KR20050120714A

KR20050120714A - 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약

Info

Publication number: KR20050120714A
Application number: KR1020057019316A
Authority: KR
Inventors: 도미히사 요코야마; 다츠야 이노우에
Original assignee: 상꾜 가부시키가이샤
Priority date: 2003-04-15
Filing date: 2004-02-18
Publication date: 2005-12-22
Also published as: ES2535291T3; EP2517728B1; KR101087519B1; BRPI0409293A; JP4489020B2; EP2517728A1; TW200503684A; JPWO2004091659A1; CN1798576A; EP1614428A1; CN1798576B; TWI349549B; CA2522318A1; EP1614428A4; CA2522318C; JP2010143933A; US20070203211A1; WO2004091659A1

Abstract

증식 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증 또는 가령성 황반 변성증 등의 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 및 치료를 위한 의약으로서, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산 등의 안지오텐신 II 수용체 길항제를 유효 성분으로 함유하는 의약.

Description

안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약{DRUG FOR PREVENTING OR TREATING ANGIOGENIC EYE DISEASES}

본 발명은, 안지오텐신(angiotensin) II 수용체 길항제를 유효 성분으로 함유하는 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약에 관한 것이다.

안지오텐신 II 수용체 길항제는 고혈압증 외에, 심비대, 심부전 또는 심근 경색 등의 심장병 또는 뇌졸중 또는 신장염 등의 순환기계 질환 치료제로 사용되고 있고, 그 작용 기전은, 강한 혈관 수축 작용을 갖는 안지오텐신 II 의 안지오텐신 II 수용체에의 결합을 저해함에 의하는 것으로 생각되고 있다.

안지오텐신 II 수용체 길항제의 안구 내 혈관성 질환에 대한 작용으로는, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 당뇨병의 동물 모델에 있어서 망막 전도의 변화를 개선시키고 (예를 들어, Diabetologia, 44, 883-888, 2001 참조), 증식 망막증의 동물 모델에 있어서 망막의 혈관 신생을 억제한다는 것이 알려져 있다 (예를 들어, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 42, 429-432, 2001 참조). 또한, 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 화합물이 당뇨병성 망막증의 초기 및 중기의 병태인 단순 망막증 및 전증식 망막증의 예방 또는 치료에 유효하다는 것이 알려져 있다 (예를 들어, 일본 공개특허공보 2001-10975호 참조). 그러나, 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 화합물이 당뇨병성 망막증의 후기 병태인 증식 망막증 또는 망막 정맥 폐색증 등의 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료에 유효하다는 것은 종래 알려져 있지 않다. 또, 안구 내 혈관 신생성 질환에 있어서의 혈관 신생의 조절 인자로는 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor) (VEGF) 가 중요한 역할을 하고 있다고 사료되고 있다 (Molecular Medicine, 35, 1252-1260, 1998 ; Journal of Cellular Physiology, 184, 301-310, 2000).

발명의 개시

본 발명은, 망막 허혈성증의 예방 또는 치료에 유용한 의약을 제공하는 것을 과제로 하고 있다. 본 발명자들은 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 증식 망막증이나 망막 정맥 폐색증 등의 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료에 높은 유효성을 갖는 것을 발견하였다. 본 발명은 상기의 지견을 바탕으로 하여 완성된 것이다.

즉, 본 발명은, 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서, 안지오텐신 II 수용체 길항제를 유효 성분으로 함유하는 의약을 제공하는 것이다. 이 발명의 바람직한 양태에 의하면, 안구 내 혈관 신생성 질환이 증식 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증 또는 가령성(加齡性) 황반 변성증인 상기 의약이 제공된다.

본 발명의 더욱 바람직한 양태에 의하면, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 상기 의약이 제공되고, 특히 바람직한 양태에 의하면, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트인 상기 의약이 제공된다.

별도의 관점으로는, 본 발명에 의해, 상기 의약의 제조를 위한 안지오텐신 II 수용체 길항제, 바람직하게는 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 안지오텐신 II 수용체 길항제, 더욱 바람직하게는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트의 사용이 제공된다.

또한 별도의 관점으로는, 안구 내 혈관 신생성 질환, 바람직하게는 증식 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증 또는 가령성 황반 변성증의 예방 또는 치료 방법으로서, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 바람직하게는 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 안지오텐신 II 수용체 길항제, 더욱 바람직하게는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트의 예방 또는 치료 유효량을, 인간을 포함하는 포유류 동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 본 발명에 의해 제공된다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제란, 안티오텐신 II 수용체에의 안지오텐신 II 의 결합을 경합적 또는 비경합적으로 저해할 수 있는 물질을 의미하고 있다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 저분자 유기 화합물, 펩티드 화합물, 사카라이드 화합물 외에, 단백질, 당단백질, 폴리사카라이드 화합물 등의 고분자 화합물이어도 된다. 어떤 물질이 안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 갖는지의 여부는, 예를 들어 미국 특허 제5,616,599호 명세서에 기재된 방법에 따라서 당업자가 용이하게 확인할 수 있다. 본 명세서에 있어서 사용되는 「안지오텐신 II 수용체 길항제」 라는 용어는 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석해서는 안되고, 가장 넓은 의미로 해석할 필요가 있다.

본 발명의 의약에 바람직하게 사용 가능한 안지오텐신 II 수용체 길항제의 일례로서, 예를 들어 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산, 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 또는 약리학적으로 허용되는 그들의 염을 들 수 있다. 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산은 공지된 것으로서, 예를 들어 일본 공개특허공보 평5-78328호 (미국 특허 제5,616,599호 명세서) 등에 기재된 방법에 의해 용이하게 입수 가능하다.

4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산의 약리학적으로 허용되는 염의 종류는 특별히 한정되지 않고, 당업자가 적절히 선택 가능하며, 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염 ; 또는 암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 아민염 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 알칼리 금속염을 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 나트륨염을 사용할 수 있다.

4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산의 약리학적으로 허용되는 에스테르는, 당해 화합물의 분자 내의 카르복실산 부분이 에스테르화된 화합물을 의미하고 있다. 약리학적으로 허용되는 에스테르의 종류는 특별히 한정되지 않고, 당업자가 적절히 선택 가능하다. 그 에스테르는 생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 것이 바람직하다. 그 에스테르를 구성하는 기 (그 에스테르를 -COOR 로 나타낸 경우에 R 로 표시되는 기) 로는, 예를 들어 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸 또는 t-부톡시메틸과 같은 C₁-C₄알콕시C₁-C₄알킬기 ; 2-메톡시에톡시메틸과 같은 C₁-C₄알콕시화C₁-C₄알콕시C₁-C₄알킬기 ; 페녹시메틸과 같은 C₆-C₁₀아릴옥시C₁-C₄알킬기 ; 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 또는 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐화C₁-C₄알콕시C₁-C₄알킬기 ; 메톡시카르보닐메틸과 같은 C₁-C₄알콕시카르보닐C₁-C₄알킬기 ; 시아노메틸 또는 2-시아노에틸과 같은 시아노C₁-C₄알킬기 ; 메틸티오메틸 또는 에틸티오메틸과 같은 C₁-C₄알킬티오메틸기 ; 페닐티오메틸 또는 나프틸티오메틸과 같은 C₆-C₁₀아릴티오메틸기 ; 2-메탄술포닐에틸 또는 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 할로겐으로 치환되어도 되는 C₁-C₄알킬술포닐C₁-C₄저급알킬기 ; 2-벤젠술포닐에틸 또는 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 C₆-C₁₀아릴술포닐C₁-C₄알킬기 ; 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸 또는 1-피발로일옥시헥실과 같은 C₁-C₇지방족아실옥시C₁-C₄알킬기 ; 시클로펜틸카르보닐옥시메틸, 시클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-시클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-시클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-시클로펜틸카르보닐옥시부틸 또는 1-시클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 C₅-C₆시클로알킬카르보닐옥시C₁-C₄알킬기 ; 벤조일옥시메틸과 같은 C₆-C₁₀아릴카르보닐옥시C₁-C₄알킬기, 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 에톡시카르보닐옥시메틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, t-부톡시카르보닐옥시메틸, 1-(t-부톡시카르보닐옥시)에틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸 또는 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필과 같은 C₁-C₆알콕시카르보닐옥시C₁-C₄알킬기 ; 시클로펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(시클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 시클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필 또는 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸과 같은 C₅-C₆시클로알킬옥시카르보닐옥시C₁-C₄알킬기 ; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 또는 (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 [5-(C₁-C₄알킬)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸기 ; (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸 또는 [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸과 같은 [5-(C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로겐으로 치환되어도 되는 페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸기, 또는 프탈리딜, 디메틸프탈리딜 또는 디메톡시프탈리딜과 같은 C₁-C₄알킬 또는 C₁-C₄알콕시로 치환되어도 되는 프탈리딜기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 피발로일옥시메틸기, 프탈리딜기 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기를 사용할 수 있고, 더욱 바람직하게는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기를 사용할 수 있다.

4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산의 에스테르가 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우, 약리학적으로 허용되는 염의 종류는 당업자에게 적절히 선택 가능하고, 특별히 한정되지는 않는다. 예를 들어, 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염 또는 옥화수소산염과 같은 할로겐화수소산염 ; 질산염 ; 과염소산염 ; 황산염 ; 인산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 또는 에탄술폰산염과 같은 할로겐으로 치환되어도 되는 C₁-C₄알칸술폰산염 ; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 C₁-C₄알킬로 치환되어도 되는 C₆-C₁₀아릴술폰산염 ; 아세트산, 말산, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염 또는 말레산염과 같은 C₁-C₆지방산염 ; 또는 글리신염, 리신염, 알기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염 또는 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 염산염, 질산염, 황산염 또는 인산염을 사용할 수 있고, 특히 바람직하게는 염산염을 사용할 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 길항제로서, 바람직하게는, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산 또는 약리학적으로 허용되는 그 에스테르를 사용할 수 있고, 보다 바람직하게는, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산의 약리학적으로 허용되는 그 에스테르를 사용할 수 있고, 또한 보다 바람직하게는, 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산의 피발로일옥시메틸에스테르, 프탈리딜에스테르 또는 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸에스테르를 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트를 사용할 수 있다.

4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르 및 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 물질로는, 수화물 또는 용매화물을 사용할 수도 있다.

4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산의 약리학적으로 허용되는 그 에스테르를 사용하는 경우에는, 그 에스테르 화합물이 1 또는 2 이상의 부제탄소를 갖는 경우가 있지만, 그 부제탄소에 근거하는 순수한 형태의 광학 이성체 또는 디아스테레오 이성체 등의 입체 이성체 또는 입체 이성체의 임의의 혼합물 또는 라세미체 등을 사용할 수도 있다.

또한, 본 발명에 이용 가능한 안지오텐신 II 수용체 길항제로는, 예를 들어 이미다졸 유도체 (일본 공개특허공보 소56-71073호, 일본 공개특허공보 소56-71074호, 일본 공개특허공보 소57-98270호, 일본 공개특허공보 소58-157768호, USP4,355,040, USP4,340,598 등, EP-253310, EP-291969, EP-324377, EP-403158, WO-9100277, 일본 공개특허공보 소63-23868호 및 일본 공개특허공보 평1-117876호 등), 피롤, 피라졸 및 트리아졸 유도체 (USP5,183,899, EP-323841, EP-409332 및 일본 공개특허공보 평1-287071호 등), 벤즈이미다졸 유도체 (USP4,880,804, EP-0392317, EP-0399732, EP-0400835, EP-425921, EP-459136, 일본 공개특허공보 2001-10975호 및 일본 공개특허공보 평3-63264호 등), 아자인덴 유도체 (EP-399731 등), 피리미돈 유도체 (EP-407342 등), 퀴나졸린 유도체 (EP-411766 등), 크산틴 유도체 (EP-430300 등), 축합 이미다졸 유도체 (EP-434038 등), 피리미딘디온 유도체 (EP-442473 등), 티에노피리돈 유도체 (EP-443568 등), 복소환 화합물 (EP-445811, EP-483683, EP-518033, EP-520423, EP-588299, EP-603712 등) 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 로사르탄 (Losartan), 에프로사르탄 (Eprosartan), 칸데사르탄 실렉세틸 (Candesartan cilexetil), 발사르탄 (Valsartan), 텔미사르탄 (Telmisartan), 이르베사르탄 (Irbesartan), 타소사르탄 (Tasosartan) 또는 이들의 대사 활성 물질 등을 들 수 있다. 또한, 이들 화합물의 생리학적으로 허용되는 염이나 유리 (遊離) 형태 또는 염 형태의 화합물의 수화물 또는 용매화물 또는 프로드러그 등의 유도체를 사용할 수도 있다.

본 발명의 의약은 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 본 명세서에 있어서 「예방 또는 치료」 라는 용어에는, 질환의 개선 또는 치유 외에, 질환의 진행의 억제, 발증의 저지 및 재발의 예방 등이 포함된다. 「예방 또는 치료」 라는 용어를 어떠한 의미에 있어서도 한정적으로 해석해서는 안되고, 이 용어를 가장 넓은 의미로 해석할 필요가 있다.

안구 내 혈관 신생성 질환은 안구 내에 있어서의 혈관 신생을 주된 병태로 하는 질환이고, 예를 들어, 증식 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증 또는 가령성 황반 변성증 등을 포함한다. 증식 망막증은 당뇨병성 망막증의 일 병태이고, 초기의 병태인 단순 망막증, 중기의 병태인 전증식 망막증에 이어서 발생하는 병태로서 정의되어 있고 [당뇨병, 제 42 권, 409-410 페이지 (1999 년)], 숙련된 의사에 따르면 명확하게 분류 가능한 병태이다. 또, 「증식 망막증」 이란 용어는, 일반적으로는, 망막 내에서 신생 혈관이 파생하여 망막 박리에 이르는 일련의 병태를 모두 포함한다.

즉, 안지오텐신 II 수용체 길항제를 유효 성분으로 함유하는 본 발명의 의약은, 단순 망막증, 전증식 망막증, 혈관 장애성 망막증, 동맥 경화성 망막증, 고혈압성 망막증, 미숙아 망막증, 신장성 망막증, 황반 부종 등의 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.

상기의 안지오텐신 II 수용체 길항제는, 일반적으로는 경구적으로 투여되는 약제라는 점에서, 본 발명의 의약은 경구적으로 투여하는 것이 바람직하다. 무엇보다도, 본 발명의 의약의 투여 형태는 경구 투여에 한정되지 않고, 예를 들어 정맥 내 투여, 직장 내 투여, 경피 투여, 경점막 투여 등의 비경구적으로 투여할 수도 있다. 경구 투여에 알맞은 단위 투여 형태로는, 예를 들어 산제, 과립제, 정제, 캡슐제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다. 단위 투여 형태의 조제에 있어서는, 1 또는 2 종 이상의 제제용 첨가물을 사용할 수 있다.

제제용 첨가물로는, 예를 들어 부형제 (예를 들어 젖당, 백당, 포도당, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분, α 전분 또는 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 또는 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 또는 경질 무수규산, 합성 규산알루미늄, 규산칼슘 또는 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있음), 활택제 (예를 들어 스테아르산, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탈크 ; 비즈왁스 또는 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 벤조산나트륨 ; DL-류신 ; 라우릴황산나트륨 또는 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 또는 무수규산 또는 규산수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체를 들 수 있음), 결합제 (예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 또는 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있음), 붕괴제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 또는 내부 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 카르복시메틸스타치, 카르복실메틸스타치나트륨 또는 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학 수식된 전분·셀룰로오스류 ; 또는 상기 전분 유도체를 들 수 있음), 유화제 (예를 들어 벤토나이트 또는 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘 또는 수산화알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨 또는 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면 활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면 활성제 ; 또는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 또는 자당지방산에스테르와 같은 비이온 계면 활성제를 들 수 있음), 안정제 (예를 들어 메틸파라벤 또는 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올 또는 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 또는 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 또는 소르브산을 들 수 있음), 교미 교취제 (예를 들어 통상적으로 사용되는 감미료, 산미료 또는 향료 등을 들 수 있음), 또는 희석제 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되지는 않는다.

본 발명의 의약의 투여량은, 투여 경로, 유효 성분의 종류, 환자의 연령, 체중 또는 증상, 예방 또는 치료의 목적 등, 다양한 요인에 따라 적절히 선택할 수 있지만, 일반적으로는 성인 1 일당 안지오텐신 II 수용체 길항제의 중량으로서 약 0.001∼1,000mg, 바람직하게는 약 0.1∼500mg 정도의 범위로 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예 및 제제예에 따라 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기 실시예에 의해 한정되지는 않는다.

실시예 1

생후 7 일 된 C57BL/6 마우스를 어미 마우스와 함께 약 75% 의 산소하에서 5 일간 사육하였다. 그 후, 대기하로 되돌리고, 추가로 5 일간 사육하였다. 대기하의 사육 중, 피검 물질을 1 일 1 회 투여하였다. 투여 종료 후, 경추 탈구에 의해 동물을 안락사시키고, 안구를 적출하였다. 안구는 중성 포르말린 중에서 고정시켰다. 망막의 평면 표본을 제작 후, ADPase 염색법에 의해 (Lutty 등, Arch Ophthalmol 1992 ; 100 : 267) 혈관 내피의 염색을 실시하였다. 염색 후, 맹검하에서 망막증 스코어링을 실시하고, 시신경 유두부를 중심으로 망막 전주를 12 등분하였을 때의 12 개의 각 망막 절편에 관하여, 망막증의 판정을 실시하였다. 판정은 망막증 유 (스코어 1) 내지 망막증 무 (스코어 0) 의 2 가지로 하고, 전체 12 절편의 스코어 합계를 가지고 그 표본의 망막증 스코어로 하였다. 용매 투여의 스코어를 100% 로 하여 각 피검 물질의 스코어의 백분율을 산출하였다. 본 발명의 의약으로서 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트 (이하, 「화합물 A」 라고 표시함), 칸데사르탄 실렉세틸 및 로사르탄을 사용하였다.

피검 물질 투여량 (mg/kg) 망막증 (%) p 값

대조 (용매) 100

1 57±13 p<0.01화합물 A 3 40±9 p<0.001 10 31±7 p<0.001 30 32±11 p<0.001

1 84±14 n.s.칸데사르탄 3 70±12 n.s.실렉세틸 10 56±11 p<0.05 30 58±11 P<0.05

3 90±11 n.s.로사르탄 10 54±10 p<0.01 30 42±9 p<0.001 100 40±11 p<0.001

n=9∼16

n.s. 는 「무의미(not significant)」 를 나타내고, 통계학적으로 유의미하지 않은 것을 의미한다.

실시예 2

웅성 뉴질랜드 화이트종 토끼를 사용하였다. 동물용 Ketaral^®50 과 Celactal^®을 적량 투여하여 동물을 마취시켰다. 또한, Benoxil^® 0.4% 액을 양 안구에 점안함으로써 안구 국소 마취를 실시하였다. 기본적으로 Ziche 등의 방법 (J.Clin.Invest. 1997 99 : 2625-2634) 에 따라서, 면도칼을 사용하여 각막 중앙부에 포켓을 제작하고, 사전에 제작한 VEGF 를 포함하는 히드론(hydron) 펠렛을 포켓에 삽입하였다. 피검 물질 용액의 투여는, 1 일 1 회, 1 주일간 실시하였다. 피검 물질 종료 투여일의 익일, 각막의 신생 혈관을 촬영하였다. 혈관 신생의 평가는, 혈관 신생의 밀도와 길이로 평가하였다. 즉, 혈관 신생 밀도는 각 스코어에 대응하는 표준 사진을 참고로 0∼5 까지 스코어링을 실시하였다. 신생 혈관의 길이는, 각막 윤부에서 펠렛을 향하여 동일하게 늘어난 혈관의 길이 (mm) 를 사진 상의 스케일바를 바탕으로 산출하였다. 그리고, 혈관 신생 밀도의 스코어에 신생 혈관의 길이 (mm) 를 곱한 값을 신생성 활성(Angiogenic Activity) (AA) 로 하여 표시하였다.

피검 물질 투여량 (mg/kg) 신생성 활성 (AA) p 값

대조 (용매) 0.72±0.15화합물 A 10 0.14±0.11 p<0.05

n=3

제제예 1 : 캡슐제

화합물 A 20.0mg

젖당 158.7mg

옥수수 전분 70.0mg

스테아르산마그네슘 1.3mg

합계 250mg

상기 처방의 분말을 혼합하여, 60 메시의 체를 통과시킨 후, 이 분말을 250mg 의 3 호 젤라틴 캡슐에 넣어, 캡슐제로 한다.

제제예 2 : 정제

화합물 A 20.0mg

젖당 154.0mg

옥수수 전분 25.0mg

스테아르산마그네슘 1.0mg

합계 200mg

상기 처방의 분말을 혼합하여, 타정기에 의해 타정하고, 1 정 200mg 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의 (糖衣) 를 실시할 수 있다.

안지오텐신 II 수용체 길항제를 유효 성분으로 함유하는 본 발명의 의약은, 증식 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증 또는 가령성 황반 변성증 등의 안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.

Claims

안구 내 혈관 신생성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약으로서, 안지오텐신 II 수용체 길항제를 유효 성분으로 함유하는 의약.
제 1 항에 있어서, 안구 내 혈관 신생성 질환이 증식 망막증, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증 또는 가령성(加齡性) 황반 변성증인 의약.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실산 및 약리학적으로 허용되는 그 에스테르, 그리고 약리학적으로 허용되는 그들의 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 의약.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 안지오텐신 II 수용체 길항제가 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-프로필-1-[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]이미다졸-5-카르복실레이트인 의약.