CN1777442A - 用于妊娠以及哺育牛的包括bhv－1(ibr)和/或bvdv的改性活疫苗 - Google Patents

用于妊娠以及哺育牛的包括bhv－1(ibr)和/或bvdv的改性活疫苗 Download PDF

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Abstract

本发明涉及治疗或预防妊娠母牛和哺育牛犊的妊娠母牛疾病或病症的方法，所述的疾病或病症由牛类病毒性的腹泻病毒(BVDV)1型和2型、1型牛疱疹病毒(BHV－1)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、副流感病毒(PIV3)、胎儿弯曲杆菌、犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospirahardj－prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、牛哈德焦钩端螺旋体和波蒙娜钩端螺旋体感染导致，通过给予动物有效量的与多价菌苗疫苗联用的安全的改良的活病毒联合疫苗。

Description

用于妊娠以及哺育牛的包括BHV-1(IBR)和/或BVDV的改性活疫苗
发明领域
本发明涉及通过给予动物有效量的联合疫苗安全地接种妊娠和妊娠母牛哺育的牛犊以预防疾病或病症的方法，所述的疾病或病症如由牛类病毒性腹泻病毒(Bovine Viral Diarrhea Virus，BVDV)1型和2型、1型牛疱疹病毒(Bovine Herpes Virus Type-1，BHV-1)、牛呼吸道合胞病毒(BovineRespiratory Syncytial Virus，BRSV)、副流感3型病毒(ParainfluenzaVirus)(PIV3)、胎儿弯曲杆菌(Campylobacter fetus)、犬黄疸钩端螺旋体(Leptospira canicola)、流感伤寒型钩端螺旋体(Leptospira grippotyphosa)、Leptospira hardj-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体(Leptospiraicterohaemmorrhagiae)、牛哈德焦钩端螺旋体(Leptospira hardjo-bovis)和Leptospira interrogans pomona引起感染导致的流产。本发明的方法采用完全或部分细胞无活性/或改良的活性制品的联合疫苗。(BHV-1)(BRSV)，
发明背景
与牛呼吸道疾病(BRD)综合征有关的五种病毒剂-1型牛疱疹病毒(BHV-1)，亦称为牛传染性鼻气管炎病毒(IBRV)、牛类病毒性的腹泻病毒(BVDV)1型和2型、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)和副流感3型病毒(PIV3)，导致对于世界牛肉和乳品工业有重要经济影响的呼吸和生殖系统感染。BRD导致包括急性发病的呼吸道疾病和流产的广泛的一系列临床综合征。BRD的呼吸道形式特征在于呼吸道粘膜炎症、肿胀、出血和坏死并且可能伴有高烧、厌食、抑郁、鼻涕流出、呼吸困难和鼻口发炎。IBRV和BVDV病毒诱导的流产能发生于所有的妊娠三月期，但主要在妊娠后半期，并且常常没有其他的临床征象证据(Ellis等(1996)JAVMA 208：393-400；Ellsworth等(1994)In：Proceedings，74th Conference of Research Workers ResearchWorkers in Animal Disease：34)。
1型牛疱疹病毒(BHV-1)，是疱疹病毒亚科中的一员，并且产生多种牛类疾病临床形式，包括呼吸和生殖器感染、结膜炎、脑炎和流产。以前试图控制BHV-1感染已经使用疫苗，所述的疫苗包括减活病毒(Gerber，J.D.，等，1978，Am.J.Vet.Res.39：753-760；Mitchell，D.，1974，Can.Vet.Jour.15：148151)，灭活病毒(Frerichs，G.N.，etal.，1982，Vet.Rec.111：116-122)，以及病毒亚基如，例如，3个主要的已经在本领域指定为gI、gIII和gIV的BHV-1糖蛋白中的一个(Babiuk，L.A.，等，1987，Virology 159：57-66；vanDrunen，S.，等，1993，Vaccine 11：25-35)。另外，重组的截断型BHV-1gIV糖蛋白(在本领域指定为BHV-1 tgIV)诱导粘膜对BHV-1的免疫性能力已经被证实(van Drunen，S.，等，1994 Vaccine 12：1295-1302)。然而，本领域公认的改良活BHV-1疫苗是禁忌用于妊娠牛，不论血清反应阳性或血清反应阴性的，并禁忌用于妊娠母牛哺育的牛犊。
多种临床综合征与BVDV 1型和2型有关。研究证实病毒导致严重的原发性呼吸道疾病；持续感染(PI)牛对于易感的牛犊是主要的传染源；而且BVDV感染白细胞蓄积，导致免疫系统深入而广泛的缺陷。Ellis等(1996)JAVMA 208：393 400；Baum等(1993)The Compendium Collection：InfectiousDisease in Food Animal Practice.Trenton，NJ Veterinary LearningSystems-113-121；Meyling等(1987)Agric Pestivirus Infect Rumin 225-231。当妊娠牛被感染尤其在妊娠首三月期间时，能产生流产或干尸化。Bolin等(1989)Am J.Vet Res 52：1033 1037。粘膜疾病，牛类病毒腹泻(BVD)的另外的经常致死性表现，产生于非致细胞病变BVDV生物型的早期胎儿感染、对病毒的免疫耐受性发展、持续地染(PI)的牛犊的出生，以及继后的致细胞病变的BVDV生物型超感染。Bolin等(1989)Am J.Vet Res 52：1033-1037。BVDV 2型，曾经主要被认为是主要见于乳牛群的出血BVDV分离产物，已经成为在美国大多数区域中从BVDV相关流产和呼吸病例中分离的主要菌株。Van Oirschot等(1999)Vet Micro 64：169-183。
BVDV分类于鼠疫病毒属和黄病毒科。其与导致羊边缘疾病和典型猪瘟的病毒密切相关。感染的牛表现“粘膜疾病”，其特征在于升温、腹泻、咳嗽和营养粘膜的溃疡(Olafson，等，Comell Vet.36：205213(1946)；Ramsey，等，North Am.Vet.34：629-633(1953)。BVD病毒能穿过妊娠牛的胎盘并可导致PI牛犊的出生(Malmquist，J.Am.Vet.Med.Assoc.152：763-768(1968)；Ross，等，J.Am.Vet.Med.Assoc.188：618-619(1986))。这些牛犊对病毒免疫耐受并且它们的余生持续地感染败血病。它们提供爆发粘膜疾病的潜在感染源(Liess等，Dtsch.Tieraerztl.Wschr.81：481-487(1974)并且对导致疾病如肺炎或伤寒病的微生物感染高度易感染(Barber，等，Vet.Rec.117：459-464(1985)。
根据在培养的细胞中的BVDV病毒生长研究，二种病毒生物型已经被分类：在感染细胞中诱导致细胞病变效应病毒(cp)和不诱导致细胞病变效应病毒(ncp)(Lee等，Am.J.Vet.Res.18：952-953；Gillespie等，Cornell Vet.50：73-79，1960)。Cp变体能起于ncp病毒感染前的PI动物(Howard等，Vet.Microbiol.13：361-369，1987；Corapi等，J.Virol.62：2823-2827，1988)。基于5′非翻译区(NTR)的遗传多样性和在BVD病毒的病毒粒子表面糖蛋白E2中的抗原差别，提出二个主要的基因型：1型和2型。BVDV 1型表示在免疫活性的动物中通常仅产生轻微腹泻的典型的或常规的病毒菌株，而BVDV 2型是新出现的高毒性病毒，其可产生血小板减少、出血和急性致死性疾病(Corapi等，J.Virol.63：3934-3943；Bolin等，Am.J.Vet.Res.53：2157-2163；Pellerin等，Virology 203：260-268，1994；Ridpath等，Virology 205：66-74，1994；Carman等，J.Vet.Diagn.Invest.10：27-35，1998)。1型和2型BVDV病毒具有由一系列单克隆抗体(Mabs)和使用动物产生的病毒特异的抗血清交叉中和决定的截然不同的抗原性(Corapi等J.Vet.Res.51：1388-1394，1990)。两者中任一种基因型的病毒均可以二种生物型cp或者ncp病毒之一存在。
BVD病毒感染动物的研究提示BVD病毒诱导动物中的B细胞和T细胞应答(Donis等，Virology 158：168-173，1987；Larsson等，Vet.Microbiol.31：317-325，1992；Howard等，Vet.Immunol.Immunopathoi.32：303-314，1992；Lambot等，J.Gen.Virol.78：1041-1047，1997；Beer等，Vet.Microbiology.58：9-22，1997)。
使用化学灭活的BVD病毒分离株开发了多种BVDV疫苗(Fernelius等，Am.J.Vet.Res.33：1421-1431，1972；Kolar等，Am.J.Vet.Res.33：1415-1420，1972；McClurkin等，Arch.Virol.58：119，1978)。对于灭活病毒疫苗需要多剂量达到初次免疫。一些灭活BVDV疫苗只针对1型BVDV感染提供保护(Beer等，Vet.Microbiology.77：195-208，2000)。由于免疫的短持续期和无效的交叉型的保护，用灭活BVDV疫苗不能实现胎儿保护(Bolin，Vet.Clin.North Food Anim.Pract.11：615-625，1995)。
另一方面，改良的活病毒(MLV)疫苗提供高水平的保护。目前，批准的BVDV MLV疫苗使用通过在细胞培养中重复传代得到的减毒病毒(Coggins等，Cornell Vet.51：539-，1961；Philips等，Am.J.Vet.Res.36：135-，1975)，或使用显示温度敏感表型的化学改良病毒生产(Lobmann等，Am.J.Vet.Res.45：2498-，1984；47：557-561，1986)。单剂量的MLV疫苗足够免疫并且接种牛的免疫持续期能够持续几年。然而，因为这些疫苗使用BVDV 1型病毒菌株开发，最大保护是针对1型病毒。此外，现有的改良活BVDV疫苗没有被指出供妊娠牛或妊娠牛哺乳的牛犊使用。
当单独起作用时PIV3病毒典型地仅产生轻微的疾病；然而，病毒使呼吸道易受更多致病生物包括IBRV病毒、BRSV和BVDV的继发感染，导致典型的牛败血病综合征。在已知的导致牛呼吸道疾病的多种病毒中，PIV3病毒是最普遍的。Ellis等(1996)JAVMA 208：393-400。
BRSV首选下呼吸道，并且感染的严重性主要通过对关键病毒蛋白的免疫系统应答决定。Bolin等(1990)Am J Vet Res 51：703。受到感染的牛通常显示非特异性的体征，包括浆液鼻和眼的排出物，轻微的通常双相性发热和干咳。更严重感染的牛发展为刺耳的咳嗽、显示吃力的、张口呼吸以及嘴周围泡沫状的唾液，并且可停止进食和饮水。Ellis等(1996)JAVMA 208：393-400。
牛钩端螺旋体病，由钩端螺旋体属的螺旋菌引起，是家畜的有重大经济影响的动物传染病感染。Leptospira borgpetersenii serovar hardjo(L.hardjo)和L.interrogans serovar pomona(L.pomona)是通常最与世界范围的牛钩端螺旋体病有关的两种血清型。在美国牛的一次调查中，29％与L.hardjo血清学反应，并且23％与L.pomona血清学反应。钩端螺旋体经由粘膜或破损的皮肤侵犯身体，并且经血液扩散。它们显示对肾和产道的趋向性，并且通常较少趋向眼睛玻璃体液和中枢神经系统。感染最常见的方式为直接或间接接触感染的尿、乳汁或胎盘液体，但经性交和经卵巢的传染也是已知的。牛的钩端螺旋体感染可导致急性发热、泌乳缺乏、流产或早产儿出生和虚弱感染的牛犊，并且可导致生育失败和低受孕率。感染可用抗菌素治疗，但其对于不授乳或妊娠牛可能不显著。在这种牛中，它们形成急性或慢性的肾感染，导致从而可感染其他动物或处理它们的人的含有病毒的有机体的排尿。对钩端螺旋体的免疫是血清型特异的，而且虽然疫苗已存在很多年，大多数仅导致弱并且短期的免疫。
因此需要安全地接种妊娠牛并在接种疫苗之后对抗大量的抗原保护妊娠牛免于从其哺育的后代传染的方法。也需要对动物如母牛和牛犊的呼吸和生殖疾病的主要的感染原因治疗和预防。
发明内容
本发明提供一种治疗或预防动物的疾病或病症的方法，所述的疾病或病症由感染BVDV 1型或2型、BHV-1、PIV3、BRSV、胎儿弯曲杆菌、犬钩端螺旋体、感冒伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpeterseniihardj-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis和Leptospira interrogans pomona中至少一种所导致，包括给予动物有效量的联合疫苗。
本方法对动物如牛类提供保护，具体针对全身感染和生殖疾病。本方法对动物如妊娠母牛提供保护免于BHV-1(IBRV)和BVDV引起的流产和BVDV 1型和2型引起的持续的胎儿感染。本方法也对动物如授乳牛和妊娠牛哺育的牛犊提供保护免于BVDV 1和2型引起的感染。本方法也对育龄动物、妊娠的动物和授乳动物的提供保护。因此，本方法对生育前和妊娠期间的动物提供保护。本方法更进一步地对有每年接种疫苗史的动物提供保护使其免于IBRV、BVDV、PIV3、BRSV、胎儿弯曲杆菌及/或钩端螺旋体属引起的感染或疾病。
本方法采用的联合疫苗能是整体或部分细胞制品及/或改良活病毒制品。本发明给药的单价或联合疫苗可包括另外的组成，如佐剂和任选的第二种或更多抗原。第二种抗原选自下列，包括但不限于1型牛疱疹病毒(BHV-1)、牛类病毒性腹泻病毒(BVDV 1或2型)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、副流感3型病毒(PIV3)、犬黄疸钩端螺旋体、感冒伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardj-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospirainterrogans pomona、Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis、布拉迪斯拉发钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌。
发明详述
本发明提供一种通过给予动物有效量的联合疫苗治疗或预防由IBRV、BVDV、PIV3、BRSV、胎儿弯曲杆菌和/或钩端螺旋体属的感染所引起的动物疾病或病症。在一种实施方案中，本发明提供接种妊娠母牛和妊娠牛哺育的牛犊的方法以预防全身性疾病或病症如IBRV、BVDV、PIV3、BRSV、胎儿弯曲杆菌及/或钩端螺旋体属所引起的流产。
在某些实施方案中，本发明的方法中使用的疫苗包括改良的活疫苗和可药用的载体，或改良的活疫苗和佐剂。
为了清楚的公开，但不作为限制，发明详述被分成下列描述或说明本发明一些特征、实施方案或应用的小节。
定义和缩写
此处使用的关于疾病或病症的术语“治疗或预防”表示减少或消除病毒BVDV 1型和2型；IBRV；PIV3；BRSV；弯曲杆菌属；及/或钩端螺旋体属抗原感染的危险，改善或减轻感染的症状，或促进从感染中的恢复。如果病毒或细菌滴度降低、肺感染减少、直肠温度降低及/或食物摄取及/或生长增加，处理被认为是治疗性的。如果胎儿感染和由于例如Leptospiraserovars hardjo和pomona感染的排尿减少，处理也被认为是治疗性的。“感染”表示症状的全身性表现，包括但不限于增加直肠温度、食物摄取及/或生长减少。感染也被理解包括呼吸、肠内、肺部和生殖亚型。
本发明的方法对例如预防或减少由IBRV引起流产和由BVDV 1型和2型引起的感染以及降低直肠温度是有效的。因此本发明包括为胎儿提供保护免于BHV-1(IBRV)和BVDV 1型和2型所引起的感染以及使胎儿免于牛疱疹和牛瘟病毒。本发明也包括对持续的胎儿感染，如持续的BVDV感染提供保护。“持续的胎儿感染”表示发生在胎儿发育早期(例如，妊娠的45-125天)的感染，其导致对BVDV免疫耐受的动物出生并保持活性BVDV复制和高速率倍增几个月或几年，成为牧群中BVDV的持久的来源。如果双重感染致细胞病变的病毒生物型，这些持续感染的动物也有发展为致命的粘膜疾病的风险。
术语“联合疫苗”表示包括改良的活抗原的二价或多价抗原联用。根据本发明，联合疫苗能包括改良活的传染性的IBRV、PIV3、BRSV和BVDV1型和2型，一种或多种抗原如但不限于犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardi-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis、布拉迪斯拉发钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌，可兽用的载体和佐剂。在一种实施方案中，改良的活的IBRV组分不是温度敏感的IBRV。在优选的实施方案中，BVDV 1型组分是致细胞病变的(cpBVD-1 strain NADL-National AnimalDisease Center，United States，Dep.of Agriculture，Ames，lowa)。在另外的优选方案中，BVDV 2型组分是改良的活的致细胞病变的(cp BVD-2 strain53637，ATCC No.PTA-4859)。在另外的优选方案中，改良的活抗原是干粉的、冻干的或玻璃化的。
根据本发明，联合疫苗可包括改良的活的BHV-1、BVDV 1型和2型，一种或多种抗原例如但不限于BRSV、PIV3、犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardio-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis、布拉迪斯拉发钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌、可兽用的载体和佐剂。此处使用的术语“联合疫苗”也指预防或减少感染危险及/或改善感染的症状的多组分的组合物，包含至少一种改良的活抗原、至少一种第二种抗原和佐剂(佐剂是任选的)。在优选方案中，联合疫苗的来源为Bovi-ShieldFPTM4+VL5或Bovi-ShieldFPTM5(Pfizer，Inc.)。
联合疫苗组合物抗病原体的保护效应正常地是通过在对象中诱导免疫应答得到的，免疫应答为细胞介导的或由体液免疫应答或两者相结合。一般而言，联合疫苗组合物的保护效应表现在消除或减少BVDV、IBRV及/或PIV3感染的发病率，改善症状或促进感染的对象清除病毒。本发明的方法对由BVD病毒1型和2型之一或两者所引起的感染以及BHV-1(IBRV)导致的感染或者流产和由PIV3和BRSV导致的呼吸道感染提供保护。
通过给予联合疫苗治疗或预防由IBRV、BVDV、PIV3、BRSV、胎儿弯曲杆菌及/或Leptospirae引起的感染的疾病或病症的本方法在此也涉及接种疫苗方法。
可用于本方法的术语“联合疫苗”，能包括例如，灭活的整体或部分C.fetus及/或Leptospira细胞制剂，改良的活BVDV 1型和2型及/或一种或多种改良的活抗原如BHV-1、PIV3及/或BRSV。
在一种实施方案中，本发明的疫苗组合物包括有效量的一种或更多种上述BVDV病毒，优选地为cpBVD-1 strain NADL(cpBDV-1 strainNADL-National Animal Disease Center，United States Department ofAgriculture，Ames，lowa)；cpBVD-2 strain 53637(ATCC No.PTA-4859)，IBRVstrain C-13(Cutter Laboratories)；PIV3 strain Reisinger(Univ.Nebraska)；BRSVstrain 375(Veterinary Medical Research Institute，Ames，Iowa)。纯化的BVDV病毒能被直接地用于疫苗组合物，或优选地，BVD病毒可通过体外连续传代更进一步地改良。典型地，疫苗包含大约1×102和大约1×1010之间噬斑形成或TCID50单位的病毒以及可兽用的载体和任选的佐剂，体积为0.1和5ml之间并且优选地大约2ml。疫苗组合物中有效提供保护效应的病毒精确的的量可由本领域的兽医决定。适用于疫苗组合物的可兽用的载体能为下列描述的任何一种。
在另外的实施方案中，本发明疫苗组合物包括有效量的一种或更多种上述BHV-1(IBRV)病毒，优选地为IBRV strain C-13(Cutter Laboratories)；典型地，疫苗包含在大约1×102和大约1×1010的噬斑或菌落形成单位之间的病毒以及的可兽用的载体和佐剂，体积为0.1和5ml之间并且优选地为大约2ml。疫苗组合物中有效提供保护效应的病毒精确的的量可由本领域的兽医决定。适用于疫苗组合物的可兽用的载体可为在下文描述的任何一种。典型给药途径将大约0.1和大约5ml之间的疫苗经肌肉或皮下注射剂。本发明的疫苗组合物也能包括另外的活性成分如针对BVDV的其他的疫苗组合物，例如在WO 95/12682、WO 99/55366、U.S.6,060,457、U.S.6,015,795、U.S.6,001,613，和U.S.5,593,873中描述的那些。
接种疫苗可通过单一接种或多重接种完成。如果需要，能从接种的动物收集血清并检测BVD病毒和IBRV病毒的抗体存在。
在本发明的另外的实施方案中，疫苗组合物用于治疗BVDV感染。因此，本发明通过给予动物治疗有效量的本发明的BVD病毒提供治疗由BVD病毒1型或2型、或1型和2型联合所引起的动物对象感染的方法。在另外的实施方案中，本发明的疫苗组合物对于改善牧群生育力，和对于降低从牛到放牧人疾病传染的危险是有效的。
“动物对象”表示包括易于感染BVDV、BHV、PIV3、BRSV或Leptospira的任何动物，例如牛、羊和猪。在一种实施方案中，动物对象是母牛、牛犊或未生育的小母牛。在优选方案中，动物对象是授乳母牛。在另外的优选方案中，动物对象是生育前母牛、妊娠母牛或妊娠牛哺育的牛犊。
在实施本方法中，本发明的疫苗组合物优选地经肌内的或皮下的途径给予牛，尽管其他的给药途径也能被使用，如例如，口服、鼻内(例如气雾剂或其他非针剂给药)、淋巴节内、真皮内、腹膜内、直肠或阴道给药，或通过联用的途径。在动物的颈部肌内的给药是优选的。可采用加速方案(boosting regimens)并能将给药方案调节为提供最佳免疫。
“致免疫的”表示BVD病毒在动物体内针对1型或2型BVD病毒或针对1型和2型BVD病毒两者引起的免疫应答的能力。免疫应答能为主要地由细胞毒性的T细胞介导的细胞免疫应答或主要地通过辅助T细胞介导的体液免疫应答，从而活化B细胞导致抗体产生。
根据本发明，在用于致免疫的组合物前，病毒优选地通过在细胞培养中连续传代被减毒。改良的方法对于本领域技术人员是熟知的。
包含于本发明方法中的致免疫组合物的优选病毒是BVDV cpBVDVNADL(1型)。包含于本发明的致免疫的组合物的另外优选的病毒是cp53637(ATCC No.PTA-4859)。包含于本发明的致免疫的组合物的更进一步优选的病毒是IBRV strain C-13。包含于本发明的致免疫的组合物另外的优选的病毒是PIV3 strain Reisinger。还有另一种包含于本发明的致免疫的组合物的优选的病毒是BRSV strain 375。
用于本发明方法的致免疫组合物也能包括另外的活性成分如针对BVDV的其他的致免疫的组合物，例如在共同在审申请序号08/107,908，WO 95/107,908、WO 99/55366、U.S.6,060,457、U.S.6,015,795、U.S.6,001,613和U.S.5,593,873中描述的那些。
此外，本发明方法采用的致免疫和疫苗组合物能包括一种或多种可兽用的载体。用于此处时，“可兽用的载体”包括任何和所有的溶剂、分散剂、包衣剂、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸附延迟剂等等。稀释剂可包括水、盐水、葡萄糖、乙醇、甘油等等。其中等渗剂可包括氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇和乳糖。其中稳定剂包括白蛋白等。其中，佐剂包括但不限于RIBI佐剂体系(Ribi Inc.)、明矾、氢氧化铝凝胶、胆固醇、水包油乳剂、油包水乳剂如，例如弗氏完全的和不完全佐剂、Block Co-polymer(CytRx，Atlanta GA)、SAF-M(Chiron，Emeryville CA)、AMPHIGEN佐剂、皂角苷、Quil A、QS-21(CambridgeBiotech Inc.，Cambridge MA)、GPI-0100(Galenica Pharmaceuticals，Inc.，Birmingham，AL)或其他的皂角苷级份、单磷酸脂A、阿夫立定脂-胺佐剂(Avridine lipid-amine adjuvant)、大肠杆菌热不稳定毒素(重组体或者其他)、霍乱菌毒素或胞壁酰二肽。致免疫的组合物能更进一步地包括一种或多种其他免疫调节剂如，例如白细胞介素、干扰素或其他的细胞因子。本发明的方法中采用的致免疫的组合物也能包括庆大霉素和硫柳汞。尽管本发明上下文中使用的佐剂和添加剂的量和浓度能由熟练的技术人员轻易地决定，本发明预期组合物包括从50ug到大约2000ug的佐剂和优选的大约500ug/2ml剂量的疫苗组合物。在另外的优选方案中，本发明的疫苗组合物包括从大约1ug/ml到大约60ug/ml的抗生素以及更优选地小于大约30ug/ml的抗生素。
本发明方法中采用的致免疫的组合物能根据给药途径以多种的形式生产。例如，致免疫的组合物能生产成适于注射使用的无菌水溶液或分散体形式，或使用冻干技术以冻干的形式生产。冻干的致免疫的组合物典型地在大约4℃保持，并且能在例如盐水或和HEPES的稳定溶液中重构，在含有或者不含有佐剂的情况下。
能将本发明的致免疫的组合物给予动物对象以导致针对1型或2型BVD病毒或针对1型和2型BVD病毒两者的免疫应答。因此，本发明的另外的实施方案提供促进针对BVD病毒1型或2型、或1型和2型BVD病毒联合刺激免疫应答的方法，通过给予动物对象有效量的上述本发明的致免疫组合物。动物对象指包括任何对BVDV感染敏感的动物，如牛、羊和猪。
根据本发明的方法，给予动物对象的优选的致免疫的组合物包括BVDVcpNADL病毒及/或BVDV cp53637病毒。包含BVDV病毒优选地通过培养连续传代改良活的病毒的致免疫的组合物，优选地经肌内或皮下的途径给予牛，尽管其他的给药途径也能被使用，如例如，口服、鼻内、淋巴节内、真皮内、腹膜内、直肠或阴道给药，或通过联用的途径。
免疫流程能用本领域熟知的方法优化。将单剂量给予动物，或者，间隔二个到十个星期能进行两次或多次接种。根据动物的年龄，致免疫的疫苗组合物能重复给药。例如，本发明包括接种小于6月龄的健康牛并在6月龄再次接种。在另外的实例中，本发明包括在生育前大约5周(或给予牧群前)进行生育前牛的接种，并任选地再次在生育前大约2周或在妊娠期间接种疫苗以保护胎牛免于BVDV 1型和2型引起的感染。也可以在第一次剂量之后大约3到4周给与单剂量的本发明的组合物。用单剂量的联合疫苗半年再接种也预期用来预防BVDV胎牛感染。
牛诱导的免疫应答的程度和性质能使用多种方法评价。例如，从接种的动物收集血清并检测BVDV病毒特异抗体存在，例如常用的病毒中和实验。
此处所用的术语“牛”指牛类动物包括但不限于食用牛、公牛、未生育的小母牛、母牛和牛犊。此处所用的牛指妊娠的和授乳的牛类动物。优选地，本发明方法被施用于非人的哺乳动物；优选地，授乳或妊娠母牛及其胎牛或哺乳的牛犊。
术语“治疗有效量”或“有效量”指联合疫苗的量足够在给与药物的动物上产生免疫应答。免疫应答，没有限制性地，可包括细胞或体液免疫诱导的。治疗有效的疫苗的量可根据使用的具体病毒、牛情况及/或感染程度而改变，并可由兽医决定。
灭活的(部分或整体细胞)和改良的活疫苗
本发明的方法使用的灭活或改良的活疫苗能用本领域熟知的多种方法制备。
例如，BVDV的分离株能够使用已知的方法直接地从感染的母牛子宫中得到。
BVDV的分离株能够使用多种的已知的方法包括例如连续传代减毒。除改良的活病毒分离株外，本发明的方法中应用的疫苗产品也能包括适量的一种或多种通常使用的佐剂。适当的佐剂可包括，但不限于：矿物的凝胶剂，例如氢氧化铝；表面活性物质如溶血卵磷脂；苷，例如皂角苷衍生物如Quil A或GPI-0100；pluronic多元醇；多聚阴离子；非离子嵌段聚合物，例如Pluronic F-127(B.A.S.F.，USA)；肽类；矿物油，例如MontanideISA-50(Seppic，Paris，France)，carbopol、Amphigen、AmphigenMarkII(Hydronics，USA)，铝胶，油化乳剂，例如矿物油乳剂如BayoiF/ArlacelA和水，或植物油乳剂，水和乳化剂如卵磷脂；明矾；牛细胞因子；胆固醇；及佐剂的联用。在优选的方案中，含有皂角苷的水包油乳剂是常规微流化的。
具体而言，本发明方法使用的优选的BVDV 1型来源为Bovi-ShieldFPTM 4+VL5(PFIZER INC)，包含BVDV strain NADL(得自the NationalAnimal Disease Center(NADC)，USDA，Ames，IA)。本发明方法中使用的BVDV 2型的优选来源为cp BVDV菌株53637(Univ.Guelph，Guelph，Ont.)(ATCC No.PTA-4859)。
优选地，菌株NADL和53637是改良的活菌株。根据本发明，本发明菌株能使用市售的佐剂，优选地，Quil A-Cholesterol-Amphigen(Hydronics，USA)。本发明的致免疫的疫苗组合物优选的剂量大约为2.0ml。本发明的方法中使用的组合物能包括防腐剂。本发明期望的防腐剂包括庆大霉素和硫柳汞。也能加入载体，优选地为PBS。改良的活疫苗的制备，如通过有毒菌株传代培养减毒，在本领域是公知的。
改良的活BVDV分离株也能与下列细菌和病毒联合，包括但不限于1型牛疱疹病毒(BHV-1)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)、副流感病毒(PIV3)、胎儿弯曲杆菌、犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospiraborgpetersenii hardjo-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospiraborgpetersenii hardjo-bovis和Leptospira interrogans pomona。
给药剂量和方式
根据本发明，给予包括妊娠牛和妊娠牛哺乳的牛犊的有效量的联合疫苗，针对与BHV-1和牛类腹泻病毒(1型和2型)有关的疾病和胎儿感染提供有效免疫。在一种实施方案中，在大约3至4周的间隔将牛犊给予2次剂量的联合疫苗。例如，当动物在大约1至3月龄时进行第一次给药。在联合疫苗的第一次给药之后大约1至4周进行第二次给药。
在优选方案中，第一次给药，例如初接种(pre-vaccination)在家畜生育之前4至5周进行。第二次给药在家畜生育之后3至4周进行。继后给药的疫苗剂量优选地按年度给予。在另外的优选方案中，大约6月龄前接种过的动物应该在6月龄之后再接种。继后的疫苗给药剂量优选地按年度给予，尽管本发明也包括采用二年度和半年度的继后疫苗剂量。
联合疫苗的有效量取决于疫苗的成份和给药的时间安排。典型地，当将改良的活牛类病毒性腹泻病毒制品用于疫苗时，包含每剂量BVDV包含大约102至1010TCID50单位，并且优选地每剂量BVDV(1型和2型)为大约105至大约108TCID50单位的疫苗量，是有效的(当在大约3至10周内给与动物两次时)。当在大约3至10周内给予动物两次时，优选地，提供有效免疫的联合疫苗包含大约105至108TCID50单位/剂量BVDV(1型和2型)，而且更优选地，大约106TCID50/剂量。在动物生育前5周进行第一次给药。第二次给药在动物生育之后3至4周进行。继后给药的疫苗剂量优选地按年度给予。在大约6月龄前接种的动物应该在6月龄之后再接种。继后给药的疫苗剂量优选地按年度给予。
根据本发明，当给予优选的产品，Bovi-ShieldFPTM 4+VL5(Pfizer，Inc.)时，产品优选地给药两次，每次给予大约为0.1ml至大约5.0ml，优选地大约1.5ml至大约2.5ml的量，而更优选地大约2ml。在动物生育之前5周进行第一次给药。第二次给药在动物生育之后3至4周进行。继后给药的疫苗剂量优选地按年度给予。在大约6月龄前的接种动物应该在6月龄之后再接种。继后给药的疫苗剂量优选地按年度给予。
根据本发明，给药能够通过已知的途径实现，包括口服、鼻内、局部的、经皮的和肠胃外(例如，静脉内、腹内、真皮内、皮下或肌内)给药。优选的给药途径是皮下或肌内的给药。
本发明也包括应用单一初剂量然后每年再接种疫苗，排除了为产生及/或保持对感染的免疫而在每年的再接种疫苗之前给予牛犊额外剂量的必要性。
根据本发明给予的联合疫苗能包含另外的组分，如佐剂(例如，矿物的凝胶剂，例如氢氧化铝；表面活性物质如胆固醇，溶血卵磷脂；苷，例如皂角苷衍生物如Quil A，QS-21或GPI-0100；pluronic多元醇；多聚阴离子；非离子嵌段聚合物，例如Pluronic F-127(B.A.S.F.，USA)；肽类；矿物油，例如Montanide ISA-50，carbopol、Amphigen、铝胶，油乳剂，例如矿物油乳剂如Bayoi F/Arlacel A和水，或植物油乳剂，水和乳化剂如卵磷脂；明矾；牛细胞因子；胆固醇；和佐剂的联用。
根据本发明，对大约3月龄的牛给予有效量的联合疫苗提供针对呼吸道感染和生殖疾病有效免疫，并减少流产。
本发明也提供使牛免疫的方法，包括但不限于母牛、牛犊和生育前的母牛，针对由BHV-1和BVDV(1型和2型)引起的感染和流产，以及IBRV、BVDV(1型和2型)、PIV3、BRSV、弯曲杆菌病和钩端螺旋体病引起的呼吸道疾病，通过给予动物至少一个剂量，优选的二个剂量的联合疫苗以免疫动物，抗针对由BVD(1型和2型)、IBRV、PIV3、BRSV、犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospira borgpeterseniihardjo-bovis、布拉迪斯拉发钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌引起的感染。
在优选方案中，疫苗皮下给药。在另外的优选方案中，疫苗肌内给药。此外，疫苗剂量包括大约1ml至大约7ml，并优选地大约2ml，每ml包含大约102至1010 TCID50单位/剂量的病毒。联合疫苗理想地对动物给与两次；一次在大约1至3月龄，一次在大约1至5周以后。本发明也包括使用单一剂量半年再接种疫苗以及生育之前再接种
本发明也提供抗胎儿感染和持续的胎儿感染保护牛胎儿的方法，包括给予动物(例如母畜)至少一个剂量，优选的二个剂量的联合疫苗以免疫胎儿，抗由BHV-1和BVDV(1型和2型)，IBRV、PIV3、BRSV、犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospiraborgpetersenii hardjo-bovis、布拉迪斯拉发钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌引起的感染。联合疫苗理想的是给与动物两次，一次在生育之前大约五周而一次在生育之后大约3至4周。
本发明也包括给予动物有效量的联合疫苗的给药，并且优选的为牛，以治疗或预防这种动物的疾病包括持续的胎儿感染和生殖病症，如流产。
本发明更进一步地说明，但不限定于下列实施例。
实施例1
深入的安全性研究旨在评价给予未接种和已接种的妊娠的牛包含10倍剂量的改良的活病毒(MLV)组分的牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒3-呼吸道合胞改良活病毒/犬黄疸钩端螺旋体-流感伤寒型-哈德焦-出血黄疸-波蒙娜菌苗(Bovi-Shield4+L5)制剂的安全性。研究动物包括在妊娠大约160到220天范围内的20只未接种过的(治疗组T1)和59只以前接过种的(治疗组T2＝14，T3＝15，T4＝15，并且T5＝15)杂交肉牛。对于有生育前接种疫苗史的接种动物包括在生育前大约150天的T3和T5的每只动物给予的一剂量的牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒-呼吸道合胞病毒改良病毒疫苗(Bovi-Shield4)，以及在生育大约30天前所有T2、T3、T4和T5动物接受一剂量的牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒-呼吸道合胞改良-活病毒疫苗/胎儿弯曲杆菌-犬黄疸钩端螺旋体-流感伤寒型-哈德焦-出血黄疸-波蒙娜菌苗(PregGuard10)。在第0天，将79只妊娠的研究动物中的每一只给予一次肌内剂量的包含10剂量MLV组分的Bovi-Shield4+L5制剂。在整个分娩期间每日观察研究动物的健康状态和流产，测定对接种的血清学应答，在流产病例实施诊断检测，并且测定每只牛犊的健康和血清的状态。总体上，T1中15只妊娠牛受到在第0天接种疫苗的影响，由流产(6)或生出具有哺乳前BVDV中和抗体的牛犊(9)而证实。11只T1小母牛中的6只(55％)由于IBRV感染在25天至43天之间出现流产，在第0天对于IBRV中和抗体阴性(＜2)。剩余的T1小母牛(14)生产了健康的牛犊；然而，生出具有BVDV中和抗体的牛犊证明在第0天对于BVDV中和抗体阴性的12只小母牛中的9只(75％)在子宫内发生感染。
为了比较，对T2、T3、T4、和T5中以前接种过的动物的妊娠没有副作用。这些动物全部(59/59)生产了健康的牛犊并且58只牛犊(在采样之前一只牛犊被哺乳了)对于IBRV和BVDV中和抗体是阴性的。
在生育之前接种过Bovi-Shield疫苗的妊娠小母牛在给予包含10剂量的MLV组分的实验疫苗制剂时没有不良的影响，证明了这些组分在接种妊娠牛中的安全性。研                             究                        方                       案
  Trt号   研究前病毒疫苗接种史*   动物数   BOVI-SHIELD 4+L.5接种
  生育前大约150天   生育前大约30天   天数   IM剂量*
  T1   无   无   20   0   1
  T2   无   Preg-Guard 10   14   0   1
  T3   BOVI-SHIELD 4   Preg-Guard 10   15   0   1
  T4   无   Preg-Guard 10   15   0   1
  T5   BOVI-SHIELD 4   Preg-Guard 10   15   0   1
*每2ml IM(肌内的)剂量配制成包含10剂量的MLV组分。
步骤：
治疗前阶段
基于产犊间隔最小化选择动物用于本研究。没有IBRV和BVDV疫苗接种史的妊娠的动物被分为治疗组T1。使用完全随机设计将动物分为治疗组。总之，没有IBRV和BVDV接种史的这些动物，在接种疫苗之前对于BVDV阴性并具有滴度＜4的IBRV和BVDV 1型和2型的血清中和抗体。在生育之前大约150天，分别给予T3和T5动物一次剂量的Bovi-Shield 4(牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒3-呼吸道合胞改良活病毒疫苗)。在生育前大约30天，分别给予T2、T3、T4和T5中的每只动物一次Preg-Guard 10。本研究中的疫苗每2毫升剂量的IBRV包含37 log10 TCID50和每2毫升剂量的BVDV包含2.7log10 TCID50。
治疗阶段：
从第1天开始，在整个分娩期间每日观察全部动物的一般健康状态和流产。在第0天，确认各动物的妊娠状况并从各动物收集2个血清分离管(SST)的血。制备Bovi Shield 4+L5疫苗并将包含10剂量的疫苗的4种MLV组分的2ml IM剂量给予79只研究动物中的每一只。接种后大约一小时全部动物被观察到不良反应。
识别全部流产动物并收集2个SST血样(急性)、处理成血清、标记并冷冻储存。流产胎样品，6个流产中5个的可用样品被送往诊断实验室。大约2周以后，从母畜收集的另外的2个SST血样(恢复期)、处理成血清、标记并冷冻储存。
分娩阶段：
在产犊的当天，测定各牛犊的健康和哺乳状况，并从各牛犊收集血样(2SST)。从3天龄的各牛犊收集哺乳后血样(2-SSTs)。将从牛犊收集的血样处理成血清、标记、冷冻储存并检测。
血清检测
对从小母牛和牛犊中获得的血清中的对IBRV以及1型和2型BVDV的中和抗体进行检测。如果牛犊没有观察到在采样之前已经哺乳，以及其哺乳前血清对于IBRV及/或BVDV中和抗体检测阳性(≥4)，在哺乳前、后的血清中的总血清IgG浓度也被检测。
结果：
表1：实验疫苗改良的活病毒组分
表2：第0天和第28天IBRV中和抗体滴度的几何平均数和范围
表3：第0天和第28天BVDV 1型中和抗体滴度几何平均数和范围
表4：第0天和第28天BVDV 2型中和抗体滴度几何平均数和范围表5：第0天治疗对妊娠的影响的总结表6：治疗组T1的个体结果总结
实验疫苗改良的活病毒组分
如表1中总结，在第0天给予各研究动物的Bovi-Shield 4+L5制剂分别地包含7.0、5.5、7.5和5.7 log10 TCID50的疫苗的改良的活IBRV、BVDV、PIB3和BRSV组分。
接种疫苗的血清学应答
表2、3和4分别包含各治疗组的接种前(第0天)和接种疫苗后(第28天)IBRV、BVDV 1型和BVDV 2型的血清中和抗体滴度的几何平均数和范围。
对未接种过的(T1)动物接种前平均IBRV抗体滴度是2，而11/20 T1动物的IBRV中和抗体是阴性的(＜2)。接种动物(T2、T3、T4和T5)接种前平均IBRV抗体滴度(14、16、16和21)相似，无论生育前接种疫苗的方式(一次剂量或两次剂量)和制剂(IBRV组分的最小免疫或释放水平)如何。T1、T2、T3、T4和T5对接种疫苗应答的平均抗体滴度基本上增加，并且接种的第28天平均数分别为86、130、94、106和97。20只未接种过的(T1)动物中的19只在第0天对1型和2型BVDV抗体是阴性的。接种(T2、T3、T4和T5)1型(223、215、315和250)和2型(44、57、84和58)BVDV平均中和抗体滴度相似，无论生育前接种的方式和制剂。到第28天，T1中的对1型BVDV平均滴度(181)和对2型BVDV的平均滴度(15)明显增加，而T2、T3、T4和T5对1型BVDV的平均滴度(208、228、277和231)和2型BVDV(49、63、58和58)保持与接种前相当的水平。
治疗第0天对妊娠的影响：
在表5中概括了各治疗组妊娠中治疗第0天对妊娠的影响。全部地，T1妊娠的15只受到接种的影响，证据为流产(6)或产下哺乳前具有BVDV中和抗体的牛犊(9)。相比较，对T2、T3、T4和T5中以前接种过的动物的妊娠没有副作用。所有这些动物(59/59)产下健康的牛犊并且58只牛犊对IBRV和BVDV中和抗体是阴性的(一只牛犊在采样之前哺乳)。
治疗组T1的个体结果的总结：
未接种过的动物(T1)的个体流产和产犊结果总结于表6。在0天对IBRV中和抗体阴性的(＜2)的11只T1小母牛中的6只(55％)的归因于IBRV感染的流产发生在第25天和第43天间。剩余的T1小母牛(14)产下健康的牛犊；然而，生出带有BVDV中和抗体的牛犊表明在第0天对BVDV中和抗体阴性的12只小母牛中的9只在子宫中发生了感染。
结论：
在生育前接种BOVI-SHIELD疫苗的小母牛妊娠没有受到给予包含10倍剂量BOVI-SHIELDMLV组分的实验疫苗制剂的不利影响，证明这些病毒接种妊娠牛的安全性。
表1：实验疫苗的改良活病毒组分
  BOVI-SHIELD 4+L5              每2ml剂量的Log10 TCID50
  IBRV   BVDV   PIV3   BRSV
  实验疫苗制剂*   7.0   5.5   7.5   5.7
*各研究动物接受另外的1.0log10 TCID50各病毒组分，当每2ml剂量实验疫苗配制成含有10剂量的改良活病毒组分。
表2：第0天和第28天IBRV的中和抗体滴度的几何平均值以及范围
  Trt组   生育前接种疫苗次数   动物数   第0天GMT**   第28天GMT**   第0天滴度范围   第28天滴度范围
  T1   0(没应用)   20   2   86   ***＜2-16   16-304
  T2   1(IBRV)   14   14   130   7-91   54-431
  T3   2(1BRV)   15   16   94   10-27   38-128
  T4   1(BVDV)   15   16   106   5-181   27-304
  15   2(BVDV)   15   21   97   8-152   27-431
**在对测定GMT(几何平均数滴度)作对数log2转化之前，＜2的滴度计算为1.0。
***20只T1动物的11只对于IBRV中和抗体是阴性的(＜2)。
表3：第0天和第28天的BVDV 1型的中和抗体滴度的几何平均数和范围
  Trt.组   生育前接种疫苗次数   动物数   第0天GMT**   第28天GMT**   第0天滴度范围   第28天滴度范围
  T1   0(未应用)   20   1   181   ***＜2-1218   32-1218
  T2   1(IBRV)   14   223   208   76-1024   54-724
  T3   2(IBRV)   15   215   228   38-861   91-512
  T4   1(BVDV)   15   315   277   76-861   45-724
  T5   2(BVDV)   15   250   231   64-861   64-861
*在对测定GMT(几何平均数滴度)作对数log2转化之前，＜2的滴度计算为1.0。
***20只T1动物中的19只对于IBRV1型中和抗体是阴性的。
表4：第0天和第28天的BVDV 2型的中和抗体几何平均数和范围
  Trt.组   生育前接种疫苗数   动物数   第0天GMT**   第28天GMT**   第0天滴度范围   第28天滴度范围
  T1   0(没有应用)   20   1   15   ***＜2-609   3-362
  T2   1(IBRV)   14   44   49   8-256   13-181
  T3   2(IBRV)   15   57   63   4-215   23-128
  T4   1(BVDV)   15   84   58   27-431   13-181
  T5   2(BVDV)   15   58   58   13-181   16-181
**在对测定GMT(几何平均数滴度)作对数log2转化之前，＜2的滴度计算为1.0。
***20只T1动物中的19只对于IBRV 2型的中和抗体是阴性的。
表5：归因于第0天治疗对妊娠的影响的概述
  Trt组.   生育前接种疫苗数   动物数   流产数   健康产犊数      哺乳前VN抗体阳性的牛犊数   由第0天治疗妊娠受到影响的动物数
  IBRV   BVDVI   BVDV2
  T1   0(没有应用)   20   6   14   0   9   7   15
  T2   1(IBRV)   14   0   14   0   0   0   0
  T3   2(1BRV)   15   0   15   0   0   0   0
  T4   1(BVDV)   15   0   15   0   0   0   0
  T5   2(BVDV)   15   0   15   0   0   0   0
  接种总数(T2，T3，T4和T5)：   59   0   59   0   0   0   0
**所有牛犊在第47天和第123天之间出生。流产出现在第25天和第43天之间。
***哺乳前血样不从一只T1牛犊(#315)和一只T4牛犊(#92)没有得到。有哺乳前抗体的T1牛犊具有对于BVDV-1(BVDV 1型)≥23的滴度和对于BVDV-2(BVDV 2型)≥19的滴度。从T2、T3、T4和T5牛犊收集的所有58个哺乳前血清样品对中和抗体是阴性的(＜2)。
表6：治疗组1的个体结果总结
  T1小母牛号          第0天血清中和抗体滴度   流产或健康产犊日期 牛犊哺乳前后血清中和抗体滴度
  IBRV   BVDV-1   BVDV-2   哺乳前IBRV   哺乳后IBRV   哺乳前BVDV-1   哺乳后BVDV-1   哺乳前BVDV-2   哺乳后BVDV-2
  316   ＜2   ＜2   ＜2   第25天流产
  48   ＜2   ＜2   ＜2   第27天流产
  213   ＜2   ＜2   ＜2   第28天流产
  205   ＜2   ＜2   ＜2   第34天流产
  258   ＜2   ＜2   ＜2   第34天流产
  202   ＜2   ＜2   ＜2   第43天流产
  313   ＜2   1218   609   健康牛犊   ＜2   8   ＜2   609   ＜2   ≥362
  244   ＜2   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   6   76   304   2   32
  312   ＜2   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   13   23   1218   ＜2   64
  314   ＜2   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   23   431   1218   27   304
  17   4   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   54   2048   3444   256   304
  73   4   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   45   152   304   152   861
  135   11   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   38   431   1024   23   108
  143   13   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   64   609   2048   54   152
  176   2   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   32   256   512   54   128
  177   6   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   32   54   362   19   45
  315   ＜2   ＜2   ＜2   健康牛犊   (45)   108   (16)   431   (＜2)   32
  51   16   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   27   ＜2   431   ＜2   23
  80   5   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   54   ＜2   128   ＜2   16
  167   11   ＜2   ＜2   健康牛犊   ＜2   ＜2   ＜2   6   ＜2   3
实施例2
进行安全性范围研究旨在评价Bovi-Shield产品系列的效力。通过第78天的研究此实施例总结了其中的结果。此研究比较了对生育前接种过牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒3、改良活病毒-胎儿弯曲杆菌-犬黄疸钩端螺旋体-流感伤寒型-哈德焦-出血黄疸-波蒙娜菌苗(PregGuardTM FP 9)的妊娠首三月的、杂交肉牛给予安慰剂(无菌水稀释剂)或3个批次的牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒3-呼吸道合胞体改良活病毒疫苗/犬黄疸钩端螺旋体-流感伤寒型-哈德焦-出血黄疸-波蒙娜菌苗(Bovi-ShieldFP 4+L5)之一的安全性。
在第0天，从各动物收集血样，并且所有动物通过超声检查确定妊娠状况。在第0天，给予随机分到治疗组T1的304只对照动物中的每一只一次肌内(IM)剂量的安慰剂。分配到三个疫苗处理组T2(n＝106)、T3(n＝01)和T4(n＝96)中的303只动物中的每一只接受IM剂量的它们的给定批次的Bovi-ShieldFP 4+L5。接种后没有观察到局部或全身性的不良反应。每周观察动物健康状态。302只对照牛(T1)中的一只没有怀孕，而所有接种Bovi-Shield FP 4+L5[T2(n＝102)、T3(n＝100)和T4(n＝95)]的牛被确定怀孕。对照动物(T1)和接种(T2到T4)动物的流产率很相似，分别为0.3％和0.0％。无孕的T1母牛(#286)的血清实验结果表明任何级份从第0天滴度基本上没有变化。
安全性领域研究的结果表明给予Bovi-Shield FP 4+L5疫苗的预先接种的大约妊娠首三月的动物经过第78天的流产比率不高于给予安慰剂的动物，证明这些疫苗组分在接种怀孕的动物中安全性。
研究方案：
  Trt.号   治疗描述   动物数                接种疫苗   怀孕检查
  天数   剂量   途径
  T1   无菌稀释液(安慰剂)   304   0   2ml   IM   第77天
  T2   BOVI-SHIELDFP4+L5   106   0   2ml   IM   第77天
  T3   BOVI-SHIELD FP 4+L5   101   0   2ml   IM   第77天
  T4   BOVI-SHIELD FP 4+L5   96   0   2ml   IM   第77天
治疗阶段：
每周观察动物的一般健康状态。在第0天，观察动物的一般健康状态，确定它们的妊娠状态，并从各动物收集2个血清分离管(SST)的血。制备安慰剂(无菌稀释剂)和BOVI SHIELD FP 4+L5疫苗，并通过颈部肌内(IM)途径给予合适的动物1剂量(2ml)。治疗组T1中的各动物接受一次剂量的安慰剂而治疗组T2、T3和T4动物接受一次剂量的它们各批的BOVI-SHIELD4+L5。接种疫苗后大约1小时观察不利的全身性反应。将血样处理成血清，标记并冷冻存储。
在第77天，对所有动物进行第二次妊娠检测。任何没有妊娠的动物(开放)，记录为流产。从动物收集两个SST血样(急性的)。将样品治疗成血清，标记并冷冻存储。大约2周以后，从流产动物收集两个另外的SST血样(恢复期)，并将样品加工成血清、标记并冷冻存储。第0天、急性期和恢复期血清样品被送往Venterinary Diagnostic Laboratory进行牛流产的血清学评价。
结果：
表7：改良的活病毒组分的剂量和接种后反应的总结
表8：治疗产生的流产的总结
表9：血清学检测的结果
实验疫苗的效价和接种后反应
在第0天给予各批Bovi-Shield FP 4+L5的改良的活IBRV、BVDV、PIV3和BRSV组分的效价超过释放需要，如表7详述。商业分销投放需要的全部附加试验是满意的。在第0天接种后没有观察到不良的局部或全身性反应。
流产结果的总结：
如表8中总结，对照和疫苗治疗组在第77天收集的流产数据相似。303对照动物(T1)中的仅仅一只(0.3％)和297只已接种动物(T2到T4)中没有一只(0.0％)在研究期间流产。
流产的(动物号码286)对照母牛(T1)血清检测的结果如表9所示。
结论：
安全性领域研究的结果证明预先已接种、妊娠首三月的给予Bovi-ShieldE FP 4+L5疫苗的动物通过78天的流产率不高于给与安慰剂的动物，证明这些疫苗组分在已接种妊娠的动物上的安全性。
表7：改良的活病毒组分效价和接种后反应总结
  Trt.号   第0天治疗             Log10TCID50剂量   接种疫苗后局部或全身性不良反应观察
  IBRV   BVDV   PIV3   BRSV
  T1   无菌稀释液   -   -   -   -   0/304
  T2   Bovi-4+L5   6.0   4.2   6.5   4.8   0/106
  T3   Bovi-4+L5   6.0   4.2   6.7   5.0   0/101
  T4   Bovi-4+L5   6.0   4.5   6.5   4.7   0/96
表8：由于治疗而流产的结果的总结
  治疗组   动物数   流产数(率)                     病因学(数目)
  IBRV感染  EVD感染   先天性缺陷   未知
  T1(对照)   302   1(0.3％)   0  0   0   1
  T2到T4(接种) 297 0(0.0％) 0 0 0 0
  T2   102   0(0.0％)   0  0   0   0
  T3   100   0(0.0％)   0  0   0   0
  T4   95   0(0.0％)   0  0   0   0
表9：血清学检测结果
  Trt.组   天数                          钩端螺旋体级份   IBR   BVD   Vibrio
  Pomona   Canicola   Grippo   Ictero   哈德焦
  T1(#286)   0   100-400   Neg-100   Neg-400   Neg-100   Neg-200   16-32   4-8   Neg
  77   200   100   100   100   Neg   16   8   Neg
  91   200   100   100   100   Neg   32   8   Neg
实施例3
对Bovi-Shield产品系列进行安全性领域研究。此研究比较了妊娠期中三月的生育前接种过Bovi-Shield4+L5的荷兰母牛给予安慰剂(无菌水稀释剂)或安慰剂(无菌水稀释剂)或3个批次的牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒3-呼吸道合胞体改良活病毒疫苗/犬黄疸钩端螺旋体-流感伤寒型-哈德焦-出血黄疸-波蒙娜菌苗之一的安全性。在第1天，从各动物收集血样，并且所有动物通过直肠触诊检查确认妊娠状态。在第0天，给予随机分为治疗组T1的238只对照动物各一次肌内剂量(IM)的安慰剂。分配给3个疫苗治疗组T2(n＝80)、T3(n＝79)和T4(n＝78)的237动物中的每只接受IM剂量的它们的指定批次的Bovi-Shield4+L5。各批疫苗均满足商业分销投放的检测要求。接种后没有观察到不良的局部或全身性反应。在整个分娩期间每日观察动物健康状态，并且测定各新生牛犊的健康状况。从研究中除去4只动物，2只(1-T1和1-T2)受伤以及2只(1-T1和1-T4)具有不正确的生育日期。识别流产动物，可用的胎儿和胎盘样品，以及接种疫苗前(第1天)、急性期和恢复期血清被测试以确定流产的可能原因。对照(T1)和已接种的(T2到T4)动物的流产和正常产犊率很相似。236只对照动物中的11只(4.7％)和235只已接种动物(T2到T4)中14只(6.0％)在研究期间流产。25只流产的动物中的一只(T4)归因于IBRV感染。剩余的24只流产病例的病因学为Neospora感染、先天性缺陷和未知的原因，分别在9只动物(T1＝3、T2＝1、T3＝1、和T4＝4)，1只动物(T1)和14只动物(T1＝7、T2＝5、和T3＝2)中发生。总体正常产犊率，包括生产健康存活牛犊和在分娩期间死亡的正常牛犊的母畜百分比，对照组(T1)是95.3％(225/236)而已接种(T2到T4)组的百分比为93.6％(220/235)。
安全性领域研究的结果证明预先接种、大约妊娠期中三月的给予安慰剂或Bovi-Shield4+L5疫苗的动物具有相似的流产率和正常产犊率，证明这些疫苗组分在已接种的妊娠动物上的安全性。
研究方案：
  Trt号   生育前接种疫苗史   动物数   妊娠状态和血清样品收集日      在第2个妊娠三个月给予一次肌内剂量   接种疫苗后监测
  天数   治疗描述
  T1   Bovi-Shield 4+L5   238   -1   0   无菌稀释液(安慰剂)   每天观察健康状态和流产新生牛犊健康状态
  T2   Bovi-Shield 4+L5   80   -1   0   Bovi-Shield 4+L5
  T3   Bovi-Shield 4+L5   79   -1   0   Bovi-Shield 4+L5
  T4   Bovi-Shield 4+L5   76   -1   0   Bovi-Shield 4+L5
步骤：
治疗前阶段
在研究开始之前提供生育前有Bovi-Shield4+L5接种史的健康的杂交奶牛的生育日期。将动物完全随机地分配治疗。在第-1天，从各动物收集2个血清分离管(SST)的血样，并且所有动物通过直肠触诊检查确认妊娠状态。将血样处理成血清、标记、并冷冻储存。并且从第-1天到分娩每日评价动物的综合健康状态和流产情况。
治疗阶段：
在第0天，制备安慰剂和Bovi-Shield4+L5疫苗并将其经颈部肌内途径(IM)给予适当的动物。T1动物各接受一次剂量的安慰剂(无菌水稀释剂)。T2、T3和T4动物被各给予一次剂量的Bovi-Shield4+L5。接种疫苗后大约一小时观察全身性不良反应。
在整个分娩期间每日观察动物的一般健康状态和流产。识别流产动物并收集2个SST血样(急性)、处理成血清、标记并冷冻储存。检测可用的流产胎和胎盘样品以确定流产的可能原因。流产后大约2周，从流产动物收集另外2个SST血样(恢复期)，并将样品处理成血清、标记并冷冻存储。
分娩阶段：
测定各牛犊的健康状态。所有牛犊死亡率也被评价以确定死亡原因，3只难产死亡和死胎(fetotomies)除外。
结果：
表10：改良的活病毒组分和接种后反应总结
表11：由治疗而流产的结果总结
表12：治疗后的产犊结果概述
实验疫苗和接种后反应：
在第0天给予的各批Bovi-Shield4+L5的改良的活IBRV、BVDV、PIV3和BRSV组分在表10中详述。商业分销投放需要的全部附加检测是满意的。在第0天接种后没有观察到不良的局部或全身性反应。
流产结果的总结：
如表11总结，对照组和疫苗治疗组的流产结果相似。236只对照(T1)动物中的11只(4.7％)和235只已接种动物(T2到T4)中14只(6.0％)在研究期间流产。25只流产动物中的1只(T4)归因于IBRV。剩余的24只流产动物归因于Neospora、先天性缺陷和未知的原因，分别在9只动物(T1＝3、T2＝1、T3＝1、和T4＝4)，1只动物(T1)和14只动物上(T1＝7、T2＝5、和T3＝2)发生了。
产犊结果的总结：
各治疗组产犊结果列于表12中。总体正常产犊率，包括生产健康的存活的牛犊母畜和在分娩期间死亡的正常牛犊的百分比，对照组(T1)是95.3％(225/236)而已接种(T2到T4)组的百分比为93.6％(220/235)。在对照组(T1)内，79.7％的牛犊是存活和健康的而20.3％死于分娩期间。相比较，已接种动物(T2到T4)产下的牛犊的78.4％是存活和健康的，而它们的牛犊的21.2％死于出生过程期间。一只T4动物产下由于感染Neospora而死的牛犊。
结论：
安全性领域研究的结果证明预先已接种、大约妊娠中三月给予安慰剂或Bovi-Shield4+L5疫苗的动物具有相似的流产率和正常产犊率，证明这些疫苗组分的在已接种妊娠的动物上安全性。
表10：改良的活病毒组分效价和接种后反应总结
  Trt.组   第0天治疗*             Log10 TClD50剂量   接种疫苗后观察局部或全身不良反应
  IBRV   BVDV   PIV3   BRSV
  T1   无菌稀释液   -   O/238**
  T2   Bovi-4+L5   6.0   4.2   6.5   4.8   0/80**
  T3   Bovi-4+L5   6.0   4.2   6.7   5.0   0/79
  T4   Bovi-4+L5   6.0   4.5   6.5   4.7   0/78**
如上所列的Bovi-4(Bovi-Shield 4)+L5的批次均满足商业分销投放的检测需要。
**由于分别在第110天和第181天受伤动物#30075(T2)和动物#30400(T1)被从研究中去除。由于不正确的生育日期动物#19642(T4)和#30064(T1)被从研究中去除。此4只动物的数据被从所有总结和分析中排除。
表11：治疗后流产的结果总结
  治疗组   动物数   流产数(率)                         病因学(数)
  IBRV   Neospora感染   先天性缺陷   未知
  T1(对照)   236   11(4.7％)   0   3   1   7
  T2到T4(接种)   235   14(6.0％)   1   6   0   7
  T2   79   6(7.6％)   0   1   0   5
  T3   79   3(3.8％)   0   1   0   2
  T4   77   5(6.5％)   1   4   0   0
表12：治疗后产犊结果总结
  治疗组   正常产犊率*(产下正常牛犊动物/动物总数)             正常牛犊**
  存活健康牛犊率   难产死亡率
  T1(对照)   95.3％(225/236)   79.7％   20.3％
  T2到T4(接种)   93.6％(220/235)   78.4％   21.2％***
  T2   92.4％(73/79)   83.6％   16.4％
  T3   96.2％(76/79)   76.6％   23.4％
  T4   92.2％(71/77)   75.0％   23.6％***
*如果牛犊是存活和健康的，或牛犊被认为是正常但由于难产而死，母畜被认为怀有正常牛犊。
**比率包括T1组的2对双胞胎和T3组的一对双胞胎。
***T4中一只异常的牛犊死于Neospora感染。
实施例4
进行安全性范围研究，比较了妊娠末三月的生育前接种过牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒3改良活病毒疫苗、胎儿弯曲杆菌-犬黄疸钩端螺旋体-流感伤寒型-哈德焦-出血黄疸-波蒙娜菌苗(PregGuard TM FP9)的杂交肉牛给予安慰剂(无菌水稀释剂)或安慰剂(无菌水稀释剂)或牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒3-呼吸道合胞体改良活疫苗/犬黄疸钩端螺旋体-流感伤寒型-哈德焦-出血黄疸-波蒙娜菌苗(Bovi-Shield4+L5)3个批次之一的安全性。
从各动物收集血样，并在第0天接种前通过直肠触诊确认妊娠状态。将2ml的肌内(IM)剂量无菌稀释剂(安慰剂)给予随机分配到治疗组T1的150只对照动物中的每一只。分配到3个疫苗治疗组T2(n＝66)、T3(n＝67)和T4(n＝65)的198只动物中的每一只接受2ml IM剂量的它们的指定批次的Bovi-Shield4+L5。各批疫苗均满足商业分销投放的检测需要。接种疫苗后没有观察到不良的局部或全身性反应。在整个分娩期间每日观察动物健康状态，并测定各新生的牛犊健康状况。
总体正常产犊率，包括产下健康的存活的牛犊和在分娩期间(5)或由于复杂天气条件(1)死亡的正常牛犊的母畜的百分比，对照组(T1)是99.3％(148/149)而已接种(T2到T4)组的百分比为99.5％(195/196)。安全性领域研究的结果证明预先已接种、大约妊娠末三月(third trimester)的给予安慰剂或Bovi-Shield4+L5疫苗的动物具有相似的流产率和正常产犊率，证明这些疫苗组分在已接种的妊娠动物上的安全性。
研究方案：
  Tart.号   生育前接种疫苗史   动物数   妊娠状态和血清样品收集日   将一次肌内剂量给予妊娠末三月的动物   接种疫苗后检测
  天数   治疗描述
  T1   PregGuard FP 9   150   0   0   无菌稀释液(安慰剂)   健康状态和流产观察新生牛犊的健康状态
  T2   PregGuard FP 9   66   0   0   Bovi-Shield FP 4+L5
  T3   PregGuard FP 9   67   0   0   Bovi-Shield FP 4+L5
  T4   PregGuard FP 9   65   0   0   Bovi-Shield FP 4+L5
步骤：
治疗前阶段
在研究开始之前提供生育前有接种牛鼻气管炎-病毒腹泻-副流感病毒3改良活病毒疫苗、胎儿弯曲杆菌-犬黄疸钩端螺旋体-流感伤寒型-哈德焦-出血黄疸-波蒙娜菌苗(PregGuardTM FP 9)史的健康的杂交肉牛的生育日期。动物被完全随机地分配到治疗组。在不知治疗分配的情况下评价接种疫苗后、每周的健康和新生牛犊的健康观察结果。此外，实验室人员不得接近实验组分配。
治疗阶段：
在第-1天，从各动物收集2血清分离管(SST)的血样，并且所有动物通过直肠触诊检查确认妊娠状态。将血样处理成血清、标记、并冷冻储存。安慰剂和Bovi-Shield FP 4+L5疫苗也被制备并经右侧颈区肌内的(IM)途径给予适当的动物。T1动物各接受2ml剂量的安慰剂(无菌稀释剂)。T2、T3和T4动物各给予2ml剂量Bovi-Shield FP 4+L5。接种疫苗后大约1小时观察不良的全身性反应。
整个分娩期间每日观察动物一般的健康状态和流产。识别流产动物并收集2个SST血样(急性)、将其处理成血清、标记并冷冻储存。流产大约2周后，从流产动物收集另外的2个SST血样(恢复期)，并将样品处理成血清、标记并冷冻存储。
分娩阶段：
测定各牛犊的健康状态。所有流产的牛犊(死亡)归因于难产或不良天气条件。
排除/停药标准：
由于在第0天和第12天分别观察到损伤，动物#71(T1)和动物#288(T3)从研究中去除。动物#237(T3)在第21天产下牛犊，但从第22天的研究中去除，因为不能决定牛犊处于健康状态的位置。这3只动物的数据从总结和分析中排除。
结果：
表13：改良的活病毒组分和接种后反应总结
表14：由治疗而流产的结果总结
表15：流产病例的诊断实验室血清学检测的结果
表16：治疗后产犊结果的总结：
实验疫苗和接种后反应
在第0天给予的各批Bovi-Shield FP 4+L5的改良的活IBRV、BVDV、PIV3和BRSV组分的滴度在表13中标明。接种后没有观察到不良的局部或全身性反应。
流产结果的概述：
如表14中总结，149只对照动物(T1)中的仅仅1只(0.7％)和196只已接种动物(T2到T4)中的1只(0.5％)在研究期间流产。对胎儿及/或胎盘样品的诊断实验结果没有确定这些流产的原因。2只流产病例的诊断血清学检测结果在表15中所示。任一动物在接种疫苗前、急性期和恢复期水平的对波蒙娜钩端螺旋体、犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体(grippo)、出血黄疸钩端螺旋体(ictero)、L.哈德焦、IBRV和BVDV的血清抗体基本上没有变化。
产犊结果的总结：
总体正常产犊率，包括生产健康的存活的牛犊和在分娩期间死亡的正常牛犊的母畜的百分比列于表16。对照组(T1)的正常产犊率是99.3％(148/149)而已接过种(T2到T4)组的百分比为99.5％(195/196)。除了6只外所有牛犊被存活和健康地产下。5只牛犊死于生产期间而1只死于不良天气状况。
结论：
安全性领域的研究结果证明对预先接过种、大约妊娠末三月的的动物给予安慰剂或Bovi-ShieldFP 4+L5疫苗具有相似的流产率和正常的产犊率，证明这些疫苗组分在已接种的妊娠的动物上的安全性。
表13：改良的活病毒组分效价和接种后反应总结
  Trp组   第0天治疗                 Log10 TClD50剂量   接种后局部和全身性不良反应观察
  IBRV   BVDV   PIV3   BRSV
  T1   无菌稀释液   0
  T2   Bovi-Shield 4(Bovi-4FP+L5)   6.0   4.2   6.5   4.8   0
  T3   Bovi-Shield 4(Bovi-4FP+L5)   6.0   4.2   6.7   5.0   0
  T4   Bovi-Shield 4(Bovi-4FP+L5)   6.0   4.5   6.5   4.7   0
*列于表上的Bovi-Shield 4改良的活病毒组分和列于表上的各批Bovi-4(Bovi-Shield 4)FP+L5的L5组分满足所有释放和商业用途的测试要求。
表14：由治疗而流产的结果总结
  治疗组   动物数   流产数(率)*   病因学
  T1(对照)   149   1(0.7％)   未知
  T2到T4(接种疫苗)   196   1(0.5％)   未知
*动物#332(T1)和动物#284(T3)分别在第26天和第13天流产
表15：流产病例的诊断实验室血清学的检测结果
  动物(Trt.组)   样品                              钩端螺旋体的片断   EVDV   1BRV
  Pomona   Canicola   Grippo   Ictero   哈德焦
  #332(T1)   接种前血清   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   1∶512   1∶8
  急性期血清   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   1∶512   1∶8
  恢复期血清   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   1∶512   1∶16
  #284(T3)   接种前血清   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   1∶1024   1∶16
  急性期血清   1∶100   1∶800   1∶100   1∶100   ＜1∶100   1∶512   1∶32
  恢复期血清   1∶400   ＜1∶100   1∶100   ＜1∶100   ＜1∶100   1∶512   1∶32
表16：治疗后的产犊结果的总结
  治疗组   正常产犊率*(产下正常牛犊的动物/动物总数)          正常牛犊
  存活健康牛犊   死亡率
  T1(对照)   99.3％(148/149)   146   2
  T2到T4(已接种)   99.5％(195/196)   192**   4
  T2   100.0％(66/66)   66**   1
  T3   98.5％(64/65)   63   1
  T4   100.0％(65/65)   63   2
*如果牛犊是存活的和健康的，或牛犊被认为是正常但由于难产(5)或天气状况死亡(1)，母畜被认为怀有正常牛犊。
**T2动物产下一对双胞胎

Claims (15)

1、一种预防妊娠动物由BHV-1病毒引起的流产的方法，包括给予妊娠动物治疗有效量的包含改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)的疫苗组合物，其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)的疫苗组合物。
2、一种预防妊娠动物哺乳的动物感染的方法，包括给予被哺乳的动物治疗有效量的包含改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)的疫苗组合物，其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)的疫苗组合物。
3、一种预防妊娠动物由BHV-1病毒引起的流产的方法，包括给予妊娠动物治疗有效量的疫苗组合物，所述的疫苗组合物包括改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)以及选自下列的至少一种抗原：牛类病毒性腹泻病毒(BVDV)；改良的活的副流感病毒3型(PIV3)；改良的活的牛呼吸道合胞病毒(BRSV)；犬黄疸钩端螺旋体、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira borgpeterseniihardio-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis、钩端螺旋体属和胎儿弯曲杆菌；其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)的疫苗组合物。
4、一种预防妊娠动物哺乳的动物感染的方法，包括给予被哺乳的动物治疗有效量的疫苗组合物，所述的疫苗组合物包括改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)和至少一种选自下列的抗原：牛类病毒腹泻性病毒(BVDV)；改良的活的副流感病毒3型(PIV3)；改良的活的牛呼吸道合胞病毒(BRSV)；犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpeterseniihardio-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis、布拉迪斯拉发钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌，其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)的疫苗组合物。
5、一种预防妊娠动物由动物中的BVDV病毒引起的流产的方法，包括给予所述动物治疗有效量的包含改良的活的牛类病毒腹泻病毒(BVDV)的疫苗组合物，其中妊娠的动物预先接种过治疗有效量的包含改良的活牛类病毒性腹泻病毒(BVDV)的疫苗组合物。
6、一种预防妊娠动物哺乳的动物感染方法，包括给予被哺乳的动物治疗有效量的包含改良的活牛类病毒性腹泻病毒(BVDV)的疫苗组合物，其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含改良的活牛类病毒性腹泻病毒(1BVDV)的疫苗组合物。
7、一种预防妊娠动物由BHV-1病毒引起的流产的方法，包括给予妊娠动物治疗有效量的疫苗组合物，所述的疫苗组合物包括改良的活的牛类病毒腹泻病毒(BHV-1)以及选自下列的至少一种抗原：牛疱疹病毒(BHV-1)；改良的活的副流感病毒3型(PIV3)；改良的活的牛呼吸道合胞病毒(BRSV)；犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpeterseniihardio-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis、布拉迪斯拉发钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌；其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含改良的活的牛类病毒腹泻病毒(BHV-1)的疫苗组合物。
8、一种预防妊娠动物哺乳的动物感染的方法，包括给予被哺乳的动物治疗有效量的包含改良的活牛类病毒性腹泻病毒(BVDV)的疫苗组合物，其中妊娠的动物在生育前接种了治疗有效量的疫苗组合物，所述的疫苗组合物包含改良的活的牛类病毒性腹泻病毒(BVDV)和至少一种选自下列的抗原：牛疱疹病毒(BHV-1)；改良的活的副流感病毒3型(PIV3)；改良的活的牛呼吸道合胞病毒(BRSV)；犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardio-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospirainterrogans pomona，Leptospira borgpetersenii hardjo-bovis，布拉迪斯拉发钩端螺旋体和和胎儿弯曲杆菌；其中妊娠动物已预先接种了治疗有效量的包含改良的活牛类病毒性腹泻病毒(BVDV)的疫苗组合物。
9、一种预防妊娠动物由BHV-1和BVDV病毒引起的流产的方法，包括给予妊娠动物治疗有效量的疫苗组合物，所述的疫苗组合物包括结合改良的活的副流感病毒3型(PIV3)的改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)与牛类病毒性腹泻病毒；改良的活的牛呼吸道合胞病毒(BRSV)；犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona和胎儿弯曲杆菌菌苗；其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含至少一种改良的活的牛类疱疹病毒(BHV-1)和至少一种改良的活的牛类病毒性腹泻病毒的疫苗组合物。
10、一种预防妊娠动物哺乳的动物感染的方法，包括给予被哺乳的动物治疗有效量的疫苗组合物，所述的疫苗组合物包括结合改良的活的副流感病毒3型(PIV3)的改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)以及牛类病毒性腹泻病毒(BVDV)；改良的活的牛呼吸道合胞病毒(BRSV)；犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospira borgpeferseniihardjo-bovis和布拉迪斯拉发钩端螺旋体，其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含至少一种改良的活的牛类病毒腹泻病毒(BHV-1)和至少一种改良的活的牛类病毒腹泻病毒的疫苗组合物。
11、一种预防妊娠动物由BHV-1和BVDV病毒引起的流产的方法，包括给予妊娠动物治疗有效量的疫苗组合物，所述的疫苗组合物包括结合改良的活的副流感病毒3型(PIV3)的改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)以及牛类病毒性腹泻病毒；改良的活的牛呼吸道合胞病毒(BRSV)；犬黄疸钩端螺旋体、流感伤寒型钩端螺旋体、Leptospira borgpetersenii hardjo-prajitno、出血黄疸钩端螺旋体、Leptospira interrogans pomona、Leptospira borgpeterseniihardjo-bovis、布拉迪斯拉发钩端螺旋体和胎儿弯曲杆菌，其中妊娠动物预先接种过治疗有效量的包含至少一种改良的活的牛疱疹病毒(BHV-1)和至少一种改良的活的牛类病毒性腹泻病毒的疫苗组合物。
12、权利要求1-11中任一项的方法，其中所述疫苗更进一步地包括佐剂。
13、权利要求1-11中任一项的方法，其中所述动物是母牛或小母牛。
14、权利要求2、4、6或8中任一项的方法，其中所述动物是妊娠母牛哺乳的牛犊。
15、权利要求1-11中任一项的方法，其中给与的所述疫苗组合物的量为每剂量大约0.1至大约5.0ml。
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