KR20050083853A

KR20050083853A - 치료 조성물

Info

Publication number: KR20050083853A
Application number: KR1020057007433A
Authority: KR
Inventors: 카렌 지루; 로버트 에프. 버쯔
Original assignee: 폴리머릭스 코포레이션
Priority date: 2002-10-28
Filing date: 2003-10-28
Publication date: 2005-08-26
Also published as: WO2004039355A1; US20070098800A1; CA2503841A1; AU2003287235A1; CN1717224A; EP1556011A1; JP2006508941A

Abstract

본 발명은 관절내(i.a.) 주사에 유용한 주사성 입자(예, 미소구)의 신규 제제를 제공한다. 이 제제는 생분해되어 NSAID를 생성하는 생체적합성 중합체로 제조되고, 염증성 관절 치료에 유용하여, 관절 통증 및 종창을 안전하고 장기간 지속적으로 경감시킨다. 일 구체예에서, 본 발명은 생체분해성 중합체에 NSAID, COX-2 억제제, 마취제 및 마취성 진통제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제제가 함유된 주사성 입자를 제공한다.

Description

치료 조성물{THERAPEUTIC COMPOSITIONS}

류마티스성 관절염(RA)은 20세에서부터 50세까지 약 2100만명의 미국인이 앓고 있는 쇠약성 질환이다. 단연코 가장 심각한 증상은 인체의 면역계가 관절 내면의 윤활 세포를 잘못 공격하여 심각한 염증을 유발할 때 발생하는 손목, 손, 발목 및 발의 관절들의 종창과 심한 통증이다(Goronzy, J. J., and Weyand, C. M. Rheumatoid Arthritis: Epidemiology, Pathology, and Pathogenesis, Primer on the Rheumatic Diseases, 12^th Ed., Klippel, . J. H., Crofford, L. J. , Stone, J. H., Weyand, C. M., Eds. Atlanta: Arthritis Foundation, 2001).

RA의 주된 치료 약물은 경구형 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)로서, 그 예에는 아스피린, 이부프로펜, 페노프로펜, 인도메타신, 나프록센, 디플루니살 등이 있다. 이러한 약물은 대부분(전부는 아니지만) 프로스타글란딘 생산에 관여하는 시클로옥시게나제 효소(COX-1 및 COX-2)를 억제하여 항염증 효과를 나타낸다(Roberts, L. J., Morrow, J. D. Analgesic-Antipyretic and Anti-Inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics ; lOth Edition, Hardman, J.G., Limbid, L.E., Gilman, A. G. , Eds. New York: McGraw-Hill, 2001). 하지만, 로페콕시브 및 셀레콕시브와 같은 보다 새로운 COX-2 특이적 NSAID의 보편화에도 불구하고, 많은 류마티스학자들은 여전히 대부분의 환자에게 최선의 NSAID은 아스피린이라고 생각하고 있다(Simon, L. S. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Primer on the Rheumatic Diseases, 12th Ed., Klippel,. J. H., Crofford, L. J., Stone, J.H., Weyand, C.M., Eds. Atlanta: Arthritis Foundation, 2001). 질병의 강도가 심해지면, NSAID 치료에 경구형 코르티코스테로이드가 추가되지만, 이의 만성적인 사용은 골장애, 백내장, 체중 증가, 당뇨병 및 고혈압을 유발할 수 있다. 대부분의 쇠약성 질환에는 질병 개선용의 항류마티스 약물(DMARD)이 이의 심각한 부작용에도 불구하고 사용되고 있다. 특히 최근에는, 종양 괴사 인자의 작용을 차단하는 주사성 단백질(에타너셉트 및 인플릭시마브) 또는 인터루케인-1 작용을 차단하는 주사성 단백질(아나킨라)이 소개되었다(Lewis, C. Arthritis: Timely Treatments for an Ageless Disease, FDA Consumer Magazine. Bethesda : U. S. Food and Drug Administration, 2000).

이러한 치료제들의 유효성에도 불구하고, RA는 그 강도가 경시적으로 변동하는 만성 질환으로 남아있다. 통증과 종창이 나타나는 경우에, 표준 치료법은 환부 관절에, 때로 국소 마취제와 함께, 직접 코르티코스테로이드를 주사하는 방법이다. 이러한 관절내(i.a.) 주사는 통증과 종창을 신속하고 장기지속적으로 경감시키지만, 1회에 안전하게 투여될 수 있는 스테로이드 주사액은 소량만이 가능하고, 동일 관절에 반복적인 주사는 연골을 파괴시킬 수 있다(Stefanich, R. J. Intra-articular corticosteroids in treatment of osteoarthritis. Orthoped. Rev. 1986 32: 65-71); Kongtawelert, P. , Brooks, P. , Ghosh, P. Pentosan polysulfate (Cartrophen) prevents the hydrocortisone-induced loss of hyaluronic acid and proteoglycans from cartilage of rabbit joints as well as normalizes the keratan sulfate levels in their serum. J. Rheumatol. 1989 16: 1454- 1459).

이러한 단점은 격발된 관절의 "스테로이드 절감성(steroid-sparing)" 치료법의 개발을 고무시켰다. 이러한 시도 중 하나는 조직 손상의 감소를 위해 베타메타손의 전달 지연을 목표로 한, 폴리(락트산-코글리콜산)(PLGA) 미소구와 관절내 주사액으로 조제된 스테로이드, 베타메타손이다(Horisawa, E. , Hirota, T. , Kawashima, Y. et al. Prolonged anti-inflammatory action of DL-lactide/glycolide copolymer nanospheres containing betamethasone sodium phosphate for an intraarticular delivery system in antigen-induced arthritic rabbit. Pharm. Res. 2002 19: 403-410). 또 다른 시도는 마취성 진정제를 수반하는 것이다. 마취성 진통제는 중추신경계 내에만 주로 위치하는 아편유사제 수용체의 활성화를 통해 진통 효과를 나타내는 것으로 오랫동안 생각되어 왔지만, 몰핀과 같은 마취성 진통제를 만성 염증성 조직에 주사했을 때 강력한 국소 진통 효과를 나타낸다는 증거가 새롭게 입증되었다(Stein, C. , Yassouridis, A. Peripheral morphine analgesia. Pain 1997 71: 119-121); Dionne, R. A. , Lepinski, A. M. , Gordon, S. M. , et al. Analgesic effects of peripherally administered opioids in clinical models of acute and chronic inflammation. Clin. Pharmacol. Ther. 2001 70 : 66-73); Likar, R., Koppert, W. , Blatnig, H. et al. Efficacy of peripheral morphine analgesia in inflamed, non-inflamed and perineural tissue of dental surgery patients. J. Pain Symptom Manage, 2001 21 : 330-337). 임상 연구에서도 RA 환자에게 소량(예컨대, 3mg)의 몰핀 용량을 관절내 1회 주사액으로 투여한 경우, 4mg의 덱사메타손과 유사한 통증 경감 효과를 제공한다는 결과가 입증되었다(Stein, A. , Yassouridis, A. , Szopko, C. et al. Intra-articular morphine versus dexamethasone in chronic arthritis. Pain 1999 83 : 525-532).

이러한 연구 보고들에도 불구하고, RA의 적당한 스테로이드 절감성 관절내 주사성 치료제의 개발이 여전히 요구되고 있다. 또한, 염증이 있는 관절의 통증 및 종창을, 바람직하게는 1회 주사 또는 빈번하지 않은 주사로 통증 및 종창을 장기지속적으로 경감시키며, 현행 치료법에 비하여 관절 연골의 파괴가 적고 다른 부작용도 적은 RA의 적당한 스테로이드 절감성 치료제의 개발도 요구되고 있다.

또한, 현재 스테로이드 주사를 통해 치료되고 있는 다른 통증성 질환, 예컨대 척주관협착증, 윤활낭염, 힘줄염, 위관절융기염, 섬유근육통, 만성 발 및 발목 통증의 일부 형태, 발꿈치돌기 증후군, 신경통의 일부 형태, 발허리통증, 발허리발가락 교합 또는 골관절염 등에 대한 적당한 국소적인 비스테로이드성 치료법의 개발도 요구되고 있다. 더욱이, 스테로이드는 뇌손상 후 또는 바이러스 및 기타 다른 감염에 대한 반응으로서의 중추신경계 종창의 예방이나 감소에도 종종 사용된다. 손상 시 신경계 및 주위 조직의 염증 반응은 또한 정상적인 기능성 신경계 연결을 재수득하는데 필요한 신경 성장을 억제하거나 방해하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 이러한 질환의 치료를 위해 주사될 수 있는 비스테로이드성 조성물도 필요로 되고 있다.

발명의 개요

전술한 당해기술분야에서의 요구 중 하나 이상이 본 발명에 의해 충족된다. 본 발명은 관절내(i.a.) 주사에 유용한 주사성 입자(예, 미소구)의 신규 제제를 제공한다. 이러한 제제는 생체분해되어 NSAID를 생성하는 생체적합성 중합체로 제조되고, 염증성 관절 치료에 유용하여, 관절 통증 및 종창을 안전하고 장기간 지속적으로 경감시킨다. 일 구체예에서, 본 발명은 NSAID, COX-2 억제제, 마취제 및 마취성 진통제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 제제를 함유하는 생체분해성 중합체를 포함하는 주사성 입자를 제공한다.

또한, 본 발명은 국소 마취제 및/또는 마취성 진통제의 약리학적 유효량이 추가로 첨가되어 추가의 치료적 잇점을 제공하는 전술한 중합체로 제조된 상기 주사성 입자 제제를 제공한다.

따라서, 본 발명은 1) 중합체 골격쇄에 NSAID를 함유하는 생체분해성 중합체를, 2) NSAID, COX-2 억제제, 국소 마취제 또는 마취성 진통제 중 1종 이상과 함께 함유하는 주사성 입자를 제공한다.

또한, 본 발명은 1) 중합체 가수분해시 NSAID를 제공하는 1종 이상의 기를 골격쇄에 함유하는 중합체; 및 경우에 따라 2) 국소 마취제 또는 마취성 진통제를 함유하는 미소구인 본 발명의 주사성 입자를 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 복수의 미소구와 약학적 허용성 담체를 함유하는 약학적 조성물인 본 발명의 약학적 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 미소구의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 RA 치료방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 RA 치료방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 의학 치료용으로 사용되는 본 발명의 미소구를 제공한다.

또한, 본 발명은 의학 치료용으로 사용되는 본 발명의 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 포유동물의 RA 치료에 유용한 약물 제조에 사용되는 본 발명의 미소구의 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 주사성 입자 제조에 유용한 본 명세서에 개시된 합성 방법을 제공한다.

일 구체예에서, 본 발명은 국소 마취제 약물 및/또는 마취성 진통제 약물을 상기 중합체에 첨가함으로써 추가의 치료적 잇점이 제공된다는 발견을 구체화한 것이다. 또한, 본 발명은 생체적합성, 생체분해성 중합체만으로 제조되거나 또는 국소 마취제 약물 및/또는 마취성 진통제 약물을 함유하는 생체적합성, 생체분해성 중합체로 제조된 미소구의 적합한 제제의 관절내(i.a.) 주사가, 코르티코스테로이드의 관절내 주사에 비해, 관절 연골 파괴 감소와 다른 부작용의 감소를 유도한다는 발견을 구체화한 것이다. 또한, 본 발명은 다양한 다른 마취성 진통제 약물의 주사성, 흡입성 또는 경구형 제제와 달리, 마취성 진통제 약물을 함유하는 생체적합성, 생체분해성 중합체로 제조된 주사성 입자 제제가 남용의 가능성을 최소화한다는 발견을 구체화한 것이다.

상세한 설명

본원에는 다른 설명이 없는 한 다음과 같은 정의들의 용어가 사용되고 있다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 알킬, 알콕시 등은 직쇄형 및 분지형 기를 모두 의미하지만, "프로필"과 같은 개별 라디칼에 대한 언급은 직쇄 라디칼만을 의미하며, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 언급하고 있다. 아릴은 페닐 라디칼, 또는 고리 원자가 약 9개 내지 10개이고 적어도 하나의 고리가 방향족인 오르토 융합성 이환식 카르보시클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 탄소와 1 내지 4개의 헤테로원자(여기서 헤테로원자는 각각 비과산화물성 산소, 황 및 N(X)[X는 존재하지 않거나 또는 H, O, (C₁-C₆)알킬, 페닐 또는 벤질이다]로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다)로 이루어진 5원 또는 6원 고리 원자를 함유하는 일환식 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 부착되는 라디칼, 및 이로부터 유도되는 고리 원자가 약 8개 내지 10개인 오르토 융합성 이환식 헤테로시클릭 라디칼, 구체적으로 벤즈 유도체 또는 여기에 프로필렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 디라디칼의 융합에 의해 유도되는 유도체를 의미한다.

에스테르 결합이란 용어는 -OC(=O)- 또는 -C(=O)O-를 의미하고; 티오에스테르 결합이란 용어는 -SC(=O)- 또는 -C(=O)S-를 의미하며; 아미드 결합이란 용어는 -N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)-을 의미하고, 여기서 각 R은 적당한 유기 라디칼, 예컨대 수소, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C₁-C₆)알킬 또는 헤테로아릴(C₁-C₆)알킬이다.

"아미노산"이란 용어에는 D형 또는 L형의 천연 아미노산(예, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr 및 Val) 잔기 뿐만 아니라 비천연 아미노산(예, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 하이드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트; 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실라민, 오르니틴, 시트룰린, α-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신 및 tert-부틸글리신)이 포함된다. 또한, 이 용어에는 통상적인 아미노 보호기(예, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐)을 보유하는 천연 및 비천연 아미노산 뿐만 아니라 카르복시 말단이 보호된(예컨대, (C₁-C₆) 알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드에 의해; 또는 α-메틸벤질 아미드에 의해) 천연 및 비천연 아미노산도 포함된다. 다른 적당한 아미노 및 카르복시 보호기도 당해 기술분야에 속하는 자에게 공지되어 있다(예컨대, Greene, T. W.; Wutz, P. G. M."Protecting Groups In Organic Synthesis"second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc., 및 본원에 참고원용된 문헌).

"펩타이드"라는 용어는 아미노산(예컨대, 전술한 바와 같은 아미노산) 2 내지 35개의 서열 또는 펩타이드 잔기를 의미한다. 이러한 서열은 선형 또는 환형일 수 있다. 예를 들어 환형 펩타이드는 제조되거나 서열내의 2개의 시스테인 잔기 사이에 이황화 결합을 형성시켜 수득할 수도 있다. 펩타이드는 아미노산 수가 3개 내지 20개, 또는 5 내지 15개인 것이 바람직하다. 펩타이드 유도체는 미국 특허 4,612,302; 4,853,371; 및 4,684,620에 개시되거나 또는 이하 본 발명의 실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 본 명세서에 구체적으로 언급된 펩타이드 서열은 좌측이 아미노 말단이고 우측이 카르복시 말단으로 기재하고 있다.

"마취성 진통제"는 마취 효과를 제공하는 모든 진통제를 의미한다. "마취성 진통제"란 용어에는 또한 임의의 습관형성 약물, 예컨대 몰핀 및 헤로인과 같은 아편제제; 및 메페리딘(Demerol)과 같은 합성 약물 등의 아편유사제도 포함된다.

중합체

본 발명에 사용하기에 적당한 생체적합성, 생체분해성 중합체에는 포유동물에게 투여하기에 적당하고, NSAID, 마취성 진통제, 또는 국소 마취제와 같은 약학적 활성 물질의 담체로서 작용할 수 있는 모든 생체분해성 중합체가 포함된다(예컨대, Erdmann, L., Uhrich, K. E., Biomaterials, 2000,21 : 1941-1946 참조). 적당한 중합체는 또한 다음과 같은 문헌에도 기술되어 있다(미국 특허 6,328,988; 6,365,146; 6,468,519; 6,486,214; 6,497,895; 6,602,915; 6,613,807; 미국 공개특허출원 2002/0071822 Al ; 2002/0106345 Al ; 2003/0035787 Al ; 2003/0059469 Al ; 2003/0104614 Al ; 2003/0170202 Al ; 미국 특허출원일련 번호 09/508,217; 10/368,288 ; 10/622,072 ; 10/646,336 ; 10/647,701 ; 및 국제특허출원 WO 99/12990; WO 01/28492 ; WO 01/41753 ; WO 01/58502 ; WO 02/09767; WO 02/09768; WO 02/09769; WO 03/005959; WO 03/046034; WO 03/065928 ; 및 WO 03/072020).

본 발명에 사용하기에 적당한 생체적합성, 생체분해성, 항염증성 중합체에는 문헌[Erdmann, L., Uhrich, K. E., Biomaterials, 2000,21 : 1941-1946]에 기술된 중합체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다.

본 발명에 사용하기에 적당한 생체적합성, 생체분해성, 항염증성 중합체에는 또한 국제 특허출원 공개번호 WO 02/09768A2에 기술된 중합체도 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 적당한 중합체는 중합체 골격쇄 내에 하기 화학식 I의 단위를 1개 이상 함유하는 중합체이다:

화학식 I

-R₁-A-L-A-

이 식에서, R₁은 중합체 가수분해 시 NSAID를 제공하는 기이고; 각 A는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합, 또는 에스테르 결합이며; L은 결합기이다. 또 다른 적당한 중합체는 골격쇄에 하기 화학식 II의 단위를 1개 이상 함유하는 중합체이다:

화학식 II

-R₂-A-L-A-R₃-A-L-A-

이 식에서, R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 중합체 가수분해 시 NSAID를 제공하는 기이고, 각 A는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합 또는 에스테르 결합이며; 각 L은 독립적으로 결합기이다.

또한, 본 발명에 사용하기에 적당한 생체적합성, 생체분해성, 항염증성 중합체에는 국제 특허출원 공개번호 WO 02/09767A2에 기술된 중합체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 적당한 중합체는 중합체 골격쇄가 무수물 결합을 1개 이상 함유하고 중합체 가수분해 시 NSAID를 제공하는 기를 1개 이상 함유하는 중합체이다. 다른 적당한 중합체는 골격쇄에 하기 화학식 III의 단위를 1개 이상 함유하는 중합체이다:

화학식 III

-C(=O)R⁴-X-L-X-R⁴-C(=O)-O-

이 식에서, 각 R⁴는 중합체 가수분해 시 NSAID를 제공하는 기이고; 각 X는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합, 또는 에스테르 결합이며; L은 결합기이다.

또한, 본 발명에 사용하기에 적당한 생체적합성, 생체분해성, 항염증성 중합체에는 국제 특허출원 공개번호 WO 99/12990에 기술된 중합체가 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 예를 들어, 적당한 중합체는 중합체 가수분해 시 NSAID를 제공하는 본 명세서에 기술된 중합체이다.

결합기 "L"

중합체에 존재하는 결합기 "L"의 본성은 중합체가 소정의 치료 용도에 허용되는 기계적 성질 및 방출 동력학을 보유하기만 한다면 중요한 것이 아니다. 결합기 L은 일반적으로 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤 범위인 2가 유기 라디칼이다. L의 분자량은 약 40 달톤 내지 약 200 달톤 범위인 것이 보다 바람직하다.

결합기 L은 일반적으로 표준 결합 길이 및 결합각 측정법 이용 시 길이가 약 5 옹스트롬 내지 약 100 옹스트롬 범위인 것이다. 결합기 L의 길이는 약 10 내지 약 50 옹스트롬 범위인 것이 보다 바람직하다.

결합기는 생물학적 불활성이거나 또는 결합기 자체에 생물학적 활성이 있는 것일 수 있다. 결합기는 또한 다른 작용기(예컨대, 하이드록시 기, 머캅토 기, 아민 기, 카르복실산 등)를 함유하여 중합체 성질을 변화시키는데에도 사용될 수 있다(예컨대, 분지화, 가교 결합, 중합체에 다른 분자(예컨대 다른 생물학적 활성 화합물)의 부가, 중합체 용해성 변화 또는 중합체의 생체분포성에 작용하는 성질).

구체적 정의 및 바람직한 정의

본 명세서에 기술된 라디칼, 치환체, 기 및 범위에 대한 구체적 정의 및 바람직한 정의는 단지 예시적인 정의로서, 다른 한정의 정의가 배제되거나 라디칼과 치환체의 정의 범위 내의 다른 정의를 배제하는 것이 아니다.

구체적으로, (C₁-C₆)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸, 또는 헥실일 수 있고; (C₃-C₆)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있고; (C₃-C₆)시클로알킬(C₁-C₆)알킬은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-시클로부틸에틸, 2-시클로펜틸에틸 또는 2-시클로헥실에틸일 수 있으며; (C₁-C₆)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시 또는 헥실옥시일 수 있고; (C₁-C₆)알카노일은 아세틸, 프로파노일 또는 부타노일일 수 있으며; (C₁-C₆)알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐 또는 헥실옥시카르보닐일 수 있고; (C₁-C₆)알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오일 수 있으며; (C₂-C₆)알카노일옥시는 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시, 펜타노일옥시 또는 헥사노일옥시일 수 있고; 아릴은 페닐, 인데닐 또는 나프틸일 수 있고; 헤테로아릴은 푸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜(또는 이의 N-옥사이드), 티에닐, 피리미디닐(또는 이의 N-옥사이드), 인돌릴, 이소퀴놀릴(또는 이의 N-옥사이드), 또는 퀴놀릴(또는 이의 N-옥사이드)일 수 있다.

L의 구체적 정의는 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1,2,3 또는 4개)은 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환되고, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소(=O), 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.

L의 다른 구체적 정의는 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 이 탄화수소 쇄가 경우에 따라 탄소 상에 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.

L의 다른 구체적 정의는 아미노산이다.

L의 또 다른 구체적 정의는 펩타이드이다.

L의 또 다른 구체적 정의는 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1,2,3 또는 4개)은 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환되는 것이다.

L의 보다 구체적인 정의는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1,2,3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)으로 치환되고, 상기 탄화수소 쇄가 경우에 따라 탄소 상에 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것이다.

L의 다른 보다 구체적인 정의는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄로서, 탄소원자의 1개 이상(예컨대, 1,2,3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환되는 것이다.

L의 또 다른 보다 구체적인 정의는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이다.

L의 또 다른 보다 구체적인 정의는 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄이다.

L의 또 다른 보다 구체적인 정의는 탄소원자 수가 6, 7 또는 8개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄이다.

L의 또 다른 보다 구체적인 정의는 탄소원자 수가 8, 9 또는 10개인 2가의 탄화수소 쇄이다.

L의 또 다른 보다 구체적인 정의는 탄소원자 수가 8개인 2가의 탄화수소 원자이다.

NSAID

본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체의 골격쇄에 포함되어야 하는 필수 작용기를 보유하는 NSAID라면 어떠한 것도 본 발명의 미소구에 병입시키기에 적당하다. 구체적인 NSAID에는 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아세클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 브롬페낙, 브로모살리제닌, 부마디존, 카프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펜도살, 페프라디놀, 플루페남산, 젠티스산, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메살라민, 니플룸산, 올살라진, 옥사세프롤, S-아데노실메티오닌, 살리실산, 살살레이트, 설파살라진 또는 톨페남산이 포함된다. 바람직한 NSAID에는 살리실산과 디플루니살이 포함된다. NSAID는 또한 시클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 멜록시캄, 온코녹시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 틸마콕시브, 발데콕시브, 임의의 다른 COX-2 억제제 또는 이의 임의의 혼합물일 수 있다.

국소 마취제

중합체와 혼합되기에 적당한 국소 마취제에는 벤조카인, 부피바카인, 부타카인, 부타닐리칸, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디페로카인, 에티도카인, 포모카인, 이소부카인, 케타민, 류시노카인, 리도카인, 리그노카인, 메피바카인, 메프릴카인, 미르테카인, 옥타카인, 옥시부프로카인, 파르에톡시카인, 페나카인, 피페로카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로폭시카인, 프록시메타카인, 피로카인, 로피바카인, 테트라카인 또는 톨리카인 등이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다(Catterall, W., Mackie, K. Local Anesthetics, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. lO^th Edition, Hardman, J. G., Limbid, L. E., Gilman, A. G., Eds. New York: McGraw-Hill, 2001).

마취성 진통제

중합체와 혼합되기에 적당한 마취성 진통제에는 알펜타닐, 브레마조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, CTOP, [d-Ala²]델토르핀 I, [d-Ala², Glu⁴] 델토르핀(델토르핀 II), DADL, DALCE, DAMGO, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논, 디페녹실레이트, DPDPE, DSLET, 다이노르핀 A, 다이노르핀 B, 엔도몰핀-1, 엔도몰핀-2, β_h-엔돌핀, FK-33824, [Leu⁵]엔케팔린, [Met⁵]엔케팔린, 에틸케토시클라조신, 에토르핀, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레발로판, 레보파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르피셉틴, 몰핀, 몰핀-6-글루쿠로나이드, 날부핀, α-네오엔돌핀, β-네오엔돌핀, 오르피난 FQ/노시셉틴, PL-017, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 스피라돌린, 수펜타닐, 트라마돌, U50,488, U69,593, 이의 대사산물 등이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다(Gutstein, H. B. Akil, H. Opioid Analgesics, Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Edition, Hardman, J. G. , Limbid, L. E., Gilman, A. G. , Eds. New York: McGraw-Hill, 2001).

주사성 입자

일반적으로, 입자는 투여 후 불쾌감이나 다른 불필요한 효과를 유발할 정도로 크지만 않다면 크기와 형태는 전혀 중요하지 않다. 일반적으로, 본 발명의 입자는 최대 크기가 약 1mm 미만이고 최소 크기가 약 1nm 초과인 것이다. 본 발명의 입자는 최대 크기가 약 100㎛ 미만이고 최소 크기가 500nm 초과인 것이 바람직하다. 바람직한 주사성 입자는 미소구이다.

미소구 제조

국소 마취제 및/또는 마취성 진통제 약물을 중합체와 혼합하기 위하여, 중합체는 클로로포름, 염화메틸렌 및 기타 다른 수불혼화성 부형제(이에 국한되는 것은 아니다) 등과 같은 적당한 유기 용매에 용해시킨다. 이러한 중합체 용액과 혼합되기에 적당한 유기 용매에 국소 마취제 및/또는 마취성 진통제 약물을 유리 염기로서 또는 염으로서 용해시킨다. 대안적으로, 국소 마취제 및/또는 마취성 진통제 약물을 유리 염기 또는 염으로서 중합체 용액에 직접 용해시킬 수도 있다. 또는, 중합체는 적당한 유기 용매에 용해시키고, 국소 마취제 및/또는 마취성 진통제 약물은 다른 불혼화성 부형제, 예컨대 물에 용해시킬 수도 있다.

전술한 중합체 단독 용액 또는 국소 마취제 및/또는 마취성 진통제 약물을 함유하는 중합체 용액은 공지된 다수의 임의의 방법을 통해 일반적으로 직경이 0.001㎛ 내지 약 100㎛ 범위인 미소구 제조에 사용된다(O'Donnell, P. B. , McGinty, J. W. Preparation of microspheres by the solvent evaporation technique. Advanced Drug Delivery Reviews 1997 28: 25-42; O'Hara, P., Hickey, A. J. Respirable PLGA microspheres containing rifampicin for the treatment of tuberculosis : manufacture and characterization. Pharm. Res. 2000 17: 955-961; and Liggins, R. T. , Burt, H. M. Paclitaxel loaded poly (L-lactic acid) microspheres: properties of microspheres made with low molecular weight polymers. Int. J. Pharmaceutics 2001 222 : 19-33).

주사성 제제

주사에 적당한 제제의 제조를 위해, 계량된 양(예, 100mg)의 주사성 입자를 계량된 부피(예, 1ml)의 적당한 약학적 부형제에 첨가한다(부형제 성분에는 주사용수, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 젖산염화된 링거 주사액, 덱스트로스 주사약액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 벤질 알코올, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 옥수수 오일, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트, 벤질 벤조에이트, 페닐머큐릭 니트레이트, 티오메살, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 페놀, 크레졸, 클로로부탄올 벤조산, p-하이드록시벤조산, 메틸-p-하이드록시벤조에이트, 프로필-p-하이드록시벤조에이트, 헥실레조시놀, 페닐머큐릭 벤조에이트, 폴리솔베이트 80, SDS, SLS, TWEEN-80, 만니톨, 소르비톨, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 등이 포함되나, 이에 국한되는 것은 아니다. 주사성 입자 및 액체 부형제는 적당한 주사용 제제의 제조에 일반적인 다수의 임의의 방법을 사용하여 혼합한다. 주사 전에 제제는 임의의 다수의 표준 방법을 사용하여 멸균처리한다.

투여

예를 들어, 제제는 적당한 크기의 주사바늘이 장착된 멸균 주사기에 멸균 제제를 주입하여 인간 검체에 주사함으로써 투여될 수 있다. 주사바늘이 통과하는 피부 부위는 알코올로 세척하고, 계량된 부피(예, 1ml)의 제제를 염증성 관절의 관절내 부위로 주사하거나 치료되는 질환에 따라 적당한 방식으로 주사한다.

치료에 사용해야 하는 조성물의 양은 치료되는 질환의 성질 및 환자의 연령과 상태에 따라 달라지며, 궁극적으로 담당 의사 또는 임상가의 판단에 따른다.

류마티스성 관절염 또는 기타 다른 질환을 치료하는 본 발명의 조성물의 특성은 당해기술분야에 공지된 약리학적 모델을 사용하여 결정하거나, 이하 실시예에 설명되는 모델을 사용하여 결정할 수도 있다.

이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 하나, 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.

실시예 1: NSAID 중합체 미소구의 제조, 배합 및 생체내 효과

중합체 골격쇄 내에 NSAID를 함유하는 생체적합성, 생체분해성 중합체(예컨대, 살리실산, 살리실레이트 유도체 또는 디플루니살)을 제조했다(예컨대 Erdmann, L. , et al., Biomaterials 2000 21: 1941-1946에 기술된 바와 같이; 또는 예컨대국제 특허출원 공개번호 WO 02/09767A2, WO 09768A2, 및 WO 99/12990에 기술된 바와 같이).

이러한 중합체를 염화메틸렌 무수물에 용해시키고, 이 용액을 사용하여 평균 직경이 50㎛인 미소구를 제조했다. 미소구 제조에는 임의의 적당한 기술을 사용할 수 있으며, 예컨대 문헌[O'Donnell, P. B. , et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 1997,28 : 25-42]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

무수 미소구의 일정량(예컨대, 100mg)을 일회용 3-가지형 스톱코크가 장착된 일회용 3ml 주사기에 주입하고, 이 조립체를 감마 방사선으로 멸균시켰다. 또 다른 일회용 3ml 주사기에는 일회용 필터(0.22㎛ 소공 크기)를 부착시킨 후, 만니톨, 하이드록시메틸셀룰로스 및 TWEEN-80을 함유하는 주사용 식염수 일정량(예, 1ml)을 주입했다. 이와 같이 액체 충진된 주사기를 멸균 주사기/스톱코크 조립체에 부착시키고, 액체를 필터를 통해 미소구 충진된 주사기로 전달했다. 일회용 필터는 제거하고 주사기를 스톱코크를 통해 재연결시킨 뒤, 내용물을 전후로 강력하게 흔들어 주사용 제제를 제조했다.

관절염의 표준 실험 모델은 래빗 무릎에 오브알부민 수용액을 주사하여 형성시켰다(예컨대, Hirisawa, E., et al., Pharm.Res., 2002 19:403-410). 일단 만성 윤활막염이 형성되면 4마리 래빗 그룹에게 1) 살리실레이트 중합체 미소구 제제; 2) 중합체 미소구를 첨가하지 않은 주사용 부형제; 또는 3) 베타메타손 소듐 포스페이트(2% 유리 염기)를 함유하는 주사용 부형제를 각각 0.1ml의 관절내 주사액 1회용량으로 투여했다. 3주 동안 3일 간격으로 관절 종창(원주)을 측정하고, 윤활액 시료(25㎕)를 채취하여 살리실레이트 및 베타메타손 농도를 분석하고 정맥혈 시료(0.5ml)를 채취하여 살리실레이트 및 베타메타손 혈청 농도 및 오브알부민 항체 역가를 분석했다. 3주가 경과한 후에는 관절 손상의 조직학적 측정을 위해 동물을 죽였다.

전술한 절차 수행 후, 살리실레이트 중합체 미소구 주사액을 투여받은 동물은 일반적으로 주사 후 3주 동안 높은 연속 살리실레이트 윤활액 농도 및 낮은 살리실레이트 혈청 농도를 나타낼 것으로 예상된다. 베타메타손 주사액을 투여받은 동물은 일반적으로 초기부터 윤활액 및 혈청 내의 베타메타손 농도가 낮고, 그 이후에는 베타메타손 농도를 검출할 수 없을 것이다. 살리실레이트 중합체 미소구 및 베타메타손 처리된 동물은 모두 일반적으로 3주 동안 부형제 대조군에 비해 유의적으로 감소된 관절 종창과 혈청 오브알부민 항체 역가를 나타낼 것이다. 이러한 살리실레이트 중합체 미소구 처리된 동물은 일반적으로 베타메타손 처리된 동물 보다, 주사된 무릎 관절에 유의적으로 적은 손상을 나타낼 것이다.

실시예 2: 국소 마취제를 함유하는 NSAID 중합체 미소구의 제조, 배합 및 생체내 효과

중합체 골격쇄 내에 NSAID를 함유하는 생체적합성 생체분해성 중합체는 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

이러한 중합체는 무수 염화메틸렌에 용해시키고, 이 용액을 리도카인 염산염 수용액과 함께 사용하여 리도카인(유리 염기) 1중량%를 함유하고 평균 직경이 50㎛인 미소구를 제조하였다. 이 미소구는 예를 들어 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

관절염의 표준 실험 모델은 래빗 무릎에 오브알부민 수용액을 주사하여 형성시켰다(예컨대, Hirisawa, E., et al., Pharm.Res., 2002 19:403-410). 일단 만성 윤활막염이 형성되면 4마리 래빗 그룹에게 1) 살리실레이트 중합체/리도카인 미소구 제제; 2) 살리실레이트 중합체/리도카인 미소구를 첨가하지 않은 주사용 부형제; 또는 3) 리도카인 염산염(1% 유리 염기)을 함유하는 주사용 부형제를 각각 0.1ml의 관절내 주사액 1회용량으로 투여했다. 3주 동안 3일 간격으로 관절 종창(원주)을 측정하고, 윤활액 시료(25㎕)를 채취하여 살리실레이트 및 리도카인 농도를 분석하고 정맥혈 시료(0.5ml)를 채취하여 살리실레이트 및 리도카인 혈청 농도 및 오브알부민 항체 역가를 분석했다. 3주가 경과한 후에는 관절 손상의 조직학적 측정을 위해 동물을 죽였다.

전술한 절차 수행 후, 살리실레이트 중합체/리도카인 미소구 주사액을 투여받은 동물은 일반적으로 주사 후 3주 동안 높은 연속 살리실레이트 윤활액 농도 및 낮은 살리실레이트 혈청 농도를 나타낼 것으로 예상된다. 리도카인은 일반적으로 어떤 시점에서도 모든 동물의 윤활액이나 혈청에서 검출되지 않을 것이다. 살리실레이트 중합체/리도카인 미소구 처리된 동물은 일반적으로 3주 동안 리도카인 및 부형제 대조군에 비해 유의적으로 감소된 관절 종창과 혈청 오브알부민 항체 역가를 나타낼 것이다.

실시예 3: 마취성 진정제를 함유하는 NSAID 중합체 미소구의 제조, 배합 및 생체내 효과

이러한 중합체는 무수 염화메틸렌에 용해시키고, 이 용액을 몰핀 황산염 수용액과 함께 사용하여 몰핀(유리 염기) 2중량%를 함유하고 평균 직경이 50㎛인 미소구를 제조하였다. 이 미소구는 예를 들어 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

관절염의 표준 실험 모델은 래빗 무릎에 오브알부민 수용액을 주사하여 형성시켰다(예컨대, Hirisawa, E., et al., Pharm.Res., 2002 19:403-410). 일단 만성 윤활막염이 형성되면 4마리 래빗 그룹에게 1) 살리실레이트 중합체/몰핀 미소구 제제; 2) 살리실레이트 중합체/몰핀 미소구를 첨가하지 않은 주사용 부형제; 또는 3) 몰핀 황산염(2% 유리 염기)을 함유하는 주사용 부형제를 각각 0.1ml의 관절내 주사액 1회용량으로 투여했다. 3주 동안 3일 간격으로 관절 종창(원주)을 측정하고, 윤활액 시료(25㎕)를 채취하여 살리실레이트 및 몰핀 농도를 분석하고 정맥혈 시료(0.5ml)를 채취하여 살리실레이트 및 몰핀 혈청 농도 및 오브알부민 항체 역가를 분석했다. 3주가 경과한 후에는 관절 손상의 조직학적 측정을 위해 동물을 죽였다.

전술한 절차 수행 후, 살리실레이트 중합체/몰핀 미소구 주사액을 투여받은 동물은 일반적으로 주사 후 3주 동안 높은 연속 살리실레이트 및 몰핀 윤활액 농도 및 낮은 살리실레이트 및 몰핀 혈청 농도를 나타낼 것으로 예상된다. 몰핀 주사를 받은 동물은 일반적으로 어떤 시점에서도 윤활액 및 혈청에서 검출가능한 몰핀 농도가 확인되지 않을 것이다. 살리실레이트 중합체/몰핀 미소구 처리된 동물은 일반적으로 3주 동안 부형제 및 몰핀 대조군에 비해 유의적으로 감소된 관절 종창과 혈청 오브알부민 항체 역가를 나타낼 것이다.

실시예 4: 국소 마취제와 마취성 진정제를 함유하는 NSAID 중합체 미소구의 제조, 배합 및 생체내 효과

이러한 중합체는 무수 염화메틸렌에 용해시키고, 이 용액을 리도카인 염산염 및 몰핀 황산염 수용액과 함께 사용하여 리도카인(유리 염기) 1중량%와 몰핀(유리 염기) 2중량%를 함유하고 평균 직경이 50㎛인 미소구를 제조하였다. 이 미소구는 예를 들어 실시예 1에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다.

관절염의 표준 실험 모델은 래빗 무릎에 오브알부민 수용액을 주사하여 형성시켰다(예컨대, Hirisawa, E., et al., Pharm.Res., 2002 19:403-410). 일단 만성 윤활막염이 형성되면 4마리 래빗 그룹에게 1) 살리실레이트 중합체/리도카인/몰핀 미소구 제제; 2) 살리실레이트 중합체/리도카인/몰핀 미소구를 첨가하지 않은 주사용 부형제; 3) 리도카인 염산염(1% 유리 염기)을 함유하는 주사 부형제; 또는 4) 몰핀 황산염(2% 유리 염기)을 함유하는 주사용 부형제를 각각 0.1ml의 관절내 주사액 1회용량으로 투여했다. 3주 동안 3일 간격으로 관절 종창(원주)을 측정하고, 윤활액 시료(25㎕)를 채취하여 살리실레이트, 리도카인 및 몰핀 농도를 분석하고 정맥혈 시료(0.5ml)를 채취하여 살리실레이트, 리도카인 및 몰핀 혈청 농도 및 오브알부민 항체 역가를 분석했다. 3주가 경과한 후에는 관절 손상의 조직학적 측정을 위해 동물을 죽였다.

전술한 절차 수행 후, 살리실레이트 중합체/리도카인/몰핀 미소구 주사액을 투여받은 동물은 일반적으로 3주 동안 살리실레이트와 몰핀의 높은 연속된 윤활액 농도 및 매우 낮은 혈액 농도를 나타낼 것으로 예상된다. 리도카인은 일반적으로 어떠한 시점에서도 이들 동물의 윤활액 및 혈청에서 검출가능한 양이 나타나지 않을 것이다. 리도카인 또는 몰핀 주사를 받은 동물은 일반적으로 어떤 시점에서도 윤활액 및 혈청에서 검출가능한 리도카인 또는 몰핀 농도를 나타내지 않을 것이다. 살리실레이트 중합체/리도카인/몰핀 미소구 처리된 동물은 일반적으로 3주 동안 부형제, 리도카인 및 몰핀 대조군에 비해 유의적으로 감소된 관절 종창과 혈청 오브알부민 항체 역가를 나타낼 것이다.

실시예 5. 인체 치료용인 본 발명의 주사성 입자를 함유하는 대표적인 주사성 투약 형태

(i) 주사액 1(1mg/ml) mg/ml

'주사성 입자' 1.0

이염기성 인산나트륨 12.0

일염기성 인산나트륨 0.7

염화나트륨 4.5

1.0N 수산화나트륨 용액

(pH를 7.0 내지 7.5로 조정) 적당량

주사용 물 1ml로 채우는데 적당한 양

(ii) 주사액 2(10mg/ml) mg/ml

'주사성 입자' 10.0

일염기성 인산나트륨 0.3

이염기성 인산나트륨 1.1

폴리에틸렌 글리콜 400 200.0

1.0N 수산화나트륨 용액

(pH를 7.0 내지 7.5로 조정) 적당량

주사용 물 1ml로 채우는데 적당한 양

이와 같은 제제는 약학 기술분야에 공지된 통상의 절차에 따라 수득할 수 있다.

본 명세서에 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 서류는 각각 개별적으로 인용되고 있지만, 본 발명에 참고문헌으로 포함된 것이다. 본 발명은 다양한 구체적인 바람직한 구체예 및 기술을 참고로 하여 기술하였다. 하지만, 본 발명의 범위와 취지 내에서 다양한 변형과 수정이 이루어질 수 있음은 자명한 것이다.

Claims

1) 생체분해성 중합체; 및 2) NSAID, 국소 마취제 또는 마취성 진통제를 함유하는 주사성 입자.

1) 생체분해성 중합체; 2) NSAID; 및 3) 국소 마취제를 함유하는 주사성 입자.

1) 생체분해성 중합체; 2) NSAID; 및 3) 마취성 진통제를 함유하는 주사성 입자.

1) 생체분해성 중합체; 2) NSAID; 3) 국소 마취제; 및 4) 마취성 진통제를 함유하는 주사성 입자.

1) 생체분해성 중합체; 및 2) NSAID를 함유하는 주사성 입자.

1) 중합체 가수분해 시 NSAID를 제공하는 1종 이상의 기를 함유하는 골격쇄를 보유한 중합체; 및 경우에 따라 2) 국소 마취제 또는 마취성 진통제를 함유하는 주사성 입자.

제6항에 있어서, 골격쇄가 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 아미드 결합, 무수물 결합, 카르보네이트 결합 또는 카르바메이트 결합을 함유하는 것이 특징인 주사성 입자.

제6항에 있어서, 중합체가 골격쇄에 하기 화학식 I의 단위를 1개 이상 함유하는 것인 주사성 입자:

화학식 I

-R₁-A-L-A-

이 식에서, R₁은 중합체 가수분해 시 NSAID를 제공하는 기이고; 각 A는 독립적으로 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 또는 아미드 결합이며; L은 결합기이다.

제6항에 있어서, 중합체가 골격쇄에 하기 화학식 II의 단위를 1개 이상 함유하는 것인 주사성 입자:

화학식 II

-R₂-A-L-A-R₃-A-L-A-

이 식에서, R₂ 및 R₃은 각각 독립적으로 중합체 가수분해 시 NSAID를 제공하는 기이고, 각 A는 독립적으로 아미드 결합 또는 에스테르 결합이며; 각 L은 독립적으로 결합기이다.

제6항에 있어서, 중합체 골격쇄가 무수물 결합을 1개 이상 함유하는 것인 주사성 입자.

제1항에 있어서, 중합체가 골격쇄에 하기 화학식 III의 단위를 1개 이상 함유하는 것인 주사성 입자:

화학식 III

-C(=O)R⁴-X-L-X-R⁴-C(=O)-O-

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L은 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 이 때 탄소원자의 1개 또는 그 이상(예컨대, 1,2,3 또는 4개)은 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)에 의해 치환되며, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L은 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 이 때 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 펩타이드인 것이 특징인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 아미노산인 것이 특징인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 탄소원자 수가 1 내지 25개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 이러한 탄소 원자 중 1개 이상(예컨대, 1,2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환되는 것인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L은 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 이 때 탄소원자의 1개 또는 그 이상(예컨대, 1,2,3 또는 4개)은 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)에 의해 치환되며, 상기 탄화수소 쇄는 경우에 따라 탄소 상에 (C₁-C₆)알콕시, (C₃-C₆)시클로알킬, (C₁-C₆)알카노일, (C₁-C₆)알카노일옥시, (C₁-C₆)알콕시카르보닐, (C₁-C₆)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1개 이상(예, 1,2,3 또는 4개)의 치환체로 치환되는 것인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 이러한 탄소 원자 중 1개 이상(예컨대, 1,2, 3 또는 4개)이 경우에 따라 (-O-) 또는 (-NR-)로 치환되는 것인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형, 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄인 것이 특징인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 탄소원자 수가 3 내지 15개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄인 것이 특징인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 탄소원자 수가 6, 7개 또는 8개인 2가의 분지형 또는 선형 탄화수소 쇄인 것이 특징인 주사성 입자.

제8항, 제9항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, L이 탄소원자 수가 8개, 9개 또는 10개인 2가2가수소 쇄인 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID가 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아세클로페낙, 알미노프로펜, 암페낙, 브롬페낙, 브로모살리제닌, 부마디존, 카프로펜, 디클로페낙, 디플루니살, 디타졸, 엔페남산, 에토돌락, 에토페나메이트, 펜도살, 페프라디놀, 플루페남산, 젠티스산, 글루카메타신, 글리콜 살리실레이트, 메클로페남산, 메페남산, 메살라민, 니플룸산, 올살라진, 옥사세프롤, S-아데노실메티오닌, 살리실산, 살살레이트, 설파살라진 또는 톨페남산인 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID가 디플루니살인 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, NSAID가 살리실산인 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 마취제를 함유하는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 마취성 진통제를 함유하는 것이 특징인 주사성 입자.

제26항에 있어서, 마취성 진통제를 함유하는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 마취제가 벤조카인, 부피바카인, 부타카인, 부타닐리칸, 카르티카인, 클로로프로카인, 코카인, 시클로메티카인, 디부카인, 디페로카인, 에티도카인, 포모카인, 이소부카인, 케타민, 류시노카인, 리도카인, 리그노카인, 메피바카인, 메프릴카인, 미르테카인, 옥타카인, 옥시부프로카인, 파르에톡시카인, 페나카인, 피페로카인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파노카인, 프로폭시카인, 프록시메타카인, 피로카인, 로피바카인, 테트라카인 또는 톨리카인인 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 마취성 진통제가 알펜타닐, 브레마조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, CTOP, [d-Ala²]델토르핀 I, [d-Ala², Glu⁴] 델토르핀(델토르핀 II), DADL, DALCE, DAMGO, 디하이드로코데인, 디하이드로코데이논, 디페녹실레이트, DPDPE, DSLET, 다이노르핀 A, 다이노르핀 B, 엔도몰핀-1, 엔도몰핀-2, β_h-엔돌핀, FK-33824, [Leu⁵]엔케팔린, [Met⁵]엔케팔린, 에틸케토시클라조신, 에토르핀, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 레발로판, 레보파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르피셉틴, 몰핀, 몰핀-6-글루쿠로나이드, 날부핀, α-네오엔돌핀, β-네오엔돌핀, 오르피난 FQ/노시셉틴, PL-017, 옥시코돈, 옥시모르폰, 펜타조신, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 스피라돌린, 수펜타닐, 트라마돌, U50,488 또는 U69,593인 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 마취제가 0.1 내지 약 10중량%의 농도가 되도록 중합체에 혼합되는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 마취제가 유리 염기로서 또는 적당한 약학적 염(예컨대, 황산염, 인산염, 아세트산염, 타르타르산염, 염산염 등)으로서 제공되는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 마취성 진통제가 1 내지 약 30중량%의 농도가 되도록 중합체에 혼합되는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 마취성 진통제가 유리 염기로서 또는 적당한 약학적 염(예컨대, 황산염, 인산염, 아세트산염, 타르타르산염, 염산염 등)으로서 제공되는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 마취제가 0.1 내지 약 10중량%의 농도가 되도록 중합체에 혼합되고, 마취성 진통제가 1 내지 약 20중량%의 농도가 되도록 중합체에 혼합되는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 마취제 및 마취성 진통제 약물이 유리 염기로서 또는 적당한 약학적 염(예컨대, 황산염, 인산염, 아세트산염, 타르타르산염, 염산염 등)으로서 제공되는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 최대 크기가 약 0.001 미크론(마이크로미터) 내지 약 100 미크론 범위인 것이 특징인 주사성 입자.

제37항에 있어서, 최대 크기가 동적 광산란법으로 측정되는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 미소구인 것이 특징인 주사성 입자.

제39항에 있어서, 직경이 약 0.001 미크론(마이크로미터) 내지 약 100미크론 범위인 것이 특징인 미소구.

제40항에 있어서, 직경이 동적 광산란법으로 측정되는 것이 특징인 미소구.

제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 마취제가 리도카인인 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 마취성 진통제가 몰핀인 것이 특징인 주사성 입자.

1) 중합체 가수분해시 살리실산 또는 디플루니살을 제공하는 1개 이상의 기가 골격쇄에 함유되어 있는 중합체; 및 경우에 따라 2) 리도카인 또는 몰핀을 함유하는 미소구.

1) 중합체 가수분해시 살리실산 또는 디플루니살을 제공하는 1개 이상의 기가 골격쇄에 함유되어 있는 중합체; 및 2) 리도카인을 함유하는 미소구.

1) 중합체 가수분해 시 살리실산 또는 디플루니살을 제공하는 1개 이상의 기가 골격쇄에 함유되어 있는 중합체; 및 2) 몰핀을 함유하는 미소구.

1) 중합체 가수분해 시 살리실산 또는 디플루니살을 제공하는 1개 이상의 기가 골격쇄에 함유되어 있는 중합체; 2) 리도카인; 및 3) 몰핀을 함유하는 미소구.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 기재된 복수의 주사성 입자와 약학적 허용성 담체를 함유하는 약학적 조성물.

제48항에 있어서, 관절내(i.a.) 주사용으로 조제된 것이 특징인 약학적 조성물.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 기재된 주사성 입자의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물의 RA를 치료하는 방법.

제48항 또는 제49항에 기재된 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 포유동물의 RA를 치료하는 방법.

제51항에 있어서, 조성물이 RA 부위에 관절내 투여되는 것이 특징인 방법.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 치료용으로 사용되는 것이 특징인 주사성 입자.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 기재된 주사성 입자의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 척주관협착증, 윤활낭염, 힘줄염, 위관절융기염, 섬유근육통, 만성 발 및 발목 통증, 발꿈치돌기 증후군, 신경통, 발허리통증, 발허리발가락 교합 또는 골관절염을 치료하는 방법.

제48항 또는 제49항에 기재된 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 척주관협착증, 윤활낭염, 힘줄염, 위관절융기염, 섬유근육통, 만성 발 및 발목 통증, 발꿈치돌기 증후군, 신경통, 발허리통증, 발허리발가락 교합 또는 골관절염을 치료하는 방법.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 기재된 주사성 입자의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 중추신경계 조직의 종창을 예방 또는 경감시키는 방법.

제48항 또는 제49항에 기재된 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 중추신경계 조직의 종창을 예방 또는 경감시키는 방법.

제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 기재된 주사성 입자의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 손상 후 신경계 또는 신경 주위 조직의 염증 반응을 억제하는 방법.

제48항 또는 제49항에 기재된 바와 같은 조성물의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 손상 후 신경계 또는 신경 주위 조직의 염증 반응을 억제하는 방법.

제48항 또는 제49항에 있어서, 의학 치료용으로 사용되는 것이 특징인 약학적 조성물.

포유동물의 RA 치료에 유용한 약물의 제조에 사용되는 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 기재된 주사성 입자의 용도.

포유동물의 척주관협착증, 윤활낭염, 힘줄염, 위관절융기염, 섬유근육통, 만성 발 및 발목 통증, 발꿈치돌기 증후군, 신경통, 발허리통증, 발허리발가락 교합 또는 골관절염 치료에 유용한 약물의 제조에 사용되는 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 기재된 주사성 입자의 용도.

포유동물의 중추 신경계 종창의 예방 또는 경감에 유용한 약물의 제조에 사용되는 제1항 내지 제47항에 기재된 주사성 입자의 용도.

포유동물의 손상 후 신경계 또는 신경 주위 조직의 염증 반응 억제에 유용한 약물의 제조에 사용되는 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 기재된 주사성 입자의 용도.

제48항에 있어서, 전신 투여용으로 조제된 것이 특징인 약학적 조성물.

제48항에 있어서, 포유동물의 통증 또는 염증 부위에 국소 주사용으로 조제된 것이 특징인 약학적 조성물.