지가 정상적이긴 하지만, 난산 (5) 또는 기후 조건 (1)으로 인해 사망한 경우에, 어미 동물은 정상적인 송아지를 분만한 것으로 결정되었다.
** T2 동물은 쌍생아 1세트를 분만하였다.

Claims (15)

  1. 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 임신한 동물에게 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BHV-1 바이러스에 의해 유발된 임신한 동물의 유산을 예방하기 위한 방법.
  2. 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 수유중인 임신한 동물에게 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 수유중인 임신한 동물의 감염을 예방하기 위한 방법.
  3. 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 임신한 동물에게 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1), 및 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV); 변형 생 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3); 변형 생 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV); 렙토스피라 카니콜라 (Leptospira canicola), 렙토스피라 그립포티포사 (Leptospira grippotyphosa), 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노 (Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno), 렙토스피라 익테로해모라지애 (Leptospira icterohaemmorrhagiae), 렙토스피라 인테로간스 포모나 (Leptospira interrogans pomona), 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스 (Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis), 렙토스피라 브라티슬라바 (Leptospira Bratislava) 및 캄필로박터 페투스 (Campylobacter fetus)로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BHV-1 바이러스에 의해 유발된 임신한 동물의 유산을 예방하기 위한 방법.
  4. 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 수유중인 임신한 동물에게 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1), 및 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV); 변형 생 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3); 변형 생 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV); 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 및 캄필로박터 페투스로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 수유중인 임신한 동물의 감염을 예방하기 위한 방법.
  5. 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 임신한 동물에게 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하 는, BVDV 바이러스에 의해 유발된 임신한 동물의 유산을 예방하기 위한 방법.
  6. 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 수유중인 임신한 동물에게 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 수유중인 임신한 동물의 감염을 예방하기 위한 방법.
  7. 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 임신한 동물에게 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV), 및 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1); 변형 생 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3); 변형 생 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV); 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 및 캄필로박터 페투스로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BVD 바이러스에 의해 유발된 임신한 동물의 유산을 예방하기 위한 방법.
  8. 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종하고, 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV), 및 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1); 변형 생 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3); 변형 생 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV); 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 및 캄필로박터 페투스로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 항원을 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 번식 전에 예방접종한 수유중인 임신한 동물에게, 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스 (BVDV)를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 수유중인 임신한 동물의 감염을 예방하기 위한 방법.
  9. 하나 이상의 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1) 및 하나 이상의 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 임신한 동물에게, 변형 생 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3); 변형 생 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV); 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나 및 캄필로박터 페투스 박테린과 함께 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1) 및 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BHV-1 및 BVDV 바이러스에 의해 유발된 임신한 동물의 유산을 예방하기 위한 방법.
  10. 하나 이상의 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1) 및 하나 이상의 변형 생 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 수유중인 임신한 동물에게, 변형 생 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3); 변형 생 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV); 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스 및 렙토스피라 브라티슬라바와 함께 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1) 및 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 수유중인 임신한 동물의 감염을 예방하기 위한 방법.
  11. 하나 이상의 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1) 및 하나 이상의 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량으로 미리 예방접종한 임신한 동물에게, 변형 생 파라인플루엔자 바이러스 유형 3 (PIV3); 변형 생 소 호흡기 합포체 바이러스 (BRSV); 렙토스피라 카니콜라, 렙토스피라 그립포티포사, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-프라지트노, 렙토스피라 익테로해모라지애, 렙토스피라 인테로간스 포모나, 렙토스피라 보르그페테르세니이 하르조-보비스, 렙토스피라 브라티슬라바 및 캄필로박터 페투스와 함께 변형 생 소 헤르페스 바이러스 (BHV-1) 및 소 바이러스성 설사 바이러스를 포함하는 백신 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, BHV-1 및 BVDV 바이러스에 의해 유발된 임신한 동 물의 유산을 예방하기 위한 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신이 아주반트 (adjuvant)를 추가로 포함하는 방법.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 암소 또는 출산 미경험 암소인 방법.
  14. 제2항, 제4항, 제6항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 동물이 송아지에게 수유중인 임신한 암소인 방법.
  15. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여된 상기 백신 조성물의 양이 용량 당 약 0.1 내지 약 5.0 ml인 방법.
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