KR20050101202A - 안압 강하제로서의 10,10-디알킬 프로스탄산 유도체 - Google Patents

안압 강하제로서의 10,10-디알킬 프로스탄산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고안압증 또는 녹내장이 있는 동물에 치료학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 고안압증 및 녹내장을 처치하는 방법을 제공한다; 여기서, 점선은 결합이 있거나 없는 것을 나타내고, 빗금선은 α배열(아래)을 나타내고, 검은 삼각형은 β배열(위)을 나타내며; B는 단일, 이중 또는 삼중 공유 결합이고; n은 0-6이고, X는 CH2, S 또는 O이고; Y는 C02H의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 C02R, CONR2, CONHCH2CH20H, CON(CH2CH20H)2, CH20R, P(O)(OR)2, CONRS02R, SONR2, 또는 화학식 Ia이고; R은 H, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고; R2 및 R3는 동일하거나 상이한 C1-6 직선형 알킬이고, 서로 결합하여 이들이 보통 부착되는 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있다.

Description

안압 강하제로서의 10,10-디알킬 프로스탄산 유도체{10,10-DIALKYL PROSTANOIC ACID DERIVATIVES AS AGENTS FOR LOWERING INTRAOCULAR PRESSURE}
본 발명은 특히 녹내장의 관리에 적합한 강력한 안압 강하제로서의 프로스탄산 유도체에 관한 것이다.
안압강하제(ocular hypotensive)는, 예를 들어, 수술후 및 레이저 섬유주절제술(trabeculectomy)후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 많은 다양한 고안압 상태를 처치하는데 유용하며, 또한 수술전 보조제로서 유용하다.
녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안질환이다. 녹내장은, 병인에 기초하여, 원발성과 속발성으로 구분된다. 예를 들어, 성인에 있어 원발성 녹내장(선천 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내종양 또는 팽대 백내장(enlarged cataract)과 같은 선재하는 안질환으로 인한 것이다.
원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 방수 배출 장애로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서는, 전방 및 이의 해부학적 구조가 정상으로 나타나는데도, 방수의 배수가 방해된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서는, 전방이 얕고, 여과각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)를 막는다. 동공이 확대되면 각에 대하여 홍채근부를 앞으로 눌러서, 동공차단이 일어나므로, 급성발병 상태가 된다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 위중도(severity)의 급성 폐쇄각 녹내장이 발병하기 쉽다.
속발성 녹내장은 방수가 후방으로부터 전방으로, 그리고 이어서, 쉴렘관으로 흐르는 흐름이 방해되는 데에 기인한다. 전구역(anterior segment)의 염증성 질환이 팽륜 홍채(iris bombe)에서 완전홍채후유착을 일으켜 삼출액으로 배수채널을 막음으로써, 방수가 빠져나가는 것을 방해할 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안내종양, 팽대 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 눈의 외상, 수술의 진행 및 안내 출혈을 들 수 있다.
모든 형태를 함께 고려할때, 녹내장은 40세 이상 인구의 약 2%에서 나타나며, 시력의 급속한 소실이 진행되기전 수년동안 증상이 없을 수 있다. 수술적 방법을 사용하지 않는 경우에, 전통적으로 국소 b-아드레날린성수용체 길항제가 녹내장을 처치하는 데 선택된 약물이었다.
몇몇 에이코사노이드 및 이의 유도체가 안압강하 활성을 가지는 것으로 보고되었으며, 녹내장 처방에 추천되어 왔다. 에이코사노이드 및 그 유도체는 프로스타글란딘 및 이의 유도체와 같은 많은 생물학적으로 중요한 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 다음 구조식을 가지는 프로스탄산의 유도체로서 설명할 수 있다:
구조 및 프로스탄산 골격의 지환족 고리에 붙는 치환체에 따라서 다양한 타입의 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 또한, 프로스타글란딘의 일반형을 분류한 후, 숫자로 부기한 측쇄에서 치환되지 않은 결합의 번호에 기초하여 분류하고[예를 들어, 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2)], 지환족 고리상의 치환체의 배열에 따라 α 또는 β로 분류한다[예를 들어, 프로스타글란딘 F2α (PGF2β)].
이전에 프로스타글란딘은 강력한 안압 증가제로서 여겨졌으나, 최근 10년간 축적된 증거들이 보여주는 바에 의하면, 어떤 프로스타글란딘은 크게 효과적인 안압강하제이며, 녹내장에 대한 장기간의 의학적 처치에 이상적으로 적합하다.(예를들어, Bito, L. Z. Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pp. 231-252; and Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pp. 477-505 참조). 이러한 프로스타글란딘은 PGF2α, PGF1α, PGE2 및 이러한 화합물의 C1 내지 C2 알킬 에스테르(예를 들어, 1-이소프로필 에스테르)와 같은 특정 지용성에스테르를 포함한다.
정확한 메카니즘은 밝혀지지 않았지만, 실험 결과에 의하면 프로스타글란딘에 의해 유도되는 안압 강하는 포도막공막 유출(uveoscleral outflow)이 증가되기 때문인 것으로 보인다[Nilsson et al., Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.(suppl), 284 (1987)].
PGF2α의 이소프로필 에스테르는 모화합물에 비하여 훨씬 더 큰 안압강하능력을 가지는 것으로 나타났으며, 이는 아마도 각막을 더욱 효과적으로 통과할 수 있기 때문이다. 1987년에는, 이 화합물이 "이제까지 보고된 중 가장 강력한 안압강하제"로서 설명되었다[예를들어, Bito, L. Z., Arch. Ophthalmol. 105, 1036 (1987), and Siebold et al., Prodrug 5 3 (1989) 참조].
프로스타글란딘은 심각한 안내 부작용은 없는 것으로 나타난 반면에, 이러한 화합물, 특히, PGF2α 및 이의 프로드러그, 예를들어, 이의 1-이소프로필 에스테르를 사람에서 눈에 국소 사용한 경우, 눈의 표면(결막) 충혈 및 이물감이 일관되게 나타났다. 안압 증가와 관련된 질환, 예를들어, 녹내장의 처방에 프로스타글란딘을 임상적으로 사용할 가능성이 이러한 부작용들에 의해 크게 제한된다.
알러간 사에서 출원한 일련의 공동 계류 중인 미합중국 출원에는, 부작용이 전혀 없거나 실질적으로 감소되면서, 안압강하활성이 증가된 프로스타글란딘 에스테르가 개시되어 있다. 공동 계류중인 USSN 596,430호(1990년 10월 10일 출원, 현재 미국특허 5,446,041)는, 11-피발로일, 11-아세틸, 11-이소부티릴, 11-발레릴 및 11-이소발레릴 PGF2α와 같은 특정한 11-아실-프로스타글란딘에 관한 것이다. 15-아실 프로스타글란딘이 안압을 감소시킨다는 것이 공동 계류 중인 USSN 175,476(1993년 12월 29일 출원)에 개시되어 있다. 유사하게, 프로스타글란딘의 11,15-, 9,15- 및 9,11-디에스테르, 예를들어, 11,15-디피발로일 PGF2α가 안압강화활성을 가지는 것으로 알려져있다. 공동 계류중인 USSN 385,645(1989년 7월 7일 출원, 미합중국특허 제4,494,274호); 제584,370호(1990년 9월 18일 출원, 미합중국특허 제5,028,624호) 및 USSN 585,284(1990년 9월 18일 출원, 미합중국특허 제5,034,413호) 참조. 최근, 17-나프틸 및 벤조티에닐 프로스타글란딘 화합물이 또한 안압 강하 활성을 가지는 것을 또한 알아내었다(2001년 5월 17일 출원, 미합중국 특허 제859,770호). 이들 특허출원의 개시내용은 모두 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다.
항고혈압, 위산 분비 억제 및 평활근 자극 특성을 가지는 특정 15,15-디메틸 프로스타글란딘이 향상된 대사 안정성을 가지는 것으로 알려져 있다. 이들은 Pernet 등의 미합중국 특허 제 4,117,014호(1976년 12월 23일 출원)에 개시되어 있으며, 본 명세서에 명백하게 참조로 병합되어 있다.
도 1 - 8은 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법들을 설명한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 고안압이 있는 포유류에 치료학적으로 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 고안압 처치 방법에 관한 것이다.
여기서,
점선은 결합이 있거나 없는 것을 나타내고, 빗금선은 α배열(아래)을 나타내고, 검은 삼각형은 β배열(위)을 나타내며;
B는 단일, 이중 또는 삼중 공유 결합이고;
n은 0-6이고,
X는 CH2, S 또는 O이고;
Y는 C02H의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 C02R, CONR2, CONHCH2CH20H, CON(CH2CH20H)2, CH20R, P(O)(OR)2, CONRS02R, SONR2, 또는
이고;
R은 H, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
R2 및 R3는 동일하거나 상이한 C1-6 직선형 알킬이고, 서로 결합하여 이들이 보통 부착되는 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
R4는 수소, R, C(=O)R, 또는 R4가 실질적으로 수소인 것과 같도록 생리학적 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 기이고;
R5는 수소 또는 R이고;
R6는 i) 수소;
ii) 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 탄화수소, 또는 1-3 탄소 또는 수소 원자가 O 또는 할로겐으로 치환되는, 상기 탄화수소의 산소 또는 할로겐 유도체; 또는
iii) 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C6-10 아릴, C3-10 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 시클로알킬옥시, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴이다.
또다른 관점에서, 본 발명은 내용물을 계량된 형태로 배출하도록 되어 있는 용기; 및 상술한 바와 같은 점안액을 포함하는 약제학적 제품에 관한 것이다.
다른 관점에서, 하기에 기술한, 본 발명의 방법에 사용되는 상기 화학식으로 나타내어지는 특정 화합물들은 신규하며 진보성이 있는 것이다.
또 다른 관점에서, 상기 화학식으로 나타내어지며, 본 명세서에 설명된 화합물들을 제조하는 방법의 특정 구성요소들은 신규하며 진보성이 있는 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 안압강하제로서 프로스탄산 유도체를 사용하는 것에 관한 것이다. 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 하기의 화학식 I로 나타낸다.
[화학식 I]
본 발명의 화합물의 바람직한 그룹은 하기의 화학식 II를 포함하지 않는 화합물들을 포함한다.
여기서, A는 CO2H, CO2Me, 또는 CO2Et이고;
D는 단일, 또는 이중, 또는 삼중 공유결합이고;
E는 탄소수 3 내지 7의 직선형, 가지형, 또는 고리형 알킬 사슬, 트리플루오로메틸부틸, 히드록시알킬, 또는 CH2R7이고, 여기서 R7은 페닐, 시클로펜틸, 페녹시, 클로로페녹시, 프로폭시 또는 -CH2SCH2CH3이고; J는 수소, R, C(=O)R, 또는 R4가 실질적으로 수소인 것과 같도록 생리학적 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 기이고; G는 H 또는 CH3이다.
본 명세서에서 사용되는 경우, 기호 "Me" 및 "Et"는 통상 해당분야의 당업자에 의해서 "메틸" 및 "에틸"로 일컬어지는 잔기이다.
화학식 I 및 화학식 II와 관련된 다른 화합물들에서, A는 CO2R8이고, R8은 탄소수 3 내지 6의 직선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이다.
또다른 바람직한 그룹은 화학식 III을 가지는 화합물들을 포함한다.
또다른 바람직한 그룹은 화학식 IV을 가지는 화합물들을 포함한다.
또다른 바람직한 그룹은 화학식 V을 가지는 화합물들을 포함한다.
여기서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 메틸이 아니다.
상기 화합물들에서, 치환체 및 기호들은 상기한 정의와 같다.
상기 화합물들에서:
바람직하게 Y는 CO2H의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 CO2R이다.
더욱 바람직하게 Y는 CO2H 또는 CO2Me이다.
바람직하게 n은 2이다.
바람직하게, R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴이다. 더욱 바람직하게, R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 페닐, 나프틸, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐이다. 3-클로로벤조티엔-2-일이 가장 바람직하다.
또다른 바람직한 그룹은 화학식 XIII을 가지는 화합물들을 포함한다:
여기서, B는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 나프틸, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐이다.
본 발명의 또다른 관점에서, 본 발명의 화합물들을 제조하는 방법의 특정 구성요소들은 신규하며 진보성이 있다. 이러한 신규하며 진보성있는 구성요소 중 하나는, 본 발명의 화합물들을 합성하는 데 있어서, Brooks 및 공동연구자들에 의해 보고된 대로, 환원제로서 제빵용 이스트(Baker's yeast)를 사용하는 것이다(Brooks, et. al., "Asymmetric Microbial Reduction of Prochiral 2,2-Disubstituted Cycloalkanediones", J. Org. Chem., 1987, 52, 3223-3232). 이 반응의 이러한 신규하고 진보성있는 적용에서, 제빵용 이스트는, 2,2-디알킬시클로펜탄-1,3-디온인, 화학식 VI의 화합물을, 2,2-디알킬-3(S)-히드록시시클로펜탄온인, 화학식 VII의 화합물로 비대칭 환원하는 데 사용된다. 그리고 나서, 화학식 VII의 화합물을 사용하여 본 발명의 화합물들을 제조한다.
이러한 반응에서, 화학식 VI 및 VII의 화합물들의 두 개의 알킬기, R2 및 R3는 상기 화학식 I의 화합물에서 정의한 것과 동일하다. 두 개의 알킬기가 상이한 경우, 부분입체이성질체의 혼합물이 형성되며, 종래의 분리방법으로 분리하여 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 얻을 수 있다.
2,2-디알킬시클로펜탄-1,3-디온의 제조방법은 당해분야에 공지되어 있다. 이러한 광범위한 화합물들을 제조할 수 있는 한가지 간편한 방법은 알킬 할라이드 또는 동등한 화합물을 사용하는, 시클로펜탄-1,3-디온의 탄소-2의 염기-매개성 알킬레이션(base-mediated alkylation)에 의한 것이다. 이러한 형태의 반응은 당해분야에 공지되어 있다. 이러한 알킬레이션 반응을 사용하는 일반적인 형태의 2,2-디알킬시클로펜탄-1,3-디온의 제조방법을 도 1에 나타내었다. 단순한 알킬레이션 반응에 의해, 통상적으로 사용가능한 2-메틸시클로펜탄-1,3-디온(1)으로부터, 알킬기 중 하나가 메틸인 화합물을 제조할 수 있다 (반응식 1). 2,2-디알킬시클로펜탄-1,3-디온의 알킬기 중 어느 것도 메틸이 아닌 경우(화합물 2b), 이러한 화합물들은 두 번의 연속적인 알킬레이션 반응에 의해서 시클로펜탄-1,3-디온으로부터 제조할 수 있다(반응식 2). 2,2-디알킬시클로펜탄-1,3-디온 중 두 개의 알킬기가 동일한 경우, 이러한 알킬레이션 반응은 단일-반응용기에서 실시할 수 있다(one-pot procedure). 두 개의 알킬기가 시클로펜탄온의 C2를 고리 내에 포함하는 고리화합물(다르게는, 스피로케톤(spiroketone)으로 알려진)을 형성하는 경우, 이들 화합물들은 디할로알칸 또는 동등한 화합물을 사용하여 분자간 알킬레이션 후에 분자내 알킬레이션을 실시하여 제조할 수 있으며(반응식 3), 이들은 단일 반응용기 또는 2 개의 반응용기에서 실시될 수 있다. 당해 기술분야의 당업자는 2,2-디알킬시클로펜탄-1,3-디온을 제조하는 방법이 다양하다는 것을 알고 있을 것이며, 도 1의 반응들은 당해 기술분야의 당업자가 이러한 화합물들을 쉽게 제조하거나 수득할 수 있다는 것을 설명하고자 하는 것으로, 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
또다른 신규하며 진보성있는 본 발명의 실시형태에서, 화학식 VIII로 나타내어지는 본 발명의 화합물들은 하기의 단계들을 포함하여 구성되는 방법에 의해서 제조된다:
i) 화학식 XI의 화합물을 형성하기에 적합한 염기의 존재 하에 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물을 반응시키는 단계;
ii) 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물을 커플링하는 단계;
iii) 보호기를 제거하고 부분입체이성질체들을 분리하여 원하는 생성물을 얻는 단계;
여기서, 빗금선은 α배열(아래)을 나타내고, 검은 삼각형은 β배열(위)을 나타내며, 물결선은 시스(Z) 또는 트랜스(Z) 배열 중 어느 하나를 나타낸다;
n은 0-6이고;
B는 단일, 이중, 또는 삼중 공유 결합이고;
J는 분자의 나머지부분에 영향을 주지 않고 쉽게 제거되어 각각 히드록시드기를 형성할 수 있는 보호기이고;
R은 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
R2 및 R3는 동일하거나 상이한 C1-6 직선형 알킬이고, 서로 결합하여 이들이 보통 부착되는 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
X는 S 또는 O이고;
M은 하나 이상의 금속 원자를 포함하는 기이다.
본 발명에 포함되는 모든 화합물들은 당해 기술분야의 당업자에게 공지된 방법으로 상기 방법을 보충 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 몇가지 화합물들의 합성을 도 2-7에 나타내었다. 본 명세서에 포함된 도는 단순히 설명을 위한 것으로 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 이러한 화합물들의 합성 방법에는 화학식 VI의 화합물들을 화학식 VII의 화합물들로 환원하는 단계를 포함하는 방법들이 몇가지 있으며, 한가지 간편한 방법을 도 2에 나타내었다. 도 2에서, 화합물 2는 화학식 VI의 화합물이고, 화합물 3은 화학식 VII의 화합물이다. 그러나, 당해 기술분야의 당업자라면 본 발명의 화합물들을 제조하는 데 사용할 수 있는 환원의 방법이 여러가지 있다는 것을 알고 있을 것이다.
하기에 열거한 화합물들 및 표 1에 표시한 화합물들은 본 발명의 특히 바람직한 대표적인 화합물들이다:
(3-{(lR,4S,5S)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산 메틸 에스테르(21,22);
(3-{(lR,4S,5S)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산(23,24);
(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (34,35);
(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인산(36,37);
(Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-l-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르(38,39);
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산(40,41);
7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (42)
7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 (43)
(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (44)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (45)
(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-4-페틸-부트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (46,47)
(Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-4-페닐-부트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (48,49)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-5-페닐-펜트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (50,51)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-5-페닐-펜트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (52,53)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (54,55)
7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 (56,57)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부틸)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (58,59)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 에틸아미드 (60,61)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 디에틸아미드 (62,63)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (2-히드록시-에틸)-아미드 (64,65)
(3S,4R,5R)-4-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-3-히드록시-2,2-디메틸-5-[(Z)-6-(1-H-테트라졸-5-일)-헥스-2-엔일]-시클로펜탄온 (66,67)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 아미드 (68,69)
(Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (70,71)
7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (72,73)
7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 (74,75)
종래의 안과적으로 허용가능한 약제학적 부형제와 함께, 활성 성분으로서 적어도 하나의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 치료학적으로 효과적인 양으로 혼합하여, 눈에 국소적으로 사용하기에 적당한 유닛투여형태로 약제학적 조성물을 제조할 수 있다. 치료학적으로 효과적인 양은 전형적으로 액상 제제 중에 약 0.0001 내지 약 5%(w/v), 바람직하게는 약 0.001 내지 약 1.0%(w/v)이다.
눈에 도포하기 위해서는, 메이저 비히클로 생리식염수 용액을 사용하여 용액으로 제조하는 것이 바람직하다. 점안액(ophthalmic solution)의 pH는 적당한 완충시스템을 사용하여 6.5 내지 7.2로 유지하는 것이 바람직하다. 제제는 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 보존제, 안정제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용할 수 있는 바람직한 보존제(preservatives)는, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐머큐릭 아세테이트 및 페닐머큐릭 니트레이트가 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 계면활성제는, 예를 들어, 트윈 80이 있다. 유사하게, 다양한 바람직한 비히클들을 본 발명의 안과용 제제에 사용할 수 있다. 이러한 비히클로는 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머류, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
필요시 또는 편리한 경우, 등장제(tonicity adjustors)를 첨가할 수 있다. 등장제로는 염, 특히 염화 나트륨, 염화칼륨, 만니톨 및 글리세린, 또는 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 등장제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
안과적으로 허용가능한 제제를 얻을 수 있다면, 다양한 완충제 및 pH 조절용 수단들이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제 등을 포함한다. 필요시 이러한 제제의 pH를 조절하기 위하여 산 또는 염기를 사용할 수 있다.
유사한 맥락으로, 본 발명에 사용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제로는 소디움 메타비설파이트, 소디움 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸레이티드 히드록시아니솔 및 부틸레이티드 히드록시톨루엔 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분으로, 킬레이트화제가 있다. 바람직한 킬레이트화제는 이덴테이트 디소디움이지만, 다른 킬레이트화제를 대신 사용하거나, 함께 사용할 수 있다.
구성성분들은 보통 하기의 양으로 사용된다.
구성성분 양 (% w/v)
활성 성분 약 0.001-5
보존제 0-0.10
비히클 0-40
등장제 1-10
완충제 0.01-10
pH 조절제 pH 4.5-7.5에 충분한 양
항산화제 필요량
계면활성제 필요량
정제수 100%를 만드는데 필요한 양
본 발명의 활성 화합물의 정확한 투여량은 특정 화합물 및 처치되는 질환에 따라 달라지며, 적절한 투여량은 당해 기술분야의 숙련자의 지식 범위 내에서 선택될 수 있다.
본 발명의 안과 제제는 통상적으로 눈에 도포하기에 편리하도록, 계량된 도포에 알맞은 형태로, 예를 들어, 점적기를 구비한 용기에 포장된다. 점적에 알맞은 용기는 보통 적합한 불활성, 무독성 플라스틱 재질로 만들어지며, 일반적으로 약 0.5 내지 약 15ml의 용액을 수용한다.
합성 실시예
본 발명의 화합물들을 제조하는 방법을, 도 1-7의 반응 도식으로 요약되는, 하기의 제한되지 않은 실시예에 의해서 설명하며, 실시예와 도면에서 화합물들은 동일한 부호로 표시된다.
2-알킬-시클로펜탄-1,3-디온(la). H20(25 mL)/디옥산(75 mL) 중의 1,3-시클로펜탄디온 (89.4 mmol, Aldrich), I-R2 (96.4 mmol, Aldrich) 및 KOH (5.097 g, 90.8 mmol)의 혼합물을 환류 가열하였다. 5시간 후, H20(5 mL)/dioxane (15 mL) 중의 KOH (2g) 및 I-R2 (2 mmol) 용액을 가하고, 다시 3시간 환류한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, H20(5 mL)/디옥산 (15 mL) 중의 KOH (2g) 및 I-R2 (2.4 mmol) 용액을 가하고 환류 가열하여 반응을 계속시켰다. 4시간 후, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, 에테르(1 x 100mL, 3 x 75 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 증발시키고, 잔여물을 HCl (50 mL 10%)과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 끓는 것이 관찰될 때까지(약 15분) 120℃ 오일 배스에 두었다. 그리고 나서, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, NaHC03 용액 (150 mL, 포화됨)을 가하여 중화한 다음, 얻어진 혼합물을 CH2C12 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 추출 CH2C12 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켜, 브라운 오일이 남았고, 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
2-알킬-2-메틸-시클로펜탄-1,3-디온(2a). H20(25 mL)/디옥산(75 mL) 중의 2-메틸-1,3-시클로펜탄디온 (10.025 g, 89.4 mmol, Aldrich), I-R2 (96.4 mmol, Aldrich) 및 KOH (5.097 g, 90.8 mmol) 혼합물을 환류 가열하였다. 5시간 후, H20(5 mL)/디옥산 (15 mL) 중의 KOH (2g) 및 I-R2 (2 mmol) 용액을 가하고, 다시 3시간 환류한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, H20(5 mL)/디옥산 (15 mL) 중의 KOH (2g) 및 I-R2 (2.4 mmol) 용액을 가하고 환류 가열하여 반응을 계속시켰다. 4시간 후, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, 에테르(1 x 100mL, 3 x 75 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 증발시키고, 잔여물을 HCl (50 mL 10%)과 혼합하고, 끓는 것이 관찰될 때까지(약 15분) 120℃ 오일 배스에 두었다. 그리고 나서, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, NaHC03 용액 (150 mL, 포화됨)을 가하여 중화한 다음, 얻어진 혼합물을 CH2C12 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 추출 CH2C12 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켜서, 브라운 오일이 남았고, 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
2,2-디알킬-메틸-시클로펜탄-1,3-디온(2b). H20(25 mL)/디옥산(75 mL) 중의 2-알킬-1,3-시클로펜탄디온 1a (89.4 mmol, Aldrich), I-R3 (96.4 mmol, Aldrich) 및 KOH (5.097 g, 90.8 mmol) 혼합물을 환류 가열하였다. 5시간 후, H20(5 mL)/디옥산 (15 mL) 중의 KOH (2g) 및 I-R3 (2 mmol) 용액을 가하고, 다시 3시간 환류한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, H20(5 mL)/디옥산 (15 mL) 중의 KOH (2g) 및 I-R3 (2.4 mmol) 용액을 가하고 환류 가열하여 반응을 계속시켰다. 4시간 후, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, 에테르(1 x 100mL, 3 x 75 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 증발시키고, 잔여물을 HCl (50 mL 10%)과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 끓는 것이 관찰될 때까지(약 15분) 120℃ 오일 배스에 두었다. 그리고 나서, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, NaHC03 용액 (150 mL, 포화됨)을 가하여 중화한 다음, 얻어진 혼합물을 CH2C12 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 추출 CH2C12 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켜서, 브라운 오일이 남았고, 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
스피로[2.4]헵탄-4,7-디온(2c). H20(25 mL)/디옥산(75 mL) 중의 2-알킬-1,3-시클로펜탄디온 1a (89.4 mmol, Aldrich), 1,2-디브로모에탄 (120 mmol, Aldrich) 및 KOH (5.097 g, 90.8 mmol) 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물이 냉각되게 한 후, 조생성물을 에테르(1 x 100mL, 3 x 75 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 증발시키고, 잔여물을 HCl (50 mL 10%)과 혼합하고, 얻어진 혼합물을 끓는 것이 관찰될 때까지(약 15분) 120℃ 오일 배스에 두었다. 그리고 나서, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, NaHC03 용액 (150 mL, 포화됨)을 가하여 중화한 다음, 얻어진 혼합물을 CH2C12 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 추출 CH2C12 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켜서, 브라운 오일이 남았고, 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
2,2-디메틸-시클로펜탄-1,3-디온(2). 공개된 방법에 따랐다(Agosta, W. C.; Smith, A. B. J. Org. Chez. 1970, 35, 3856). H20(25 mL)/디옥산(75 mL) 중의 2-메틸-1,3-시클로펜탄디온 (10.025 g, 89.4 mmol, Aldrich), 메틸 요오다이드 (6.0 mL, 96.4 mmol, Aldrich) 및 KOH (5.097 g, 90.8 mmol) 혼합물을 환류 가열하였다. 5시간 후, H20(5 mL)/디옥산 (15 mL) 중의 KOH (2g) 및 MeI (2.4 mL) 용액을 가하고, 다시 3시간 환류한 후, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 아침에, H20(5 mL)/디옥산 (15 mL) 중의 KOH (2g) 및 MeI (2.4 mL) 용액을 가하고 환류 가열하여 반응을 계속시켰다. 4시간 후, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, 에테르(1 x 100mL, 3 x 75 mL)로 추출하였다. 에테르 추출물을 증발시키고, 잔여물을 HCl (50 mL 10%)과 혼합하고, 끓는 것이 관찰될 때까지(약 15분) 120℃ 오일 배스에 두었다. 그리고 나서, 혼합물이 실온으로 냉각되게 한 후, NaHC03 용액 (150 mL, 포화됨)을 가하여 중화한 다음, 얻어진 혼합물을 CH2C12 (4 x 75 mL)로 추출하였다. 추출 CH2C12 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켜서, 브라운 오일(10.474 g 83 mmol, 93%)이 남았고, 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
(S)-3-히드록시-2,2-디메틸-시클로펜탄온(3). 공개된 방법에 따랐다(Brooks, D. W.; Hormoz, M.; Grothaus, P. G. J. Org. Chem. 1987, 52, 3223). 4L 에를렌마이어 플라스크에 담긴, H20(690 mL) 중의 D-글루코오스(106.73 g, 592 mmol, Aldrich)의 35℃(내부 온도) 용액을 제빵용 이스트(baker's yeast (71.065 g, Fleischmann's))로 처리하였다. 혼합물을 2시간 발효되게 한 후, 2,2-디메틸-클로로펜탄-1,3-디온(2)(7.316 g, 58 mmol)을 가하였다.
혼합물을 48시간 교반한 후, 약 1L의 CH2Cl2로 워싱하여 세라이트를 통해 여과하였다. 이스트의 농도가 짙어서 여과하기 어려웠고, 혼합물에 CH2Cl2를 계속적으로 가하고, 세라이트층의 상부를 스패츌러로 스크랩하는 것이 도움이 되었다. 여과물을 분별깔때기로 옮기고, 100 mL 염수를 가하여, 층이 나누어지게 하였다. 수성층에 염수(400 mL)를 가하고, 얻어진 용액을 CH2Cl2(3 x 500 mL)로 더욱 추출하였다. 추출 CH2Cl2 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켜서, 황색 오일이 남았다. 플래쉬 크로마토그래피(11 x 5 cm, 20% EtOAc/hexs → 25% → 30% → 40% → 50%)하여 알콜 3 (2.435 g, 19 mmol, 33%)을 얻었다.
화합물 3의 거울상이성질체 순도(entantiomeric excess)를, 피리딘(27 ㎕, 0.33 mmol, Aldrich) 및 (R)-α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산 클로라이드(58 ㎕, 0.31 mmol, Fluka)로 디클로로에탄(0.3 mL, Aldrich) 중의 알콜 3(11 mg, 0.09 mmol)을 처리하여 제조된, 해당 모셔 에스테르(Mosher's ester)의 1H NMR로 검정하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 물(10 mL)과 에테르(10 mL) 사이에서 분별(partition)하였다. 에테르 층을 1 M HC1 (10 mL) 및 NaHCO3 포화 용액으로 세척한 다음, 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켰다. 조 에스테르(crude ester)를 1H NMR 분석하였다.
(S)-3-(3차)-부틸-디메틸-실란일옥시-2,2-디메틸-클로로펜탄온(4). CH2Cl2 (8.0 mL, Aldrich) 중의 알콜 3 (520 mg, 4.1 mmol) 및 2,6-루티딘 (0.56 mL, 4.8 mmol, Aldrich) 용액을 TBSOTf (1.0 mL, 4.3 mmol, Aldrich)로 처리하였다. 5.5시간 후에, NaHCO3 포화 용액(20 mL)를 가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)로 추출하였다. CH2Cl2 용액을 각각 20 mL의 1M HCl, NaHCO3 포화 용액, 및 염수로 세척한 다음, 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(5 x 5 cm, 10% Et2O/펜탄)하여 TBS 에테르 4 (698 mg, 2.9 mmol, 70%)를 얻었다.
(S)-3-(3차)-부틸-디메틸-실란일옥시-2,2-디메틸-5-페닐셀란일-시클로펜탄온(5). THF (2 mL, Aldrich) 중의 TBS 에테르 4(1.496 g, 6.2 mmol) 용액을 THF (22 mL, Aldrich) 중의 LDA (4.9 mL, 7.3 mmol, 1.5 M/시클로헥산, Aldrich)의 -78℃ 용액에 적가하고, 2 mL THF로 린스하였다. 15분 후에, THF (2 mL) 중의 PhSeCl (1.424 g, 7.4 mmol, Aldrich) 용액을 캐뉼러로 재빨리 가하고, 2 mL THF로 린스하였다. 용액을 10분간 교반하고 나서, 50 mL 0.5 M HCl과 75 mL 에테르 사이에서 분별하였다. 에테르 층을 각각 30 mL의 물, NaHCO3 포화 용액, 및 염수로 세척한 다음, 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(2% EtOAc/hexs → 4%)하여 페닐셀레나이드 5 (1.641 g, 4.1 mmol, 67%)를 낮은 Rf 불순물을 포함하는 혼합된 분획 476mg과 함께 얻었다.
(S)-4-(3차)-부틸-디메틸-실란일옥시-2,2-디메틸-시클로펜트-2-엔온 (6). CH2Cl2 (13 mL, Aldrich) 중의 셀레나이드 5 (1.641 g, 4.1 mmol) 및 피리딘 (0.62 mL, 7.7 mmol, Aldrich) 용액을 H2O (1 mL) 및 30% H2O2 (1.1 mL, Aldrich)로 처리하였다. 혼합물을 30분간 교반한 다음, 25 mL CH2Cl2 및 25 mL NaHCO3 포화 용액 사이에서 분별하였다. 수성층을 25 mL CH2Cl2로 추출하고, 추출 CH2Cl2 용액을 1M HCl (2 x 25 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켜 오렌지색 오일이 남았다. 플래시 크로마토그래피(6 x 4 cm, 10% 에테르/펜탄)하여 엔온 6 (572 mg, 2.4 mmol, 59%)을 얻었다.
(3-머캅토-프로필술파닐)-아세트산 메틸 에스테르 (8). THF (40 mL) 중의 1,3-디티안(2.0 mL, 19.9 mmol)의 얼음같이 찬 용액을 NaH (819 mg, 20.5 mmol)로 처리하였다. 30분 후에, 메틸 브로모아세테이트 (1.9 mL, 20.0 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하였다. MeOH 다음에 50 mL 1 M HCl을 가하여 반응을 퀀칭(quenching)하였다. 혼합물을 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하고, 추출 에테르 용액을 포화 중탄산나트륨 용액(50 mL) 및 염수 (50 mL)으로 세척한 다음, 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(10-15% 에틸아세테이트/헥산)하여 971 mg (5. 38 mmol, 27 %)의 티올을 얻었다.
{3-[(S)-3-(3차)-부틸-디메틸-실란일옥시)-4,4-디메틸-5-옥소-시클로펜트-1- 엔일술파닐]-프로필술파닐}-아세트산 메틸 에스테르 (10). MeOH (4.3 mL) 중의 엔온 6 (156 mg, 0.65 mmol)을 30% H2O2 (0.21 mL) 및 1M NaOH (32 ㎕)로 처리하였다. 4시간 후에, 20 mL의 포화 암모늄 클로라이드 용액을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 추출 디클로로메탄 용액을 건조(Na2SO4)하고, 진공에서 여과 및 증발시켰다.
디클로로메탄 (3mL) 중의 티올 8 (110 mg, 0.61 mmol) 용액을 캐뉼러로 조 에폭사이드(9)에 가하고, 1.2 mL로 린스하였다. 염기성 알루미나 (628 mg)를 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)로 잔여물을 여과하여 129 mg (0.31 mmol, 48 %)의 커플링된 엔온(10)을 얻었다.
(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-메탄올 (12). 200 mL THF 중의 10.0 g (47.0 mmol) 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카르복실산 (11)의 얼금같이 찬 용액에 47mL의 LiAlH4 (47 mmol, 1 M/THF)을 가하였다. 3시간 후에, MeOH(약 40mL)를 가하여 반응을 퀀칭하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔여물을 50mL 1 M HCl로 처리하였다. 10분간 교반하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 150c mL)로 추출하였다. 추출 CH2Cl2 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(10-20% 에틸아세테이트/헥산)하여 4.32 g (21.6 mmol, 46 %)의 알콜 (12)을 얻었다.
3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카르브알데히드 (13). 40mL CH2Cl2 중의 알콜 12 (4.32 g, 21.6 mmol)을 4A 분자체, NMO (3.81 g, 32.5 mmol), 및 TPAP (381 mg, 1.08 mmol)로 처리하였다. 반응물을 10분간 교반한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(2% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 3.52 g (18.3 mmol, 84%)의 알데히드 (13)를 얻었다.
(E)-3-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-아크릴산 메틸 에스테르 (14). 50 mL 톨루엔 중의 3.52 g (18.3 mmol)의 알데히드 13 용액을 메틸(트리페닐포스포란일리덴)아세테이트 (7.48 g, 21.9 mmol)로 처리하였다. 4시간 후에, NaHCO3 포화 용액 (50 mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 75 mL)로 추출하였다. 추출 에틸 아세테이트 용액을 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 3.60 g (14.6 mmol, 80%)의 에노에이트 (14)를 얻었다.
3-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-프로피온산 메틸 에스테르 (15). 50 mL THF 중의 3.60 g (14.6 mmol)의 에노에이트 14 용액을 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst (3.35 g, 3.62 mmol))로 처리하였다. 혼합물을 1 atm H2 하에서 18시간 동안 교반한 다음, 세라이트를 통하여 여과하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(0-2% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 3.63 g (14.3 mmol, 99%)의 포화 에스테르 (15)를 얻었다.
3-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-프로판-1-올 (16). 60 mL 에테르 중의 3.63 g (14.3 mmol)의 포화 에스테르 15의 얼음같이 찬 용액을 LiBH4 (621 mg, 28.5 mmol) 및 메탄올 (2 mL)로 처리하였다. 30분 후에, 30 mL의 0.5M NaOH 용액을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하고, 추출 에틸 아세테이트 용액을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(5-20% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 2.57g (11.3 mmol, 79%)의 알콜 (16)을 얻었다.
3-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-프로피온알데히드 (17). 디클로로메탄 (20 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(1.73 g, 13.6 mmol)의 -78℃ 용액을 DMSO (20 mL)로 처리하였다. 5분 후에, 디클로로메탄 (20 mL) 중의 알콜 16 (2.57g, 11.3 mmol) 용액을 가하였다. 15분 후에, 트리에틸아민(7.1 mL, 50.6 mmol)을 가하였다. 반응물을 -78℃에서 5분간 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 두었다. 30분 후에, 100 mL의 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3 x 60 mL)으로 추출하였다. 추출 디클로로메탄 용액을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상 플래시 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 2.11 g (9.4 mmol, 83%)의 알데히드 (17)를 얻었다.
5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-펜트-1-인-3-올 (18). 15 mL THF 중의 알데히드 17 (2.11 g, 9.4 mmol) 용액을 0℃에서 에티닐마그네슘 브로마이드(28.2 mL, 14.1 mmol, 0.5 M THF) 용액에 가하였다. 1.5 시간 후에, 포화 NH4Cl 용액 (75mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 추출 에틸 아세테이트 용액을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(5-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 2.20 g (8.78 mmol, 93%)의 알콜 (18)을 얻었다.
3차-부틸-{1-[2-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-에틸]-프로프-2-인일옥시}-디메틸-실란 (19). 디클로로메탄 (15 mL) 중의 알콜 18 (2.20 g, 8.78 mmol) 용액을 DMAP (215 mg, 1.8 mmol), TBSCl (1.59 g, 10.5 mmol), 및 트리에틸아민 (1.8 mL, 13.2 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 24시간 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하고, 추출 디클로로메탄 용액을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 3.06 g (6.4 mmol, 73%)의 보호기가 있는 알킨 (19)을 얻었다.
(3-{(lR,4S,5S)-4-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-5-[(E)-3-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-펜트-1-엔일]-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산 메틸 에스테르 (20). THF (1.2 mL) 중의 알킨 19 (105 mg, 0.28 mmol) 용액을 비스(시클로펜타디엔일)지르코늄 클로라이드 하이드라이드(91 mg, 0.35 mmol)로 처리하였다. 반응물을 30분간 교반한 다음, -78℃로 냉각하고, 메틸리튬 (에테르 중의 0.46 mL, 0.64 mmol, 1.4 M)으로 처리하였다. 10분 후에, 미리 냉각(-78℃)한 리튬 2-티에닐시아노쿠프레이트 용액(THF 중의 1.3 mL, 0.33 mmol, 0.25 M)을 캐뉼러로 가하였다. 반응물을 45분간 교반한 후, 0.2mL THF 중의 엔온 10 (61 mg, 0.15 mmol)을 캐뉼러로 가하고, 0.2 mL THF로 린스하였다. 1시간 후에, 20mL의 1:1 포화 암모늄 클로라이드 용액/진한 암모늄 하이드록사이드 용액을 가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 45분간 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 추출 에틸 아세테이트 용액을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 51 mg (0.064 mmol, 43%)의 커플링된 생성물 (20)을 얻었다.
(3-{(lR,4S,5S)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산 메틸 에스테르 (21,22). CH3CN (1.6 mL) 중의 20 (51 mg, 0.064 mmol) 용액을 HF-피리딘 (0.26 mL)로 처리하였다. 반응물을 24시간 교반한 다음, 15 mL의 포화 중탄산나트륨 용액을 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 10 mL)로 추출하고, 추출 중탄산나트륨 용액을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 예비 박막 크로마토그래피(40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, (0.023 mmol, 71%)의 각각의 입체이성질체를 얻었다.
(3-{(lR,4S,5S)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산(23,24). pH 7.2 포스페이트 완충액 (0.5 mL)/CH3CN (0.1 mL) 중의 낮은 Rf 에스테르 21 (11 mg, 0.021 mmol) 용액에 래빗 간 에스테라아제 (9 mg)을 가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 다음, 10 mL 0.5 M HCl을 소량의 염수와 함께 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고, 추출 에틸 아세테이트 용액을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(3-5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 4 mg (0.0078 mmol, 37%)의 산 (23)을 얻었다. 300 MHz 1H NMR (CDC13, ppm) δ 7.73 (2 H, d, J = 8.4 Hz) 7.4-7.3 (2 H, m) 5.9-5.8 (1 H, m) 5.8-5.7 (1 H, m) 4.4-4.3 (1 H, m) 3.63 (1 H, d, J = 9. 7 Hz) 3.21 (2 H, s) 3.1-2.4 (11 H, overlapping m) 2.1-1.7 (4 H, overlapping m) 1.12 (3 H, s) 1.03 (3 H, s).
CH3CN (0.2 mL) 중의 에스테르(10 mg, 0.019 mmol) 용액에 0.5 mL의 pH 7.2 포스페이트 완충액 중의 래빗 간 에스테라아제 (10 mg) 용액을 가하는 것을 제외하고는, 유사한 방법으로 높은 Rf 에스테르를 가수분해하였다. 반응물을 22시간 교반한 후, 상기와 같이 마무리 및 정제하였다. 이렇게 하여, 7 mg (0.013 mmol, 71%)의 산 (24)을 얻었다. 300 MHz 1H NMR (CDC13, ppm) δ 7.73 (2 H, d, J = 8.8 Hz) 7.44-7.31 (2 H, m) 5.9-5.8 (1 H, m) 5.8-5.7 (1 H, m) 4.4-4.3 (1 H, m) 3.64 (1 H, d, J = 9.7 Hz) 3.3-2.3 (13 H, overlapping m) 2.1-1.7 (4 H, overlapping m) 1.12 (3 H, s) 1.03 (3 H, s).
3차-부틸-헥스-5-인일옥시-디메틸-실란 (26).
7-(3차-부틸-디메틸-실란옥시)-헵트-2-인-1-올 (27).
아세트산 7-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-헵트-2-인일 에스테르 (28). 피리딘 (20 mL) 중의 7-(3차-부틸-디메틸-실란옥시)-헵트-2-인-1-올 27 (4.507 g, 21 mmol) 용액을 무수 아세트산 (3.0 mL, 31.8 mmol)으로 처리하였다. 18 시간 후에, 용매를 증발시키고, 잔여물을 톨루엔과 함께 공증발시켰다. 잔여물을 곧바로 다음 단계에 사용하였다.
7-아세톡시-헵트-5-인 산 (29). 아세톤 (100 mL) 중의 조 화합물 28의 용액을 존스 시약(Jones Reagent; 18.0 mL, 41.4 mmol, 2.3 M)으로 처리하였다. 혼합물이 따뜻하게 되었고, 이것을 얼음조에서 냉각하였다. 실온에서 1시간 후에, 10 mL의 이소프로필 알콜을 가하고, 혼합물을 다시 15분간 더 교반하였다. 혼합물이 여전히 브라운 색을 띠어서, 추가로 10 mL 이소프로필 알콜을 더 가하였다. 15분 후에, 색이 변해서, 혼합물을 세라이트를 통하여 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 100 mL 에테르 및 100 mL 포화 암모늄 클로라이드 용액 사이에서 분별하였다. 수성층을 100 mL 에테르로 추출하고, 추출 에테르 용액을 염수로 세척한 다음 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켜 황색 오일(6.333 g)이 남았고, 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
7-히드록시-헵트-5-인 산 메틸 에스테르 (30). 조(crude) 산 29 (6.333 g)를 메탄올 (60 mL) 중의 아세틸 클로라이드 1% 용액으로 처리하였다. 16시간 후에, 중탄산 나트륨(1. 966 g, 23.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 건조하고(MgS04), 세라이트를 통하여 여과하고 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(30-40% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여, 7-히드록시-헵트-5-인 산 메틸 에스테르 30 (3.022 g, 19.3 mmol, 7-(3차-부틸-디메틸-실란옥시)-헵트-2-인-1-올 27로부터 92%)를 얻었다.
7-요오도-헵트-5-인 산 메틸 에스테르 (31). 5 mL 디클로로메탄 중의 화합물 30(1.347 g, 8.6 mmol)의 용액을 34 mL 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀(2.725 g, 10.4 mmol), 이미다졸(726 mg, 10.7 mmol), 및 요오드(2.602 g, 10.3 mmol) 혼합물에 가하고, 5 mL 디클로로메탄으로 린스하였다. 40분 후에, 디클로로메탄을 진공하에서 수 ml로 증발시키고, 얻어진 혼합물을 염기성 알루미나를 통해 여과하고, 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하였다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(10% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여, 1.878 g (7.1 mmol, 83%)의 프로파길 요오다이드를 얻었다.
3차-부틸-{(E)-1-[2-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-에틸]-3-요오도-알릴옥시}-디메틸-실란 (32). 디클로로메탄 (50mL) 중의 알킨 19 (5.547 g, 15.2 mmol)을 Cp2ZrHCl (5.794 g, 22.5 mmol)로 처리하였다. 반응물을 45분간 교반한 다음, N-요오도숙신이미드(4.966 g, 22.1 mmol)를 가하였다. 15분 후, 포화 중탄산나트륨 용액(200 mL)을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100mL)으로 추출하였다. 추출 디클로로메탄 용액을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(0-5% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 6.608 g (13.1 mmol, 86%)의 비닐 요오다이드 (32)를 얻었다.
7-{(lR,4S,5R)-4-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-5-[(E)-3-(3차-부틸-디메틸-실란일옥시)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-펜트-1-엔일]-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인 산 메틸 에스테르 (33). THF (2.0 mL) 중의 요오다이드 32 (675 mg, 1.34 mmol)의 -78℃ 용액을 3차-부틸리튬 (1.73 mL, 2.94 mL, 1.7 M/펜탄)으로 처리하였다. 어두운 적색 혼합물을 25분간 교반한 다음, 디메틸아연 (0.80 mL, 1.6 mmol, 2 M/톨루엔)을 가하였다. 용액을 0℃에서 15분간 교반한 후, -78℃로 재냉각하였다. 이때, THF (1.0 mL) 중의 엔온 6 (208 mg, 0.87 mmol) 용액을 실린지 펌프로 2시간에 걸쳐 가하고, 0.5 mL THF로 린스하였다. 30분 후에, HMPA (1.34 mL, CaH2로부터 증류됨)를 가한 다음, THF (1.0 mL) 중의 프로파길 요오다이드 31 (1.286 g, 4.83 mmol)을 가하였다. 용액을 -40℃ 조에서 밤새 교반한 다음, 20 mL 포화 암모늄 클로라이드 용액 및 10 mL 물을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 추출 유기상을 건조하고(MgS04), 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(5-10% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 198 mg (0.27 mmol, 31%)의 화합물 33을 얻었다.
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인 산 메틸 에스테르 (34, 35). CH2CN (6.5 mL) 중의 화합물 33 (198 mg, 0.27 mmol) 용액을 HF-피리딘 (1.2 mL)로 처리하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액 (120 mL)을 가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 50 mL)으로 추출하고, 추출 디클로로메탄 용액을 건조하고(Na2S04), 여과 및 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(50% 에틸아세테이트/헥산) 후에, 예비 TLC(55% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여, 55 mg (0.11 mmol, 41%)의 덜 극성인 입체이성질체 (34) 및 51 mg (0.10 mmol, 37%)의 더 극성인 입체이성질체 (35)를 얻었다.
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인 산 (낮은 R f 입체이성질체, 36). pH 7.2 포스페이트 완충액 (2 mL)/CH3CN (0.1 mL) 중의 화합물 34 (9 mg, 0.017 mmol) 및 래빗 간 에스테라아제 (1 mg) 용액을 17시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 CH3CN과 함께 공증발시켜 물을 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(3-7% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여, 8 mg (0.016 mmol, 93%)의 산 (36)을 얻었다.
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인 산 (높은 R f 입체이성질체, 37). pH 7.2 포스페이트 완충액 (2 mL)/CH3CN (0.1 mL) 중의 화합물 35 (12 mg, 0.023 mmol) 및 래빗 간 에스테라아제 (1 mg) 용액을 17시간 동안 교반하였다. TLC 결과, 출발물질이 존재하는 것으로 나타나서, 2 mg의 에스테라아제를 더 가하였다. 24시간 교반한 후에, 반응을 종료시켰다. 상기 화합물 36에서와 같이 마무리 및 정제하여, 8 mg (0.016 mmol, 69%)의 산 (37)을 얻었다.
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔 산 메틸 에스테르 (낮은 R f 입체이성질체, 38). 에탄올 (95%, 2.5 mL)을 NiCl2 (50 mg, 0.39 mmol) 및 NaBH4 (7 mg, 0.19 mmol)에 가하였다. 얻어진 흑색 혼합물을 5분간 교반한 다음, 에틸렌디아민 (41㎕, 0.61 mmol)을 가하였다. 15분 후에, 0.5 mL 95% 에탄올 중의 알킨 34 (40 mg, 0.077 mmol) 용액을 가하고, 0.5 mL 에탄올로 린스하였다. 플라스크를 H2로 퍼징 하고(purge), 1 atm H2 하에서 22시간 교반하였다. 그리고 나서, 혼합물을 세라이트를 통하여 여과하고, 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(55% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여, 17 mg (0.032 mmol, 43%)의 알켄 (38)을 얻었다.
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔 산 메틸 에스테르 (높은 R f 입체이성질체, 39). 36에서와 동일한 방법으로, 17 mg (0.032 mmol, 41%)의 39를 얻었다.
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔 산 (낮은 R f 입체이성질체, 40). 36에서와 동일한 방법을 사용하여, 9 mg (0.018 mmol, 85%)의 40를 얻었다. 300 MHz 1H NMR (CDC13, ppm) δ 7.73 (2 H, d, J = 8.4 Hz) 7.45-7.30 (2 H, m) 5.8-5.6 (2 H, m) 5.4-5.3 (2 H, m) 4.3-4.1 (1 H, m) 3.57 (1 H, d, J = 9. 7 Hz) 3.1-2.9 (2 H, m) 2. 5-1.9 (10 H, m) 1.7-1.6 (2 H, m) 1.09 (3 H, s) 0.89 (3 H, s).
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔 산 (높은 R f 입체이성질체, 41). 36에서와 동일한 방법을 사용하여, 9 mg (0.018 mmol, 85%)의 41을 얻었다. 300 MHz 1H NMR (CDC13, ppm) δ 7.73 (2 H, d, J = 8.8 Hz) 7.45-7.30 (2 H, m) 5.8-5.6 (2 H, m) 5.45-5.30 (2 H, m) 4.3-4.2 (1 H, m) 3.61 (1 H, d, J = 9.7 Hz) 3.1-3.0 (2 H, m) 2.5-1.9 (10 H, m) 1.7-1.6 (2 H, m) 1.10 (3 H, s) 0.90 (3 H, s).
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔 산(2-히드록시-에틸)-아미드 (65). DMF (0.5 mL) 중의 산 55 (산 41과 유사하게 제조, 7 mg, 0.015 mmol) 용액을 N-히드록시수신이미드 (6.9 mg, 0.056 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5분간 교반하고, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI, 20.7 mg, 0.11 mmol)를 가하였다. 7시간 교반한 후, 2-아미노에탄올 (5㎕. 0.83mmol)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 가하고, 혼합물을 물 (3 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(5% 메탄올/디클로로메탄) 후에, 예비 박막 크로마토그래피(10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 아미드 65 (5 mg, 0.010 mmol, 65%)를 얻었다.
(Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔 산 아미드 (69). 디클로로메탄 (0.2 mL) 중의 산 55 (9 mg, 0.02 mmol)의 용액을 트리에틸아민 (15㎕. 0.11 mmol)로 처리하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 10분 후에, 에틸 클로로포르메이트 (7㎕, 0.073 mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 더 교반한 다음, 진한 수성 암모늄 하이드록사이드 용액(10㎕, 0.26 mmol)을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 0.5 M HCl (7 mL)을 가하여 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 추출 에틸 아세테이트 용액을 NaHCO3 포화 용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척한 후, 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔 상의 플래시 크로마토그래피(2%-6% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여, 표제의 아미드 (2.6 mg, 28 %)를 얻었다.
원하는 생물학적 활성을 위하여 본 발명의 화합물들을 스크리닝하는 방법을 하기의 제한되지 않은 실시예에 설명한다. 본 발명의 실시예 화합물들의 결과가 표 2에 포함된다. 이러한 결과는 오로지 설명을 위한 목적으로 제공되는 것으로, 어떤 식으로든 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다.
방사성리간드 결합
EP 1 , EP 2 , EP 4 및 FP 수용체를 안정하게 발현하는 세포
사람 또는 고양이의 FP 수용체, 또는 EP1, EP2 또는 EP4 수용체를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 TME 완충액으로 세척하고, 플라스크 바닥으로부터 긁어내어 브링크맨 PT 10/35 폴리트론(Brinkman PT 10/35 polytron)을 사용하여 30초간 균질화하였다. 원심분리용 튜브에 40ml 부피로 만드는데 필요한만큼 TME 완충액을 가하였다(TME의 조성은 100 mM TRIS 염기, 20mM MgCl2, 2M EDTA이다; 10N HCl을 가하여 pH 7.4로 만든다).
균질화된 세포를 Beckman Ti-60 로터를 사용하여 4℃에서 19,000 r.p.m.으로 20분간 원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 TME 완충액 중에 재현탁시켜, Biorad 검정으로 결정한 최종 단백질 농도가 1mg/ml가 되게 하였다. 100 ㎕ 부피로 60분간, [3H-]17-페닐 PGF2α(5 nM)와 비교한 방사성리간드 결합 비교 검정을 실시하였다. 결합 반응은 원형질막 단편(plasma membrane fraction)을 가하여 개시시켰다. 4ml의 얼음같이 찬 TRIS-HCl 완충액을 가하여 반응을 종료시키고, Brandel 세포 수집기를 사용하여 유리섬유 GF/B 필터로 급속 여과하였다. 필터는 얼음같이 찬 완충액으로 3회 세척하고, 1시간 동안 오븐 건조하였다.
[3H-] PGE2 (특이적인 활성 180 Ci mmol)를 EP 수용체를 위한 방사성리간드로 사용하였다. [3H-]17-페닐 PGF2α를 FP 수용체 결합 연구를 위해 사용하였다. EP1, EP2 , EP4 및 FP 수용체를 사용한 결합 연구를 이중(duplicate)으로, 적어도 3번의 별도 실험으로 실시하였다. 200㎕ 검정 부피를 사용하였다. 25℃에서 60분간 배양하고, 4 mL의 얼음같이 찬 50 mM TRIS-HCl을 가하여 종료시킨 후, Whatman GF/B 필터를 통해 급속 여과하고, 세포 수집기(Brandel) 중에서 추가로 3번 4ml로 세척하였다. 최종농도 5nM의 [3H]-PGE2 또는 5 nM의 [3H] 17-페닐 PGF2α을 사용하여 비교 연구를 실시하고, 연구된 수용체 서브타입에 따라, 10-5M의 비표지된 PGF2, 또는 17-페닐 PGF2α를 사용하여 비특이적인 결합을 결정하였다.
FLIPR TM 연구 방법
(a) 세포 배양
한가지 타입 또는 서브타입의 재조합 사람 프로스타글란딘 수용체(발현되는 프로스타글란딘 수용체: hDP/Gqs5 ; hEP1 ; hEP2/Gqs5 ; hEP3A/Gqi5 ; hEP4/Gqs5 ; hFP; hIP ; hTP)를 안정하게 발현하는 EK-293 (EBNA) 세포를, 10% 소태아 혈청, 2 mM 1-글루타민, 250 ㎍/ml 제네티신(G418) 및 선택 마커로서 200 ㎍/ml 하이그로마이신 B, 및 100 유닛/ml 페니실린 G, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B를 함유하는, 고-글루코오스 DMEM 배지 중에 10 mm 배양 접시에서 배양하였다.
(b) FLIPR TM 에서의 칼슘 신호 연구
Biocoat® 폴리-D-리신-코팅된 블랙-월, 클리어-버텀 96-웰 플레이트(Becton-Dickinson)에 웰마다 5x104 세포의 밀도로 세포를 접종하고, 37℃ 배양기 내에 밤새 두어 부착되도록 하였다. 그리고 나서, 덴리 셀워시 플레이트 워셔(Denley Cellwash plate washer (Labsystems))를 사용하여 세포를 HBSS-HEPES 완충액(중탄산염 및 페놀 레드가 없는 행크스 발란스드 염 용액, 20 mM HEPES, pH 7.4)으로 2회 세척하였다. 최종농도 2μM의 칼슘-감응성 염료 Fluo-4 AM를 사용하여, 어두운 곳에서 45분간 염료-로딩한 후에, HBSS-HEPES 완충액으로 플레이트를 4회 세척하여 각 웰에 100 ㎕를 남기고 여분의 염료를 제거하였다. 플레이트를 몇분간 37℃로 재-평형시켰다.
488 nm 아르곤 레이저로 세포를 여기시켰고(excited), 510-570 nm 대역폭 방출 필터(FLIPRTM, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 통하여 방출을 측정하였다. 각각의 웰에 50 ㎕ 부피로 약물 용액을 가하여 원하는 최종 농도를 얻었다. 각각의 웰에 대하여 형광 세기의 피크 증가를 기록하였다. 각각의 플레이트에서, 4개의 웰을 각각 네거티브 대조구(HBSS-HEPES 완충액) 및 포지티브 대조구(표준 작용물질 : 수용체에 따라, BW245C (hDP); PGE2, (hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5); PGF2α (hFP); 카르바사이클린(carbacyclin)(hIP); U-46619 (hTP))로 제공하였다. 그리고 나서, 각각의 약물-함유 웰에서의 피크 형광 변화를 대조구와 비교하여 표시하였다.
다량 집적화(high-throughput(HTS)) 포맷 또는 농도-반응 (CoRe) 포맷에서 화합물들을 시험하였다. HTS 포맷에서는, 10-5 M 농도로 플레이트당 44가지 화합물을 이중으로 실험하였다. 농도-반응 곡선을 만들기 위해서, 10-5 M 내지 10-11 M의 농도범위로 플래이트당 4가지 화합물을 이중으로 시험하였다. 이중시험의 두 값은 평균을 내었다. 어느 경우든, n≥3을 얻기 위하여, HTS 또는 CoRe 포맷 각각의 화합물을, 다른 경로로부터의 세포를 사용하는, 적어도 3개의 별도 플레이트에서 시험하였다.
상기한 상세한 설명은 본 발명을 구현하는 데 사용할 수 있는 특정 방법 및 조성을 상세히 설명한 것으로, 심사숙고한 최선의 방법을 나타낸다. 그러나, 본 기술분야의 통상의 숙련자에게는 바람직한 약리학적 성질을 가지는 다른 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통하여 얻을 수 있음이 명백할 것이다. 마찬가지로, 다른 약제학적 조성물이 제조 및 사용되어 근본적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 그러므로, 상기한 상세한 설명으로, 본 발명의 전체관점을 제한하여 축소해서는 안되며, 오히려 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 합법적인 구성에 의해서만 결정되는 것이다.

Claims (53)

  1. 포유류의 고안압증 또는 녹내장의 치료를 위한 의약품 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물.
    [화학식 I]
    [여기서,
    점선은 결합이 있거나 없는 것을 나타내고, 빗금선은 α배열(아래)을 나타내고, 검은 삼각형은 β배열(위)을 나타내며;
    B는 단일, 이중 또는 삼중 공유 결합이고;
    n은 0-6이고,
    X는 CH2, S 또는 O이고;
    Y는 C02H의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 C02R, CONR2, CONHCH2CH20H, CON(CH2CH20H)2, CH20R, P(O)(OR)2, CONRS02R, SONR2, 또는
    이고;
    R은 H, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이한 C1-6 직선형 알킬이고, 서로 결합하여 이들이 보통 부착되는 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    R4는 수소, R, C(=O)R, 또는 R4가 실질적으로 수소인 것과 같도록 생리학적 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 기이고;
    R5는 수소 또는 R이고;
    R6는 i) 수소;
    ii) 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 탄화수소, 또는 1-3 탄소 또는 수소 원자가 O 또는 할로겐으로 치환되는, 상기 탄화수소의 산소 또는 할로겐 유도체; 또는
    iii) 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C6-10 아릴, C3-10 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 시클로알킬옥시, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴이다]
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 I이 화학식 II의 화합물이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 II]
    [여기서, A는 CO2H 또는 CO2Me이고;
    D는 단일, 또는 이중, 또는 삼중 공유결합이고;
    E는 탄소수 3 내지 7의 직선형, 가지형, 또는 고리형 알킬 사슬, 트리플루오로메틸부틸, 히드록시알킬, 또는 CH2R7이고, 여기서 R7은 페닐, 시클로펜틸, 페녹시, 클로로페녹시, 프로폭시 또는 -CH2SCH2CH3이고; J는 수소, R, C(=O)R, 또는 R4가 실질적으로 수소인 것과 같도록 생리학적 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 기이고; G는 H 또는 CH3이다]
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 또한 하기 화학식 III으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 III]
    [여기서, Y는 CO2R, 또는 CO2H의 약제학적으로 허용가능한 염이다]
  4. 제 3 항에 있어서, R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 나프틸, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, Y는 CO2H 또는 CO2Me인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, R6는 3-클로로벤조티엔-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, B가 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이 또한 하기 화학식 IV로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 IV]
    [여기서, Y는 CO2R, 또는 CO2H의 약제학적으로 허용가능한 염이고; R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴이다]
  11. 제 10 항에 있어서, Y는 CO2H 또는 CO2Me인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, R6는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, B가 이중 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 11 항에 있어서, R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 나프틸, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, R6는 3-클로로벤조티엔-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, B가 이중 결합 또는 삼중 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
    (3-{(lR,4S,5S)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산 메틸 에스테르(21,22);
    (3-{(lR,4S,5S)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산(23,24);
    (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (34,35);
    (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인산(36,37);
    (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-l-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르(38,39);
    (Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산(40,41);
    7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (42)
    7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 (43)
    (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (44)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (45)
    (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-4-페틸-부트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (46,47)
    (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-4-페닐-부트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (48,49)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-5-페닐-펜트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (50,51)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-5-페닐-펜트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (52,53)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (54,55)
    7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 (56,57)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부틸)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (58,59)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 에틸아미드 (60,61)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 디에틸아미드 (62,63)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (2-히드록시-에틸)-아미드 (64,65)
    (3S,4R,5R)-4-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-3-히드록시-2,2-디메틸-5-[(Z)-6-(1-H-테트라졸-5-일)-헥스-2-엔일]-시클로펜탄온 (66,67)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 아미드 (68,69)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (70,71)
    7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (72,73)
    7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 (74,75)
  18. 화학식 I로 나타내어지는 화합물.
    [화학식 I]
    [여기서,
    점선은 결합이 있거나 없는 것을 나타내고, 빗금선은 α배열(아래)을 나타내고, 검은 삼각형은 β배열(위)을 나타내며;
    B는 단일, 이중 또는 삼중 공유 결합이고;
    n은 0-6이고,
    X는 CH2, S 또는 O이고;
    Y는 C02H의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 C02R, CONR2, CONHCH2CH20H, CON(CH2CH20H)2, CH20R, P(O)(OR)2, CONRS02R, SONR2, 또는
    이고;
    R은 H, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이한 C1-6 직선형 알킬이고, 서로 결합하여 이들이 보통 부착되는 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    R4는 수소, R, C(=O)R, 또는 R4가 실질적으로 수소인 것과 같도록 생리학적 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 기이고;
    R5는 수소 또는 R이고;
    R6는 i) 수소;
    ii) 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 탄화수소, 또는 1-3 탄소 또는 수소 원자가 O 또는 할로겐으로 치환되는, 상기 탄화수소의 산소 또는 할로겐 유도체; 또는
    iii) 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C6-10 아릴, C3-10 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 시클로알킬옥시, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴이다; 그리고,
    화학식 I의 화합물은 화학식 II의 화합물이 아니다
    [화학식 II]
    [여기서, A는 CO2H, CO2Me, 또는 CO2Et이고;
    D는 단일, 또는 이중, 또는 삼중 공유결합이고;
    E는 탄소수 3 내지 7의 직선형, 가지형, 또는 고리형 알킬 사슬, 트리플루오로메틸부틸, 히드록시알킬, 또는 CH2R7이고, 여기서 R7은 페닐, 시클로펜틸, 페녹시, 클로로페녹시, 프로폭시 또는 -CH2SCH2CH3이고; J는 수소, R, C(=O)R, 또는 R4가 실질적으로 수소인 것과 같도록 생리학적 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 기이고; G는 H 또는 CH3이다]]
  19. 제 18 항에 있어서, 또한 화학식 III으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 III]
    [여기서, Y는 CO2R, 또는 CO2H의 약제학적으로 허용가능한 염이다]
  20. 제 19 항에 있어서, R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 나프틸, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서, Y는 CO2H 또는 CO2Me인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22 항에 있어서, R6는 3-클로로벤조티엔-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서, n이 2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, B가 단일 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 18 항에 있어서, 또한 하기 화학식 IV로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 IV]
    [여기서, Y는 CO2R, 또는 CO2H의 약제학적으로 허용가능한 염이고; R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴이다]
  27. 제 26 항에 있어서, Y는 CO2H 또는 CO2Me인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, R6는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서, B가 이중 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 27 항에 있어서, R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 나프틸, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 30 항에 있어서, R6는 3-클로로벤조티엔-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, B가 이중 결합 또는 삼중 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 18 항에 있어서, 또한 하기 화학식 V로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 V]
    [여기서, R2 및 R3 중 적어도 하나는 메틸이 아니다]
  34. 제 33 항에 있어서, R2 및 R3의 탄소 원자의 총 개수가 6 이하인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 18 항에 있어서, 하기 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
    (3-{(lR,4S,5S)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산 메틸 에스테르(21,22);
    (3-{(lR,4S,5S)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸술파닐}-프로필술파닐)-아세트산(23,24);
    (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (34,35);
    (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-인산(36,37);
    (Z)-7-{(1R,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-l-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산 메틸 에스테르(38,39);
    (Z)-7-{(lR,4S,5R)-5-[(E)-5-(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-일)-3-히드록시-펜트-1-엔일]-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-엔산(40,41);
    7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (42)
    7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 (43)
    (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (44)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-(S)-3-히드록시-옥트-1-엔일)-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (45)
    (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-4-페틸-부트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (46,47)
    (Z)-7-[(1R,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-4-페닐-부트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (48,49)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-5-페닐-펜트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (50,51)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-4-히드록시-5-((E)-3-히드록시-5-페닐-펜트-1-엔일)-3,3- 디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (52,53)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (54,55)
    7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵탄산 (56,57)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-(4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부틸)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (58,59)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 에틸아미드 (60,61)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 디에틸아미드 (62,63)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 (2-히드록시-에틸)-아미드 (64,65)
    (3S,4R,5R)-4-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-3-히드록시-2,2-디메틸-5-[(Z)-6-(1-H-테트라졸-5-일)-헥스-2-엔일]-시클로펜탄온 (66,67)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 아미드 (68,69)
    (Z)-7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-엔산 메틸 에스테르 (70,71)
    7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 메틸 에스테르 (72,73)
    7-[(lR,4S,5R)-5-((E)-4-벤조[b]티오펜-2-일-3-히드록시-부트-1-엔일)-4-히드록시-3,3-디메틸-2-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-인산 (74,75)
  37. 화학식 I로 나타내어지는 화합물을 치료학적으로 효과적인 양 포함하여 이루어지는 점안액.
    [화학식 I]
    [여기서,
    점선은 결합이 있거나 없는 것을 나타내고, 빗금선은 α배열(아래)을 나타내고, 검은 삼각형은 β배열(위)을 나타내며;
    B는 단일, 이중 또는 삼중 공유 결합이고;
    n은 0-6이고,
    X는 CH2, S 또는 O이고;
    Y는 C02H의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 C02R, CONR2, CONHCH2CH20H, CON(CH2CH20H)2, CH20R, P(O)(OR)2, CONRS02R, SONR2, 또는
    이고;
    R은 H, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이한 C1-6 직선형 알킬이고, 서로 결합하여 이들이 보통 부착되는 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    R4는 수소, R, C(=O)R, 또는 R4가 실질적으로 수소인 것과 같도록 생리학적 조건하에서 쉽게 제거될 수 있는 기이고;
    R5는 수소 또는 R이고;
    R6는 i) 수소;
    ii) 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 탄화수소, 또는 1-3 탄소 또는 수소 원자가 O 또는 할로겐으로 치환되는, 상기 탄화수소의 산소 또는 할로겐 유도체; 또는
    iii) 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C6-10 아릴, C3-10 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 시클로알킬옥시, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴이다]
  38. 용기 내의 내용물을 계량된 형태로 배출하도록 되어 있는 용기; 및 상기 제 37 항에 따른 점안액을 상기 용기 내에 포함하는 약제학적 제품.
  39. 합성 단계에서 제빵용 이스트의 존재 하에 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물로 환원하는 단계를 포함하여 이루어지는 화학식 V의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 V]
    [화학식 VI]
    [화학식 VII]
    여기서,
    점선은 결합이 있거나 없는 것을 나타내고, 빗금선은 α배열(아래)을 나타내고, 검은 삼각형은 β배열(위)을 나타내며;
    B는 단일, 이중 또는 삼중 공유 결합이고;
    n은 0-6이고,
    X는 CH2, S 또는 O이고;
    Y는 C02H의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 C02R, CONR2, CONHCH2CH20H, CON(CH2CH20H)2, CH20R, P(O)(OR)2, CONRS02R, SONR2, 또는
    이고;
    R은 H, C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이한 C1-6 직선형 알킬이고, 서로 결합하여 이들이 보통 부착되는 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    R5는 수소 또는 R이고;
    R6는 i) 수소;
    ii) 하나 이상의 이중결합 또는 삼중결합을 가질 수 있는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직선형 또는 가지형 탄화수소, 또는 1-3 탄소 또는 수소 원자가 O 또는 할로겐으로 치환되는, 상기 탄화수소의 산소 또는 할로겐 유도체; 또는
    iii) 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C6-10 아릴, C3-10 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있으며; 하나 이상의 탄소가 N, O, 또는 S로 치환된 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, C3-8 시클로알킬옥시, C3-8 시클로알킬, C6-10 아릴 또는 C3-10 헤테로아릴이다]
  40. 화학식 VIII의 화합물을 제조하는 방법.
    [화학식 VIII]
    i) 화학식 XI의 화합물을 형성하기에 적합한 염기의 존재 하에 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물을 반응시키는 단계;
    [화학식 IX]
    [화학식 X]
    [화학식 XI]
    ii) 화학식 XI의 화합물과 화학식 XII의 화합물을 커플링하는 단계;
    [화학식 XII]
    iii) 보호기를 제거하고 부분입체이성질체들을 분리하여 원하는 생성물을 얻는 단계;
    여기서, 빗금선은 α배열(아래)을 나타내고, 검은 삼각형은 β배열(위)을 나타내며, 물결선은 시스(Z) 또는 트랜스(Z) 배열 중 어느 하나를 나타낸다;
    n은 0-6이고;
    B는 단일, 이중, 또는 삼중 공유 결합이고;
    J는 분자의 나머지부분에 영향을 주지 않고 쉽게 제거되어 각각 히드록시드기를 형성할 수 있는 보호기이고;
    R은 C1-6 알킬 또는 C2-6 알케닐이고;
    R2 및 R3는 동일하거나 상이한 C1-6 직선형 알킬이고, 서로 결합하여 이들이 보통 부착되는 탄소를 포함하는 고리를 형성할 수 있으며;
    X는 S 또는 O이고, 두 개의 X 잔기는 동일하며;
    M은 하나 이상의 금속 원자를 포함하는 기이다]
  41. 제 1 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 또한 화학식 XIII로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 XIII]
    [여기서, B는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 나프틸, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐이다]
  42. 제 41 항에 있어서, R6는 벤조티엔-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 42 항에 있어서, Y는 C02H의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 C02R, CONR2, CONHCH2CH20H, CON(CH2CH20H)2, CH20R, P(O)(OR)2, CONRS02R, SONR2, 또는
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 점선은 결합이 존재하는 것을 나타내며, B는 이중결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 43 항에 있어서, 상기 점선은 결합이 존재하는 것을 나타내며, B는 단일결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 43 항에 있어서, 상기 점선은 결합이 존재하지 않는 것을 나타내며, B는 이중결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 18 항에 있어서, 또한 화학식 XIII로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
    [화학식 XIII]
    [여기서, B는 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    R6는 할로겐, 트리할로메틸, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, C1-6 알킬, OR, SR 및 SO2R로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있는, 나프틸, 벤조푸라닐, 또는 벤조티에닐이다]
  48. 제 47 항에 있어서, R6는 벤조티엔-2-일인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 48 항에 있어서, Y는 C02H의 약리학적으로 허용가능한 염, 또는 C02R, CONR2, CONHCH2CH20H, CON(CH2CH20H)2, CH20R, P(O)(OR)2, CONRS02R, SONR2, 또는
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 49 항에 있어서, 상기 점선은 결합이 존재하는 것을 나타내며, B는 이중결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 49 항에 있어서, 상기 점선은 결합이 존재하는 것을 나타내며, B는 단일결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 49 항에 있어서, 상기 점선은 결합이 존재하지 않는 것을 나타내며, B는 이중 결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 18 항에 있어서, A는 CO2R8인 것을 특징으로 하는 화합물.
    [여기서, R8은 탄소수 3 내지 6의 직선형, 가지형 또는 고리형 알킬기이다]
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