KR20060010821A

KR20060010821A - 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체

Info

Publication number: KR20060010821A
Application number: KR1020057022150A
Authority: KR
Inventors: 시게히로 다케가와; 시게키 이와시타; 마코토 오카다; 다카요시 나카가와; 나오유키 고이즈미; 도모히토 후지이
Original assignee: 아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2003-05-21
Filing date: 2004-05-07
Publication date: 2006-02-02
Also published as: KR101117061B1; AU2004240842B2; JP4674161B2; CA2526540C; CA2526540A1; WO2004103971A1; JPWO2004103971A1; AU2004240842A1; EP1627871B1; DE602004026571D1; US7449466B2; US20060189625A1; ATE464293T1; CN100467449C; CN1823039A; EP1627871A4; EP1627871A1

Abstract

본 발명은, 식

(식 중, R¹ 및 R² 는 각각 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고；R³ 및 R⁴ 는 각각 수소원자, 할로겐원자, 시아노기 등을 나타내고；A 는 질소원자 또는 CH 를 나타내고；B 는 CH₂, SO₂, CO, 경우에 따라 치환되어 있어도 되는 페닐기 등을 나타내고；R⁵는 알킬기, 페닐기, 아미노기 등을 나타낸다)

로 표시되는, 우수한 스테로이드술파타아제 저해작용을 갖고, 에스트로겐이나 안드로겐 등의 스테로이드류가 관여하는 질병의 예방 또는 처치에 유용한 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.

Description

고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 {CYCLIC AMINOPHENYL SULFAMATE DERIVATIVE}

본 발명은 우수한 스테로이드술파타아제 저해작용을 갖고, 에스트로겐이나 안드로겐 등의 스테로이드류가 관여하는 질병의 예방 또는 처치에 유용한 신규 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염에 관한 것이다.

스테로이드류의 술페이트, 예를 들어 데히드로에피안드로스테론술페이트, 콜레스테롤술페이트, 에스트론술페이트 등의 술페이트류는 인간 체내의 스테로이드 대사에서의 중간생성물이다. 이들 술페이트류는, 생체 내에서 다시 다른 스테로이드류로 대사된다. 예를 들어, 에스트론술페이트는 생체 내에 존재하는 스테로이드술파타아제에 의해 가수분해되어 유리형 에스트론으로 변화하고, 이것은 다시 17β-히드록시스테로이드데히드로게나제에 의해 가역적으로 에스트라디올로 변화한다. 이러한 스테로이드 대사에 의해 생성되는 에스트론이나 에스트라디올 등의 에스트로겐류는, 유방암, 자궁암, 난소암, 자궁내막증, 자궁선근증, 유선증 등의 질병과 깊이 관련되어 있다.

따라서, 스테로이드술파타아제의 작용을 효과적으로 저해할 수 있다면 에스트로겐이나 안드로겐 등의 스테로이드류가 관여하는 질병의 치료에 효과적일 것이 라고 생각하여, 이 생각에 따라 스테로이드술파타아제 저해작용을 나타내는 몇 개의 스테로이드성 화합물, 예를 들어 대표 화합물로서 에스트론-3-술파메이트 (EMATE) 가 제안되어 있다 (PCT 국제공개 WO93/05064호 팜플렛 참조). 그러나, EMATE 는 강력한 스테로이드술파타아제 저해작용을 나타내는 한편 에스트로겐 작용도 강하기 때문에, 에스트로겐류가 관여하는 질병의 치료약으로는 부적당한 화합물이다.

또, 스테로이드술파타아제 저해작용을 갖는 비스테로이드성 화합물로서, 임의 종류의 쿠마린 유도체, 예를 들어 4-메틸쿠마린-7-술파메이트 (COUMATE) (J. Med. Chem., Vol.37, 219 (1994) 참조) 나, 임의 종류의 페닐술파메이트 유도체, 예를 들어 4-(2-미리스토일아미노에틸)페닐술파메이트 (DU-14) 가 제안되어 있다 (J. Med. Chem., Vol.39, 1349 (1996) 참조).

그러나, 이들 COUMATE 나 DU-14 등의 비스테로이드성 화합물은, 부작용으로서의 에스트로겐 작용은 나타나지 않지만 주작용인 스테로이드술파타아제 저해작용이 약하여 아직 만족할 만한 것은 아니다.

본 발명자들은, 최근 강력한 스테로이드술파타아제 저해작용을 나타내면서 에스트로겐 작용은 나타내지 않는, 임의 종류의 치환 비페닐술파메이트 유도체를 제안하였다 (PCT 국제공개 WO01/02349호 팜플렛 참조). 그러나, 이들 비페닐 타입 술파메이트 유도체에는 유전 독성을 가진 화합물이 많다는 것을 알았다.

본 발명자들은 더 예의 연구한 결과, 이번 페닐기의 4위치가 고리형 아미노기, 즉 피페리디닐기 또는 피페라지닐기로 치환된 신규인 고리형 아미노페닐술파메 이트 유도체 또는 그 염이, 우수한 스테로이드술파타아제 저해작용을 나타내면서, 게다가 에스트로겐 작용 및 유전 독성이 없다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

(발명의 개시)

이렇게 하여 본 발명은, 식

(식 중,

R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 시아노기 또는 저급 알킬기를 나타내고,

A 는 질소원자 또는 CH 를 나타내고,

B 는 CH₂, SO₂, CO, CH=CH 또는 치환 또는 비치환의 페닐렌기를 나타내고,

R⁵ 는 수소원자, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₁-C₁₀ 알킬기, 페닐 저급 알킬기 (여기에서 페닐 부분은 경우에 따라 더 치환되어 있어도 된다), 벤조일 저급 알킬기 (여기에서 벤조일기에서의 페닐 부분은 경우에 따라 더 치환되어 있어도 된다), 시클로알킬 저급 알킬기, 피페리디닐 저급 알킬기, 치환 또는 비치환의 페닐기, 치환 또는 비치환의 벤조일기 또는 아미노기 (여기에서 아미노기는 경우에 따라 더 저급 알킬기에 의해 치환되어 있거나 또는 고리형 아미노기를 형성하고 있어도 된다) 를 나타낸다)

로 표시되는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염을 제공하는 것이다.

이하, 본 발명에 대하여 더 상세하게 설명한다.

본 명세서에 있어서, 「저급」이라는 말은 이 말이 들어간 기 또는 화합물의 탄소원자수가 6개 이하, 바람직하게는 4개 이하인 것을 의미한다. 따라서, 「저급 알킬기」로는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등을 들 수 있다.

B 의 정의에서의 「치환 또는 비치환의 페닐렌기」의 「페닐렌기」상의 치환기로는, 예를 들어 할로겐원자, 저급 알킬기, 히드록시기, 저급 알콕시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 할로게노 저급 알킬기, 시아노 저급 알킬기, 저급 알킬아미노기, 디(저급 알킬)아미노기, 저급 알킬카르보닐기, 저급 알킬카르보닐아미노기, 술파모일아미노기, 아미노 저급 알킬카르보닐기 등을 들 수 있고, 그 페닐렌기는 이들 기에서 선택되는 1∼3개의 치환기로 치환되어 있을 수 있다. 이 중에서 특히 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 시아노기, 할로게노 저급 알킬기 및 저급 알킬카르보닐아미노기에서 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐렌기가 적합하다.

R⁵의 정의에서의 「C₁-C₁₀ 알킬기」는 탄소원자를 1∼10개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기이고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 3,3-디메틸-n-헥실, n-노닐, n-데실기 등을 들 수 있다. 이들 중 직쇄상 또는 분기쇄상의 C₃-C₉ 알킬기가 바람직하고, 특히 직쇄상의 C₅-C₉ 알킬기가 바람직하다.

또 R⁵의 정의에서의 「페닐 저급 알킬기 (여기에서 페닐 부분은 경우에 따라 더 치환되어 있어도 된다)」는, 치환 또는 비치환의 페닐기로 치환된 저급 알킬기이고, 여기에서 페닐기 상의 치환기로는 상기 「페닐렌기」에서 말한 것과 동일한 치환기를 들 수 있다.

그리고, R⁵의 정의에서의 「벤조일 저급 알킬기 (여기에서 벤조일기에서의 페닐 부분은 경우에 따라 더 치환되어 있어도 된다)」는, 그 페닐 부분이 치환되어 있어도 되고 또는 비치환인 벤조일기로 치환된 저급 알킬기이고, 여기에서 벤조일기에서의 페닐 부분 상의 치환기는 상기 「페닐렌기」에서 말한 것과 동일한 치환기를 들 수 있다.

R⁵의 정의에서의 「치환 또는 비치환의 페닐기」에서의 페닐기 상의 치환기에 대해서도, 상기 「페닐렌기」에서 말한 것과 동일한 치환기를 들 수 있다.

R⁵의 정의에서의 「시클로알킬 저급 알킬기」는, 시클로알킬기로 치환된 저급 알킬기를 의미한다. 여기에서 바람직한 「시클로알킬기」로는, 탄소원자를 4∼8개 갖는 시클로알킬기, 예를 들어 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 이들 중에서도 특히 시클로펜틸 및 시클로헥실기가 적합하다. 또한 상기 저급 알킬기로는, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸기가 적합하다. 이렇게 하여 「시클로알킬 저급 알킬기」의 적합 구체예로는, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸-n-프로필, 시클로펜틸-n-부틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실-n-프로필 및 시클로헥실-n-부틸기를 들 수 있다.

R⁵의 정의에서의 「피페라지닐 저급 알킬기」는 피페라지닐기로 치환된 저급 알킬기이고, 여기에서 피페라지닐기는 1위치 내지 4위치의 임의 위치에서 저급 알킬기와 결합하고 있어도 되지만, 바람직한 결합위치는 1위치 또는 4위치이다.

R⁵의 정의에서의 「아미노기」는, 비치환의 아미노기 뿐만 아니라 1 또는 2개의 알킬기로 치환된 아미노기 및 고리형 아미노기를 포함하고, 여기에서 알킬기로는, 저급 알킬기 외에, 예를 들어 1-저급 알킬에틸, 1-저급 알킬-n-프로필, 2-저급 알킬-n-프로필, 디(저급 알킬)메틸, 1,1-디(저급 알킬)에틸, 1,1-디(저급 알킬)-n-프로필 등의 분기쇄상의 C₇-C₁₂ 알킬기를 들 수 있고, 또한 고리형 아미노기로는, 예를 들어 1-피롤리디닐, 1-피레리디닐, 1-아제피닐기 등을 들 수 있다. 이들 중에서 특히 1 또는 2개의 분지쇄상의 C₃-C₈ 알킬기로 치환된 아미노기 및 고리형 아미노기가 적합하다.

그리고 「할로겐원자」에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자가 함유된다.

본 발명에서 바람직한 1 군의 화합물은, R¹및 R² 가 함께 수소원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.

본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은, R³및 R⁴가 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 특히 R³및 R⁴가 각각 독립적으로 수소원자 또는 불소원자를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 바람직하다.

본 발명에서 바람직한 다른 1 군의 화합물은, B 가 CH₂ 또는 SO₂ 를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이다.

본 발명에서 바람직한 또 다른 1 군의 화합물은, R⁵가 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₃-C₉ 알킬기, 페닐 저급 알킬기 (여기에서 페닐 부분은 경우에 따라 더 치환되어 있어도 된다), 시클로알킬 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이고, 특히 R⁵가 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내는 경우의 식 (Ⅰ) 의 화합물이 바람직하다.

R⁵ 에 대하여 정의된 상기 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₃-C₉ 알킬기로는, 특히 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 또는 n-노닐기가 적합하다.

또한 R⁵에 대하여 정의된 상기 시클로알킬 저급 알킬기로는, 특히 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로펜틸-n-프로필, 시클로펜틸-n-부틸, 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로헥실-n-프로필 또는 시클로헥실-n-부틸기가 적합하다.

그리고, R⁵에 대하여 정의된 상기 치환 또는 비치환의 페닐기로는, 특히 플루오로페닐 또는 클로로페닐기가 적합하다.

본 발명에 의해 제공되는 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물의 대표예로는, 후술하는 실시예에 드는 것 외에 다음 것을 들 수 있다.

2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-N-메틸-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-N-에틸-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-N,N-디메틸-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-N-메틸-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-N-에틸-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-N,N-디메틸-O-술파메이트,

2-메틸-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2-에틸-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2-이소프로필-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

3-메틸-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2-시아노-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2-브로모-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2-요오도-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

3-플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

3-클로로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2,5-디메틸-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2-시아노-5-메틸-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

5-시아노-2-메틸-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2-플루오로-5-메틸-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

5-플루오로-2-메틸-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

5-클로로-2-플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-메틸페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-에틸페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-이소프로필페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-3-메틸페닐-O-술파메이트,

2-시아노-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트,

2-브로모-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-요오도페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-3-플루오로페닐-O-술파메이트,

3-클로로-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디메틸페닐-O-술파메이트,

2-시아노-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-5-메틸페닐-O-술파메이트,

5-시아노-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-메틸페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로-5-메틸페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-5-플루오로-2-메틸페닐-O-술파메이트,

5-클로로-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(2-페닐에틸)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-{4-[3-(4-클로로페닐)프로필]피페리디노}-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-{4-[3-(4-메틸페닐)프로필]피페리디노}페닐-O-술파메이트,

4-{4-[3-(4-시아노페닐)프로필]피페리디노}-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-페닐부틸)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(2-시클로헥실에틸)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(5-시클로헥실펜틸)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-메틸헥실)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-(4-데실피페리디노)-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(2-옥소-2-페닐에틸)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(디에틸아미노메틸)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(3-메틸-1-옥소부틸)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(페닐카르보닐)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(1-옥소-2-페닐에틸)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-{4-[3-(4-클로로페닐)-1-옥소프로필]피페리디노}-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-{4-[3-(4-메틸페닐)-1-옥소프로필]피페리디노}페닐-O-술파메이트,

4-{4-[3-(4-시아노페닐)-1-옥소프로필]피페리디노}-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(1-옥소펜틸)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(1-옥소데실)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실-1-옥소프로필)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-(4-아미노카르보닐피페리디노)-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

(Z)-2,5-디플루오로-4-[4-(1-노넨-1-일)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

(Z)-4-{4-[3-(4-클로로페닐)-1-프로펜-1-일]피페리디노}-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

(Z)-2,5-디플루오로-4-{4-[3-(4-메틸페닐)-1-프로펜-1-일]피페리디노}페닐-O-술파메이트,

(Z)-4-{4-[3-(4-시아노페닐)-1-프로펜-1-일]피페리디노}-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

(Z)-2,5-디플루오로-4-[4-(3-옥소-3-페닐-1-프로펜-1-일)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

(Z)-4-[4-(3-시클로헥실-1-프로펜-1-일)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

(Z)-4-[4-(3-아미노-1-프로펜-1-일)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

(Z)-2,5-디플루오로-4-[4-(3-이소프로필아미노-1-프로펜-1-일)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-클로로페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-메틸페닐)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-시아노페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(2,4-디클로로페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(2-클로로-4-메틸페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-히드록시페닐)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-메톡시페닐)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-아미노페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-니트로페닐)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-클로로메틸페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-시아노메틸페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-메틸아미노페닐)피페리디노]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-디에틸아미노페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-아세틸아미노페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-아세틸페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-아미노메틸카르보닐페닐)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-클로로페닐)메틸피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-메틸페닐)메틸피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-시아노페닐)메틸피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-아미노-2-메틸페닐)메틸피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-(4-시클로헥실메틸술포닐피페라진-1-일)-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(2-시클로헥실에틸)술포닐피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-(4-이소프로필술포닐피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-(4-술파모일피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-(4-이소프로필술파모일피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(2-페닐에틸)술포닐피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트,

4-[4-(3-시클로헥실프로파노일)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

4-[4-(4-시클로헥실부티릴)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-[4-(4-페닐부티릴)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트,

4-(4-클로로페닐피페라진-1-일)-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트,

2,5-디플루오로-4-(4-메틸페닐피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트,

4-(4-시아노페닐피페라진-1-일)-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 등.

본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물은, 또한 치환기 A 및 R⁵의 종류에 따라 경우에 따라 염을 형성할 수 있고, 그 염의 예로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산과의 염；아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 염；나트륨염, 칼륨염, 리튬염 등의 알칼리금속염；칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염；트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 피롤리딘, 모르폴린, 피리딘 등의 유기염기와의 염；암모늄염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 제약학적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물은, 예를 들어, 식

(식 중, R³, R⁴, A, B 및 R⁵ 는 상기 의미를 갖는다)

로 표시되는 고리형 아미노페놀 유도체를 식

(식 중, R¹ 및 R² 는 상기 의미를 갖는다)

로 표시되는 아미도술폰산클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

반응은, 일반적으로 불활성 용매 중 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등의 아미드류；디클로로메탄, 디클로로에탄 등의 할로겐화 알킬류；피리딘 등의 유기염기류 등 중에서 필요에 따라 수소화나트륨, 나트륨메톡사이드, 칼륨부톡사이드, 수산화칼륨 등의 알칼리류, 또는 트리에틸아민, 2,6-디-tert-부틸-4-메틸피리딘 등의 유기염기류의 존재 하에 -20℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 범위 내의 온도에서 실시할 수 있다.

식 (Ⅱ) 의 화합물에 대한 식 (Ⅲ) 의 아미도술폰산클로라이드의 사용비율은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 일반적으로는 식 (Ⅱ) 의 화합물 1몰당 아미도술폰산클로라이드를 적어도 1몰, 바람직하게는 1.1∼20몰, 더욱 바람직하게는 2∼10몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적합하다. 또한 상기 알칼리는 식 (Ⅱ) 의 화합물 1몰당 약 2∼약 10몰의 범위 내에서 사용할 수 있다.

또, 상기 식 (Ⅰ) 에서 R¹ 및 R² 가 함께 수소원자를 나타내는 경우의 화합물은, 예를 들어 상기 식 (Ⅱ) 의 고리형 아미노페놀 유도체를 클로로술포닐이소시아네이트와 반응시키고, 이어서 물로 처리함으로써 제조할 수도 있다.

상기 식 (Ⅱ) 의 고리형 아미노페놀 유도체와 클로로술포닐이소시아네이트의 반응은, 일반적으로 불활성 용매 중, 예를 들어 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류；클로로벤젠, 디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소류；아세토니트릴 등 중에서 50℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도, 바람직하게는 80℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도 범위 내의 온도에서 사용할 수 있다.

식 (Ⅱ) 의 고리형 아미노페놀 유도체에 대한 클로로술포닐이소시아네이트의 사용비율은 특별히 제한되는 것이 아니지만, 일반적으로는 식 (Ⅱ) 의 화합물 1몰당 클로로술포닐이소시아네이트를 적어도 1몰, 바람직하게는 1.01∼2몰의 범위 내에서 사용하는 것이 적당하다.

이어서 실시되는 물에 의한 처리는, 통상 상기 반응에 의해 생성하는 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 용이하게 실시할 수 있다.

이렇게 하여 본 발명이 목적으로 하는 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물이 얻어진다.

상기 반응에 있어서, 출발원료로서 사용되는 상기 식 (Ⅱ) 의 고리형 아미노페놀 유도체는 그 대부분이 신규인 것이지만, 이미 알려진 화합물의 합성인 경우와 동일한 방법, 예를 들어 하기 반응식 1, 2 또는 3 에 나타내는 루트에 따라 용이하게 합성할 수 있다. 여기에서, 생성하는 고리형 아미노페놀 유도체의 페놀성 수산기가 보호되어 있는 경우에는, 그 보호기는 예를 들어 3브롬화 붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산；진한 염산, 브롬화수소산 등의 산；피리딘염산염 등의 아민염 등에 의한 처리； 또는 수소첨가 등에 의해 제거할 수 있다. 또, 반응조건 등의 상세한 것은, 반응식 1 에 대해서는 후기 제조예 9 및 13 을, 반응식 2 에 대해서는 후기 제조예 1, 3, 7 및 38 을, 반응식 3 에 대해서는 후기 제조예 72∼76, 79 및 80 을, 그리고 페놀성 수산기의 탈보호에 대해서는 후기 제조예 2, 10, 28, 30 및 94 를 각각 참조하기 바란다.

페놀 화합물에 고리형 아민 화합물을 결합시키는 경우：

반응식 1

상기 각 식 중, R⁶은 수소원자 또는 히드록시보호기를 나타내고, Y 는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자를 나타내고, R³, R⁴, R⁵, A 및 B 는 상기 의미를 갖는다.

피페라지닐페놀 화합물에 B-R ⁵ 를 결합시키는 경우：

반응식 2

상기 각 식 중, X 는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자를 나타내고, R³, R⁴, R⁵, R⁶및 B 는 상기 의미를 갖는다.

고리형 아미노페놀 모핵(母核)으로부터 측쇄를 신장시키는 경우：

반응식 3

상기 각 식 중, R⁷ 은 포르밀기, 카르복실기, 히드록시메틸기 등의 관능기를 나타내고, R³, R⁴, R⁵, R⁶, A 및 B 는 상기 의미를 갖는다.

또, 상기의 각 반응에 있어서, 반응에 제공되는 화합물 중에 그 반응에 관여할 가능성이 있는 치환기, 예를 들어 수산기, 아미노기, 카르복실기 등이 존재하는 경우, 그 치환기는 필요에 따라 보호기에 의해 보호해 두고, 반응이 종료된 후에 그 보호기를 이탈시키도록 할 수도 있다.

이상에서 서술한 본 발명 방법에 따라 제조되는 상기 식 (Ⅰ) 의 화합물은, 그 자체 이미 알려진 수단, 예를 들어 재결정, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피 등의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리, 정제할 수 있다.

본 발명에 의해 제공되는 식 (Ⅰ) 로 나타내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염은 우수한 스테로이드술파타아제 저해작용을 갖고 있고, 의약으로서 에스트로겐이나 안드로겐 등의 스테로이드류가 관여하는 질병, 예를 들어 유방암, 자궁체암, 난소암, 자궁내막 증식증, 불임증, 자궁내막증, 자궁선근증, 자궁근종, 자기면역질환, 치매증, 알츠하이머병, 유선증, 남성의 여성화 유방증, 전립선비대증, 핍정액증에 관한 남성의 불임증, 안드로겐 의존성 피부질환 등의 치료, 처치를 위해 효과적이다.

본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물의 스테로이드술파타아제 저해작용, 에스트로겐 작용 및 유전 독성의 유무는, 이하에 서술하는 실험에 의해 나타낼 수 있다.

(1) 스테로이드술파타아제 저해작용 (인 비트로(in vitro)) 의 측정：

스테로이드술파타아제 효소원에는 MCF-7 인간 유방암 세포의 미크로솜 획분을 사용하였다.

인산 완충화 생리식염수 (PBS) 에 시험 화합물, 상기 미크로솜 획분 및 약 100nCi 의 [6,7-³H]에스트론-3-술페이트 (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA 에서 구입, 비활성 40∼60Ci/mmol) 를 함유하는 60μM 에스트론-3-술페이트를 50㎕ 첨가하여 전체량을 150㎕ 로 하였다. 이것을 37℃ 에서 30분간 인큐베이트하였다. 인큐베이트한 후, 약 2nCi 의 [4-¹⁴C]에스트론 (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA 에서 구입, 비활성 45∼60mCi/mmol) 을 함유하는 PBS 를 50㎕ 첨가하여 교반하고, 다시 톨루엔 800㎕ 를 첨가하여 30초간 충분히 진탕하였다. 이것을 2000×g, 10분간 원심분리하여 수상과 유기상을 분리하였다. 유기상의 일부 (400㎕) 를 채취하여 신틸레이션 분광측정에 의해 ³H 및 ¹⁴C 함유량을 측정하였다.

가수분해된 [6,7-³H]에스트론-3-술페이트의 질량을, 얻어진 ³H 의 카운트수 (사용한 유기상의 양 및 [4-¹⁴C]에스트론의 회수량에 대하여 보정함) 및 기질 ([6,7-³H]에스트론-3-술페이트) 의 비활성에서 계산하여 각 시험 화합물의 스테로이드술파타아제 억제율을 구하였다. 그 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.

화합물의 실시예 번호	억제율 (%)
화합물의 실시예 번호	(10^-7M)	(10^-6M)
실시예 22	85.0	97.3
실시예 24	31.1	88.8
실시예 37	93.6	98.9
실시예 43	87.0	98.5
실시예 45	88.6	98.5
실시예 48	95.9	100.0
실시예 52	99.3	100.0
실시예 55	97.5	100.0
실시예 56	98.4	99.9
실시예 59	95.4	99.0

(2) 스테로이드술파타아제 저해작용 (인 비보(in vivo)) 의 측정：

양측 난소 적제 수술을 한 1군 6마리의 암컷 SD 계 래트에, 0.5% 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄모노올레에이트 (Tween80) 에 현탁한 시험 화합물을 1일 1회 7일간 경구 투여하였다. 최종 투여한 다음날 에테르 마취에 의해 도살하고 해부하여 간장 및 자궁을 꺼내고, 차게 한 PBS 로 세정한 후 -70℃ 이하로 보존하였다. 간장 및 자궁은 따로따로 가위로 잘게 잘라 차게 한 250mM 자당을 함유하는 PBS 속에 현탁시켰다. 빙랭 하, 각각의 현탁액을 호모지나이저에 의해 균질화하였다. 2000×g 으로 20분간 원심분리 (4℃) 함으로써 핵 및 세포 파편을 제거하고 이 상청(上淸)의 단백질 농도를 브래드포드 (Bradford) 의 방법 (Anal. Biochem., 72, 248-254(1976)) 에 의해 측정하였다.

상청 단백질량 2∼200㎍ 및 약 100nCi 의 [6,7-³H]에스트론-3-술페이트 (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, MA, USA 에서 구입, 비활성 40∼60Ci/mmol) 를 함유하는 60μM 에스트론-3-술페이트를 50㎕ 첨가하고 PBS 에서 전체량 150㎕ 로 하여 37℃ 에서 30분간 인큐베이트하였다. 인큐베이트한 후, 상기 (1) 의 인 비트로 측정과 동일하게 하여 가수분해된 [6,7-³H]에스트론-3-술페이트의 양을 계산하였다. 또한 단백질 1㎎ 당 스테로이드술파타아제 활성을 계산하였다. 그리고, 가수분해된 [6,7-³H]에스트론-3-술페이트의 양 및 단백질 1㎎ 당 스테로이드술파타아제 활성의 결과로부터, 시험 화합물의 스테로이드술파타아제 억제율을 구하였다. 그 결과를 하기 표 2 에 나타낸다.

화합물의 실시예 번호	억제율 (0.5㎎/㎏, p.o., %)
화합물의 실시예 번호	간	자궁
실시예 22	99.85	99.98
실시예 24	98.30	97.87
실시예 37	99.85	99.95
실시예 43	99.90	99.98
실시예 45	99.09	99.32
실시예 56	99.37	99.81
실시예 59	100.00	100.00

(3) 에스트로겐 작용을 조사하기 위한 MCF-7 세포의 증식 측정：

시험 화합물의 에스트로겐 작용에 기인하는 MCF-7 세포의 증식촉진을 측정하였다.

75㎠ 배양 플라스크를 사용하여, MCF-7 세포를 소 태아 혈청 (FBS) 을 10% 함유하고 또한 페놀레드를 함유하지 않는 RPMI1640 배지로 배양하였다. 다음으로, 차콜 처리에 의해 내인성 스테로이드를 제거한 FBS 를 10% 함유하고 또한 페놀레드를 함유하지 않는 RPMI1640 배지로 변경하고, 2일마다 배지를 교환하여 4일간 배양하였다. 이 단계에 의해 에스트로겐을 MCF-7 세포에서 제거하였다.

96웰 플레이트에 MCF-7 세포를 2,000세포/웰 접종하여, 세포를 플레이트 고착시키기 위해 24시간 배양하였다. 세포 고착 후 각 웰의 배지를 10^-6M 의 시험 화합물 및 10% 의 차콜 처리 FBS 를 함유하고 또한 페놀레드를 함유하지 않는 RPMI1640 배지로 변경하여 다시 4일간 배양하였다. 배양하는 동안 배지는 사용시에 조제한 배지로 매일 교환하였다. 또한 시험 화합물을 첨가하지 않은 컨트롤 웰도 설정하였다.

배양 종료후, MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨브로마이드；시그마알드리치 재팬사 제조) 법으로 세포증식을 측정하였다. 즉, PBS 에 5㎎/㎖ 의 농도로 용해한 MTT 용액을, 세포가 들어있는 96웰 플레이트의 웰에 10㎕/웰 첨가하고 37℃ 에서 2시간 인큐베이트하였다. 인큐베이트 종료 후 배지를 제거하고, 세포 내에 도입되어 변화한 색소를 100㎕ 의 디메틸술폭사이드로 용해하였다. 색소의 흡광도는 마이크로플레이트 리더를 사용하여 파장 570㎚ 에서 측정하여 630㎚ 의 백그라운드를 뺐다. 각 시험 화합물에 관한, 컨트롤 웰에 대한 흡광도를 하기 표 3 에 나타낸다.

하기 표 3 에 나타내는 바와 같이, 시험 화합물을 첨가한 웰의 흡광도는 모두 컨트롤 웰 흡광도의 150% 미만이었기 때문에, 각 시험 화합물에는 에스트로겐 작용은 보이지 않는 것으로 인정되었다.

화합물의 실시예 번호	컨트롤 웰에 대한 흡광도 (10^-6M, %)
실시예 22	74.6
실시예 24	74.6
실시예 37	89.5
실시예 43	101.1
실시예 45	91.4
실시예 48	112.0
실시예 52	112.0
실시예 55	64.6
실시예 59	105.3

(4) 유전 독성의 유무를 조사하기 위한 미니스크린 (Miniscreen) 법：

시험 화합물의 세균에 대한 복귀 돌연변이 유발 작용의 유무를 미니스크린법 (Environ. Mol. Mutagen., 35, 72-77) 에 의해 검토하였다. 시험은 쥐 티푸스균 TA100 및 TA98 및 대장균 WP2uvrA 주를 사용하여, 대사활성화를 하지 않은 경우 및 대사활성화를 하는 경우에 대해서 직접법으로 실시하였다. 또 용량은 0, 10, 50, 100, 500 및 1000㎍/웰의 6 가지를 설정하였다.

6웰 플레이트 상에 형성한 최소 글루코스 한천배지 1웰당 시험 화합물 용액 또는 용매를 0.02㎖, 0.1M 나트륨-인산 완충액 (pH7.4) 을 0.1㎖, 균 현탁액을 0.025㎖ 및 연한천 용액 0.5㎖ 를 첨가하여 혼합하였다. 또, 대사활성화를 하는 경우에는 0.1M 나트륨-인산 완충액 (pH7.4) 대신에 래트 간 S9mix 를 0.1㎖ 첨가하였다. 연(軟)한천 용액이 응고된 후, 37℃ 에서 48시간 배양하였다. 배양 종료 후에 플레이트 상의 복귀 변이 콜로니수를 콜로니 카운터를 사용하여 육안으로 계측하였다. 복귀 돌연변이 유발의 유무는 용매 대조에서의 복귀 변이 콜로니수의 2배 이상으로 증가한 경우를 양성으로 하고, 용매 대조와 동등한 경우를 음성으로 하였다. 시험결과를 하기 시험 (5) 의 시험결과와 함께 후기 표 4 에 나타낸다.

(5) 유전 독성의 유무를 조사하기 위한 인 비트로 소핵 시험：

시험 화합물의 배양세포에 대한 염색체 이상에 기인하는 소핵 유발 작용의 유무를 조사하기 위해, 인 비트로 소핵 시험 (변이원성 시험, 3, 238-245) 을 Lab-Tek 법에 의해 검토하였다. 시험은 차이니즈 햄스터 폐 선유아 세포 (CHL/IU 세포) 를 사용하여 연속처리법으로 실시하였다. 또, 시험 화합물의 농도는 50% 증식 저해 농도 (IC₅₀) 및 이것을 공비 2 로 1회 및 2회 희석한 농도의 합계 3가지를 설정하였다.

흠이 없는 CHL/IU 세포를 4웰의 Lab-Tek 챔버 슬라이드 (Nalge Nunc) 에 2.5 ×10⁴세포/웰 파종하고, 10% 송아지 혈청 (ICN) 및 2mM 글루타민을 함유하는 이글 MEM 배지 (ICN) 를 사용하여 37℃, 탄산 가스 농도 5% 로 24시간 배양하였다. 배양 종료 후에 배지를 제거하고, 용매 또는 상기 설정 농도가 되는 농도로 시험 화합물을 함유하는 신선배지를 1㎖ 첨가하여 24시간 배양하였다. 배양 종료 후에 Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺를 함유하지 않는 생리적 인산 완충액 1㎖ 로 세정하고, 0.075M 염화칼륨 수용액 1㎖ 를 첨가하여 실온에서 5분간 저장(低張) 처리시켰다. 저장 처리 종료 후에 고정액 (메탄올：아세트산＝99：1) 으로 고정하였다. 챔버를 뗀 슬라이드를 아크리딘오렌지 수용액 (40㎍/㎖) 으로 염색하였다. 1용량당 1000개의 세포를 형광 현미경으로 관찰하여 소핵을 가진 세포수를 계측하였다. 소핵 유발 작용 유무는 용매 대조에서의 소핵 유발률의 2배 이상으로 증가한 경우를 양성으로 하고, 용매 대조와 동등한 경우를 음성으로 하였다. 시험결과를, 상기 시험 (4) 의 시험결과와 함께 하기 표 4 에 나타낸다.

화합물의 실시예 번호	미니스크린 법	인 비트로 소핵 시험
실시예 13	음성	음성
실시예 24	음성	음성
실시예 36	음성	음성
실시예 37	음성	음성
실시예 45	음성	음성
실시예 55	음성	음성

(6) 유전 독성의 유무를 조사하기 위한, 세균을 사용하는 복귀 돌연변이 시험(Ames 시험)：

시험 화합물의 세균에 대한 복귀 돌연변이 유발 작용의 유무를, 세균을 사용하는 복귀 돌연변이 시험 (Mutat. Res., 113, 173-215) 에 의해 검토하였다. 시험은 쥐 티푸스균 TA100, TA1535, TA98 및 TA1537 주 및 대장균 WP2uvrA 주를 사용하여, 대사활성화를 하지 않은 경우 및 대사활성화를 하는 경우에 대하여 직접법으로 실시하였다. 또, 용량은 10, 50, 100, 500, 1000 및 5000㎍/웰의 6 가지를 설정하였다.

멸균한 시험관에 시험 화합물 용액 또는 용매를 0.1㎖, 0.1M 나트륨-인산 완충액 (pH7.4) 을 0.5㎖, 균 현탁액을 0.1㎖ 및 연한천 용액 2㎖ 를 첨가하여 혼합하였다. 또, 대사활성화를 하는 경우에는 0.1M 나트륨-인산 완충액 (pH7.4) 대신에 래트 간 S9mix 를 0.5㎖ 첨가하였다. 이 혼합액을 최소 글루코스 한천배지 상에 중층하고, 중층한 연한천 용액이 응고된 후. 37℃ 에서 48시간 배양하였다. 배양 종료 후에 플레이트 상의 복귀 변이 콜로니수를 콜로니 카운터를 사용하여 육안으로 계측하였다. 복귀 돌연변이 유발의 유무는 용매 대조에서의 복귀변이 콜로니수의 2배 이상으로 증가한 경우를 양성으로 하고, 용매 대조와 동등한 경우를 음성으로 하였다. 시험결과를, 하기 시험 (7) 의 시험결과와 함께 후기 표 5 에 나타낸다.

(7) 유전 독성의 유무를 조사하기 위한, 포유류의 배양세포를 사용하는 염색체 이상 시험：

시험 화합물의 배양세포에 대한 염색체 이상 유발 작용의 유무를 포유류의 배양세포를 사용하는 염색체 이상 시험 (Mutat. Res., 48, 337-354) 에 의해 검토하였다. 시험은 차이니즈 햄스터 폐 선유아 세포 (CHL/IU 세포) 를 사용하여, 단시간 처리법 및 연속처리법으로 실시하였다. 또, 시험 화합물의 농도는, 세포증식률이 50% 미만이고 또 100개 이상의 분열세포가 관찰되는 농도 및 그 이하의 농도이고 또 세포증식률을 고려한 2가지 농도의 합계 3 가지를 설정하였다.

흠이 없는 CHL/IU 세포를 지름 60㎜ 의 세포배양용 디쉬에 5×10³세포/디쉬 파종하고, 신생 송아지 혈청 (산코순약사 제조) 을 10v/v% 첨가한 이글 MEM 배지 (닛스이제약사 제조) 를 사용하여 37℃, 탄산 가스 농도 5% 로 3일간 배양하였다. 배양 종료 후에 배지를 제거하고, 연속처리법의 경우에는 용매 또는 상기 설정농도가 되는 농도로 시험 화합물을 함유하는 신선배지 5㎖ 를, 단시간처리법이고 또한 S9mix 를 첨가하지 않은 경우에는 상기와 같은 신선배지 3㎖ 를, 단시간처리법이고 또한 S9mix 를 첨가하는 경우에는 상기와 같은 신선배지 2.5㎖ 에 S9mix 0.5㎖ 를 첨가한 신선배지 3㎖ 를 각각 디쉬에 첨가하였다. 단시간처리법의 경우에는 6시간 처리한 후에 배지를 제거하고, Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺ 를 함유하지 않는 생리적 인산 완충액 2㎖ 로 세정하고, 시험 화합물을 함유하지 않는 신선배지 5㎖ 를 첨가하여 18시간 배양하였다. 또 연속처리법에서는 24시간 배양하였다. 단시간처리법 및 연속처리법 모두 배양종료 2시간 전에 10㎍/㎖ 의 콜세미드 용액 50㎕ 를 첨가하였다. 배양 종료 후에 0.25% 트립신 용액을 사용하여 세포를 박리하고 원심관으로 옮겼다. 세포현탁액을 1000rpm 으로 5분간 원심 분리하여 상청을 제거한 후에 0.075M 염화칼륨 수용액 3㎖ 를 첨가하여 37℃ 에서 15분간 저장 처리하였다. 원심분리로 저장액을 제거한 후에 고정액 (메탄올：아세트산＝3：1) 으로 고정시켰다. 고정시킨 세포현탁액을 슬라이드 유리에 적하한 후에 2% 김자액으로 염색하였다. 1용량당 100개의 분열 중기 세포를 광학현미경으로 관찰하여, 염색체의 구조 이상 및 수적 이상이 있는 세포수를 계측하였다. 염색체 이상 유발 작용의 유무는 용매 대조에서의 염색체 이상이 있는 세포의 비율이 5% 이하인 경우를 음성, 5∼10% 인 경우를 의(疑)양성, 또한 10% 이상인 경우를 양성이라고 판정하였다. 시험결과를 상기 시험 (6) 의 시험결과와 함께 하기 표 5 에 나타낸다.

화합물의 실시예 번호	Ames 시험	염색체 이상 시험
화합물의 실시예 번호	Ames 시험	구조 이상	수적 이상
실시예 24	음성	음성	음성
실시예 37	음성	음성	음성
실시예 45	음성	음성	음성

상기한 바와 같이, 본 발명의 상기 식 (Ⅰ) 의 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염은, 우수한 스테로이드술파타아제 저해활성을 갖고 있고, 더구나 에스트로겐 작용 및 유전 독성은 나타내지 않기 때문에, 인간 그 외의 포유동물의 병의 예방, 치료, 처치를 위해, 스테로이드술파타아제 조해제로서 경구투여 또는 비경구 투여 (예를 들어, 근육주사, 정맥주사, 직장 투여, 경피 투여 등) 할 수 있다.

본 발명의 화합물은, 약제로서 사용하는 경우 그 용도에 따라 고체형태 (예를 들어, 정제, 경캡슐제, 연캡슐제, 과립제, 산제, 세립제, 환제, 트로키정 등), 반고체 형태 (예를 들어, 좌제, 연고 등) 또는 액체형태 (예를 들어, 주사제, 유제, 현탁액, 로션, 스프레이 등) 중 어느 하나의 제제형태로 조제하여 사용할 수 있다. 그리고, 상기 제제에 사용할 수 있는 무독성의 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 교미교취제, 유화제 등) 으로는, 예를 들어 전분, 젤라틴, 포도당, 유당, 과당, 말토오스, 탄산마그네슘, 탤크, 스테아르산마그네슘, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌글리콜, p-히드록시벤조산알킬에스테르, 시럽, 에탄올, 프로필렌글리콜, 바셀린, 카보왁스, 글리세린, 참기름, 파나세이트, 염화나트륨, 아황산나트륨, 인산나트륨, 시트르산 등을 들 수 있다. 그 약제는 또한 치료학적으로 유용한 다른 약제를 함유할 수도 있다.

그 약제 중에서 본 발명의 화합물의 함유량은 그 제형 등에 따라 바꿀 수 있지만, 일반적으로는 고체 및 반고체형태인 경우에는 0.1∼50중량% 의 농도로, 그리고 액체형태인 경우에는 0.05∼10중량% 의 농도로 함유하고 있는 것이 바람직하다.

본 발명의 화합물의 투여량은, 대상으로 하는 인간을 비롯한 온혈동물의 종류, 투여경로, 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 광범위하게 바꿀 수 있다. 일반적으로는, 1일당 0.01∼5㎎/㎏, 바람직하게는 0.02∼2㎎/㎏ 의 범위 내로 할 수 있지만, 그러나 환자의 증상의 경중, 의사의 진단 등에 따라 상기 범위의 하한보다도 적은 양 또는 상한보다도 많은 양을 투여하는 것은 물론 가능하다. 상기 투여량은 1일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

이하, 실시예에 의해 본 발명을 더 구체적으로 설명한다.

실시예 1

4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 142㎎ 을 N,N-디메틸아세트아미드 0.9㎖ 에 용해하고, 빙랭 하에서 술파모일클로라이드 210㎎ 을 첨가하여 실온 하에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 한 후 생성물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조(粗)생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：아세톤＝13：7) 로 정제하여 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 100㎎ 을 얻었다.

실시예 2

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 28㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 27㎎ 을 얻었다.

실시예 3

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(4-히드록 시페닐)-1-이소발레릴피페라진 124㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：테트라히드로푸란＝3：1) 로 정제하여 4-(4-이소발레릴피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 98㎎ 을 얻었다.

실시예 4

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-벤조일-4-(4-히드록시페닐)피페라진 134㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝14：1) 로 정제하여 4-(4-벤조일피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 146㎎ 을 얻었다.

실시예 5

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진 200㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：테트라히드로푸란＝3：1) 로 정제하여 4-[4-(4-클로로페닐아세틸)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 31㎎ 을 얻었다.

실시예 6

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-벤질술포닐-4-(4-히드록시페닐)피페라진 159㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝14：1) 로 정제하여 4-(4-벤질술포닐피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 105㎎ 을 얻었다.

실시예 7

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-메틸-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 132㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：테트라히드로푸란＝3：1) 로 정제하여 2-메틸-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 38㎎ 을 얻었다.

실시예 8

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 3-메틸-4-(4- 페네틸피페라진-1-일)페놀 413㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：테트라히드로푸란＝3：1) 로 정제하여 3-메틸-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 280㎎ 을 얻었다.

실시예 9

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 5-히드록시-2-(4-페닐피페리디노)벤조니트릴 40㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：아세톤＝15：1) 로 정제하여 3-시아노-4-(4-페닐피페리디노)페닐-O-술파메이트 23㎎ 을 얻었다.

실시예 10

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-(4-벤질피페리디노)-5-히드록시벤조니트릴 37㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：아세톤＝15：1) 로 정제하여 4-(4-벤질피페리디노)-3-시아노페닐-O-술파메이트 33㎎ 을 얻었다.

실시예 11

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 5-히드록시-2-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]벤조니트릴 141㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：아세톤＝18：1) 로 정제하여 3-시아노-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트 136㎎ 을 얻었다.

실시예 12

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 5-히드록시-2-(4-페네틸피페라진-1-일)벤조니트릴 116㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 3-시아노-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 94㎎ 을 얻었다.

실시예 13

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-5-히드록시벤조니트릴 246㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 3-시아노-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 252㎎ 을 얻었다.

실시예 14

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-클로로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 87㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 2-클로로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 47㎎ 을 얻었다.

실시예 15

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-클로로-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]페놀염산염 200㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하 여 2-클로로-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 186㎎ 을 얻었다.

실시예 16

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-[4-(3-클로로-4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-1-페닐에탄-1-온 24㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 2-클로로-4-[4-(2-페닐-2-옥소에틸)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 19㎎ 을 얻었다.

실시예 17

2-클로로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 150㎎, N,N-디메틸아세트아미드 1.4㎖ 및 트리에틸아민 220㎕ 의 혼합물에 빙랭 하에서 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 122㎎ 을 첨가하여 같은 온도에서 1.3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 술파모일클로라이드 243㎎ 을 첨가하고 실온으로 되돌려 2.7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 아세트산에틸을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용 액으로 약알칼리성으로 하였다. 유기층을 분리 채취하여 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝20：1) 로 정제하여 2-클로로-4-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 129㎎ 을 얻었다.

실시예 18

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 3-클로로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 26㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝13：1) 로 정제하여 3-클로로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 27㎎ 을 얻었다.

실시예 19

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-플루오로-4-(4-옥틸피페라진-1-일)페놀 248㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝13：1) 로 정제하여 2-플루오로-4-(4-옥틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 245㎎ 을 얻었다.

실시예 20

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀 73㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 4-[4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 72㎎ 을 얻었다.

실시예 21

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-플루오로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 172㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 2-플루오로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 154㎎ 을 얻었다.

실시예 22

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-[2-(4-클로로페닐)에틸]피페라진-1-일]-2-플루오로페놀 254㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：테트라히드로푸란＝4：1) 로 정제하여 4-[4-[2-(4-클로로페닐)에틸]피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 69㎎ 을 얻었다.

실시예 23

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(3-시클로펜틸프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀염산염 200㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 4-[4-(3-시클로펜틸프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 175㎎ 을 얻었다.

실시예 24

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(3-시클 로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀염산염 1.17g 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 1.13g 를 얻었다.

실시예 25

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀 197㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 228㎎ 을 얻었다.

실시예 26

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2-플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]페놀 217㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：아세톤＝3：1) 로 정제하여 2-플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 83㎎ 을 얻었다.

실시예 27

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-(4-tert-부틸페닐)-4-[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-1-부타논염산염 190㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 아세트산에틸 속에서 열(熱)현탁하여 4-[[4-(4-tert-부틸페닐)-4-옥소부틸]피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 119㎎ 을 얻었다.

실시예 28

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-발레릴피페라진 56㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 2-플루오로-4-(4-발레릴피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 15㎎ 을 얻었다.

실시예 29

실시예 17 에 있어서, 2-클로로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 및 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 대신에 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 150㎎ 및 4-클로로벤조일클로라이드 86㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성 물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝18：1) 로 정제하여 2-플루오로-4-[4-(4-클로로벤조일)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 119㎎ 을 얻었다.

실시예 30

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 N,N-디에틸-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-피페라진카르복사미드 156㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝13：1) 로 정제하여 4-[4-(N,N-디에틸카르바모일)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 24㎎ 을 얻었다.

실시예 31

실시예 17 에 있어서, 2-클로로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 및 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 대신에 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 200㎎ 및 펜틸술포닐클로라이드 181㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 2-플루오로-4-(4-펜틸술포닐피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 169㎎ 을 얻었다.

실시예 32

실시예 17 에 있어서, 2-클로로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 대신에 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 150㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝18：1) 로 정제하여 4-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 115㎎ 을 얻었다.

실시예 33

실시예 17 에 있어서, 2-클로로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 및 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 대신에 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 190㎎ 및 4-클로로벤질술포닐클로라이드 153㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-[4-[(4-클로로페닐)메틸술포닐]피페라진-1-일]-2-플루오로페닐-O-술파메이트 196㎎ 을 얻었다.

실시예 34

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 3-플루오로- 4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 175㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝14：1) 로 정제하여 3-플루오로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 138㎎ 을 얻었다.

실시예 35

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(4-벤질피페리디노)-2,5-디플루오로페놀 138㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-(4-벤질피페리디노)-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 173㎎ 을 얻었다.

실시예 36

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페리디노]-2,5-디플루오로페놀 599㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝3：1) 로 정제하여 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 223㎎ 을 얻었다.

실시예 37

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페놀 66㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：아세톤＝19：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트 70㎎ 을 얻었다.

실시예 38

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 (Z)-2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐-1-프로펜-1-일)피페리디노]페놀 48㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝3：1) 로 정제하여 (Z)-2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐-1-프로펜-1-일)피페리디노]페닐-O-술파메이트 18㎎ 을 얻었다.

실시예 39

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-(2,5-디플 루오로-4-히드록시페닐)-N-(1-에틸프로필)-4-피페리딘카르복사미드 92㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 4-[4-[N-(1-에틸프로필)카르바모일]피페리디노]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 63㎎ 을 얻었다.

실시예 40

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-[1-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-피페리딜카르보닐]피페리딘 172㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝14：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-[4-(피페리디노카르보닐)피페리디노]페닐-O-술파메이트 125㎎ 을 얻었다.

실시예 41

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(4-데실피페라진-1-일)-2,5-디플루오로페놀 64㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 4-(4-데실피페 라진-1-일)-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 61㎎ 을 얻었다.

실시예 42

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페놀 85㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 4-[4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 86㎎ 을 얻었다.

실시예 43

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 2,5-디플루오로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 467㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：테트라히드로푸란＝4：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 406㎎ 을 얻었다.

실시예 44

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(3-시클로펜틸프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페놀 80㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 4-[4-(3-시클로펜틸프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 86㎎ 을 얻었다.

실시예 45

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페놀 190㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 아세트산에틸：헥산＝2：1) 로 정제하여 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 167㎎ 을 얻었다.

실시예 46

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-[4-(4-시클로헥실부틸)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페놀 122㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝11：1) 로 정제하여 4-[4-(4-시클로헥실부틸)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 95㎎ 을 얻었다.

실시예 47

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 3-[4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-1-페닐프로판-1-온 334㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 아세트산에틸：헥산＝2：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-[4-(3-옥소-3-페닐프로필)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 96㎎ 을 얻었다.

실시예 48

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-(4-tert-부틸페닐)-4-[4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-1-부타논 213㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 아세트산에틸) 로 정제하여 4-[4-[4-(4-tert-부틸페닐)-4-옥소부틸]피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 115㎎ 을 얻었다.

실시예 49

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-데카노일-4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진 265㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝17：1) 로 정제하여 4-(4-데카노일피페라진-1-일)-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 247㎎ 을 얻었다.

실시예 50

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-(4-tert-부틸벤조일)-4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진 200㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝18：1) 로 정제하여 4-[4-(4-tert-부틸벤조일)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 199㎎ 을 얻었다.

실시예 51

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-페닐프로파노일)피페라진 243㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로파노일)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 228㎎ 을 얻었다.

실시예 52

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(2,5-디플 루오로-4-히드록시페닐)-1-(옥틸술포닐)피페라진 247㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝23：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-[4-(옥틸술포닐)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 192㎎ 을 얻었다.

실시예 53

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(2,4,6-트리메틸페닐술포닐)피페라진 124㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝24：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-[4-(1,3,5-트리메틸페닐술포닐)피페라진-1-일]페닐-O-술파메이트 119㎎ 을 얻었다.

실시예 54

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(4-플루오로페닐술포닐)피페라진 207㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝20：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-[4-(4-플루오로페닐술포닐)피페라진-1-일]페닐-O-술 파메이트 201mg 을 얻었다.

실시예 55

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-(4-클로로페닐술포닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)피페라진 150㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 4-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 175㎎ 을 얻었다.

실시예 56

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 1-(4-클로로벤질술포닐)-4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진 380㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 아세트산에틸：헥산＝1：1) 로 정제하여 4-[(4-클로로벤질술포닐)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 144㎎ 을 얻었다.

실시예 57

실시예 1 에 있어서, 4-(4-이소부틸피페라진-1-일)페놀 대신에 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-페네틸술포닐피페라진 150㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝20：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-(4-페네틸술포닐피페라진-1-일)페닐-O-술파메이트 166㎎ 을 얻었다.

실시예 58

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 100㎎ 을 테트라히드로푸란 0.56㎖ 에 용해하고 실온 하에서 진한 염산 30㎕ 를 첨가하였다. 1.7시간 교반한 후, 석출한 결정을 여과 채취하였다. 테트라히드로푸란 4㎖ 로 세정한 후, 감압 하에서 가열건조시켜 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 염산염 52㎎ 을 얻었다.

실시예 59

실시예 37 에서 합성한 2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트 205㎎ 을 tert-부틸메틸에테르 3㎖ 에 용해하고, 여기에 벤젠술폰산 1수화물 102㎎ 을 첨가하여 실온 하에서 30분 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하여 tert-부틸메틸에테르 3㎖ 로 세정한 후 건조시켜 2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트벤젠술폰산염의 조결정 251㎎ 을 얻었다. 이 조결정 100㎎ 을 아세톤 1㎖ 에 첨가하여 가열환류하고, 가열을 중지시킨 후 헵탄 0.7㎖ 를 첨가하여 70분간 실온 하에서 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하여 아세톤과 헵탄의 혼합용액 (1：1) 2㎖ 으로 세정한 후 건조시켜 2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페닐-O-술파메이트벤젠술폰산염의 결정 58㎎ 을 얻었다.

실시예 60

실시예 55 로 합성한 4-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트 100㎎ 의 아세트산에틸 1.5㎖ 용액을 50℃ 로 가열하고, 4N-염산/아세트산에틸 107㎕ 를 첨가하여 실온에서 13분 교반하였다. 석출한 결정을 여과 채취하여 아세트산에틸과 헵탄의 혼합용액 (1：1) 2㎖ 로 세정한 후 건조시켜, 4-[4-(4-클로로페닐술포닐)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페닐-O-술파메이트염산염 61㎎ 을 얻었다.

제조예 1

1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 264㎎, 테트라히드로푸란 1.3㎖ 및 탄산칼륨 304㎎ 의 혼합물에, 빙랭 하에서 (2-브로모에틸)벤젠 150㎕ 를 가하였다. 4.5시간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 생성물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진의 조생성물 268㎎ 을 얻었다.

제조예 2

1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 165㎎ 을 1,2-디클로로에탄 1.5㎖ 에 용해하고, 빙랭 하에서 3브롬화붕소 132㎕ 를 첨가하였다. 실온으로 되돌려 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하여 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 28㎎ 을 얻었다.

제조예 3

1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 264㎎ 에 피리딘 2.6㎖ 와 이소발레릴클로라이드 134㎕ 를 첨가하여 2.4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 넣고 생성물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 1-이소발레릴-4-(4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 138㎎ 을 얻었다.

제조예 4

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-이소발레릴-4-(4-메톡시페닐)피페라진 138㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-(4-히드록시페닐)-1-이소발레릴피페라진의 조생성물 124㎎ 을 얻었다.

제조예 5

제조예 3 에 있어서, 이소발레릴클로라이드 대신에 벤조일클로라이드 128㎕ 를 사용하여 동일하게 조작해서 1-벤조일-4-(4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 199㎎ 을 얻었다.

제조예 6

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-벤조일-4-(4-메톡시페닐)피페라진 193㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：아세톤＝4：1) 로 정제하여 1-벤조일-4-(4-히드록시페닐)피페라진 141㎎ 을 얻었다.

제조예 7

4-클로로벤젠아세틸클로라이드 378㎎ 의 N,N-디메틸아세트아미드 2㎖ 의 용액에, 빙랭 하에서 4-(피페라진-1-일)페놀 356㎎ 을 첨가하여 실온 하에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 묽은 염산을 가한 후, 생성물을 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1：1) 으로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 증류 제거하여, 1-(4-클로로페닐아세틸)-4-(4-히드록시페닐)피페라진의 조생성물 421㎎ 을 얻었다.

제조예 8

제조예 7 에 있어서, 4-클로로벤젠아세틸클로라이드 대신에 벤질술포닐클로라이드 381㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-벤질술포닐-4-(4-히드록시페닐)피페라진의 조생성물 200㎎ 을 얻었다.

제조예 9

5-브로모-2-메톡시톨루엔 402㎎, 1-(2-페네틸)피페라진 1.142g, 나트륨 tert-부톡사이드 270㎎, (R)-BINAP 38mg, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) 15㎎ 및 톨루엔 20㎖ 의 혼합물을 질소분위기 하에서 10.6시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 생성물을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：아세톤＝12：1) 로 정제하여 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 338㎎ 을 얻었다.

제조예 10

1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 327㎎ 과 염화피리디늄 731㎎ 의 혼합물을 210℃ 로 가열하여 1시간 교반하였다. 반응액에 톨루엔 1㎖ 를 넣어 희석한 후, 포화 식염수를 첨가하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 한 후, 생성물을 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1：1) 으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15 ：1) 로 정제하여 2-메틸-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 141㎎ 을 얻었다.

제조예 11

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 대신에 2-브로모-5-메톡시톨루엔 402㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 523㎎ 을 얻었다.

제조예 12

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 512㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 3-메틸-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 417㎎ 을 얻었다.

제조예 13

2-플루오로-5-메톡시벤조니트릴 400㎎, N,N-디메틸아세트아미드 5.2㎖, 탄산 칼륨 878㎎ 및 4-페닐피페리딘 1.026g 의 혼합물을 110℃ 에서 14시간, 130℃ 에서 5시간, 추가로 150℃ 에서 2.7시간 가열교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 생성물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝6：1) 로 정제하여 5-메톡시-2-(4-페닐피페리디노)벤조니트릴 343㎎ 을 얻었다.

제조예 14

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 5-메톡시-2-(4-페닐피페리디노)벤조니트릴 99㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝2：1) 로 정제하여 5-히드록시-2-(4-페닐피페리디노)벤조니트릴 42㎎ 을 얻었다.

제조예 15

제조예 13 에 있어서, 4-페닐피페리딘 대신에 4-벤질피페리딘 1.1㎖ 를 사용하여 동일하게 조작해서 2-(4-벤질피페리디노)-5-메톡시벤조니트릴 280㎎ 을 얻었다.

제조예 16

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 2-(4-벤질피페리디노)-5-메톡시벤조니트릴 99㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝2：1) 로 정제하여 2-(4-벤질피페리디노)-5-히드록시벤조니트릴 40㎎ 을 얻었다.

제조예 17

제조예 13 에 있어서, 4-페닐피리딘 대신에 4-(3-페닐프로필)피페리딘 1.115g 을 사용하여 동일하게 조작해서 5-메톡시-2-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]벤조니트릴 291㎎ 을 얻었다.

제조예 18

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 5-메톡시-2-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]벤조니트릴 290㎎ 을 사용하여 동일하게 조 작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝3：1) 로 정제하여 5-히드록시-2-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]벤조니트릴 145㎎ 을 얻었다.

제조예 19

제조예 13 에 있어서, 4-페닐피페리딘 대신에 피페라진 2염산염 7.036g (6당량) 을 사용하여 동일하게 조작해서 5-메톡시-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 485㎎ 을 얻었다.

제조예 20

제조예 1 에서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 대신에 5-메톡시-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 483㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 5-메톡시-2-(4-페네틸피페라진-1-일)벤조니트릴의 조생성물 739㎎ 을 얻었다.

제조예 21

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 5-메톡시-2-(4-페네틸피페라진-1-일)벤조니트릴 257㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 5-히드록시-2-(4-페네틸피페라진-1-일)벤조니트릴 124㎎ 을 얻었다.

제조예 22

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염, (2-브로모에틸)벤젠 및 테트라히드로푸란 대신에 5-메톡시-2-(피페라진-1-일)벤조니트릴 599㎎, 메틸술폰산(3-시클로헥실프로필) 608㎎ 및 N,N-디메틸포름아미드 6.8㎖ 를 각각 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 아세트산에틸：헥산＝1：1) 로 정제하여 2-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-5-메톡시벤조니트릴 439㎎ 을 얻었다.

제조예 23

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 2-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-5-메톡시벤조니트릴 430㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 2-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-5-히드록시벤조니트릴 256㎎ 을 얻었다.

제조예 24

2-클로로-4-니트로페놀 2.761g, 클로로메틸메틸에테르 2.4㎖, 아세톤 16㎖ 및 탄산칼륨 3.1g 의 혼합물을 5시간 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 생성물을 디에틸에테르로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 2-클로로-1-메톡시메톡시-4-니트로벤젠의 조생성물 3.091g 을 얻었다.

제조예 25

2-클로로-1-메톡시메톡시-4-니트로벤젠 3.091g, 아세트산에틸 40㎖, 에탄올 40㎖ 및 5% 팔라듐탄소 158㎎ 의 혼합물을 22시간 상압 수소 하에서 교반하였다. 불용물을 여과 채취하여 제거하고 여과액을 증류 제거하여 3-클로로-4-메톡시메톡시아닐린의 조생성물 2.588g 을 얻었다.

제조예 26

3-클로로-4-메톡시메톡시아닐린 2.197g, 비스(2-클로로에틸)아민염산염 2.092g, 탄산나트륨 2.485g 및 에탄올 13㎖ 의 혼합물을 22시간 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 생성물을 아세트산에틸-테트라히드로푸란 (1：1) 으로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하여 1-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)피페라진의 조생성물 2.914g 을 얻었다.

제조예 27

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 대신에 1-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)피페라진 924㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：아세톤＝8：1) 로 정제하여 1-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 217㎎ 을 얻었다.

제조예 28

1-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 214㎎ 에 2-프로판올 1㎖ 와 테트라히드로푸란 1㎖ 를 첨가하고 빙랭하여 진한 염산 0.5㎖ 를 첨가하였다. 실온으로 되돌려 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약알칼리성으로 하여, 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로 포름：아세톤＝5：1) 로 정제하여 2-클로로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 93㎎ 을 얻었다.

제조예 29

제조예 9 에 있어서 5-브로모-2-메톡시톨루엔 대신에 1-벤질옥시-4-브로모-2-클로로벤젠 861㎎ 을, 1-페네틸피페라진 대신에 1-(3-시클로헥실프로필)피페라진 730㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 1.24g 을 얻었다.

제조예 30

1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 1.21g 을 아세트산 6.0㎖ 에 현탁하고 진한 염산 2.83㎖ 를 첨가하여 2시간 가열환류하였다. 방랭한 후 용매를 감압증류 제거하여 결정을 아세톤으로 세정한 후, 60℃에서 감압 건조시켜 2-클로로-4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]페놀염산염 760㎎ 을 얻었다.

제조예 31

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 (2-브로모에틸)벤젠 대신에 1-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)피페라진 924㎎ 및 2-브로모아세토페논 789㎎ 을 각각 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：아세톤＝20：1) 로 정제하여 2-[4-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-페닐에탄-1-온 225㎎ 을 얻었다.

제조예 32

제조예 28 에 있어서, 1-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 2-[4-(3-클로로-4-메톡시메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-페닐에탄-1-온 221㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름： 아세톤＝6：1) 로 정제하여 2-[4-(3-클로로-4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-1-페닐에탄-1-온 26㎎ 을 얻었다.

제조예 33

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 및 1-(2-페네틸)피페라진 대신에 1-벤질옥시-4-브로모-2-클로로벤젠 7.138g 및 피페라진 12.404g 을 각각 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：메탄올＝5：2) 로 정제하여 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)피페라진 4.739g 을 얻었다.

제조예 34

1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)피페라진 4.739g 에 아세트산 20㎖ 과 진한 염산 10㎖ 를 첨가하여 1.5시간 가열환류시켰다. 반응액을 방랭한 후, 감압가열 하에서 용매를 증류 제거하였다. 조생성물을 테트라히드로푸란에 현탁시켜 여과 채취하였다. 테트라히드로푸란으로 세정한 후 감압가열 건조시켜 2-클로로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 4.050g 을 얻었다.

제조예 35

4-브로모-3-클로로페놀 2.5g, 탄산칼륨 2.165g 및 N,N-디메틸포름아미드 26 ㎖ 의 혼합물에, 빙랭 하에서 벤질클로라이드 1.8㎖ 를 가하였다. 실온으로 되돌려 23시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 생성물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝10：1) 로 정제하여 4-벤질옥시-1-브로모-2-클로로벤젠 3.029g 을 얻었다.

제조예 36

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 대신에 4-벤질옥시-1-브로모-2-클로로벤젠 595㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：아세톤＝10：1) 로 정제하여 1-(4-벤질옥시-2-클로로페닐)-4-페네틸피페라진 67㎎ 을 얻었다.

제조예 37

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 1-(4-벤질옥시-2-클로로페닐)-4-페네틸피페라진 65㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝17： 1) 로 정제하여 3-클로로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 29㎎ 을 얻었다.

제조예 38

1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 286㎎, 탄산칼륨 138㎎, 요오드화나트륨 225㎎, N,N-디메틸포름아미드 2.5㎖ 및 n-옥틸브로미드 173㎕ 의 혼합물을 100℃ 하에 2시간 가열교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 생성물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-옥틸피페라진의 조생성물 369㎎ 을 얻었다.

제조예 39

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-옥틸피페라진 365㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 2-플루오로-4-(4-옥틸피페라진-1-일)페놀의 조생성물 252㎎ 을 얻었다.

제조예 40

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 (2-브로모에틸)벤젠 대신에 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 456㎎ 및 2-시클로헥실에틸브로미드 377㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：메탄올＝30：1) 로 정제하여 1-(2-시클로헥실에틸)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 229㎎ 을 얻었다.

제조예 41

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(2-시클로헥실에틸)-4-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 218㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝18：1) 로 정제하여 4-[4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀 77㎎ 을 얻었다.

제조예 42

제조예 26 에 있어서, 3-클로로-4-메톡시메톡시아닐린 대신에 3-플루오로-p-아니시딘 1.412g 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페라딘의 조생성물 1.986g 을 얻었다.

제조예 43

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 대신에 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 1g 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：아세톤＝6：1) 로 정제하여 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 493㎎ 을 얻었다.

제조예 44

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 482㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝17：1) 로 정제하여 2-플루오로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 175㎎ 을 얻었다.

제조예 45

제조예 38 에 있어서, n-옥틸브로미드 대신에 1-(2-브로모에틸)-4-클로로벤젠 235㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-[2-(4-클로로페닐)에틸]피페라진의 조생성물 377㎎ 을 얻었다.

제조예 46

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-[2-(4-클로로페닐)에틸]피페라진 373㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-[4-[2-(4-클로로페닐)에틸]피페라진-1-일]-2-플루오로페놀의 조생성물 257㎎ 을 얻었다.

제조예 47

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 2-브로모에틸)벤젠 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 368㎎ 및 메탄술폰산(3-시클로펜틸프로필) 319㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-(3-시클로펜틸프로필)피페라진의 조생성물 505㎎ 을 얻었다.

제조예 48

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-(3-시클로펜틸프로필)피페라진 494㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-[4-(3-시클로펜틸프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀염산염 398㎎ 을 얻었다.

제조예 49

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 및 1-(2-페닐에틸)피페라진 대신에 1-벤질옥시-4-브로모-2-플루오로벤젠 1.42g 및 1-(3-시클로헥실프로필)피페라진 1.28g 을 사용하여 동일하게 조작하여 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진의 조생성물 2.31g 을 얻었다.

제조예 50

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 (2-브로모에틸)벤젠 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 1.33g 및 메탄술폰산(3-시클로헥실프로필) 1.02g 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페 닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진의 조생성물 1.89g 을 얻었다.

제조예 51

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 1.45g 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀염산염 1.17g 을 얻었다.

제조예 52

4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀염산염 1.45g 을 아세트산에틸에 현탁하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 수산화나트륨 2 알(粒)을 차례로 첨가하여 분배하였다. 아세트산에틸층을 포화 식염수로 세정후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2-플루오로페놀 910mg 을 얻었다.

제조예 53

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 및 1-(2-페네틸)피페라진 대 신에 1-벤질옥시-4-브로모-2-플루오로벤젠 6.742g 및 피페라진 12.404g 을 각각 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：메탄올＝2：1) 로 정제하여 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 3.716g 을 얻었다.

제조예 54

제조예 38 에 있어서, n-옥틸브로미드 대신에 3-페닐프로필브로미드 151㎕ 를 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)피페라진의 조생성물 401㎎ 을 얻었다.

제조예 55

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-4-(3-페닐프로필)피페라진 394㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝10：1) 로 정제하여 2-플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페라진-1-일]페놀 224㎎ 을 얻었다.

제조예 56

제조예 38 에 있어서, 옥틸브로미드 대신에 4-클로로-1-(4-tert-부틸페닐)-1-부타논 239㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 4-[4-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1-(4-tert-부틸페닐)-1-부타논의 조생성물 285㎎ 을 얻었다.

제조예 57

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 4-[4-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1-(4-tert-부틸페닐)-1-부타논 274㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-tert-부틸페닐)-4-[4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-1-부타논염산염 191㎎ 을 얻었다.

MS(m/z): 398(M⁺·xHCl)

제조예 58

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 286㎎ 및 발레릴클로라이드 131㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작해서 4-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-1-발레릴피페라진의 조생성물 367㎎ 을 얻었다.

제조예 59

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 4-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-1-발레릴피페라진 367㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-발레릴피페라진 61㎎ 을 얻었다.

제조예 60

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 300㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페놀염산염 267㎎ 을 얻었다.

제조예 61

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 286㎎ 및 디에틸카르바모일클로라이드 139㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작해서 N,N-디에틸-4-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-1-피페라진카르복사미드의 조생성물 370㎎ 을 얻었다.

제조예 62

제조예 30 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-클로로페닐)-4-(3-시클로헥실프로필)피페라진 대신에 N,N-디에틸-4-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)-1-피페라진카르복사미드 365㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 N,N-디에틸-4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)-1-피페라진카르복사미드 160㎎ 을 얻었다.

제조예 63

제조예 26 에 있어서, 3-클로로-4-메톡시메톡시아닐린 대신에 2-플루오로-p-아니시딘 1.123g 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 1.734g 을 얻었다.

제조예 64

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 대신에 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 1g 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：아세톤＝6：1) 로 정제하여 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 374㎎ 을 얻었다.

제조예 65

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 367㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝17：1) 로 정제하여 3-플루오로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 178㎎ 을 얻었다.

제조예 66

제조예 9 에 있어서 5-브로모-2-메톡시톨루엔 대신에 4-브로모-2,5-디플루오로아니솔 446㎎ 을 1-페네틸피페라진 대신에 4-벤질피페리딘 2.30㎖ 를 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝4：1) 로 정제하여 4-벤질-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 304㎎ 을 얻었다.

제조예 67

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 4-벤질-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 300㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝4：1) 로 정제하여 4-(4-벤질피페리디노)-2,5-디플루오로페놀 138㎎ 을 얻었다.

MS(m/z): 303(M⁺)

제조예 68

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 및 1-페네틸피페라진 대신에 4-브로모-2,5-디플루오로아니솔 338㎎ 및 4-(3-시클로헥실프로필)피페리딘 953㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝3：1) 로 정제하여 4-(3-시클로헥실프로필)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 523㎎ 을 얻었다.

제조예 69

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 4-(3-시클로헥실프로필)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘 246㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 조생성물로서 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페리디노]-2,5-디플루오로페놀 599㎎ 을 얻었다.

제조예 70

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 및 1-(2-페네틸)피페라진 대신에 4-브로모-2,5-디플루오로아니솔 446㎎ 및 4-(3-페닐프로필)피페리딘 1.220g 을 각각 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝8：1) 로 정제하여 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-페닐프로필)피페리딘 233㎎ 을 얻었다.

제조예 71

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-페닐프로필)피페리딘 230㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝3：1) 로 정제하여 2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐프로필)피페리디노]페놀 71㎎ 을 얻었다.

제조예 72

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 대신에 4-브로모-2,5-디플루오로아니솔 1.115g, 1-페네틸피페라진 대신에 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 859㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토 그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝3：1) 로 정제하여 8-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1, 4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 455㎎ 을 얻었다.

제조예 73

8-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸 8g, p-톨루엔술폰산·1수화물 11.8g, 아세톤 1.4ℓ 및 물 140㎖ 의 혼합물을 5시간 환류하였다. 방랭후 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-온 6.967g 을 얻었다.

제조예 74

메톡시메틸트리페닐포스포늄클로라이드 1.114g 을 넣은 반응용기를 질소로 치환하여 무수 테트라히드로푸란 2㎖ 를 가한 후, 실온에서 1.57 Mn-부틸리튬헥산 용액 2㎖ 를 적하하였다. 실온에서 10분간 교반후, 반응 혼합물에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-온 676㎎ 및 무수 테트라히드로푸란 0.5㎖ 의 혼합물을 적하하여 실온 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝10：1) 로 정제하여 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시메틸렌피페리딘 257㎎ 을 얻었다.

제조예 75

1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-메톡시메틸렌피페리딘 89㎎, 테트라히드로푸란 1.58㎖ 및 진한 염산 0.12㎖ 의 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-피페리딘카르브알데히드 86㎎ 을 얻었다.

제조예 76

제조예 74 에 있어서 메톡시메틸트리페닐포스포늄클로라이드 및 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-온 대신에 브롬화페네틸트리페닐포스포늄 133㎎ 및 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-피페리딘카르브알데히드 35㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝10：1) 로 정제하여 (Z)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-페닐-1-프로펜-1-일)피 페리딘 37㎎ 을 얻었다.

제조예 77

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 (Z)-1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-(3-페닐-1-프로펜-1-일)피페리딘 18㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 조생성물로서 (Z)-2,5-디플루오로-4-[4-(3-페닐-1-프로펜-1-일)피페리디노]페놀 48㎎ 을 얻었다.

제조예 78

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 및 1-(2-페네틸)피페라진 대신에 4-브로모-2,5-디플루오로아니솔 4.460g 및 이소니페코틴산에틸 3.70㎖ 를 각각 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝6：1) 로 정제하여 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복실산에틸 2.465g 을 얻었다.

제조예 79

1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복실산에틸 1.196g, 수산화 칼륨 782㎎, 에탄올 11㎖ 및 물 0.6㎖ 의 혼합물을 1.5시간 가열환류시켰다. 빙랭 하에서 반응액에 묽은 염산을 첨가하여 산성으로 하였다. 생성물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복실산의 조생성물 1.036g 을 얻었다.

제조예 80

1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페리딘-4-카르복실산 170㎎, 톨루엔 3.5㎖, 피리딘 76㎕, N,N-디메틸포름아미드 1 방울 및 티오닐클로라이드 69㎕ 의 혼합물을 실온 하에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 빙랭 하에서 피리딘 1.9㎖ 와 1-에틸프로필아민 197㎕ 를 첨가하였다. 실온으로 되돌려 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 식염수에 넣고 생성물을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-N-(1-에틸프로필)-4-피페리딘카르복사미드의 조생성물 167㎎ 을 얻었다.

제조예 81

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-N-(1-에틸프로필)-4-피페리딘카르복사미드 167㎎ 을 사용 하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 1-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-N-(1-에틸프로필)-4-피페리딘카르복사미드 95㎎ 을 얻었다.

제조예 82

제조예 80 에 있어서, 1-에틸프로필아민 대신에 피페리딘 384㎕ 를 사용하여 동일하게 조작해서 1-[1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-피페리딜카르보닐]피페리딘의 조생성물 407㎎ 을 얻었다.

제조예 83

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-[1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-피페리딜카르보닐]피페리딘 406㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝12：1) 로 정제하여 1-[1-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-4-피페리딜카르보닐]피페리딘 178㎎ 을 얻었다.

제조예 84

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 (2-브로모에틸)벤젠 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 114㎎ 및 1-브로모데칸 114㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작해서 1-데실-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 179㎎ 을 얻었다.

제조예 85

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-데실-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 176㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝19：1) 로 정제하여 4-(4-데실피페라진-1-일)-2,5-디플루오로페놀 67㎎ 을 얻었다.

제조예 86

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 (2-브로모에틸)벤젠 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 342㎎ 및 메틸술폰산(2-시클로헥실에틸) 309㎎ 을 각각 사용하여 동일하게 조작해서 1-(2-시클로헥실에틸)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 476㎎ 을 얻었다.

제조예 87

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(2-시클로헥실에틸)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 250㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝13：1) 로 정제하여 4-[4-(2-시클로헥실에틸)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페놀 87㎎ 을 얻었다.

제조예 88

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔 대신에 4-브로모-2,5-디플루오로아니솔 446㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 클로로포름：아세톤＝12：1) 로 정제하여 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 576㎎ 을 얻었다.

제조예 89

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 571㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하 여 2,5-디플루오로-4-(4-페네틸피페라진-1-일)페놀 470㎎ 을 얻었다.

제조예 90

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 (2-브로모에틸)벤젠 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 342㎎ 및 메틸술폰산(3-시클로펜틸프로필) 309㎎ 을 각각 사용하여 동일하게 조작해서 1-(3-시클로펜틸프로필)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 486㎎ 을 얻었다.

제조예 91

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(3-시클로펜틸프로필)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 250㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝16：1) 로 정제하여 4-[4-(3-시클로펜틸프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페놀 83㎎ 을 얻었다.

제조예 92

제조예 38 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 및 n-옥틸브로미드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 228㎎ 및 3-시클로헥실프 로필클로라이드 161㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 아세트산에틸) 로 정제하여 1-(3-시클로헥실프로필)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 342㎎ 을 얻었다.

제조예 93

제조예 38 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 및 n-옥틸브로미드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 5.72g 및 메탄술폰산(3-시클로헥실프로필) 5.52g 을 사용하여 동일하게 조작해서 조생성물로서 1-(3-시클로헥실프로필)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 8.618g 을 얻었다.

제조예 94

p-톨루엔술폰산·1수화물 1.042g, 48% 브롬화수소산 0.62㎖, 피리딘 0.89㎖ 및 톨루엔 5㎖ 를 혼합하여 상압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 1-(3-시클로헥실프로필)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 322㎎ 및 톨루엔 5㎖ 를 첨가하여 상압 하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 200℃ 의 유욕 상 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방랭하고 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 아세트산에틸：헥산＝1：1) 로 정제하여 4-[4-(3-시클로헥실프로필)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페놀 134㎎ 을 얻었다.

제조예 95

제조예 1 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 2-브로모에틸)벤젠 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 342㎎ 및 메틸술폰산(4-시클로헥실부틸) 351㎎ 을 각각 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-시클로헥실부틸)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 532㎎ 을 얻었다.

제조예 96

제조예 10 에 있어서, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(4-시클로헥실부틸)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 482㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝16：1) 로 정제하여 4-[4-(4-시클로헥실부틸)피페라진-1-일]-2,5-디플루오로페놀 128㎎ 을 얻었다.

제조예 97

제조예 38 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 및 n-옥틸브 로미드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 228㎎ 및 3-클로로-1-페닐프로판-1-온 169㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 조생성물로서 3-[4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-페닐프로판-1-온 365㎎ 을 얻었다.

제조예 98

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 3-[4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일]-1-페닐프로판-1-온 344㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 조생성물로서 3-[4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-일]-1-페닐프로판-1-온 334㎎ 을 얻었다.

제조예 99

제조예 38 에 있어서, 1-(4-벤질옥시-3-플루오로페닐)피페라진 및 n-옥틸브로미드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 228㎎ 및 1-(4-tert-부틸페닐)-4-클로로부탄-1-온 239㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 아세트산에틸) 로 정제하여 1-(4-tert-부틸페닐)-4-[4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일]부탄-1-온 343㎎ 을 얻었다.

제조예 100

제조예 94 에 있어서, 1-(3-시클로헥실프로필)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 대신에 1-(4-tert-부틸페닐)-4-[4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진-1-일]부탄-1-온 330㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 아세트산에틸：헥산＝2：1) 로 정제하여 1-(4-tert-부틸페닐)-4-[4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진-1-일]부탄-1-온 146㎎ 을 얻었다.

제조예 101

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 228㎎ 및 데카노일클로라이드205㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작해서 1-데카노일-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 371㎎ 을 얻었다.

제조예 102

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-데카노일 -4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 371㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝19：1) 로 정제하여 1-데카노일-4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진 268㎎ 을 얻었다.

제조예 103

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 228㎎ 및 4-tert-부틸벤조일클로라이드 234㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-tert-부틸벤조일)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 433㎎ 을 얻었다.

제조예 104

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(4-tert-부틸벤조일)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 433㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-tert-부틸벤조일)-4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진의 조생성물 282㎎ 을 얻었다.

제조예 105

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 228㎎ 및 3-페닐프로피오닐클로라이드 178㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작해서 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-페닐프로파노일)피페라진의 조생성물 348㎎ 을 얻었다.

제조예 106

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(3-페닐프로파노일)피페라진 344㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 클로로포름：메탄올＝15：1) 로 정제하여 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(3-페닐프로파노일)피페라진 247㎎ 을 얻었다.

제조예 107

제조예 9 에 있어서, 5-브로모-2-메톡시톨루엔, 1-(2-페네틸)피페라진 및 아세트산에틸 (추출용매) 대신에 4-브로모-2,5-디플루오로아니솔 6.742g, 피페라진 12.404g 및 톨루엔 (추출용매) 을 각각 사용하여 동일하게 조작해서 1-(2,5-디플루 오로-4-메톡시페닐)피페라진의 조생성물 1.926g 을 얻었다.

제조예 108

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 456㎎ 및 1-옥탄술포닐클로라이드 470㎕ 를 각각 사용하여 동일하게 조작해서 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(옥틸술포닐)피페라진의 조생성물 681㎎ 을 얻었다.

제조예 109

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(옥틸술포닐)피페라진 300㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝11：5) 로 정제하여 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(옥틸술포닐)피페라진 253㎎ 을 얻었다.

제조예 110

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 170㎎ 및 2-메시틸렌술포닐클로라이드 196㎎ 을 각각 사용하여 동일하게 조작해서 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(1,3,5-트리메틸페닐술포닐)피페라진의 조생성물 277㎎ 을 얻었다.

제조예 111

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(1,3,5-트리메틸페닐술포닐)피페라진 268㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝2：1) 로 정제하여 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(1,3,5-트리메틸페닐술포닐)피페라진 135㎎ 을 얻었다.

제조예 112

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 456㎎ 및 4-플루오로벤젠술포닐클로라이드 467㎎ 을 각각 사용하여 동일하게 조작해서 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐술포닐)피페라진의 조생성물 725㎎ 을 얻었다.

제조예 113

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐술포닐)피페라진 300㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝2：1) 로 정제하여 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-(4-플루오로페닐술포닐)피페라 진 211mg 을 얻었다.

제조예 114

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 500㎎ 및 4-클로로벤젠술포닐클로라이드 694㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 1-(4-클로로벤젠술포닐)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 811㎎ 을 얻었다.

제조예 115

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(4-클로로벤젠술포닐)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 395㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매, 헥산：아세트산에틸＝2：1) 로 정제하여 1-(4-클로로페닐술포닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)피페라진 322㎎ 을 얻었다.

제조예 116

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 및 이소발레릴클로라이드 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 228㎎ 및 4-클로로벤질술포닐클로라이드 338㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 조생성물로서 1-(4-클로로벤질술포닐)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 419㎎ 을 얻었다.

제조예 117

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 1-(4-클로로벤질술포닐)-4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 400㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 조생성물로서 1-(4-클로로벤질술포닐)-4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)피페라진 380㎎ 을 얻었다.

제조예 118

제조예 3 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)피페라진 2염산염 대신에 1-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)피페라진 228㎎, 이소발레릴클로라이드 대신에 페네틸술포닐클로라이드 409㎎ 을 사용하여 동일하게 조작해서 조생성물로서 4-(2,5-디플루오로-4-메톡시페닐)-1-페네틸술포닐피페라진 401㎎ 을 얻었다.

제조예 119

제조예 2 에 있어서, 1-(4-메톡시페닐)-4-페네틸피페라진 대신에 4-(2,5-디 플루오로-4-메톡시페닐)-1-페네틸술포닐피페라진 401㎎ 을 사용하여 동일하게 조작하고, 얻어진 조생성물을 TLC (전개용매, 헥산：아세트산에틸＝2：1) 로 정제하여 4-(2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)-1-페네틸술포닐피페라진 255㎎ 을 얻었다.

제제예 1：정제

정제：

㎎/정

활성성분 5.0

전분 10.0

젖당 73.0

카르복시메틸셀룰로오스칼슘 10.0

탤크 1.0

스테아르산마그네슘 1.0

100.0

활성성분을 70㎛ 이하의 입도로 분쇄하고, 그것에 전분, 젖당 및 카르복시메틸셀룰로오스칼슘을 첨가하여 잘 혼합한다. 10% 의 전분풀을 상기 혼합분체에 더하고 교반 혼합하여 과립을 제조한다. 건조 후 입경을 1000㎛ 전후로 정립하고, 여기에 탤크 및 스테아르산마그네슘을 혼합하여 타정한다.

Claims

식

(식 중,

R¹ 및 R² 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고,

R³ 및 R⁴ 는 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 시아노기 또는 저급 알킬기를 나타내고,

A 는 질소원자 또는 CH 를 나타내고,

B 는 CH₂, SO₂, CO, CH=CH 또는 치환 또는 비치환의 페닐렌기를 나타내고,

R⁵ 는 수소원자, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₁-C₁₀ 알킬기, 페닐 저급 알킬기 (여기에서 페닐 부분은 경우에 따라 더 치환되어 있어도 된다), 벤조일 저급 알킬기 (여기에서 벤조일기에서의 페닐 부분은 경우에 따라 더 치환되어 있어도 된다), 시클로알킬 저급 알킬기, 피페리디닐 저급 알킬기, 치환 또는 비치환의 페닐기, 치환 또는 비치환의 벤조일기 또는 아미노기 (여기에서 아미노기는 경우에 따라 더 저급 알킬기에 의해 치환되어 있거나 또는 고리형 아미노기를 형성하고 있어도 된다) 를 나타낸다)

로 표시되는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, R¹ 및 R² 가 함께 수소원자를 나타내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R³ 및 R⁴ 가 각각 독립적으로 수소원자 또는 할로겐원자를 나타내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 3 항에 있어서, 할로겐원자가 불소원자인 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, B 가 CH₂ 또는 SO₂ 를 나타내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 가 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₃-C₉ 알킬기, 페닐 저급 알킬기 (여기에서 페닐 부분은 경우에 따라 더 치환되어 있어도 된다), 시클로알킬 저급 알킬기 또는 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타 내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵ 가 치환 또는 비치환의 페닐기를 나타내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 6 항에 있어서, 직쇄상 또는 분지쇄상의 C₃-C₉ 알킬기가 n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기 또는 n-노닐기를 나타내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 6 항에 있어서, 시클로알킬 저급 알킬기가 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로펜틸-n-프로필기, 시클로펜틸-n-부틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헥실-n-프로필기 또는 시클로헥실-n-부틸기를 나타내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 7 항에 있어서, 치환 또는 비치환의 페닐기가 플루오로페닐기 또는 클로로페닐기를 나타내는 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (Ⅰ) 의 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 의약.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (Ⅰ) 의 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 스테로이드술파타아제 저해제.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (Ⅰ) 의 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 유방암, 자궁체암, 자궁내막 증식증, 불임증, 자궁내막증, 자궁선근증, 자기면역질환, 치매증, 알츠하이머병 또는 안드로겐 의존성 피부질환의 처치를 위한 약제.
치료적으로 유효한 양인 청구항 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (Ⅰ) 의 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염 및 무독 첨가제를 함유하여 이루어지는 제약학적 조성물.
치료적으로 유효한 양인 청구항 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재된 식 (Ⅰ) 의 고리형 아미노페닐술파메이트 유도체 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 유방암, 자궁체암, 자궁내막 증식증, 불임증, 자궁내막증, 자궁선근증, 자기면역질환, 치매증, 알츠하이머병 또는 안드로겐 의존성 피부질환의 처치방법.