KR20050114614A - 누클레오시드 포스포릴라아제 및 누클레오시다아제의억제제를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 푸린 누클레오시드 포스포릴라아제(PNP), 푸린 포스포리보실트랜스퍼라아제(PPRT), 5'-메틸티오아데노신 포스포릴라아제(MTAP), 5'-메틸티오아데노신 누클레오시다아제(MTAN) 및/또는 누클레오시드 히드롤라아제(NH)의 억제제인 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 특정 누클레오시드 유사체의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 포름알데히드, 또는 포름알데히드 등가물을 시클릭 아민 및 헤테로방향족 화합물과 반응시켜 메틸렌 결합된 시클릭 아민 데아자푸린을 형성하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
푸린 누클레오시드 포스포릴라아제(PNP) 및 푸린 포스포리보실트랜스퍼라아제(PPRT)의 유력한 억제제인 누클레오시드 유사체는 기생충 감염, T-세포 악성종양, 자가면역 질병 및 염증성 질환을 치료하는데 유용하다 [문헌: V.L. Schramm, Biochimica et Biophysica Acta, 1587 (2002) 107-117 참조]. 또한 유사체는 기관 이식에서 면역억제에 유용하다.
5'-메틸티오아데노신 포스포릴라아제(MTAP) 및 5-메틸티오아데노신 누클레오시다아제(MTAN)의 유력한 억제제인 관련 누클레오시드 유사체가
(a) 정족수 감지 경로(quorum sensing pathway)의 생성을 억제시킴에 의해 미생물 감염의 독성을 감소시키는 항미생물 화합물로서;
(b) 적혈구를 감염시키는 말라리아와 같은 기생충 감염을 치료하기 위한 작용제로서 [문헌: G.A. Kicska 등, J. Biol. Chem., 277 (2002) 3226-3231]; 및
(c) 메토트렉세이트 또는 아자세린과의 복합 치료에서 가능성이 있는 항종양 화합물로서 유용하다.
본 출원인은 아자-당 부분에 직접 공유 결합된 데아자푸린에 근거하여, 이뮤실린이라 불리는 부류의 상기 효소의 유력한 억제제를 이전에 기술하였다 [문헌: US Patent Nos. 5,985,848 및 6,066,722, "Inhibitors of Nucleoside Metabolism"; 및 WO 02/19371, "Nucleoside Metabolism Inhibitors"].
상기 언급된 누클레오시드 포스포릴라아제 및 누클레오시다아제의 유력한 억제제인 신규하고 개선된 누클레오시드 유사체를 연구하는 중에, 본 출원인은 또한 상기 누클레오시드 포스포릴라아제 및 히드롤라아제의 유력한 억제제인 신규한 부류의 화합물을 발견하였다 [문헌: PCT Patent Application PCT/NZ03/00186, "Inhibitors of Nucleoside Phosphorylases and Nucleosidases"].
상기 누클레오시드 유사체의 제조는 다단계 화학 합성법에 의한 것이다. 결과적으로, 각 합성에 요구되는 시간 및 비용이 상당할 수 있다. 따라서, 상기 신규한 부류의 화합물을 제조하기 위한 보다 효율적이고 비용 효과적인 방법이 요구된다.
마니치(Mannich) 반응은 세 가지 성분, 즉 아민, 포름알데히드 및 헤테로방향족 화합물과 같은 활성 수소 원자를 지니는 화합물, 예컨대 인돌 간의 축합 반응이다 [문헌: 812-814면, Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 4th Edition, revised by B.S. Furniss, A.J.Hannaford, V. Rogers, P.W.G. Smith and A.R. Tatchell, Longmans, London, 1978).
마니치 반응은 메틸렌기를 통해 결합된 9-데아자푸린 부분을 지방족 및 지환족 아민에 통합시키는 화합물을 수집하기 위해 이용되어 왔다 [문헌: G.A.Modnikova 등, "Pyrrolo[3,2-d]pyrimidines, III. 7-Aminomethyl-substituted pyrrolo[3,2-d]pyrimidines", Khim.-farm. Zh., 1983, 352-356 (English translation)]. 메틸렌기를 통해 결합된 피리미딘 부분을 시클릭 이차 아민에 통합시키는 화합물이 또한 마니치 반응을 이용하여 수집되어 왔다 [문헌: V.V. Filichev and E.B. Pedersen, "Synthesis of 1'-aza-C-nucleosides from (3R,4R)-4-(hydroxymethyl)pyrrolidin-3-ol", Tetrahedron, 57 (2001) 9163-9168].
이제 출원인은 마니치 반응이 메틸렌기에 결합된 9-데아자푸린 또는 8-아자-9-데아자푸린 부분(또는 이들의 2-아자-유사체)을 시클릭 이차 아민에 통합시키는 화합물을 제조하는데 이용될 수 있음을 발견하였다. 상기 화합물은 PCT 특허 출원 PCT/NZ03/00186호에 누클레오시드 포스포릴라아제 및 누클레오시다아제의 유력한 억제제, 또는 잠재적으로 유력한 억제제로서 기술되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공하거나, 적어도 유용한 선택을 제공하는 것이다.
발명의 개요
첫 번째 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물과 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 화학식 (I)에서,
V는 CH2 및 NH로부터 선택되고, W는 NR1이거나;
V는 NR1이고, W는 CH2 및 NH로부터 선택되며;
X는 CH2 및 R 또는 S-형태의 CHOH로부터 선택되고, 단 W가 NH 및 NR1으로부터 선택될 때, X는 CH2이며;
Y는 수소, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되고, 단 V가 NH 및 NR1으로부터 선택될 때, Y는 수소이며;
Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 술포네이트 이탈기, SQ, OQ 및 Q로부터 선택되고 (여기에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다);
R1은 하기 화학식 (II)의 라디칼이고:
;
상기 화학식 (II) 및 (IV)에서,
A는 N, CH 및 CR 2 로부터 선택되고 (여기에서, R 2 는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴, OH, NH 2 , NHR 3 , NR 3 R4 및 SR 5 (여기에서, R 3 , R 4 및 R5는 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다)로부터 선택된다);
B는 OH, NH2, NHR6, SH, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 (여기에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다);
D는 OH, NH2, NHR7, 수소, 할로겐 및 SCH3로부터 선택되고 (여기에서, R7은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다);
E는 N 및 CH로부터 선택되고;
상기 화학식 (III)에서,
V는 CH2 및 NH로부터 선택되고, W는 NH이거나;
V는 NH이고, W는 CH2 및 NH로부터 선택되며;
X는 CH2 및 R 또는 S-형태의 CHOH로부터 선택되고, 단 W가 NH일 때, X는 CH2이며;
Y는 수소, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되고, 단 V가 NH일 때, Y는 수소이며;
Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 술포네이트 이탈기, SQ, OQ 및 Q로부터 선택된다 (여기에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다).
바람직하게는, Z가 수소, 할로겐, 히드록시, SQ 또는 OQ이다 (여기에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다). 또한, A가 CH인 것이 바람직하다. 추가로 Y가 H인 것이 바람직하다.
바람직하게는, W가 NR1이고, V가 CH2이고, X가 CH2이다. 또한, R1이 제 1항에 정의된 화학식 (II)의 라디칼인 것이 바람직하다 (여기에서, A는 CH이고, E는 N이다).
추가로, D가 H 또는 NH2인 것이 바람직하다. 또한, B가 NH2, OH 또는 Cl인 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 방법은 화학식 (I)의 화합물에서 Z가 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트인 것들을 포함한다. 가장 바람직하게는 Z가 메탄술포네이트이다.
또한 본 발명의 바람직한 방법은 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물을 포름알데히드와 반응시키는 것들을 포함한다. 대안적으로, 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물을 파라포름알데히드와 같은 포름알데히드 등가물과 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 보다 바람직한 방법은 화학식 (I)의 화합물이 하기와 같은 것들을 포함한다:
(3R,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)-피롤리딘;
(3R,4S)-4-(벤질티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;
(3R,4S)-4-(4-클로로페닐티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(6-클로로-9-데아자푸린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)-피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메탄술포닐)-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)-피롤리딘;
(3R,4S)-4-(에틸티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(프로필티오메틸)-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(이소프로필티오메틸)-피롤리딘;
(3R,4S)-4-(부틸티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(페닐티오메틸)-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-4-(4-플루오로페닐티오메틸)-3-히드록시-피롤리딘;
(3R,4S)-4-(3-클로로페닐티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(시클로헥실티오메틸)피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(4-피리딜티오메틸)-피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메톡시메틸)-피롤리딘;
(3R,4R)-4-(벤질옥시메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;
(3R,4R)-1-[(9-데아자구아닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일]-3-히드록시-4-(프로필티오메틸)-피롤리딘;
(3R,4S)-4-(부틸티오메틸)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자-6-클로로-푸린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-프로필-피롤리딘;
(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-프로필-피롤리딘; 또는
(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)-피롤리딘.
또한 본 발명은 제 1항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일 구체예에서, 본 발명은
(i) 제 1항에 정의된 화학식 (III)의 화합물을 제 1항에 정의된 화학식 (IV)의 화합물 및 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물과 반응시키고 (여기에서, 화학식 (III)의 화합물의 V, W, X, Y 및 Z 중의 임의의 하나 이상은 적합한 보호기로 보호된다);
(ii) 하나 이상의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은
(i) 제 1항에 정의된 화학식 (III)의 화합물을 제 1항에 정의된 화학식 (IV)의 화합물 및 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물과 반응시키고 (여기에서, 화학식 (IV)의 화합물의 A, B, D 및 E 중의 임의의 하나 이상은 적합한 보호기로 보호된다);
(ii) 하나 이상의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
추가로 또 다른 구체예에서, 본 발명은
(i) 제 1항에 정의된 화학식 (III)의 화합물을 제 1항에 정의된 화학식 (IV)의 화합물 및 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물과 반응시키고 (여기에서, 화학식 (III)의 화합물의 V, W, X, Y 및 Z 중의 임의의 하나 이상은 적합한 보호기로 보호되고 화학식 (IV)의 화합물의 A, B, D 및 E 중의 임의의 하나 이상은 적합한 보호기로 보호된다);
(ii) 하나 이상의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 PNP, PPRT, MTAN, MTAP 및/또는 누클레오시드 히드롤라아제(NH)의 유력한 억제제인 화합물에 대한 유용한 합성 경로를 제공한다. 상기 화합물은 기생충 감염, T-세포 악성종양, 자가면역 질병 및 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 또한 항미생물제, 항종양제, 또는 기생충 감염을 치료하기 위한 작용제로서 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에 대한 이전의 합성 경로는 시간-소모적이고 비용이 많이 들었다. 대조적으로, 본 발명의 합성은 이러한 유용한 부류의 화합물에 대한 용이한 경로이다. 합성 공정은 9-데아자푸린 또는 8-아자-9-데아자푸린 부분(또는 이들의 2-아자-유사체)을 시클릭 이차 아민에 커플링하는 마니치 반응을 사용하는 것을 포함한다.
따라서, 본 출원인은 요망되는 화학식 (I)의 화합물이 일-단계 합성에 의해 우수한 수율로 유리하게 제조된다는 것을 발견하였다.
화학식 (I)의 화합물 (여기에서, B 및/또는 D는 히드록시기이다)의 표시가 상응하는 아미드의 에놀-형 토토머 형태이고, 이는 대부분 아미드 형태로 존재할 것임을 이해할 것이다. 에놀-형 토토머 표시의 사용은 단지 더 적은 구조식이 본 발명의 화합물들을 표시할 수 있도록 하기 위함이다.
유사하게, 화학식 (I)의 화합물 (여기에서, B 및/또는 D는 티올기이다)의 표시가 상응하는 티오아미드의 티오에놀-형 토토머 형태이고, 이는 대부분 티오아미드 형태로 존재할 것임을 이해할 것이다. 티오에놀-형 토토머 표시의 사용은 단지 더 적은 구조식이 본 발명의 화합물들을 표시할 수 있도록 하기 위함이다.
본원에 사용된 "술포네이트 이탈기"라는 용어는 알킬 또는 아릴 술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트 또는 벤젠술포네이트, 또는 브로모벤젠술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같이 이들의 치환된 형태를 의미한다.
본원에 사용된 "보호기"라는 용어는 일시적으로 유기 작용기의 화학 작용을 감추어 분자내의 다른 부위가 작용기에 영향을 미치지 않고 조작되도록 하기 위해, 상기 작용기를 선택적으로 보호하는 기를 의미한다. 적합한 보호기는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis (3rd Ed.), T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc (1999)]에 기재되어 있다.
상기 정의된 화학식 (III)의 화합물은 PCT 특허 출원 PCT/NZ03/00186 및 거기에 인용된 참조문헌에 기술된 대로, 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (III)의 선택된 화합물의 제조 공정이 본원에 기술된다.
상기 정의된 화학식 (IV)의 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 하기 도시된 화합물 1 및 2로서 화합물 3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (9-데아자히포크산틴) 및 2-아미노-3H,5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-온 (9-데아자구아닌)이 문헌[PCT 특허 출원 PCT/NZOO/00048, "Process for Preparing Inhibitors of Nucleoside Metabolism and Substrates" 및 R.H. Furneaux 및 P.C. Tyler, J. Org. Chem., 64 (1999) 8411-8412]에 개시되어 있다. 추가로, 9-데아자아데닌 (3)은 9-데아자히포크산틴 (1)을 POCl3에 이어 에탄올계 암모니아로 처리함에 의해 제조될 수 있다.
본 출원인의 신규한 방법의 한 가지 이점은 아민은 물론 헤테로시클릭 성분도 반응 화학 작용에 직접 수반되지 않는 작용기상에 보호기를 지닐 필요가 없다는 것이다. 그럼에도 불구하고, 반응 성분으로서 보호된 형태의 화학식 (III) 및/또는 화학식 (IV)의 화합물을 사용하는 것이 유리한 경우가 있을 수 있다.
적합하게 보호된 형태의 화학식 (III)의 화합물이 문헌[US 특허 제 5,985,848호 및 6,066,722호 "Inhibitors of Nucleoside Metabolism" 및 WO02/19371, "Nucleoside Metabolism Inhibitors"]에 개시되어 있다. 적합하게 보호된 형태의 화학식 (IV)의 화합물이 9-데아자푸린 또는 8-아자-9-데아자푸린 부분 (또는 이들의 2-아자-유사체)의 위치-9에서 양성자를 지니는 것이 필수적이다.
적합하게 보호된 형태의 화학식 (IV)의 화합물이 문헌[PCT 특허 출원 PCT/NZ03/00186호, "Inhibitors of Nucleoside Phosphorylases and Nucleosidases"]에 기재되어 있다. 화학식 (III)의 화합물의 보호된 형태가 보호되지 않은 고리 아미노기를 지니는 것이 필수적이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 본 발명이 실시예로 제한되지 않음을 이해하여야 한다.
실시예 1: 마니치 반응 - 일반적인 공정
반응식 1에 도시된 마니치 반응을 이용하여 화학식 (3)의 화합물을 제조하는 일반적인 공정; 화학식 (1)의 피롤리딘 히드로클로라이드 (1.0 mol 당량; 달리 특정되지 않는 한 표 1에 "아민 반응물"로서 나열됨) 및 나트륨 아세테이트 (1.0 mol 당량)을 물 및 1,4-디옥산 (4:1 v/v, mmol 당 2 mL)에 용해하고, 이 용액에 수성 포름알데히드 (1.0 - 1.5 mol 당량) 및 화학식 (2)의 치환된 9-데아자푸린 (0.8 - 1.5 mol 당량)을 첨가하였다. 반응물을 표 1에 표시된 온도 및 시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (1의 mmol 당 1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2: MeOH: NH4OH (95:5:1→80:20:1 v/v/v)을 이용한 구배 용리를 이용하여, 실리카 겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 유리 염기 또는 부분적인 아세트산염으로서 표 1에 상세된 화학식 (3)의 화합물을 수득하고, 이를 과량의 농축 HCl 첨가 및 증발에 의해 HCl 염으로 전환시켰다 [문헌: Evans, G.S.; Furneaux, R.H.; Tyler, P.C.; Schramm, V.L. Org . Lett . 2003, 5, 3639-3640]. 화학식 (1)의 피롤리딘 히드로클로라이드의 제조를 제조예에서 예시한다.
표 1: 마니치 반응의 일반적인 공정에 의해 제조된 화합물
실시예 1.01
(3R,4R)-1-[(9-데아자 히포크산틴 -9-일) 메틸] -3-히드록시-4-히드록시 메틸 -피롤리딘 (4). 9-데아자히포크산틴 (Furneaux and Tyler, J. Org . Chem ., 1999, 64, 8411-8412) 및 (3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘 히드로클로라이드 (5) (Evans 등, J. Med . Chem., 2003, 46, 5271-5276)으로 출발하여, 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 아세트산 염으로서 화합물 4를 수득하였다. HCl 염으로 전환시켜 1H 및 13C NMR 스펙트럼 분석 이후, 화합물이 모든 면에서 이전에 보고된 것 (Evans 등, J. Med. Chem. 2003, 46, 5271-5276)과 동일하다는 것이 발견되었다.
실시예 1.02
(3R,4R)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)-피롤리딘 (6). 9-데아자-아데닌 (제조예 3.01) 및 (3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘 (5)으로 출발하여, 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 아세트산 염으로서 화합물 6을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) δ 8.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.22 (quintet, J = 3.0 Hz, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 11.1, 8.3 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.2, 6.8 Hz, 1H), 2.37 (brs, 1H), 1.82 (s, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.9, 151.9, 147.1, 132.0, 115.8, 108.2, 73.6, 63.1, 61.9, 56.0, 50.8, 49.5, 23.7. HRMS (MH+) C12H18N502에 대한 계산치 264.1461. 실측치 264.1457.
실시예 1.03
(3R,4S)-4-(벤질 티오메틸 )1-[(9-데아자- 아데닌 -9- 일 )메틸]-3-히드록시-피롤리딘 (7). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라 아세트산 염으로서 화합물 7을 수득하였다. 아세트산 염을 이온 교환 크로마토그래피에 의해 유리 염기로 전환시켰다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 5H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.03 - 2,97 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 10.2, 6,4 Hz, 1H), 2,66 - 2.58 (m, 2H), 2.38 (dd, J = 12.5, 8.9 Hz, 1H), 2.30 (dd, J = 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 140.4, 130.4, 130.4, 129.8, 115.5, 112.9, 77.3, 62.7, 59.2, 49.3, 48.6, 37.5, 35.6. HRMS (MH+) C19H24N 5 0S에 대한 계산치 370.1702. 실측치 370.1694.
실시예 1.04
(3R,4S)-4-(4- 클로로페닐티오메틸 )1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘 (8). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라 아세트산 염으로서 화합물 8을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.25 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.9, 7.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J= 12.2, 5,6 Hz, 1H), 3.40 - 3.15 (m, 4H), 2.89 (dd, J = 13.5, 9,1 Hz, 1H), 2.47 (brs, 1H), 1.98 (s, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 153.0, 151.8, 146.1, 135.7, 134.0, 133.2, 132.2, 130.7, 115.7, 105.5, 74.6, 60.4, 57.3, 49.2, 47.7, 36.1, 23.0. HRMS (MH+) C18H21ClN50S에 대한 계산치 390.1155. 실측치 390.1264,
실시예 1.05
(3R,4R)-1-[(6-클로로-9-데아자푸린-9-일)메틸]-3- 히드록시 -4-(히드록시 메틸 )-피롤리딘 (9). 6-클로로-9-데아자푸린 (K. Imai, Chem. Pharm . Bull., 1964, 12, 1030) 및 (3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘으로 출발하여, 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 아세트산 염으로서 화합물 9를 수득하였다. 1H NMR (D2O) 8.34 (s, 1 H), 7.98 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 12.1, 8.3 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 (dd, J = 12.6, 5.5 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 2.40 (brs, 1H), 1.82 (s, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 149.7, 148.6, 143.4, 137.6, 124.8, 104.5, 71.3, 60.7, 59.8, 54.4, 48.0, 47.8, 23.5. HRMS (MH+) C12H16ClN402에 대한 계산치 283.0962. 실측치 283.0973.
실시예 1.06
(3R,4R)-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메탄술포닐)-피롤리딘 (10). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 10을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.30 - 3.82 (m, 5H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.94 (dd, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.53 (dd, J = 10.1, 6.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.6, 151.5, 147.2, 130.7, 115.6, 112.0, 73.8, 71.8, 62.4, 56.0, 49.4, 49.1, 37.5.
실시예 1.07
(3R,4S)-1-[(9-데아자- 아데닌 -9- 일 )메틸]-3-히드록시-4-(메틸 티오메틸 )-피롤리딘 (11), 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 아세트산 염으로서 화합물 11을 수득하였다. HCl 염으로 전환시켜 1H 및 13C NMR 스펙트럼 분석 이후, 화합물이 모든 면에서 이전에 보고된 것 (Evans 등, J. Med. Chem. 2003, 46, 5271-5276)과 동일하다는 것이 발견되었다.
실시예 1.08
(3R,4S)-4-(에틸티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘 (12). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 12를 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.16 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.00 - 3.82 (m, 3H), 3.12 (dd, J = 9.9, 7.9 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 2.55 - 2.41 (m, 4H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7,4 Hz, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.5, 147.3, 130.7, 115.6, 112.1, 77.0, 62.4, 59.1, 49.4, 48.8, 35.5, 27.2, 15.5. HRMS (MH+) C14H22N50S에 대한 계산치 308.1540, 실측치 308,1535.
실시예 1.09
(3R,4S)-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-4-( 프로필티오메틸 )-피롤리딘 (13). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 13을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.00 - 3.79 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.55 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 130.5, 115.6, 112.7, 77.2, 62.6, 59.2, 49.4, 49.0, 36.1, 35.6, 24.3, 14.1. HRMS (MH+) C15H24N50S에 대한 계산치 322.1696. 실측치 322.1709.
실시예 1,10
(3R,4S)-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3- 히드록시 -4-(이소 프로필티오메틸 )-피롤리딘 (14). 용매로서 물 중의 20% 1,4-디옥산 및 0.9 mol 당량의 9-데아자아데닌을 이용하여 변형된 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH (8 : 1.8 : 0.2)으로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 이후 미정제 표제 화합물 14 (386 mg, 80%)를 수득하였다. 잔류하는 불순물을 MeOH 중의 CH2Cl2 : NH3 (7N)로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 제거하여 표제 화합물 14 (183 mg, 38%)를 수득할 수 있었다. 1H NMR (MeOH-d4): δ ppm: 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 18.7, 13.4 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 10.3, 4.2 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 12.5, 9.1 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 9.7, 7.1 Hz, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.23, 1.22 (2s, 3H 각각). 13C NMR (MeOH-d4): δ ppm: 152.48, 151.38, 147.40, 130.45, 115.54, 112.90, 77.29, 62.66, 59.26, 49.32, 49.09, 36.49, 34.66, 24.19.
실시예 1.11
(3R,4S)-4-( 부틸티오메틸 )-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘 (15). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 15을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.16 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.99 - 3,79 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.7, 7.9 Hz, 1 H), 2.87 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 4H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.55 - 1.32 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 130.5, 115.6, 112.6, 77.1, 62.6, 59.2, 49.4, 49.0, 36.1, 33.3, 33.2, 23.3, 14.4. HRMS (MH+) C16H26N5OS에 대한 계산치 336.1853. 실측치 336.1850.
실시예 1.12
(3R,4S)-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3- 히드록시 -4-(페닐 티오메틸 )-피롤리딘 (16). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 16을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.22 (s, 1H), 7.74 (s, IH), 7.33 - 7.15 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.26 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 11.7, 7.9 Hz,, 2H), 3.48 (dd, J = 12.0, 5.6 Hz, 1H), 3.25 (t, dd, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 13.5, 9.1 Hz, 1H), 2.43 (m, 1H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.9, 152.1, 146.8, 136.8, 132.7, 131.4, 130.6, 128.1, 115.8, 106.3, 74.9, 60.6, 57.4, 49.7, 47.7, 36.3. HRMS (MH+) C18H25N50S에 대한 계산치 356.1545. 실측치 356.1542.
실시예 1.13
(3R,4S)-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-4-(4-플루오로 페닐티오메틸 )-3-히드록시-피롤리딘 (17). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 17을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.16 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 4.02 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.59 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H). 13C NMR (d4-MeOH) 165.5, 162.0, 152.5, 151.4, 147.4, 134.1, 134,0, 133.1, 130.4, 117.4, 117.1, 115.5, 112.9, 77.2, 62.7, 59.0, 49.3, 48.8, 39.1. HRMS (MH+) C18H21N50FS에 대한 계산치 374.1445. 실측치 374.1438.
실시예 1.14
(3R,4S)-4-(3-클로로 페닐티오메틸 )-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘 (18). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 18을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.16 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 4H), 4.01 - 3.97 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 2H), 3.18 (dd, J = 12.9, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 9.8, 7.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.64 (dd, J = 10.2, 4.3 1H), 2.41 (dd, J = 9.9, 7.0 Hz, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 1H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.5, 151.4, 147.4, 140.7, 136.1, 131.6, 130.4, 129.8, 128.6, 127.4, 115.5, 112.8, 77.1, 62.6, 58.9, 49.3, 48.7, 37.4. HRMS (MH+) C18H21N5OClS에 대한 계산치 390.1150. 실측치 390.1142.
실시예 1.15
(3R,4S)-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-4-(시클로 헥실티오메틸 )피롤리딘 (19). 용매로서 물 중의 20% 1,4-디옥산 및 0.9 mol 당량의 9-데아자아데닌을 이용하여 변형된 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH (8 : 1.8 : 0.2 v/v/v)으로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 이후 미정제 표제 화합물 19 (333 mg, 79%)를 수득하였다. 잔류하는 불순물을 MeOH 중의 CH2Cl2 : NH3 (7N) (9:1 v/v)로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 제거하여 표제 화합물 19 (144 mg, 34%)를 수득할 수 있었다. 1H NMR (MeOH-d4): δ ppm: 8.15 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 19.1, 13.4 Hz, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 10.3, 6.4 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.5, 5.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 12.5, 9.3 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.19 (m, 5H). 13C NMR (MeOH-d4): δ ppm: 152.48, 151.35, 147.32, 130.50, 115.48, 112.74, 77.21, 62.62, 59.18, 49.38, 49.26, 45.10, 35.27, 35.20, 34.18, 27.48, 27.39.
실시예 1.16
(3R,4S)-1-((9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-4-(4-피리딜 티오메틸 )-피롤리딘 (20). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 20을 수득하였다. 1H NMR (D20) 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 3.94 (dd, J = 12.1, 8.0 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.6, 5.7 Hz, 1H), 3.50 - 3.15 (m, 4H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 13C NMR (D20) 163.9, 150.2, 144.6, 139.5, 135.4, 122.8, 113.2, 102.7, 73.0, 59.0, 55.9, 48.1, 44.4, 31.5. HRMS (MH+) C17H21N6OS에 대한 계산치 357.1492, 실측치 357.1509.
실시예 1.17
(3R,4R)-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메톡시메틸)-피롤리딘 (21). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 21을 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.19 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 3H), 3.40 - 2.28 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 11.0, 5.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 11.0, 3.3 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.8, 6.7 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m, 1H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.7, 151.8, 147.2, 131.6, 115.7, 109.5, 74.3, 74.1, 62.2, 59.6, 56.5, 49.4, 49.0. HRMS (MH+) C13H20N502:에 대한 계산치 278.1612. 실측치 278.1626.
실시예 1,18
(3R,4R)-4-( 벤질옥시메틸 )-1-[(9-데아자- 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘 (22). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 22를 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 8.17 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 5H), 4.46 (bs, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 3H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 10.7, 5.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 10.7, 3.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 10.4, 6.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H). 13C NMR (d4-MeOH) 152.6, 151.7, 147.2, 139.9, 131.3, 129.8, 129.3, 129.1, 115.6, 110.4, 74.5, 74.3, 71.9, 62.3, 56.6, 49.4, 49.0.
실시예 1.19
(3R,4R)-1-[(9-데아자 구아닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-4-히드록시 메틸 -피롤리딘 (23). (3R,4R)-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘 히드로클로라이드 (5) (154 mg, 1.0 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (82 mg, 1.0 mmol)를 물 (2 mL)에 용해시키고, 이 용액에 수성 포름알데히드 (82 ㎕, 1.0 mmol) 및 9-데아자구아닌 (Furneaux and Tyler, J. Org. Chem ., 1999, 64, 8411-8412) (120 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 95℃에서 12시간 동안 교반하였다. 실리카 겔 (1.0 g)을 첨가하고, 혼합물을 증발시켜 건조시켰다. 용리액으로서 CH2C12: MeOH: NH4OH (5:4:1 v/v/v)을 이용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 아세트산 염으로서 화합물 23을 수득하였다. HCl 염으로 전환시켜 1H 및 13C NMR 스펙트럼 분석 이후, 화합물이 모든 면에서 이전에 보고된 것 (Evans 등, J. Med. Chem. 2003, 46, 5271-5276)과 동일하다는 것이 발견되었다.
실시예 1.20
(3R,4S)-1-[(9-데아자 히포크산틴 -9-일]-3-히드록시-4-( 프로필티오메틸 )-피롤리딘 (24). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 24를 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH/D20) 7.99 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 2.52 - 2.38 (m, 4H), 2.22 - 2.15 (m, 1H), 1.57 (sextet, J = 7.3 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (d4-MeOH) 145.7, 143.7, 131.0, 113.6, 77.0, 62.1, 58.6, 48.9, 48.5, 35.9, 35.6, 24.2, 14.2.
실시예 1.21
(3R,4S)-4-(부틸 티오메틸 )-1-((9-데아자 히포크산틴 -9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘 (25). 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 화합물 25를 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH/CDCl 3 ) 7.86 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.00 - 3.92 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 9.8, 8.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 3H), 2.55 - 2.42 (m, 3H), 2.37 - 2.15 (m, 2H), 1.60 - 1.32 (m, 4H), 0,90 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (d4-MeOH/D20) 156.6, 145.6, 142.9, 129.9, 119.6, 114.7, 77.4, 63.0, 59.6, 49.4, 49.1, 36.6, 33.6, 33.3, 23.5, 14.9. HRMS (MH+) C16H25N4O2S에 대한 계산치 337.1693. 실측치 337.1684.
실시예 1.22
(3R,4S)-1-[(9-데아자-6- 클로로 -푸린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐 에틸 )피롤리딘 (26). 0.9 mol 당량의 6-클로로-9-데아자아데닌 (K. Imai, Chem, Pharm. Bull., 1964, 12, 1030)을 이용하여 변형된 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 표제 화합물 26을 수득하였다 (반응식 2). 표준 공정과 비교하여, 반응 혼합물이 용액을 형성하지 않고 갈색 슬러리를 형성하였으며, 이것을 1,4-디옥산으로 희석시켜 실리카 겔 상에 예비흡수시켰다. CH2Cl2 : MeOH (4:1 v/v)에 이어 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH (5 : 4.5 : 0.5 v/v/v)으로 용리시키며 컬럼 크로마토그래피 처리하여 38% 수율로 화합물 26을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 8.71 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.17 (s, 5H), 4.55 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 11.6, 7.7 Hz, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 151.62, 151.35, 145.02, 142.99, 138.11, 129.84, 129.82, 127.46, 126.81, 107,73, 75.68, 61.00, 58.48, 49.51, 47.56, 35.26, 34.88.
실시예 1.23
(3R,4S)-1-[(9-데아자 아데닌 -9-일)메틸]-3-히드록시-4-프로필-피롤리딘 (27). 0.9 mol 당량의 9-데아자아데닌을 이용하여 변형된 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH (8 : 1.8 : 0.2 v/v/v)으로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 이후 미정제 표제 화합물 27 (136 mg, 73%)을 수득하였다. 잔류하는 불순물을 MeCN : NH4OH (4:1 v/v)로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 제거하여 31% 수율로 화합물 27을 수득할 수 있었다. NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 8.18 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 3H), 3.10 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.22 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.95 (m, 1H), 1.56 - 1.44 (m, 1H), 1.39 - 1.21 (m, 3H), 0.92 - 0.87 (m, 3H). 13 C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 152.52, 151.45, 147.37, 130.59, 115.55, 112.50, 77.94, 62.63, 59.94, 49.55, 48.59, 36.89, 22.67, 14.91.
실시예 1.24
(3R,4S)-1-[(9-데아자 히포크산틴 -9-일)메틸]-3-히드록시-4-프로필-피롤리딘 (28). 0.9 mol 당량의 9-데아자히포크산틴을 이용하여 변형된 마니치 반응의 일반적인 공정(상기)에 따라서 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH (5 : 4.5 : 0.5 v/v/v)으로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 이후 미정제 표제 화합물 28 (90 mg, 61%)을 수득하였다. 잔류하는 불순물 (9-데아자히포크산틴)을 CH2Cl2 : MeOH : NH4OH (8 : 1.8 : 0.2 v/v/v)로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 제거하여 36% 수율로 화합물 28을 수득할 수 있었다. NMR (300 MHz, MeOH-d4, ~30% CDCl 3 ): δ ppm: 7.86 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 3H), 3.09 (dd, J = 9.5, 7.9 Hz, 1H), 2.79 - 2.69 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.55 - 1.46 (m, 1H), 1.41 - 1.23 (m, 3H), 0.94 - 0.89 (m, 3H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4, ~30% CDCl 3 ): δ ppm: 145.59, 142.99, 129.93, 114,50, 78.14, 62.95, 60.24, 49.78, 48.94, 37.07, 22.80, 15.29.
제조예 1
(3R,4S)-3-히드록시-4-(알킬-, 아르알킬-, 및 아릴-티오메틸)피롤리딘의 합성 공정
일반적인 제조 방법. 화합물 32에 대한 제조예 1.01에 상세된 방법에 따라서 각 제조예에 대해 지시된 변형을 가하고 적합한 나트륨 티올레이트를 이용하여 4-치환된-4-티오피롤리딘을 제조하였다. 나트륨 티올레이트가 직접 입수가능하지 않은 경우, 이것은 DMF (5 mL) 중의 NaH (2.85 mmol)의 교반된 혼합물을 0℃에서 적합한 티올 (2.85 mmol)로 처리함에 의해 미리 형성되었다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 메실레이트 (450 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DMF (5 mL) 중의 용액으로서 첨가하고, TLC에 의해 메실레이트의 완전한 소비가 관찰될 때까지 (0.5 - 4시간) 혼합물을 실온에서 교반하였다.
제조예 1.01
(3R,4S)-3-히드록시-4-(메틸 티오메틸 )-피롤리딘 (32), 반응식 3. 메탄술포닐 클로라이드 (0.950 mL, 12.3 mmol)를 5분에 걸쳐 -78℃로 냉각된 DCM (40 mL) 중의 (3R,4R)-N-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘 (29) (Evans 등, J. Med . Chem ., 2003, 46, 5271-5276) (2.16 g, 9.94 mmoi) 및 디이소프로필에틸 아민 (2.65 mL, 15.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. -78℃에서 40분 동안 교반한 후, 수성 2M HCl을 첨가하고, 유기상을 분리하였다. 수성상을 DCM으로 추출하였다 (x2). 합친 유기 추출물을 포화된 수성 NaHCO3에 이어 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 표준 프로세싱 및 크로마토그래피에 의해 무색 유리로서 메실레이트 30을 수득하였다 (1.99 g, 6.74 mmol, 68%). HRMS (MH+) C11H21NO6SNa에 대한 계산치 318.0982. 실측치 318.0979. DMF (5 mL) 중의 메실레이트 30 (450 mg, 1.53 mmol)의 용액을 DMF (3 mL) 중의 나트륨 티오메톡사이드 (200 mg, 2.85 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 톨루엔 (50 mL) 및 H2O (50 mL)를 첨가하고, 진탕시키고, 상들을 분리하고, 유기층을 건조시켰으며 (MgSO4), 감압에서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 10 - 50% EtOAc/석유 에테르로 용리시키며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 중간물질 31을 수득하였다. (210 mg, 0.849 mmol, 55%). 메탄올 (3 mL) 중의 상기 물질의 용액을 농축된 HCI (1 mL)로 처리하였다. 1시간 후, 용액을 농축하여 건조시킴에 의해 고체 잔류물로서 표제 화합물 32를 수득하였다 (0.830 mmol, 98%). 고체 잔류물을 H2O (10 mL) 또는 D20 (NMR 샘플용)에 용해시키고, 용매를 제거하였다 (x3). 1H NMR (D20) 4.40 (q, J = 3.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.0, 6.6 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.66 (m, 1H), 2.58 - 2.50 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.13 (s, 3H). 13C NMR (D20) 73.5, 51.5, 48.6, 45.2, 34.3, 14.9.
제조예 1.02
(3R,4S)-4-(에틸 티오메틸 )-3-히드록시-피롤리딘 (33). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (260 mg, 0.880 mmol)을 프로세싱하여 표제 화합물 33 (100 mg, 0.506 mmol, 58%)을 수득하였다. 1H NMR (D20) 4.30 - 4.24 (m, 1H), 3.53 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 12.2, 5.7 Hz, 1H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.46 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 2H) 1.09 (t, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (D20) 73.6, 51.5, 48.6, 45.6, 31.7, 26,0, 14.4. HRMS (MH+) C7H16NOS에 대한 계산치 162.0947. 실측치 162.0952.
제조예 1.03
(3R,4S)-3-히드록시-4-( 프로필티오메틸 )-피롤리딘 (34). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (264 mg, 0.894 mmol)을 프로세싱하여 화합물 34 (139 mg, 0.656 mmol, 73%)를 수득하였다. 1H NMR (D20) 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2,61 - 2.50 (m, 4H), 1.59 (sextet, J = 7.3 Hz), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (D20) 73.6, 51.5, 48.6, 45,7, 34.1, 32.1, 22.7, 13.1. HRMS (MH+) C8H18N0S에 대한 계산치 176.1104. 실측치 176.1106.
제조예 1.04
(3R,4S)-3-히드록시-4-( 이소프로필티오메틸 )-피롤리딘 히드로클로라이드 (35). DMF (10 mL) 중의 2-프로판에티올 (0.36 mL, 3.9 mmol)의 용액에 0℃에서 60% NaH (145 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 교반한지 10분 후, DMF (10 mL) 중의 메실레이트 30 (565 mg, 1.91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물이 실온에 이를 때까지 교반을 지속하였다. 완료 후, 반응물을 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 톨루엔을 첨가하고, 반응을 정상적으로 프로세싱하여 미정제 중간물질을 수득하였으며, 이것을 석유 에테르 : EtOAc (4:1 → 1:1 v/v)로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 순수한 중간물질 (3R,4S)-N-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(이소프로필티오메틸)-피롤리딘을 무색 시럽으로서 수득하였다 (490 mg, 97%). NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 11.1, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (sept., J = 6.7 Hz, 1H), 2.69 - 2.50 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29, 1.27 (s, 3H 각각). 13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: (몇몇 피크는 회전이성질체의 느린 전환으로 인해 이중으로 나타남을 주목한다) 154.93, 79.97, (75.48, 74.64), (52.81, 52.55), (49.69, 49.42), (46.13, 45.35), 35.71, 32.32, 28.87, 23.73, 23.69. MeOH (10 mL) 중의 상기 물질의 용액을 12 N (농축)의 HCl (4 mL)로 40℃에서 30분 동안 처리하여 미정제 표제 화합물 35를 수득하고, 이것을 마니치-형 반응에 직접 이용하였다.
제조예 1.05
(3R,4S)-4-( 부틸티오메틸 )-3-히드록시-피롤리딘 (36). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (438 mg, 1.48 mmol)를 프로세싱하여 화합물 36을 수득하였다 (284 mg, 1.25 mmol, 84%). 1H NMR (D20) 4.40 - 4.36 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.2, 5.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 4H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (D20) 73.5, 51.5, 48.6, 45.7, 32.2, 31.7, 31.3, 21.7, 13.3. HRMS (MH+) C9H2ONOS에 대한 계산치 190.1260. 실측치 190.1257.
제조예 1.06
(3R,4S)-3-히드록시-4-(페닐 티오메틸 )-피롤리딘 (37). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (300 mg, 1.00 mmol)을 프로세싱하여 화합물 37을 수득하였다 (692 mg, 0.69 mmol). 1H NMR (D20) 7.51 - 7.24 (m, 5H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 3.56 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 12.6, 5,2 Hz, 1H), 3.26 - 3.00 (m, 3H), 2.88 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H). 1 3C NMR (D20) 134.5, 130.5, 129.9, 127.6, 73.4, 51.5, 48.4, 45.5, 34.3.
제조예 1.07
(3R,4S)-(4-플루오로 페닐티오메틸 )-3-히드록시-4-피롤리딘 (38). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (281 mg, 0.951 mmol)을 프로세싱하여 화합물 38 (160 mg, 0.607 mmol, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (D20) 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 12.3, 7.7 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H). 13C NMR (D20) 164.2, 160.9, 133.7, 133.6, 129.4, 116.9, 116.6, 73.3, 51.5, 48.4, 45.5, 35.5. HRMS (MH+) C11H15NOSF에 대한 계산치 228.0853. 실측치 228.0856.
제조예 1.08
(3R,4S)-(4- 클로로 페닐티오메틸)-3-히드록시-4-피롤리딘 (39). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (245 mg, 0.83 mmol)을 프로세싱하여 화합물 39 (212 mg, 0.76 mmol, 91%)를 수득하였다. 1H NMR (d4-MeOH) 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12,4, 4.9 Hz, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 2.93 (dd, J = 13.6, 9.0 Hz, 1H), 2,49 - 2.38 (m, 1H). 13C NMR (D20) 135,7, 134.1, 132.9, 130.8, 74.8, 52.9, 49.6, 47.5, 35.8.
제조예 1.09
(3R,4S)-4-(3- 클로로페닐티오메틸 )-3-히드록시-피롤리딘 (40). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (300 mg, 1.02 mmol)을 프로세싱하여 화합물 40 (192 mg, 0.685 mmol, 67%)를 수득하였다. 1H NMR (D20) 7.33 - 7,15 (m, 4H), 4.39 - 4.35 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 12.2, 7.7 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 12.7, 5.1 Hz, 1H), 3.28 - 3.04 (m, 3H), 2.89 (dd, J = 13,7, 8.3 Hz, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H). 13C NMR (D20) 136.9, 134.7, 131,0, 129.3, 128.1, 127.2, 73.4, 51.5, 48.4, 45.3, 34.0. HRMS (MH+) C11H15NOSCl에 대한 계산치 244,0557(4). 실측치 244.0556(8).
제조예
1.10
(3R,4S)-4-(벤질 티오메틸 )-3-히드록시-피롤리딘 (41). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (1.10 g, 3.7 mmol)을 프로세싱하여 화합물 41 (730 mg, 2.81 mmol, 76%)을 수득하였다. 1H NMR (D20) 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.56 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 3H), 2.07 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.47 - 2.34 (m, 2H). 13C NMR (D20) 138.7, 129,5, 129.3, 127.9, 73.5, 51.5, 48.5, 45.4, 35.9, 31.8. HRMS (MH+) C12H18NOS에 대한 계산치 224.1109. 실측치 224.1102.
제조예 1.11
(3R,4R)-3-히드록시-4-( 메톡시메틸 )-피롤리딘 (42), 반응식 4. 디올 29를 반응식 4에 따라 처리하여 화합물 42를 수득하였다. 1H NMR (D20) 4.30 - 4.26 (m, 1H), 3.52 - 3.28 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H). 13 C NMR (D 2 0) 72.1, 71.6, 58.8, 52.0, 46.7, 45.7. HRMS (MH+) C6H14N02에 대한 계산치 132.1019, 실측치 132.1012.
제조예 1.12
(3R,4R)-4-(벤질 옥시메틸 )-3-히드록시 -피롤리딘 (43), 반응식 4. 디올 29를 반응식 4에 따라 처리하여 화합물 43을 수득하였다. 1H NMR (D 2 0, 유리 염기) 7.32 - 7.15 (m, 5H), 4.36 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 9.8, 7.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 11.8, 7.9 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 11.8, 5.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (D20) 137.6, 129.0, 128.8, 128.6, 74.7, 73.1, 71.0, 53.2, 48.0, 47.6. HRMS (MH+) C12H18NO2에 대한 계산치 208.1332. 실측치 208.1329.
제조예 1.13
(3R,4S)-4-( 시클로헥실티오메틸 )-3-히드록시-피롤리딘 히드로클로라이드 (44). DMF (10 mL) 중의 시클로헥실메르캅탄 (0.47 mL, 3.84 mmol)의 용액에 0℃에서 60% NaH (145 mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 교반한지 10분 후, DMF (10 mL) 중의 메실레이트 30 (565 mg, 1.91 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물이 실온에 이를 때까지 교반을 지속하였다. 완료 후, 반웅물을 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 톨루엔을 첨가하고, 반응물을 정상적으로 프로세싱하여 미정제 중간물질을 수득하였고, 이것을 석유 에테르 : EtOAc (1:1 v/v)로 용리시키며 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 순수한 중간물질 (3R,4S)-N-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(시클로헥실티오메틸)-피롤리딘을 무색 시럽으로서 수득하였다 (428 mg, 71%). NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 4.17 - 4.09 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 2.32 - 2.23 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.81 - 1.77 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.35 - 1.24 (m, 5H). 13C NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ ppm: (몇몇 피크는 회전이성질체의 느린 전환으로 인해 이중으로 나타남을 주목한다) 154.91, 79.94, (75.57, 74.72), (52.80, 52.55), (49.70, 49.43), (46.24, 45.41), 44.26, 33.99, 33.93, 31.90, 28.87, 26.43, 26.12. MeOH (10 mL) 중의 상기 물질의 용액을 12 N의 (농축) HCl (4 mL)로 40℃에서 30분 동안 처리하여 미정제 표제 화합물 44를 수득하였고, 이것을 직접 마니치-형 반응에 이용하였다.
제조예 1.14
(3R,4S)-3-히드록시-4-(4- 피리딜티오메틸 )-피롤리딘 (46). 상기 개요된 일반적인 공정에 따라서, 메실레이트 30 (348 mg, 1.18 mmol)을 프로세싱하여 화합물 45 (105 mg, 0.426 mmol, 36%)를 수득하였다. 1H NMR (D20) 8.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 12.4, 7.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 12.8, 5.5 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H) 3.34 - 3.22 (m, 3H), 2.78 - 2.60 (m, 1H). 13C NMR (D20) 164.1, 139.4, 122.9, 73.4, 51.4, 48.4, 44.3, 31.3. HRMS (MH+) C10H15N2OS에 대한 계산치 211.0900. 실측치 211.0908.
제조예 2.01
(3R,4S)-3-히드록시-4-(2-페닐 에틸 )-피롤리딘 히드로클로라이드 (49), 반응식 5. 건조 THF (10 mL) 중의 벤질트리페닐포스포늄 브로마이드 (1.75 g, 4.97 mmol)의 현탁액에 아르곤하에 0℃에서 THF 중의 1.6 M의 BuLi (2.33 mL, 3.73 mmol)을 첨가하고, 짙은 적색 용액을 냉각 없이 10분 동안 교반되는 채로 두었다. 0℃까지 재 냉각한 후, THF (5 mL) 중의 알데히드 46 (335 mg, 1.56 mmol) [G.B. Evans, R.H. Furneaux, A. Lewandowicz, V.L. Schramm, and P.C. Tyler, Second-Generation Transition State Analogues of Human Purine Nucleoside Phosphorylase, J. Med . Chem ., 46 (2003) 5271-5276]을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화된 수성 NaHCO 3 (15 mL)에 이어 물 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 약 1:3의 시스/트랜스 혼합물의 (3R,4S)-N-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(2-페닐에테닐)-피롤리딘 (47)을 시럽으로서 수득하였다 (290 mg, 64 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ ppm: 트랜스: 7.28 (m, 5H), 6.49 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 15.9, 8.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 2.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H); 시스: 7.27 (m, 5H), 6.58 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.6 Hz, 10.0 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.88 (m, 1H), 1.44 (s, 9H). 에탄올 (20 mL) 중의 중간물질 47 (290 mg, 1.00 mmol)의 용액에 10% Pd/C (250 mg)를 첨가하고, 현탁액을 12시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 (3R,4S)-N-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 (48)을 시럽으로서 수득하였다 (254 mg, 87 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm: 7.10 (m, 5H), 4.00 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.54 (m, 1H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm (몇몇 피크는 회전이성질체의 느린 전환으로 인해 이중으로 나타남을 주목한다): 155.17, 142.03, 128.83, 128.71, 126.37, 79.88, (74.94, 71.26), (53.17, 52.90), (49.90, 49.34), (46.11, 45.52), 34,41, 33.69, 28.91. 메탄올 (10 mL) 중의 중간물질 48 (254 mg, 0.87 mmol)의 용액에 12N의 (농축) HCl (4 mL)을 첨가하고 용액을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 톨루엔과 공비혼합시킨 후, 미정제 표제 화합물 (3R,4S)-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘 히드로클로라이드 49를 고체로서 수득하였다 (202 mg, 0.89 mmol, 102 %). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 7.14 (m, 5H), 4.22 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 11.8, 7.4 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 12,3, 4.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 12.3, 2.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 11.8 Hz, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 142.94, 129.93, 129.89, 127.56, 75.56, 52.90, 48.55, 47.28, 35.18, 34.44.
제조예 2.02
(3R,4S)-3-히드록시-4-
프로필
-피롤리딘 히드로클로라이드 (52)
상기 화합물의 합성은 반응식 5에 개요된 것과 동일한 일반적인 경로에 따른다 [참조: 제조예 2.01]. 건조 THF (15 mL) 중의 에틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.9 g, 6.93 mmol)의 현탁액에 아르곤하에 0℃에서 THF 중의 1.6 M의 BuLi (4 mL, 6.40 mmol)을 첨가하고, 짙은 적색 용액을 냉각 없이 10분 동안 교반되는 채로 두었다. 0℃까지 재 냉각한 후, THF (10 mL) 중의 알데히드 46 (580 mg, 2.69 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 추출하였다. 유기상을 포화된 수성 NaHCO 3 (15 mL)에 이어 물 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 (3R,4S)-N-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-프로페닐-피롤리딘 (50)을 밝은 황색 시럽으로서 수득하였다 (165 mg, 27%). 에탄올 (10 mL) 중의 중간물질 50 (165 mg, 0.73 mmol)의 용액에 10% Pd/C (60 mg)를 첨가하고, 현탁액을 3시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 (3R,4S)-N-3차-부톡시카르보닐-3-히드록시-4-프로필-피롤리딘 (51)을 시럽으로서 수득하였다 (172 mg, 102 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ ppm: 3.98 - 3.96 (m, 1H), 3.61 - 3.57 (m, 3H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.41 - 1.31 (m, 2H), 1.24 - 1.12 (m, 1H), 0.94 - 0.89 (m, 3H). 13C NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ ppm (몇몇 피크는 회전이성질체의 느린 전환으로 인해 이중으로 나타남을 주목한다): 155.20, 79.69, (75.53, 74.76), (53.10, 52.80), (49.94, 49.38), (46.19, 45.67), 34.04, 28.83, 21.27, 14.47. 메탄올 (10 mL) 중의 중간물질 51 (172 mg, 0.75 mmol)의 용액에 12N의 (농축) HCl (4 mL)을 첨가하고 용액을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고 톨루엔과 공비혼합시킨 후, 미정제 표제 화합물 (3R,4S)-3-히드록시-4-프로필-피롤리딘 히드로클로라이드 (52)를 시럽으로서 수득하였다 (138 mg, 0.83 mmol, 111 %). 1H NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.59 - 3.52 (m, 1H), 3,44 - 3.39 (m, 1H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 1H), 1.55 - 1.28 (m, 4H), 0.98 - 0.94 (m, 3H). 13C NMR (300 MHz, MeOH-d4): δ ppm: 75.65, 52.82, 50.30, 47.45, 34.69, 22.30, 14.78.
제조예 3.01
9-데아자-아데닌. 6-클로로-9-데아자푸린 (3 g, 19.5 mmol)을 에탄올 (30 mL) 중의 암모니아의 포화된 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 밀봉된 튜브에서 16시간 동안 130℃에서 가열하였다. 균질한 용액을 냉각하고, 플래쉬 실리카 겔을 첨가하고, 현탁액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔의 컬럼 상부에 로딩하고, 메탄올/CH 2 Cl 2 (4:1 v/v)로 용리시켜 9-데아자-아데닌을 옅은 황색 고체로서 수득하였다 (2.16 g, 80%). 13C NMR (d4-MeOH) δ ppm: 153.1, 149.9, 145.2, 131.3, 113.8, 101.6.
제조예 4.01
(3R,4R)-3-히드록시-4-메탄술포닐옥시-피롤리딘 (53). 1,4-디옥산 (4M, 2 mL) 중의 HCl의 용액을 메탄올 (3 mL) 중의 메실레이트 30 (169 mg, 0.572 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 수득하였고, 여기에 메탄올 (x2)에 이어 D 2 0를 첨가하고 증발시켜 표제 화합물 53 (120 mg, 0.518 mmol, 91%)을 수득하였다. 1H NMR (D20) 4.55 - 4.35 (m, 3H), 3,74 (dd, J = 12.5, 8.4 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 12.7, 5.3 Hz, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.82 - 2.67 (m, 1H). 13C NMR (D20) 71.3, 69.2, 52.0, 46.0, 45.3, 36.9. HRMS (MH+) C6H14N04S에 대한 계산치 196.0638. 실측치 196.0648.
본 발명이 실시예에 의해 기술되었으나, 변형 및 개질이 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다. 더욱이, 공지된 등가물이 구체적인 특징으로 존재하는 경우, 그러한 등가물은 본 명세서에 구체적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 PNP, PPRT, MTAN, MTAP 및/또는 NH의 유력한 억제제인 화합물에 대한 유용한 합성 경로를 제공한다. 이 화합물은 PNP, PPRT, MTAN, MTAP 및/또는 NH의 억제가 바람직한 질환의 치료에 유용할 수 있다. 상기 질환으로는 암, 세균 감염, 원충 감염 또는 T-세포 매개된 질환이 있다.
Claims (17)
- 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물 및 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물과 반응시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:상기 화학식 (I)에서,V는 CH2 및 NH로부터 선택되고, W는 NR1이거나;V는 NR1이고, W는 CH2 및 NH로부터 선택되며;X는 CH2 및 R 또는 S-형태의 CHOH로부터 선택되고, 단 W가 NH 및 NR1으로부터 선택될 때, X는 CH2이며;Y는 수소, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되고, 단 V가 NH 및 NR1으로부터 선택될 때, Y는 수소이며;Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 술포네이트 이탈기, SQ, OQ 및 Q로부터 선택되고 (여기에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다);R1은 하기 화학식 (II)의 라디칼이고:;상기 화학식 (II) 및 (IV)에서,A는 N, CH 및 CR 2 로부터 선택되고 (여기에서, R 2 는 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴, OH, NH 2 , NHR 3 , NR 3 R4 및 SR 5 (여기에서, R 3 , R 4 및 R5는 각각 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다)로부터 선택된다);B는 OH, NH2, NHR6, SH, 수소 및 할로겐으로부터 선택되고 (여기에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다);D는 OH, NH2, NHR7, 수소, 할로겐 및 SCH3로부터 선택되고 (여기에서, R7은 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다);E는 N 및 CH로부터 선택되고;상기 화학식 (III)에서,V는 CH2 및 NH로부터 선택되고, W는 NH이거나;V는 NH이고, W는 CH2 및 NH로부터 선택되며;X는 CH2 및 R 또는 S-형태의 CHOH로부터 선택되고, 단 W가 NH일 때, X는 CH2이며;Y는 수소, 할로겐 및 히드록시로부터 선택되고, 단 V가 NH일 때, Y는 수소이며;Z는 수소, 할로겐, 히드록시, 술포네이트 이탈기, SQ, OQ 및 Q로부터 선택된다 (여기에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다).
- 제 1항에 있어서, Z가 수소, 할로겐, 히드록시, SQ 또는 OQ (여기에서, Q는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 아르알킬 또는 아릴기이다)임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A가 CH임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, Y가 H임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 NR1이고, V가 CH2이고, X가 CH2임을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서, R1이 제 1항에 정의된 화학식 (II)의 라디칼(여기에서, A는 CH이고, E는 N이다)임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 있어서, D가 H 또는 NH2임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 7항 중의 어느 한 항에 있어서, B가 NH2, OH 또는 Cl임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 및 제 3항 내지 제 8항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트 또는 트리플루오로메탄술포네이트임을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, Z가 메탄술포네이트임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물을 포름알데히드와 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항 내지 제 10항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물을 파라포름알데히드인 포름알데히드 등가물과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이(3R,4R)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘;(3R,4R)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)-피롤리딘;(3R,4S)-4-(벤질티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;(3R,4S)-4-(4-클로로페닐티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;(3R,4R)-1-[(6-클로로-9-데아자푸린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(히드록시메틸)-피롤리딘;(3R,4R)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메탄술포닐)-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)-피롤리딘;(3R,4S)-4-(에틸티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(프로필티오메틸)-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(이소프로필티오메틸)-피롤리딘;(3R,4S)-4-(부틸티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(페닐티오메틸)-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-4-(4-플루오로페닐티오메틸)-3-히드록시-피롤리딘;(3R,4S)-4-(3-클로로페닐티오메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(시클로헥실티오메틸)피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(4-피리딜티오메틸)-피롤리딘;(3R,4R)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메톡시메틸)-피롤리딘;(3R,4R)-4-(벤질옥시메틸)-1-[(9-데아자-아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;(3R,4R)-1-[(9-데아자구아닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-히드록시메틸-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일]-3-히드록시-4-(프로필티오메틸)-피롤리딘;(3R,4S)-4-(부틸티오메틸)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자-6-클로로-푸린-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(2-페닐에틸)피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자아데닌-9-일)메틸]-3-히드록시-4-프로필-피롤리딘;(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-프로필-피롤리딘; 또는(3R,4S)-1-[(9-데아자히포크산틴-9-일)메틸]-3-히드록시-4-(메틸티오메틸)-피롤리딘임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 (I)의 화합물.
- (i) 제 1항에 정의된 화학식 (III)의 화합물을 제 1항에 정의된 화학식 (IV)의 화합물 및 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물과 반응시키고 (여기에서, 화학식 (III)의 화합물의 V, W, X, Y 및 Z 중의 임의의 하나 이상은 적합한 보호기로 보호된다);(ii) 하나 이상의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
- (i) 제 1항에 정의된 화학식 (III)의 화합물을 제 1항에 정의된 화학식 (IV)의 화합물 및 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물과 반응시키고 (여기에서, 화학식 (IV)의 화합물의 A, B, D 및 E 중의 임의의 하나 이상은 적합한 보호기로 보호된다);(ii) 하나 이상의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
- (i) 제 1항에 정의된 화학식 (III)의 화합물을 제 1항에 정의된 화학식 (IV)의 화합물 및 포름알데히드 또는 포름알데히드 등가물과 반응시키고 (여기에서, 화학식 (III)의 화합물의 V, W, X, Y 및 Z 중의 임의의 하나 이상은 적합한 보호기로 보호되고 화학식 (IV)의 화합물의 A, B, D 및 E 중의 임의의 하나 이상은 적합한 보호기로 보호된다);(ii) 하나 이상의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 것을 포함하여, 제 1항에 정의된 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.
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