KR20050013529A - 약물 전달용 폴리무수물 치료 화합물 - Google Patents

약물 전달용 폴리무수물 치료 화합물

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KR20050013529A
KR20050013529A KR10-2004-7012248A KR20047012248A KR20050013529A KR 20050013529 A KR20050013529 A KR 20050013529A KR 20047012248 A KR20047012248 A KR 20047012248A KR 20050013529 A KR20050013529 A KR 20050013529A
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KR
South Korea
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polymer
present
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polymers
Prior art date
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KR10-2004-7012248A
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유리치카트린이.
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루트거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴 저지
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Publication date
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Abstract

카르복실산기 및 아민기, 티올기, 알콜기, 또는 페놀기를 구조내에 함유하는 저분자량 약물을 중합체 약물 전달 시스템에 연결하는 폴리무수물이 제공된다. 또한 이러한 폴리무수물 링커를 통해 중합체 약물 전달 시스템을 제조하는 방법과, 중합체 약물 전달 시스템을 통해 숙주에 저분자량 약물을 투여하는 방법 또한 제공된다. 본 발명의 중합체 약물 전달 시스템에 기초한 의약용 임플란트 또한 제공된다.

Description

약물 전달용 폴리무수물 치료 화합물{THERAPEUTICAL POLYANHYDRIDE COMPOUNDS FOR DRUG DELIVERY}
미국 특허 4,757,128 및 4,997,904는 2산(diacid) 및 아세트산의 순수하고 분리된 예비중합체로부터, 지속적 약물 방출 특성이 개선된 폴리무수물을 제조하는 것을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 생체화합성, 생물분해성 방향족 폴리무수물은 라디칼이나 지방족 결합을 가지는데, 이 때문에 세바스산과 같은 보다 친수성인 단량체를 함유하는 공중합체에 혼입되지 않으면 화합물이 더욱 천천히 분해될 뿐 아니라, 비교적 불용성인 분해 산물이 생긴다. '128호 특허 및 '904호 특허에 개시된 방향족 폴리무수물은 또한 대부분의 유기 용매에 불용성이다. 평균 분자량이 20,000보다 크고, 고유 점도가 0.3 dL/g보다 크며 생물학적 활성 물질을 갖는 지방족 결합 함유 폴리무수물로부터 균질한 중합체 매트릭스로서 제조된, 생침식성(bioerodible) 제어 방출 장치가 또한 미국 특허 4,888,176에 개시되어 있다. 지방족 및 방향족 잔기가 일정하게 분포하는 폴리무수물 중합체를 포함하는, 생활성 화합물의 제어된 전달을 위한 또다른 생침식성 매트릭스 재료가 미국 특허 번호 4,857,311에 개시되어 있다.
상처 봉합용 장치에서 사용하기 위한, 파라-치환된 비스-아로마틱 디카르복실산으로부터 제조된, 생체화합성, 생물분해성 방향족 폴리무수물이 미국 특허 5,264,540에 개시되어 있다. 그러나, 이러한 화합물은 높은 용융점과 유리 전이 온도 및 감소된 용해도를 보여서, 가공하기가 쉽지 않다. 개시된 폴리무수물은 또한 물에 의해 가수분해 되지 않을 수 있는 라디칼이나 지방족 결합을 포함한다.
폴리무수물 중합체 매트리스는 또한 정형외과 및 치과 분야에서의 용도에 대해 개시되어 왔기도 하다. 예를 들면, 본원에 전원 참조로서 인용되는 미국 특허 4,886,870은 생체화합성, 소수성 폴리무수물 매트릭스를 포함하는, 보철 및 임플란트에 유용한 생침식성 물품을 개시하고 있다. 또한 본원에 전원 참조로서 인용되는 미국 특허 5,902,599는 무수물 예비중합체를 중합함으로써 형성된, 다양한 치과 및 정형외과 분야에서의 용도를 위한 생침식성 중합체 네트워크를 개시하고 있다.
여기에, 분해 특성, 가공성 및 용해도 특성 뿐 아니라, 분해 산물에 기초한 활용도도 개선된, 생체화합성, 생물분해성 폴리무수물을 본원에서 개발하였다.
발명의 요약
본 발명은 중합체 약물 전달 시스템에서 약물 분자를 연결하는 중합체 주쇄(backbone)로서 작용하는, 생체화합성, 생물분해성 폴리무수물을 제공한다. 본 발명의 폴리무수물 중합체는 향상된 용해도와 가공성 뿐 아니라, 라디칼이나 지방족 결합에 대비되는 에스테르, 아미드, 우레탄, 카바메이트 및 카보네이트와 같은 가수분해성 결합을 사용함으로 인한 분해 특성도 나타낸다. 폴리무수물 주쇄는 가수분해되었을 때 치료적으로 활성이 있는 화합물을 제공할 하나 이상의 기를 갖는다. 본 발명의 중합체는 주쇄내에 하기 화학식 1의 단위체를 하나 이상 포함한다:
-C(=O)R1-X-R2-X-R1-C(=O)-O-
(상기 식에서, 각 R1은 중합체를 가수분해했을 때 치료적으로 활성이 있는 화합물을 제공할 기이고, 각 X는 독립적으로 아미드 결합, 티오에스테르 결합, 또는 에스테르 결합이며, R2는 연결기이며, 단 치료적으로 활성이 있는 화합물은 오르토-하이드록시 아릴 카르복실산은 아니어야 한다).
본 발명의 폴리무수물은 분자 구조내에 하나의 카르복실산기 및 적어도 하나의 아민기, 티올기, 알콜기 또는 페놀기를 포함하는 저분자량 약물 분자를 연결하는 데 사용된다. 따라서, 화학식 1의 폴리무수물은 이러한 저분자량 약물을 포함하는 중합체 약물 전달 시스템의 중합체 주쇄로서 작용한다.
이에 따라, 본 발명은 화학식 1의 폴리무수물과 분자 구조내에 하나의 카르복실산기와 적어도 하나의 아민기, 티올기, 알콜기 또는 페놀기를 함유하는 저분자량 약물 분자(약물 분자는 폴리무수물을 통해 다른 것에 연결되어 있음)를 포함하는 조성물, 조성물의 제조방법 및 조성물의 사용방법에 관한 것이다. 이러한 중합체 약물 전달 시스템은 숙주의 임의 부위에 제어된 방식으로 약물을 전달하기 위한 효과적인 수단을 제공한다. 상기 "숙주"는 동물 및 식물을 포함함을 뜻한다.
또한, 본 발명은 상기 본 발명의 중합체와 약학적 허용성 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 치료를 요하는 동물에게 본 발명의 중합체 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물의 질병을 치료하기 위한 치료방법도 제공한다.
본 발명은 또한 생물학적 활성 화합물로 분해되는, 본 발명의 생체화합성, 생침식성 중합체를 숙주에게 투여하는 것을 포함하는, 치료적으로 활성이 있는 화합물을 숙주에게 전달하는 방법을 제공한다.
본 발명은 의학 치료 용도 뿐 아니라, 인간과 같은 포유류 질병의 치료에 유용한 약제의 제조 용도의 본 발명의 중합체를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 중합체를 제조하는 데 유용한, 본원에 개시된 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 의약용 임플란트 또는 마이크로입자(microparticle)로 형성될 수 있거나, 의약용 임플란트 또는 마이크로입자 상에 적용되거나 코팅될 수 있는, 본 발명의 생물학적 활성 화합물(활성 제제) 또는 약물 분자를 포함하는 중합체 또는 조성물을 제공한다.
방향족 무수물이나 지방족 무수물을 포함하는 중합체는 다양한 용도로 수년간 집중 연구되어 왔다. 예를 들면, 1930년대에는 지방족 폴리무수물을 포함하는 섬유가 직물 산업에서의 용도로 제조되었다. 1950년대 중반에는, 필름 및 섬유 형성 특성이 개선된 방향족 폴리무수물이 제조되었다. 좀더 최근에는, 열안정성과 가수분해 안정성이 보다 크고, 지속적 약물 방출 특성을 갖는 폴리무수물을 합성하고자 시도하여 왔다.
도 1은 약물, 중합체 및 중합체 용매 분산액을 기계 교반되는 물/계면활성제혼합물에 첨가하여 미세소적 에멀젼을 만든 뒤, 물로 추출하여 용매를 제거하고 원심분리, 여과 등으로 수집할 수 있는 경화된 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어를 형성시키는 서던 리서치(Southern Research)의 연속식 마이크로캡슐화 방법을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명에 사용하기 위한 여러 가지 중공 니들형 담체(12)를 도시한 것이다.
도 3은 생체침식성 니들형 담체의 중공이나 챔버 내에 본 발명의 펠릿, "바이오불릿(biobullet)" 또는 씨드(10)를 배치한 모식도를 도시한 것이다.
정의
본 명세서에서 다른 표시가 없는 한 하기 용어들의 정의는 다음과 같다:
본 명세서에 사용된 물체는 하나 또는 그 이상(즉, 적어도 하나)의 물체를 의미하는 것이다. 예를 들면, "원소"란 하나의 원소 또는 하나 이상의 원소를 의미한다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
"알킬, 알콕시" 등은 직쇄기 및 분지쇄기를 모두 의미하지만, "프로필"과 같은 각 라디칼에 대한 언급은 단지 직쇄 라디칼만을 의미하는 것으로서, "이소프로필"과 같은 분지쇄 이성체는 구체적으로 언급하고 있다.
"아릴"은 페닐 라디칼 또는 적어도 하나의 고리가 방향족인 약 9개 내지 10개의 고리 원자를 가진 오르토 융합된 2환식 탄소고리 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 탄소와 1개 내지 4개의 헤테로원자로 이루어진 5원 또는 6원 고리 원자를 함유하는 1환식 방향족 고리의 고리 탄소를 통해 결합된 라디칼(여기에서, 헤테로원자는 각각 비과산화물 산소, 황 및 N(X)[여기에서, X는 존재하지 않거나 또는 H, O, (C1내지 C6)알킬, 페닐 또는 벤질임]로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것임)은 물론 이 라디칼로부터 유도된 약 8개 내지 10개의 고리 원자로 이루어진 오르토 융합된 이환식 헤테로고리 라디칼, 구체적으로 벤즈 유도체 또는 여기에 프로필렌, 트리메틸렌 또는 테트라메틸렌 2라디칼의 융합으로 유도된 유도체를 포함한다.
"에스테르 결합"이라는 용어는 -OC(=O)- 또는 -C(=O)O-를 의미하는 것이고, "티오에스테르 결합"이라는 용어는 -SC(=O)- 또는 -C(=O)S-를 의미하는 것이며, "아미드 결합"이라는 용어는 -N(R)C(=O)- 또는 -C(=O)N(R)-을 의미하는 것인데, 여기에서 각 R은 적당한 유기 라디칼, 예컨대 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이다. "우레탄 결합" 또는 "카바메이트 결합"이라는 용어는 -OC(=O)N(R)- 또는 -N(R)C(=O)O-를 의미하는 것이며, 여기에서 각 R은 적당한 유기 라디칼, 예컨대 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 또는 헤테로아릴(C1-C6)알킬이며, 카보네이트 결합이라는 용어는 -OC(=O)O-를 의미한다.
"아미노산"이란 용어는 D형 또는 L형인 천연 아미노산 잔기(예를 들어, Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gln, Gly, His, Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, 및 Val)는 물론 비천연 아미노산 잔기(예를 들어, 포스포세린, 포스포트레오닌, 포스포타이로신, 하이드록시프롤린, 감마-카르복시글루타메이트; 히푸르산, 옥타하이드로인돌-2-카르복실산, 스타틴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, 페니실아민, 오르니틴, 시트룰린, α-메틸-알라닌, 파라-벤조일페닐알라닌, 페닐글리신, 프로파길글리신, 사르코신 및 tert-부틸글리신)를 포함한다. 또한, 이 용어는 통상적인 아미노 보호기(예컨대, 아세틸 또는 벤질옥시카르보닐)를 보유하는 천연 및 비천연 아미노산은 물론, 카르복시 말단이 보호된(예컨대, (C1-C6)알킬, 페닐 또는 벤질 에스테르 또는 아미드; 또는 α-메틸벤질아미드로 보호) 천연 또는 비천연 아미노산을 포함한다. 다른 적합한 아미노 보호기 및 카르복시 보호기는 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌 Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc. 및 이에 참고인용된 문헌을 참조할 수 있다).
"숙주"란 용어는 동물 및 식물을 포함한다.
"펩타이드"란 용어는 2 내지 35개의 아미노산(예컨대, 전술한 바와 같은) 또는 펩타이드 잔기로 이루어진 서열을 의미하는 것이다. 이러한 서열은 선형이거나 고리형일 수 있다. 예를 들어, 고리형 펩타이드는 서열내 2개의 시스테인 잔기 사이에 이황화 가교를 형성시켜 제조하거나 얻을 수 있다. 펩타이드는 3 내지 20개 아미노산, 또는 5 내지 15개 아미노산을 포함하는 것이 바람직하다. 펩타이드 유도체는 미국 특허 4,612,302, 4,853,371, 및 4,684,620에 개시되거나 또는 하기 실시예에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 본 명세서에서 구체적으로 언급한 펩타이드 서열은 좌측이 아미노 말단, 우측이 카르복시 말단이 되게 기재하였다.
본 발명의 중합체
본 발명의 생체화합성, 생물분해성 폴리무수물은 생물학적 활성 화합물의 전달이 요구되는 다양한 용도에 유용하다. 이러한 용도들의 예에는 의학용, 치과용 및 화장품용이 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 중합체는 가치있는 물리적, 화학적 성질을 가진 각종 유용 산물을 제조하는 합성 중합체 분야에서 통용되는 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 중합체는 쉽게 페이스트화되거나 용매 주조되어, 각종 의약용 임플란트를 고안할 수 있는 다양한 기하 형태의 필름, 코팅, 마이크로스피어 및 섬유로 형성될 수 있고, 또한 압축 성형 및 압출로 가공될 수도 있다.
의약용 임플란트 용도에는 혈관 이식편 및 스텐트, 뼈 평판, 봉합용 실, 삽입성 센서, 삽입성 약물 전달 기구, 조직 재생용 스텐트와 같은 성형 물품, 및 알려진 시간 내에 비독성 성분으로 분해하는 기타 다른 물품의 형성하는 데 폴리무수물을 사용하는 것이 포함된다.
본 발명의 중합체는 구강용 제형물에 혼입될 수 있고, 국소 적용하기 위해 피부 보습제, 세정제, 패드, 고약, 로션, 크림, 젤, 연고, 용액, 샴푸, 태닝 제품 및 립스틱과 같은 제품에 혼입될 수도 있다.
본 발명은 적절히 작용기화된 생물학적 활성 화합물로부터 제조된 단일중합체를 제공하기는 하지만, 본 발명자는 하나 이상의 생물학적 활성 화합물을 포함하는 중합체의 기계적 성질 및 가수분해적 성질은 중합체 주쇄내의 연결기(R2)를 변형시킴으로써 제어할 수 있다는 것을 발견하였다.
바람직하게는, 본 발명의 중합체는 생물학적 활성 화합물과 링커기(R2)가 에스테르 결합, 티오에스테르 결합, 아미드 결합, 또는 이의 혼합결합에 의해 서로 연결되어 있는 주쇄를 포함한다. 에스테르, 티오에스테르, 및/또는 아미드 결합의 존재 때문에, 중합체는 생리학적 조건하에서 가수분해되어 생물학적 활성 화합물을 제공할 수 있게 되는 것이다. 따라서, 본 발명의 중합체는 생물학적 활성 화합물에 대한 제어 방출 공급원으로서, 또는 생물학적 활성 화합물을 선택적인 부위에 국부 전달하기 위한 매질로서 특히 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 중합체는 인간 환자 신체의 선택적인 부위(즉, 종양 내 또는 그 근처)에 치료제를 국부 전달하여, 이 곳에서 중합체가 분해되면 국부적이고 제어된 치료제 방출을 제공하도록 하는 데 사용할 수 있다.
저분자량 약물 분자에 대한 링커로서 작용하는, 생물분해성, 생체화합성 폴리무수물이 본원에서 개발되었다. 본 발명의 폴리무수물을 통해 연결된 저분자량 약물을 포함하는 조성물은 제어된 방식으로 약물이 전달되는 것이 바람직한 다양한 적용분야에서 유용하다. 본 발명의 목적상, "저분자량 약물"이란, 하나의 카르복실기와 적어도 하나의 아민기, 티올기, 알콜기, 또는 페놀기를 구조내에 갖고, 약학적 활성과 대략 1000 달톤 또는 그보다 낮은 분자량을 보이는 임의의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
일 양태에서, 본 발명의 폴리무수물은 Conix, Macromol. Synth., 2, 95-99(1996)에 기재된 방법에 의해 제조된다. 이 방법에서는, 디카르복실산을 환류 온도에서 과량의 아세트산 무수물로 아세틸화한 다음에, 생성된 카르복실산 무수물을 180℃에서 2 내지 3시간 동안 용융 축합시킨다. 생성된 중합체를 침전시킴으로써 메틸렌 클로라이드로부터 디에틸에테르로 분리한다. 기재된 방법은 본질적으로 비스방향족 디카르복실산 무수물을 방향족 폴리무수물로 중합하기 위한 통상적인 방법이다.
본 발명의 폴리무수물의 평균 분자량은 협범위 분자량 폴리스티렌 표준에 대해 상대적으로 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 계산하였을 때 약 1500 내지 최대 약 100,000 달톤 범위이다. 바람직한 방향족 폴리무수물의 평균 분자량은 협범위 분자량 폴리스티렌 표준에 대해 상대적으로 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 계산하였을 때 약 1500 달톤, 최대 약 50,000 달톤이다. 바람직한 아조-중합체의 평균 분자량은 약 150 달톤, 최대 약 35,000 달톤이다.
생물학적 활성 화합물
본 발명의 폴리무수물 화합물은 다양한 저분자량 약물에 대한 분해가능한 중합체 약물 전달 시스템의 중합체 주쇄로서 작용할 수 있는 것으로 드러났다. 분해가능한 공중합체에 폴리무수물을 통해 연결될 수 있는 약물의 특징은 다음과 같다. 약물은 대략 1,000 달톤 또는 이보다 낮은, 비교적 낮은 분자량을 갖는다. 약물은 반드시 분자 구조내에 하나의 카르복실산기를 함유해야 한다. 또한, 약물은 구조내에 반드시 적어도 하나의 카르복실산기(-COOH), 아민기(-NHR), 티올기(-SH), 알콜기(-OH) 또는 페놀기(-Ph-OH)를 함유해야 한다.
"생물학적 활성 화합물"이라는 용어에는 동물(예를 들면, 인간과 같은 포유류)에 투여되었을 때 바람직한 치료 효과를 제공하는 치료제가 포함된다. 본 발명의 중합체에 혼입될 수 있는 치료제에는 적절히 작용기화된 진통제, 마취제, 파킨슨씨병 치료제, 항감염제, 항여드름제, 항생제, 항콜린약, 항응고제, 항경련제, 항당뇨제, 항이상운동제, 항섬유증제, 항섬유증제, 항진균제, 항녹내장제, 항염증제, 항종양제, 항골다공증제, 안티파제틱(antipagetics), 안티스포레이틱(antisporatic), 해열제, 방부제/소독제, 항혈전제, 뼈흡수 방지제, 칼슘 조절제, 심장보호제, 심혈관 치료제, 중추 신경계 자극제, 콜린에스테아라제 억제제, 피임약, 방취제, 도파민 수용체 길항제, 발기부전 치료제, 가임제, 위장약, 통풍 치료제, 호르몬, 최면제, 면역조절제, 면역억제제, 각질용해제, 편두통 치료제, 운동장애 치료제, 근육이완제, 뉴클레오사이드 유사체, 비만 치료제, 안과용 치료제, 골다공증 치료제, 부교감신경억제제, 부교감신경흥분제, 프로스타글란딘, 정신과용 치료제, 호흡기 치료제, 경화증 치료제, 진정제, 피부 및 점막 치료제, 금연제, 부교감신경억제제, 합성 항박테리아제, 자외선 차단제, 요도 치료제, 질 치료제, 혈광확장제(참고: Physicians' Desk Reference, 55 ed., 2001, Medical Economics Company, Inc., Montvale, New Jersey, pages 201-202)가 포함된다.
바람직한 양태에서, 구조내에 필요한 작용기를 가진 저분자량 약물의 적당한 예로는 진통제, 마취제, 항여드름제, 항생제, 합성 항박테리아제, 항콜린약, 항응고제, 항이상운동제, 항섬유증제, 항진균제, 항녹내장제, 항염증제, 항종양제, 항골다공증제, 안티파제틱, 파킨슨씨병 치료제, 안티스포레이틱, 해열제, 방부제/소독제, 항혈전제, 뼈흡수 방지제, 칼슘 조절제, 각질용해제, 경화증 치료제 및 자외선 차단제를 포함하는 거의 모든 부류의 약물에서 찾아볼 수 있다.
생물학적 활성 화합물은 중합체의 특성을 변형[다른 분자(예를 들면 또다른 생물학적 활성 화합물)로 분지쇄화, 가교결합, 부가하기 위해, 또는 중합체의 용해도를 변화시키기거나 중합체의 생체분포에 영향을 주기 위해]시키는 데 사용될 수 있는 다른 작용기(하이드록시기, 머캅토기, 아민기, 및 카르복실산, 및 기타 포함)를 포함할 수도 있다. 치료제 목록은 예를 들면, 하기에서 찾아볼 수 있다: Physicians' Desk Reference, 55 ed., 2001, Medical Economics Company, Inc., Montvale, New Jersey; USPN Dictionary OF USAN and International Drug Names, 2000, The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland; and The Merck Index, 12 ed., 1996, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, New Jersey. 당업자라면 본 발명의 중합체에 혼입하기 위해 필요한 작용기를 지니는 치료제를 이러한 목록에서부터 쉽게 선택할 수 있을 것이다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항박테리아 화합물의 예에는 4-설파닐아미도살리실산, 아세디아설폰(acediasulfone), 암페낙(amfenac), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 아팔실린(apalcillin), 아피사이클린(apicycline), 아스폭시실린(aspoxicillin), 아즈트레오남(aztreonam), 뱀버마이신(bambermycin), 바이아페넴(biapenem), 카르베니실린(carbenicillin), 카루모남(carumonam), 세파드록실(cefadroxil), 세파만돌(cefamandole), 세파트리진(cefatrizine), 세프부페라존(cefbuperazone), 세프클리딘(cefclidin), 세프디니르(cefdinir), 세프디토렌(cefditoren), 세페파임(cefepime), 세페타메트(cefetamet), 세픽심(cefixime), 세프메녹심(cefmenoxime), 세프미녹스(cefminox), 세포디짐(cefodizime), 세포니시드(cefonicid), 세포페라존(cefoperazone), 세포라나이드(ceforanide), 세포탁심(cefotaxime), 세포테탄(cefotetan), 세포티암(cefotiam), 세포조프란(cefozopran), 세프피미졸(cefpimizole), 세프피라마이드(cefpiramide), 세프피롬(cefpirome), 세프프로질(cefprozil), 세프록사딘(cefroxadine), 세프타지다임(ceftazidime), 세프테람(cefteram), 세프티부텐(ceftibuten), 세프트리악손(ceftriaxone), 세푸조남(cefuzonam), 세팔렉신(cephalexin), 세팔로글리신(cephaloglycin), 세팔로스포린 씨(cephalosporin C), 세파라딘(cephradine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클리나플록사신(clinafloxacin), 사이클라실린(cyclacillin), 에녹사신(enoxacin), 에피실린(epicillin), 플로모제프(flomoxef), 그레파플록사신(grepafloxacin), 헤타실린(hetacillin), 이미페넴(imipenem), 로메플록사신(lomefloxacin), 라이메사이클린(lymecycline), 메로페넴(meropenem), 목사락탐(moxalactam), 뮤피로신(mupirocin), 나디플록사신(nadifloxacin), 노르플록사신(norfloxacin), 파니페넴(panipenem), 파주플록사신(pazufloxacin), 페니실린 엔(penicillin N), 피페미드산(pipemidic acid), 퀴나실린(quinacillin), 리티페넴(ritipenem), 살라조설파디미딘(salazosulfadimidine), 스파플록사신(sparfloxacin), 숙신설폰(succisulfone), 설파크리소이딘(sulfachrysoidine), 설파록스산(sulfaloxic acid), 테이코플라닌(teicoplanin), 테마플록사신(temafloxacin), 테모실린(temocillin), 티카실린(ticarcillin), 티게모남(tigemonam), 토수플록사신(tosufloxacin), 트로바플록사신(trovafloxacin), 밴코마이신(vancomycin) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항균 화합물의 예에는 암포테리신 비(amphotericin B), 아자세린(azaserine), 칸디시딘(candicidin), 루센소마이신(lucensomycin), 나타마이신(natamycin), 나이스타틴(nystatin) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 항종양 화합물의 예에는 6-디아조-5-옥소-L-노르루신(6-diazo-5-oxo-L-norleucine), 아자세린, 카지노필린 에이(carzinophillin A), 데놉테린(denopterin), 에다트렉세이트(edatrexate), 에플로니틴(eflornithine), 멜파란(melphalan), 메토트렉세이트(methotrexate), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 포도필린산 2-에틸하이드라자이드(phodiphyllnic acid 2-ethylhydrazide), 프테롭테린(pteropterin), 스트렙토니그린(streptonigrin), Tomudex®(N-((5-(((1,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸)메틸아미노)-2-티에닐)카르보닐)-L-글루탐산), 유베니멕스(ubenimex) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용하기 위한 항혈전 화합물의 예에는 아르가트로반(argatroban), 일롭로스트(iloprost), 라미피반(lamifiban), 타프로스텐(taprostene), 티로피반(tirofiban) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 면역억제 화합물의 예에는 부실라민(bucillamine), 마이코페놀산, 프로코다졸(procodazole), 로무타이드(romurtide), 유베니멕스 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 사용하기에 적합한 NSAID 화합물의 예에는 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 아세클로페낙(aceclofenac), 알미노프로펜(alminoprofen), 브롬페낙(bromfenac), 부마디존(bumadizon), 카프로펜(carprofen), 디클로페낙(diclofenac), 디플루니살(diflunisal), 엔페남산(enfenamic acid), 에토돌락(etodolac), 펜도잘(fendosal), 플루페남산(flufenamic acid), 젠티스산(gentisic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 메페남산(mefenamic acid), 메살라민(mesalamine), 니플룸산(niflumic acid), 올살라진 옥사세프롤(olsalazine oxaceprol), 에스-아데노실메티오닌(S-adenosylmethionine), 살리실산, 살살레이트(salsalate), 설파살라진(sulfasalazine), 톨페남산(tolfenamic acid) 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
연결기 "R 2 "
본 발명의 중합체에서 연결기 "R2"의 성질은 중요하지 않으며, 단 본 발명의 중합체는 선택된 치료적 용도에 맞는 허용가능한 기계적 성질과, 방출 역학을 가져야한다. 연결기 R2는 전형적으로는 분자량이 약 25 달톤 내지 약 400 달톤인 2가 유기 라디칼이다. 더욱 바람직하게는, R2의 분자량은 약 40 달톤 내지 약 200 달톤이다.
연결기 R2의 길이는 전형적으로는 표준 결합길이 및 결합각을 사용하면, 약 5Å 내지 약 100Å이다. 더욱 바람직하게는, 연결기 L의 길이는 약 10Å 내지 약 50Å이다.
연결기는 생물학적으로 비활성일 수 있거나, 그 자체가 생물학적 활성을 지닐 수도 있다. 연결기는 또한 중합체의 특성을 변형[분지쇄화를 위해, 가교결합을 위해, 다른 분자(예를 들면 또다른 생물학적 활성 화합물)를 중합체에 붙이기 위해, 중합체의 용해도를 변화시키기 위해, 또는 중합체의 생물학적 분포에 영향을 주기 위해]시키는 데 사용될 수 있는 다른 작용기(하이드록시기, 머캅토기, 아민기, 및 카르복실산, 및 기타 포함)를 포함할 수도 있다.
구체적이고 바람직한 값들
본원에 게재된 라디칼, 치환체, 작용기 및 범위에 대한 구체적이고 바람직한 값은 단지 설명하기 위한 것으로서, 라디칼과 치환체에 대해서는 다른 정의된 값이나, 정의된 범위내에 있는 다른 값도 배제되지 않는다.
구체적으로는, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있고, (C3-C6)사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실일 수 있으며, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬은 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 2-사이클로프로필에틸, 2-사이클로부틸에틸, 2-사이클로펜틸에틸, 또는 2-사이클로헥실에틸일 수 있으며, (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 3-펜톡시, 또는 헥실옥시일 수 있으며, (C1-C6)알카노일은 아세틸, 프로파노일 또는 부타노일일 수 있으며, (C1-C6)알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 펜톡시카르보닐, 또는 헥실옥시카르보닐일 수 있으며, (C1-C6)알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 또는 헥실티오일 수 있으며, (C2-C6)알카노일옥시는 아세톡시, 프로파노일옥시, 부타노일옥시, 이소부타노일옥시, 펜타노일옥시, 또는 헥사노일옥시일 수 있으며, 아릴은 페닐, 인데닐, 또는 나프틸일 수 있으며, 헤테로아릴은 퓨릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사조일, 이소카조일, 티아졸릴, 이소티아조일, 피라졸릴, 피롤릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 피리딜, (또는 이의 N-옥사이드), 티에닐, 피리미디닐(또는 이의 N-옥사이드), 인돌릴, 이소퀴놀릴(또는 이의 N-옥사이드) 또는 퀴놀릴(또는 이의 N-옥사이드)일 수 있다.
본 발명의 중합체에 혼입될 수 있는, 생물학적 활성이 있는 구체적인 화합물은 3-아미노-4-하이드록시부티르산, 6-디아조-5-옥소-L-노르루신, 아세클로페낙, 아세디아설폰, 알미노프로펜, 암페낙, 아목시실린, 암포테리신 비, 암피실린, 아팔실린, 아피사이클린, 아스폭시실린, 아자세린, 아즈트레오남, 뱀버마이신, 바이아페넴, 브롬페낙, 부실라민, 부마디존, 칸디시딘, 카르베니실린, 카프로펜, 카루모남, 카지노필린 에이, 세파드록실, 세파만돌, 세파트리진, 세프부페라존, 세프클리딘, 세프디니르, 세프디토렌, 세페파임, 세페타메트, 세픽심, 세프메녹심, 세프미녹스, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라나이드, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라마이드, 세프피롬, 세프프로질, 세프록사딘, 세프타지다임, 세프테람, 세프티부텐, 세프트리악손, 세푸조남, 세팔렉신, 세팔로글리신, 세팔로스포린 씨, 세파라딘, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 사이클라실린, 데놉테린, 디클로페낙, 에다트렉세이트, 에플로니틴, 에페남산, 에녹사신, 에피실린, 에토돌락, 플로모제프, 플루페남산, 그레파플록사신, 헤타실린, 이미페넴, 로메플록사신, 루센소마이신, 라이메사이클린, 메클로페남산, 메페남산, 멜파란, 메로페넴, 메토트렉세이트, 목사락탐, 뮤피로신, 마이코페놀산, 마이코페놀산, 나디플록사신, 나타마이신, 니플룸산, 노르플록사신, 나이스타틴, 옥사세프롤, 파니페넴, 파주플록사신, 페니실린 엔, 피페미드산, 포도필린산 2-에틸하이드라자이드, 프로코다졸, 프테롭테린, 퀴나실린, 리티페넴, 로무타이드, 에스-아데노실메티오닌, 살라조설파디미딘, 스파플록사신, 스트렙토니그린, 숙신설폰, 설파크리소이딘, 설파록스산, 테이코플라닌, 테마플록사신, 테모실린, 티카실린, 티게모남, 톨페남산, Tomudex®(N-((5-(((1,4-디하이드로-2-메틸-4-옥소-6-퀴나졸리닐)메틸)메틸아미노)-2-티에닐)카르보닐)-L-글루탐산), 토수플록사신, 트로바플록사신, 유베니멕스, 또는 밴코마이신 등이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
R2의 또다른 구체적인 값은 2가이고, 분지쇄형이거나 비분지쇄형이며, 포화이거나 불포화이며, 1 내지 20개 탄소 원자를 갖는 탄화수소쇄로서, 여기에서 상기 쇄는 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의) 치환체로 탄소 원자가 임의 치환된 것이다.
R2의 또다른 구체적인 값은 아미노산이다.
R2의 또다른 구체적인 값은 펩타이드이다.
R2의 또다른 구체적인 값은 2가이고, 분지쇄형이거나 비분지쇄형이며, 포화 또는 불포화이며, 1 내지 20개 탄소 원자를 갖는 탄화수소쇄로서, 여기에서 탄소 원자 중 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3, 또는 4개)은 (-O-) 또는 (-NR-)에 의해 임의 치환된 것이다.
R2의 더욱 구체적인 값은 2가이고, 분지쇄형이거나 비분지쇄형이며, 포화이거나 불포화이며, 3 내지 15개 탄소 원자를 갖는 탄화수소쇄로서, 여기에서 탄소 원자 중 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개)은 (-O-) 또는 (-NR-)로 임의 치환되고, 상기 쇄는 (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알카노일, (C1-C6)알카노일옥시, (C1-C6)알콕시카르보닐, (C1-C6)알킬티오, 아지도, 시아노, 니트로, 할로, 하이드록시, 옥소, 카르복시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴옥시로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개의) 치환체로 탄소 원자가 임의 치환된 것이다.
R2의 더욱 구체적인 또다른 값은 2가이고, 분지쇄형이거나 비분지쇄형이며, 포화이거나 불포화이며, 3 내지 15개 탄소 원자를 갖는 탄화수소쇄로서, 여기에서 탄소 원자 중 하나 이상(예를 들면, 1, 2, 3 또는 4개)은 (-O-) 또는 (-NR-)로 임의 치환된 것이다.
R2의 더욱 구체적인 또다른 값은 2가이고, 분지쇄형이거나 비분지쇄형이며, 포화이거나 불포화이며, 3 내지 15개 탄소 원자를 갖는 탄화수소쇄이다.
R2의 더욱 구체적인 또다른 값은 2가이고, 분지쇄형이거나 비분지쇄형이며, 3 내지 15개 탄소 원자를 갖는 탄화수소쇄이다.
R2의 바람직한 값은 2가이고, 분지쇄형이거나 비분지쇄형이며, 6 내지 10개 탄소 원자를 갖는 탄화수소쇄이다.
R2의 더욱 바람직한 값은 7, 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 2가 탄화수소쇄이다.
R2의 가장 바람직한 값은 8개 탄소 원자를 갖는 2가 탄화수소쇄이다.
본 발명의 구체적인 폴리무수물 링커는 하기 화학식 1의 구조를 포함한다.
화학식 1
상기식에서, R1은 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 방향족, 치환된 방향족, 락탐 및 락톤으로 구성되는 군에서 선택되고, X는 아미드, 티오아미드, 에스테르 및 티오에스테르로 구성되는 군에서 선택되며, R2는 -(CH2)n-으로 나타내어지는 알킬기로서, 이때 n은 1 내지 20이다.
본 발명의 구체적인 폴리무수물 중합체에는 생물학적 활성 화합물이 포함되며, 단 이 생물학적 활성 화합물은 알파-하이드록시 카르복실산이 아니다.
본 발명의 구체적인 폴리무수물 중합체에는 생물학적 활성 화합물이 포함되며, 단 이 생물학적 활성 화합물은 오르토-하이드록시 아릴 카르복실산이 아니다.
각 R1은 중합체가 가수분해되었을 때 상이한, 생물학적 활성 화합물을 제공할 기인 것이 특징인, 이러한 중합체는 동물에게 두가지의 치료제 배합물을 투여하는 데 특히 유용하다.
폴리무수물 화합물의 바람직한 기에는 적어도 하나의 자유 카르복실기, 그리고 자가 중합할 수 있거나, 카르복실산, 알콜 또는 아민기 또는 비스(아릴) 클로라이드와 공중합할 수 있는, 반응에 유용한 적어도 하나의 알콜기, 카르복실산 또는아민기를 함유하는 화합물로 이루어지는 중합체가 포함된다.
제형화
본 발명의 중합체는 약학적 조성물로 배합하여 선택한 투여 경로, 예컨대 경구, 직장, 비경구, 정맥내, 근육내, 복강내, 척주내, 두개골내, 국소 또는 피하 경로에 맞게 제형화한 각종 형태로 인간 환자 등의 포유동물 숙주에게 투여할 수 있다. 몇몇 투여경로에서는 중합체를 미크론화한 입자로 제형화하는 것이 편리하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 불활성 희석제 또는 흡수가능한 가식성 담체와 같은 약학적 허용성 비히클과 함께 전신 투여, 예컨대 경구 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 경질 또는 연질 외피의 젤라틴 캡슐에 밀봉되거나, 정제로 압착성형되거나 또는 환자식의 음식에 직접 첨가할 수도 있다. 경구 치료 투여시, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 배합하여 섭취가능한 정제, 구강정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르제, 현탁제, 시럽, 웨이퍼제 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 중합체를 적어도 0.1중량% 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 조성물 및 제제의 비율은 다양한 것이 당연하지만, 소정의 단위 투여량 형태의 약 2 내지 약 80중량%, 바람직하게는 2 내지 약 60% 사이인 것이 편리할 수 있다. 이러한 치료용 조성물에 함유된 중합체의 양은 유효 투여량이 수득될 수 있는 정도의 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 다음과 같은 성분을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 검 트라가칸트, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산2칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수전분, 감자전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제, 예컨대 슈크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 노루발풀 오일, 또는 체리향을 첨가할 수 있다. 단위 투여량 형태가 캡슐인 경우에는 전술한 성분외에 식물유 또는 폴리에틸렌글리콜과 같은 액상 담체를 함유할 수 있다. 기타 다양한 다른 물질이 코팅제로서 제공되거나 또는 고형 단위 투여량 형태의 물리적 형태를 변형시키기 위해 제공될 수도 있다. 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 쉘락 또는 당 등으로 코팅할 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르제는 활성 화합물과 감미제로서 슈크로스 또는 프럭토스, 보존제로서 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 염료 및 향료로서 체리향이나 오렌지향을 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투여량 형태 제조시 사용되는 모든 물질은 약학적으로 허용가능하고 사용량이 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속 방출형 제제 및 장치에 함유된 것이어도 좋다.
중합체는 또한 정맥내, 척수내, 두개골내, 또는 복강내로 주입이나 주사에 의해 투여되어도 좋다. 중합체 용액은 알콜과 같은 적당한 용매를 사용하고, 경우에 따라 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액상 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 및 이의 혼합물 및 오일을 사용하여 제조할 수 있다. 통상적인 보관 및 사용 조건하에서 이러한 제제들은 미생물 성장을 억제하기 위한 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약학적 투여형태로는 멸균 주사용 또는 주입용 용제 또는 분산제를 즉석에서 제조할 수 있도록 개질하고 경우에 따라 리포좀에 캡슐화한 활성 성분 함유 중합체를 포함하는 멸균 용제 또는 분산제, 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우 마다 최종 투여 형태는 제조 및 저장 조건하에서 멸균유체이고 안정한 것이어야 한다. 액상 담체 또는 매개체는 예를 들어 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액상 폴리에틸렌글리콜 등), 식물유, 비독성 글리세릴 에스테르 및 적당한 이의 혼합물을 함유하는 용매이거나 액상 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들면 리포좀 형성, 분산제인 경우에는 필요한 입자 크기의 유지 또는 계면활성제 사용을 통해 유지시킬 수 있다. 미생물 작용은 각종 항진균제와 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 사용하여 방지할 수 있다. 대부분의 경우에는 등장제, 예컨대 당, 완충제 또는 염화나트륨을 함유하는 것이 바람직하다. 주사용 조성물은 흡수를 지연시키는 제제, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 장시간 흡수시킬 수 있다.
멸균 주사용 용제는 중합체 필요량을 전술한 각종 기타 다른 성분과 함께 적당한 용매에서 혼합한 뒤, 필요한 경우 필터 멸균하여 제조한다. 멸균 주사용 용제 제조용의 멸균 분말인 경우에는, 바람직한 제조방법으로 사전에 멸균 여과해둔 용액에 존재하는 임의의 추가 필요 성분과 함께 활성 성분으로 이루어진 분말을 산출하는 진공건조 기법 및 동결건조 기법이 있다.
국소 투여용인 경우에, 본 발명의 중합체는 그대로 적용할 수 있다. 하지만, 일반적으로 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적 허용성 담체와 함께 조성물 또는 배합물로서 중합체를 투여하는 것이 바람직하다.
유용한 고상 담체로는 미분화된 고체, 예컨대 탈크, 점토, 미세결정형 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등이 있다. 유용한 액상 담체로는 본 발명의 화합물이 유효 수준으로, 경우에 따라 비독성 계면활성제의 보조하에 용해되거나 분산될 수 있는 알콜 또는 글리콜 또는 알콜/글리콜 배합물이 있다. 소정 용도의 성질을 최적화하기 위하여 향료 및 추가 항진균제와 같은 보조제를 첨가할 수도 있다. 그 결과 얻어지는 액상 조성물은 붕대 및 기타 드레싱을 함침시키는데 사용되는 흡수제 패드로부터 적용되거나 또는 펌프형 분무기 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 상처 부위에 분무할 수 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스테르, 지방산 알콜, 변형 셀룰로스 또는 변형 무기 재료 등의 증량제도 또한 액상 담체와 함께 사용하여 분산성 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 제조함으로써 사용자 피부에 직접 적용할 수 있다.
본 발명의 중합체를 피부에 전달하는 데 사용할 수 있는 유용한 피부학적 조성물의 예는 당해 기술에 공지되어 있고, 예를 들면 Jacquet et al.(미국 특허 번호 4,608,392), Geria(미국 특허 번호 4,992,478), Smith et al.(미국 특허 번호 4,559,157) 및 Wortzman(미국 특허 번호 4,820,508)을 참고하라.
투여량
중합체의 유용한 투여량은 시험관내 활성과, 동물 모델에 대한 치료제의 생체내 활성을 비교하여 측정할 수 있다. 마우스 및 기타 다른 동물에서의 유효 투여량을 인간에 대해 보정하는 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있다(예컨대, 미국 특허 4,938,949 참조). 또한, 유효 투여량은 각종 생리적 조건하에서 소정의 중합체의 가수분해 속도를 측정하여 확인할 수 있다. 치료에 필요한 중합체의 양은 선택한 특정 중합체는 물론 투여 경로, 치료받는 증상의 성질, 환자의 연령과 상태에따라 다를 수 있고, 결과적으로 주치의나 임상의의 판단에 맡겨야 한다.
필요한 용량은 1회 용량 또는 적당한 간격, 예컨대 매일 2회, 3회, 4회 또는 그 이상의 분할 용량으로 투여하는 분할 용량으로 편리에 따라 제공할 수 있다. 분할 용량을 추가로 분할할 수 있는데, 예컨대 별도로 대략적인 분할 투여 횟수로 투여할 수 있다.
복합 치료법
본 발명의 중합체는 치료제 복합물을 동물에게 투여하는 데에도 유용하다. 이러한 복합 치료법은 다음과 같은 방식으로 수행할 수 있다: 1) 제2 치료제를 본 발명의 중합체의 중합체 매트릭스에 분산시키면 중합체 분해시 방출시킬 수 있다; 2) 생리적 조건하에서 제2 치료제를 가수분해하여 방출시키는 결합을 이용하여 제2 치료제를 본 발명의 중합체에 부착시킬 수 있다(즉, 중합체의 주쇄내에 존재하는 것이 아니다); 3) 본 발명의 중합체 주쇄(예컨대, 화학식 1로 표시되는 단위 1개 이상을 함유하는 중합체)에 2종의 치료제를 함유할 수 있다; 또는 4) 각각 다른 치료제를 보유하는 본 발명의 중합체 2종을 함께(또는 단기간 내에) 투여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 중합체와, 본 발명의 중합체의 중합체 매트릭스에 분산시킨 제2 치료제를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 제2 치료제를 중합체에 부착시킨(예컨대 생리적 조건하에서 가수분해하여 제2 치료제를 방출시키는 결합을 이용하여) 본 발명의 중합체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 중합체는 또한 복합 치료를 위해 소정의 증상을 치료하는데 효과적인 다른 치료제와 함께 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 중합체와 다른 치료제의 조합물 유효량을 투여하는 것을 포함하여 포유류의 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 중합체, 다른 치료제 및 약학적허용성 담체를 함유하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 중합체의 제조
본 발명의 폴리무수물 중합체를 제조하는 방법은 본 발명의 또 다른 양태로서, 다음과 같은 순서로 상세히 설명하겠다. 여기에서, 일반적인 라디칼의 의미는 별다른 표시가 없는 한 전술한 바와 같다.
예를 들어, 본 발명의 중합체는 반응식 1에 예시된 바와 같이, 화학식 (Z1-R1-Z2)의 생물학적 활성 화합물과 화학식 Y1-L-Y2의 링커 전구체로부터 제조할 수 있으며, 여기에서 Y1, Y2, Z1및 Z2는 하기 표에 제시된 예 중에서 선택되는 것이다.
2 Z2-R1-Z1+ Y1-R2-Y2------> -C(O)R1-X-R2-X-R1-C(O)-O-
(I)
생물학적 활성 화합물과 링커 전구체는 공지의 합성 기법(예컨대, 축합)을 통해 중합하여 본 발명의 중합체(I)(여기에서 각 X는 독립적으로 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 또는 아미드 결합임)를 제공할 수 있다.
생물학적 활성 화합물의 반응성 작용기(Z1및 Z2)에 따라, 상응하는 작용기(Y1또는 Y2)는 다음 표 중에서 선택하여 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 또는 아미드 결합을 중합체 주쇄에 제공할 수 있다.
생물학적 활성 화합물 상의 작용기(X1또는 X2) 링커 전구체 상의 작용기(Z1또는 Z2) 중합체에 형성된 결합
-COOH -OH 에스테르
-COOH -NHR 아미드
-COOH -SH 티오에스테르
-OH -COOH 에스테르
-SH -COOH 티오에스테르
-NHR -COOH 아미드
당업자에게는 자명한 것으로서, 반응식 1에 예시한 반응( 및 하기 반응식 2 내지 15에 예시한 반응들)에는 적당한 보호기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 생물학적 활성 화합물이나 링커 전구체에 존재하는 다른 작용기들은 중합 동안에 보호될 수 있으며, 보호기를 그 다음 제거하면 본 발명의 중합체가 얻어진다. 적당한 보호기 및 이의 혼입 및 제거 방법은 당업계에 익히 알려져 있다(예를 들어, Greene, T.W.; Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc.).
또한, 카르복시산을 하이드록시기, 머캅토기, 또는 아민기와 반응시켜 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 또는 아미드 결합을 제공하는 경우에, 카르복시산은 반응에 앞서, 상응하는 산 염화물의 형성 등을 통해 활성화시킬 수 있다. 카르복시산을 활성화하고 에스테르 결합, 티오에스테르 결합 및 아미드 결합을 제조하는 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있다(예컨대, Advanced Organic Chemistry: Reaction Mechanisms and Structure, 4 ed., Jerry March, John Wiley & Sons,pages 419-437 and 1281).
본 발명의 폴리무수물/폴리에스테르는 화학식 (HOOC-R1-OH)의 화합물을 함유하는 하이드록시/카르복실산 및 반응식 2에 도해된 바와 같은 화학식 HOOC-R2-COOH의 링커 전구체로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 폴리무수물/폴리아미드는 반응식 2의 생물학적 활성 하이드록시/카르복실산 화합물을 적당한 생물학적 활성 아민/카르복실산 화합물로 대체함으로써, 반응식 2에 도해된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 폴리무수물/폴리티오에스테르는 반응식 2의 생물학적 활성 하이드록시/카르복실산 화합물을 적당한 머캅토/카르복실산 화합물로 대체함으로써, 반응식 2에 도해된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
대안적으로는, 본 발명의 폴리무수물/폴리에스테르는 화학식 (HOOC-R1-COOH)의 화합물을 함유하는 디카르복실산 및 반응식 3에 도해된 바와 같은 화학식 (HO-R2-OH)의 링커 전구체로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 폴리무수물/폴리아미드는 반응식 3의 디올 링커 화합물을 적당한 디아민 화합물로 대체함으로써, 반응식 2에 도해된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 폴리무수물/폴리티오에스테르는 반응식 3의 디올 링커 화합물을 적당한 디머캅토 화합물로 대체함으로써, 반응식 2에 도해된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 중합체는 목적한 중합체를 제조하기 위한 적당한 기를 가지는 출발 물질을 사용하여 본원에 개시된 바와 같은 반응을 사용하여 형성할 수 있다.
본 발명의 중합체 약물 전달 시스템은 양성자 핵 자기 공명(NMR) 분광기, 적외선(IR) 분광기, 겔 투과 크로마토그래피(GPC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 차등 주사 열량계(DSC), 열 중량 분석(TGA)에 의해 특징분석될 수 있다. 적외선 분광기를 위해서는, NaCl 플레이트 상에 용매 주조함으로써 시료를 제조한다.1H 및13C NMR 스펙트럼은 내부 기준으로서 용매를 사용하여 CDCl3또는 DMSO-d6의 용액중에서 수득한다.
GPC는 분자량과 다분산성을 측정하기 위해 실시한다. 이 방법에서는 시료를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 0.5 mL/분의 유속으로 혼합 베드 컬럼(PE PL 겔, 5 ㎛ 혼합 베드)을 통해 용출시킨다. 시료(약 5 mg/mL)를 테트라하이드로퓨란에 용해시키고, 0.5 ㎛ PTFE 시린지 필터를 사용하여 여과한 다음, 컬럼에 주입하는 것이 바람직하다. 분자량은 협범위 분자량 폴리스티렌 표준(Polysciences, Inc.)에 대해 상대적으로 결정된다.
열 분석은 PE AD-4 오토밸런스 및 Pyris 1 DSC 분석기가 장착된 TGA 7 열 중량 분석기로 이루어지는 Perkin-Elmer 시스템과 같은 시스템을 사용하여 수행할 수 있다. 이 시스템에서는, DEC Venturis 5100 컴퓨터에서 데이터 분석을 수행하기 위해 Pyris 소프트웨어를 사용하였다. DSC에 대해서는, 평균 중량이 5 내지 10 mg인 시료를 N230 psi 유속에서 10℃/분으로 가열하였다. TGA에 대해서는, 평균 중량이 10 mg인 시료를 N28 psi 유속에서 20℃/분으로 가열하였다. 증류수를 사용하는 NRL 각도계(Rame-hart)로 앉은 방울(Sessile dorp) 접촉각 측정치를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드 중의 중합체 용액(10% wt/용적)을 30초 동안에 5,000 rpm으로 유리 슬립에 회전-코팅하였다.
본 발명의 중합체 약물 전달 시스템의 분해 특성 및 약물 방출 특성은 통상적인 방식으로 측정할 수 있다. 이 실험을 위해서, 중합체를 필름, 펠릿, 마이크로스피어, 나노스피어 또는 섬유(특성에 따라)로 가공한다. 가공 후에, 임의의 물리화학적 변화가 가공 동안에 일어났는지에 대해 재료를 특징분석한다. 일정하게 가공되고, 중량을 재고 특징분석된 시료를 산성, 중성 및 염기성 포스페이트 완충액(생리학적 범위와 유사하도록 선택된 조건)에서 3회 분해한다. 강하(sink) 조건과 유사하도록 주기적으로 완충액을 버리고 새 매질로 갈아준다. 소모되는 완충액을 HPLC로 분석하여, 약물의 총 방출량을 측정한다. 어느 정도 시간이 지나면, 시료를완충액에서 꺼내어 표면을 말린다(블롯팅됨, blotted). 이것의 중량을 달아서 흡수된 물의 양을 측정한다. 이 시점에서, 접촉각(수화된 것) 또한 측정하여, 분해 동안에 소수성 변화가 있었는지를 측정한다. 이어서 샘플을 진공 하에서 완전히 건조시키고, 무게를 달아 중량 손실을 측정한다. 접촉각(건조)을 다시 한번 측정하여 건조 물질의 소수성을 측정하고, 수화된 물질의 값과 비교한다. 시간에 따른 분해 산물의 총 방출량을 플롯팅(plotting)함으로써, 분해 역학을 결정할 수 있다. 시간에 따른 습윤 및 건조 중합체 중량은 물질이 내부 침식되었는지, 아니면 표면 침식되었는지를 나타내어준다. 물 흡수량이 증가되었다면, 중합체가 내부 침식되었다고 할 수 있고, 물 흡수량이 적거나 없었다면, 표면 침식으로 간주된다. 시간 축에 대해 건조 중량 변화를 플롯팅하면, 부식됨에 따라 중합체가 손실한 중량을 측정할 수 있다. 이 정보는 물질이 어떻게 분해되는지를 추가로 알려줄 것이다. 시간에 따른 분자량 변화 또한 분해 결과를 뒷밤침하기 위해 측정한다.
본 발명의 폴리무수물 화합물은 중합체 합성 분야에서 일반적으로 사용되는 공지된 방법에 의해 분리될 수 있고, 유용한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 다양한 약물 전달 제품을 제조하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 폴리무수물 화합물을 포함하는 중합체 약물 전달 시스템은 페이스트로 쉽게 가공되거나 용매 주조되어, 각종 의약용 임플란트 디자인에 맞게 상이한 기하하적 형태를 갖는 필름, 코팅, 마이크로스피어 및 섬유를 생산할 수 있고, 압축 성형과 압출에 의해 가공될 수도 있다. 의약용 임플란트 적용 분야에는 혈관 이식편 및 스텐트, 뼈 평판, 봉합용 실, 이식가능 센서, 이식가능 약물 전달 장치, 조직 재생용 스텐트, 및 공지된 기간 동안에 이식한 부위에서 선택된 저분자량 약물을 전달하면서도 무해하게 분해시키는 기타 물품과 같은 형태를 띤 물품을 형성하는데 폴리무수물을 사용하는 것이 포함된다. 본 발명의 폴리무수물을 통해 연결되는 약물은 또한 구강용 제형물에 혼입될 수 있고, 국소 적용하기 위해 피부 보습제, 세정제, 패드, 고약, 로션, 크림, 젤, 연고, 용액, 샴푸, 태닝 제품 및 립스틱과 같은 제품에 혼입될 수도 있다.
선택된 용도에 유효한, 숙주에 투여될 중합체 약물의 양은 특별한 실험 없이도 당업자라면 쉽게 결정할 수 있다. 그 양은 본질적으로, 선택된 용도에 유효한 치료 효과를 낸다고 공지된 약물 양과 화학량론적으로 일치한다.
본 발명은 또한 저분자량 약물의 전달이 요구되는 임의의 적용분야에서 폴리무수물을 통해 연결된 이들 저분자량 약물을 포함하는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 전달 경로는 투여될 약물과 처리할 조건에 따라 선택된다. 예를 들면, 저분자량 약물, 예컨대 아목시실실이나 세팔레신을 연결하는 화학식 1의 폴리무수물을 포함하는 본 발명의 조성물은 박테리아성 감염을 치료하기 위해서 경구 투여되거나 국소 투여될 수 있다. 마찬가지로, 카비도파 또는 레보도파와 같은 저분자량 약물을 연결하는 화학식 1의 폴리무수물을 포함하는 본 발명의 조성물은 파킨슨씨 병을 앓고 있는 환자에게 이 질병의 증상을 완화시키기 위해 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 화학식 1의 폴리무수물은 단일 중합체 약물 전달 시스템에 2가지 상이한 저분자량 약물을 연결하는 데 사용된다. 예를 들면, 화학식 1의 폴리무수물은 카비도파의 약물 분자와 레보도파의 약물 분자를 연결하여, 두 약물이 단일 중합체 약물 전달 시스템을 통해 동시에 전달될 수 있도록 하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 구조 내에 하나의 카르복실산과 적어도 하나의 아민기, 티올기, 알콜기 또는 페놀기를 함유하는 저분자량 약물 분자를 중합체 약물 전달 시스템에 연결하는 방법을 포함하는데, 이 방법은 (a) 저분자량 약물 분자의 카르복실산기를 보호하는 것, (b) 화학식 4의 염소화 폴리무수물 링커를 저분자량 약물 분자에 첨가하여 약물 분자가 화학식 4의 폴리무수물 링커의 염소기를 치환하고, 아민기, 티올기, 알콜기 또는 페놀기를 통해 링커에 결합되도록 하는 것,
(상기 식에서, n은 1 내지 20이다) (c) 연결된 약물 분자를 열이나 진공에 노출시켜 보호기를 제거하는 것을 포함한다. 화학식 4의 바람직한 화합물에서 n은 6 내지 8이다.
본 발명의 무수물 중합체에 약물을 연결하는 것은 다음과 같다. 저분자량 약물 분자의 카르복실기를 바람직하게는 아세틸화에 의해 보호한다. 보호된 약물 분자를 임의로는 활성화된 형태, 예를 들면 염소화 형태의 화학식 4의 링커의 링커에 노출시키고, 약물 분자의 아민기, 티올기, 알콜기 또는 페놀기를 통해 링커(R2)에 결합시킨다. 이어서 약물과 링커를 열 및/또는 진공에 노출시켜서 보호기를 제거하면, 중합체 약물 전달 시스템이 생성된다. 본 발명의 중합체는 약 10 내지 약 30개의 반복 단위체를 가질 것이다.
구조내에 단일 카르복실산기와 적어도 하나의 아민기, 티올기, 알콜기 또는 페놀기를 가저야 하는 구조적 요구사항을 충족하는 저분자량 약물의 연결을 하기 실시예 1 및 2에 예시하였다.
실시예 1 아목시실린 중합체의 합성
본 발명의 폴리무수물에 아목시실린을 연결하는 것을 반응식 1에 보였다. 저분자량 약물 분자의 카르복실기를 바람직하게는 아세틸화에 의해 보호한다. 이어서 보호된 약물 분자를 염소화 형태의 화학식 4의 링커에 노출시키는데, 이 때 n은 8이다. 약물 분자의 아민기는 디아실 할라이드 화학식 4의 염소기를 치환하고, 약물 분자의 아민기를 통해 링커(R2)에 결합된다. 연결된 약물을 열 및/또는 진공에 노출시켜 보호기를 제거하면, 중합체 약물 전달 시스템이 생성된다.
반응식 1
실시예 2 세팔레신 중합체의 합성
반응식 2에 묘사된 바와 같이 세팔레신 중합체를 제조하였다. 세팔레신의 카르복실산기를 예를 들어 벤질기로 먼저 보호한다. 이어서 약물을 세바코일 클로라이드(화학식 4, n은 8이다)에 연결한다. 이렇게 연결한 다음, 보호기를 제거하여 카르복실산기를 생성한 다음에, 아세틸화하여 단량체를 만든다. 단량체는 용융된 채로 중합된다.
반응식 2
실시예 3
다른 중합체 약물 전달 시스템도 이 방법에 따라 제조될 수 있는데, 본 발명의 화학식 1의 폴리무수물 링커에는 카비도파 전달 시스템, 레보도파 전달 시스템 및 암테낙 전달 시스템이 포함되지만, 꼭 그렇게 제한되지는 않는다. 카비도파 및 레보도파 약물 전달 시스템의 단일 중합체는 각각 화학식 5 및 6에 묘사하였다.
이러한 구조가 단일중합체를 묘사하고 있기는 하지만, 이러한 약물의 공중합체도 본원에 제공된 교시에 근거하여 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 화학식 1의 폴리무수물과, 하나의 카르복실산기, 적어도 하나의 아민기, 티올기, 알콜기 또는 페놀기 및 대략 1000 달톤이나 그보다 낮은 분자량을 가져야 한다는 구조적 요구사항을 충족하는 다른 약물을 포함하는 중합체 약물 전달 시스템도 본원에 개시된 방법을 통해 통상적인 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 생물학적 활성 제제 또는 화합물, 또는 약물 분자를 포함하는 상기에 언급한 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 의약용 임플란트(예를 들면, 내과, 치과 및 외과용 임플란트)로 형성될 수 있거나, 의약용 임플란트 상에 적용 또는 코팅될 수 있다. 예를 들면, 상기의 임플란트 외에도, 혈관, 심혈관, 관상동맥, 말초혈관, 정형외과, 치과, 입-위턱, 위장, 비뇨생식기, 안과, 부인과, 폐, 외과, 생리학과, 대사, 신경, 진단 및 치료 용도의 임플란트가 상기 언급한 중합체, 화합물 및/또는 조성물로부터 형성되거나, 또는 이것들에 적용 혹은 코팅될 수 있다. 이러한 임플란트에는 스텐트, 카테터, 풍선(balloon), 가이드와이어, 이식편, 봉합용 실(suture), 메쉬(mesh), 관절 보철물, 흉곽 보철물, 골절 관리 장치, 약물 투여 장치, 박동조율기, 기계적 펌프, 치과용 임플란트(예를 들면, 치아, 입-위턱, 및 치조), 잔떨림제거기, 및 필터가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 적당한 의약용 임플란트에는 또한 하기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다:
보스톤 사이언티픽(Boston Scientific Corporation, Natick, MA) 제품으로는: Polaris (TM), NIR®Elite OTW 스텐트 시스템, NIR®Elite Monorail (TM) 스텐트 시스템, Magic WALLSTENT®스텐트 시스템, Radius®자가 확장식 스텐트, NIR®담도 스텐트 시스템, NIROYAL (TM) 담도 스텐트 시스템, WALLGRAFT®관내장치(Endoprostheis), WALLSTENT®관내장치, RX 플라스틱 담도 스텐트, UroMax Ultra (TM) 고압 풍선 카테터, Passport (TM) 와이어 카테터상의 풍선, Excelsior (TM) 1018 (TM) 마이크로 카테터, SPINNAKER®Elite (TM) 유동 유도식 마이크로카테터, Guider Softip (TM) XF 가이드카테터, Sentry (TM) 풍선 카테터, FLEXIMA (TM) APD (TM) Drainage Catheters with Twist Lon (TM) Hub, Vaxcel (TM) 만성 투석용 카테터,PASV®PICC 말초 삽입형 센트럴 카테터, Chilli®냉각된 절제 카테터, 및 Constellation®카테터와;
코디스(Cordis, a Johnson & Johnson Company, Piscataway, N.J.) 제품으로는: BX Velocity (TM) 관상동맥 스텐트, Ninja FX (TM) 풍선 카테터, Raptor (TM)풍선 카테터, NC Raptor (TM) 풍선 카테터, Predator (TM) 풍선 카테터, Titan Mega (TM) 풍선 카테터, Checkmate (TM) 기관지 치료용 카테터, Infiniti (TM) 진단용 카테터, Cinemayre (TM) 진단용 카테터, SuperTorque Plus (TM) 진단용 카테터, 및 High Flow (TM) 진단용 카테터와;
메드트로닉스(Medtronics, Inc. , Minneapolis, MN) 제품으로는: Aneurx 스텐트 이식편, S7 관상동맥 스텐트, S670 관상동맥 스텐트, S660 관상동맥 스텐트, BeStent 2 관상동맥 스텐트, D1 풍선 카테터, 및 D2 풍선 카테터와;
아반텍 바스큘라(Avantec Vascular, San Jose, CA) 제품으로는: Duraflex (TM) 관상동맥 스텐트 시스템 및 Apollo (TM) 관상동맥 확장 카테터와;
비.브라운(B. Braun Medical Ltd., Sheffield, England) 제품으로는: Coroflex (TM) 관상동맥 스텐트, Cystofix(TM) 비뇨생식기용 카테터, 및 Urecath (TM) 비뇨생식기용 카테터와;
쿡(Cook Group Inc., Bloomington, IN. ) 제품으로는: V-Flex Plus (TM) 관상동맥 스텐트 및 CR II®관상동맥 스텐트와;
가이던트(Guidant Corporation, Indianapolis, IN) 제품으로는: Multilink Penta (TM) 관상동맥 스텐트, Multilink Pixel (TM) 관상동맥 스텐트, Multilink Ultra (TM) 관상동맥 스텐트, Multilink Tetra (TM) 관상동맥 스텐트, Multilink Tristar (TM) 관상동맥 스텐트, Ancure (TM) 스텐트이식편, Dynalink (TM) 담도 스텐트, Rx Herculink(TM) 담도 스텐트, Omnilink (TM) 담도 스텐트, Megalink (TM) 담도 스텐트, Rx Crosssail (TM) 풍선 확장 카테터, Rx Pauersail (TM) 풍선 확장 카테터, OTW Opensail (TM) 풍선 확장 카테터, OTW Highsail (TM) 풍선 확장 카테터, Rx Esprit (TM) 풍선 확장 카테터, Rx Viatrac (TM) 말초혈관 카테터, 및 OTW Viatrac (TM) 말초혈관 카테터와;
에티콘(Ethicon, a Johnson & Johnson Company, Piscataway, N.J. ) 제품으로는: VICRYLTM(재흡수성 합사 코팅형), PRONOVATM, 및 PANACRYLTM과;
USS/DG 수춰스(Tyco Healthcare Group LP의 사업부인 U.S. Surgical, Norwalk, CT) 제품으로는: Decon IITM(코팅형, 합성 합사, 흡수성), PolySorbTM(코팅형, 합성 합사, 흡수성), Dexon STM(비코팅형, 합성 합사, 흡수성), Gut 봉합용 실(흡수성), BiosynTM(합성 모노필라멘트, 흡수성), MaxonTM(합성 모노 필라멘트, 흡수성), SurgilonTM(나일론 합사, 비흡수성), Ti-CronTM(코팅형, 폴리에스테르 합사, 비흡수성), SurgidacTM(코팅형, 폴리에스테르 합사, 비흡수성), SofSilkTM(코팅형, 견 합사, 비흡수성), DermalonTM(나일론 모노필라멘트, 비흡수성), MonosofTM(나일론 모노필라멘트, 비흡수성), NovafilTM(폴리에스테르 모노필라멘트, 비흡수성), VascufilTM(코팅형 폴리에스테르 모노필라멘트, 비흡수성), SurgileneTM(폴리프로필렌 모노필라멘트, 비흡수성), SurgiproTM(폴리프로필렌 모노필라멘트, 비흡수성), FlexonTM(스테인레스 스틸 모노필라멘트, 비흡수성), SurgalloyTM니들, 및 SurgalloyTMOptiVisTM니들과;
서지컬 다이나믹스(Surgical Dynamics, Inc., North Haven, Connecticut, ) 제품으로는: S*D*SorbTM(봉합용 앵커, AnchorSewTM(봉합용 앵커), S*D*Sorb E-Z TacTM(생체흡수성 임플란트 w/o 봉합용 실), S*D*Sorb Meniscal StaplerTM(생체 흡수성 리페어 임플란트를 운반), Ray Threaded Fusion CageTM(척수), AlineTM(목 플레이팅 시스템, cervical plating system), SecureStrandTM(척수 복구 케이블), 및 Spiral Radius 90DTM(척수 막대(rod) 시스템);
짐머(Zimmer, Warsaw, Indiana) 제품으로는: VerSysTM시멘트화 스템 힙 시스템(cemented stem hip system), VerSys HeritageTM힙 시멘트화 스템 힙 시스템, VerSysTMLD/Fx 시멘트화 스템 힙 시스템, CPTTM힙 시멘트화 스템 힙 시스템, VerSysTM시멘트화 Rrevision/Calcar 시멘트화 스템 힙 시스템, MayoTM힙 다공성 스템 힙 시스템, VerSysTMBeaded MidCoat 다공성 스템 힙 시스템, VerSysTM Beaded FullCoat Plus 다공성 스템 힙 시스템, VerSysTMFiber Metal MidCoat 다공성 스템 힙 시스템, 및 VersysTMFiber Metal Taper 다공성 스템 힙 시스템, VerSysTMLD/Fx 프레스-핏(press-fit) 힙 시스템, VerSysTM시멘트화 Rrevision/Calcar 교정 스텝 힘 시스템, ZMRTM힙 교정 스템 힙 시스템, TrilogyTM컵 절구 컵 힙 시스템(Cup acetabular cup hip system), ZCATM컵 절구 컵 힙 시스템, LongevityTM폴리에틸렌 힙 시스템, CalcicoatTM코팅 힙 시스템, NexGenTM임플란트 무릎 시스템, NexGenTM장치 무릎 시스템, NexGenTM교정 장치 무릎 시스템, IMTM장치 무릎 시스템, MICRO-MILLTM5-in-l 장치 무릎 시스템, Multi-ReferenceTM4-in-l 무릎 시스템, V-STATTM장치 무릎 시스템, Coonrad/MorreyTM팔꿈치, Bigliani/FlatowTM어깨, Cable ReadyTM케이블 그립 시스템(Cable Grip System), CollagraftTM뼈 이식 매트릭스(Bone Graft Matrix), HerbertTM뼈 스크루(Bone Screw), M/DNTM골수내 고정(Intramedullary Fixation), Mini Magna-FxTM스크루 고정, Magna-FxTM스크루 고정, PeriarticularTM플레이팅 시스템, Versa-FxTM대퇴 고정 시스템, Versa- FixIITM대퇴 고정 시스템, 및 TrabecularTM금속과;
알자 테크놀로지스(ALZA Corporation, Mountain View, CA) 제품으로는: DUROS®임플란트, OROSTM오스모틱(osmotic), D-TRANSTM경피(transdermal), STEALTHTM리포좀(liposomal), E-TRANSTM전기이동(electrotransport), MacrofluxTM, 및 ALZAMER 축적장치(depot)와;
그리고 하기 문헌에 기재된 것들: Stuart, M., "Technology Strategies, Stent and Deliver,"START-UP, Windhover's Review of Emerging Medical Ventures,pp. 34-38, June 2000); van der Giessen, Willem J., et al. "Marked Inflammatory Sequelae to Implantation of Biodegradable and Nonbiodegradable Polymers in Porcine Coronary Arteries,"Circulation, Vol. 94, No. 7, pp. 1690-1697 (October 1,1996) ; Gunn, J. et al., "Stent coatings and local drug delivery, "European Heart Journal, 20, pp. 1693- 1700 (1999)과;
유럽 특허 출원: 01301671, 00127666, 99302918, 95308988, 95306529, 95302858, 94115691, 99933575, 94922724, 97933150, 95308988, 91309923, 91906591, 및 112119841과;
PCT 공개번호: WO 00/187372, WO 00/170295, WO 00/145862, WO 00/143743, WO 00/044357, WO 00/009672, WO 99/03517, WO 99/00071, WO 98/58680, WO 98/34669, WO 98/23244, 및 WO 97/49434와;
미국 특허 출원 번호 061568, 346263, 346975, 325198, 797743, 815104, 538301, 430028, 306785, 및 429459와;
미국 특허번호 6,325,825, 6,325,790, 6,322,534, 6,315,708, 6,293,959, 6,289,568, 6,273,913, 6,270,525, 6,270,521, 6,267,783, 6,267,777, 6,264,687, 6,258,116, 6,254,612, 6,245,100, 6,241,746, 6,238,409, 6,214,036, 6,210,407, 6,210,406, 6,210,362, 6,203,507, 6,198,974, 6,190,403, 6,190,393, 6,171,277, 6,171,275, 6,165,164, 6,162,243, 6,140,127, 6,134,463, 6,126,650, 6,123,699, 6,120,476, 6,120,457, 6,102,891, 6,096,012, 6,090,104, 6,068,644, 6,066,125, 6,064,905, 6,063,111, 6,063,080, 6,039,721, 6,039,699, 6,036,670, 6,033,393, 6,033,380, 6,027,473, 6,019,778, 6,017,363, 6,001,078, 5,997,570, 5,980,553, 5,971,955, 5,968,070, 5,964,757, 5,948,489, 5,948,191, 5,944,735, 5,944,691, 5,938,682, 5,938,603, 5,928,186, 5,925,301, 5,916,158, 5,911,732, 5,908,403,5,902,282, 5,897,536, 5,897,529, 5,897,497, 5,895,406, 5,893,885, 5,891,108, 5,891,082, 5,882,347, 5,882,335, 5,879,282, RE36,104, 5,863,285, 5,853,393, 5,853,389, 5,851,464, 5,846,246, 5,846,199, 5,843,356, 5,843,076, 5,836,952, 5,836,875, 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5,944,739, 5,944,724, 5,939,191, 5,925,065, 5,910,148, 5,906,624, 5,904,704, 5,904,692, 5,903,966, 5,891,247, 5,891,167, 5,889,075, 5,865,836, 5,860,517, 5,851,219, 5,814,051, 5,810,852, 5,800,447, 5,782,864, 5,755,729, 5,746,311, 5,741,278, 5,725,557, 5,722,991, 5,709,694, 5,709,692, 5,707,391, 5,701,664, 5,695,879, 5,683,418, 5,669,490, 5,667,528, 5,662,682, 5,662,663,5,649,962, 5,645,553, 5,643,628, 5,639,506, 5,615,766, 5,608,962, 5,584,860, 5,584,857, 5,573,542, 5,569,302, 5,568,746, 5,566,822, 5,566,821, 5,562,685, 5,560,477, 5,554,171, 5,549,907, 5,540,717, 5,531,763, 5,527,323, 5,520,702, 5,520,084, 5,514,159, 5,507,798, 5,507,777, 5,503,266, 5,494,620, 5,480,411, 5,480,403, 5,462,558, 5,462,543, 5,460,263, 5,456,697, 5,456,696, 5,442,896, 5,435,438, 5,425,746, 5,425,445, 5,423,859, 5,417,036, 5,411,523, 5,405,358, 5,403,345, 5,403,331, 5,394,971, 5,391,176, 5,386,908, 5,383,905, 5,383,902, 5,383,387, 5,376,101, D353,672, 5,368,599, D353,002, 5,359,831, 5,358,511, 5,354,298, 5,353,922, 5,350,373, 5,349,044, 5,335,783, 5,335,775, 5,330,442, 5,325,975, 5,318,577, 5,318,575, 5,314,433, 5,312,437, 5,310,348, 5,306,290, 5,306,289, 5,306,288, 5,294,389, 5,282,832, 5,282,533, 5,280,674, 5,279,783, 5,275,618, 5,269,807, 5,261,886, 5,261,210, 5,259,846, 5,259,845, 5,249,672, 5,246,104, 5,226,912, 5,225,485, 5,217,772, 5,217,486, 5,217,485, 5,207,679, D334,860, 5,197,597, 5,192,303, D333,401, D333,400, 5,181,923, 5,178,277, 5,174,087, 5,168,619, 5,163,946, 5,156,615, 5,154,283, 5,139,514, 5,133,738, 5,133,723, 5,131,534, 5,131,131, 5,129,511, 5,123,911, 5,121,836, 5,116,358, 5,102,418, 5,099,676, 5,092,455, 5,089,011, 5,089,010, 5,087,263, 5,084,063, 5,084,058, 5,078,730, 5,067,959, 5,059,213, 5,059,212, 5,051,107, 5,046,513, 5,046,350, 5,037,429, 5,024,322, 5,019,093, 5,002,550, 4,984,941, 4,968,315, 4,946,468, 4,932,963, 4,899,743, 및 4,898,156(상기 특허는 모두 본원에 참조로서 인용된다).
상기에 기재된 것들 이외에도, 생체적합성이며 생물분해성인 중합체 또는 조성물에 포함시키거나, 첨가하기 위한, 생물학적으로 활성이 있는 적당한 부류의 제제 또는 화합물 또는 약물 분자에는 항종양 제제 또는 항대사 제제(예를 들면, 클라드리빈(cladribine), 캄포테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan), 토포테칸(topotecan), 파클리탁셀(paclitaxel), 메토트렉세이트(methotrexate), 빈크리스틴(vincristine), 악티노마이신-디(actinomycin-D)), 면역억제제(예를 들면, 라파마이신(rapamycin), 탈리도마이드(thalidomide)), 항혈전제 또는 항응고제(예를 들면, 피브린, 헤파린 결합 성장 인자, 나트륨 헤파린, 저분자량 헤파린, 히루딘(hirudin), 아르가트로반(argatroban), 바피프로스트(vapiprost), D-phe-pro-arg-클로로메틸케톤, 디피리다몰(dipyridamole), 글리코프로테인 IIb/IIIa 억제제, 혈소판 막 수용체 항체, 재조합 히루딘, 트롬빈 억제제, 덱스트란, 활성화된 단백질 C), 항염증제(예를 들면 살리실레이트(예, 살리실산, 아스피린, 4-아미노살리실레이트, 5-아미노살리실레이트), 케토프로펜, 스테로이드(예, 덱사메타손, 글루코코르티코이드, 메틸프레드니솔론, 프레드나손, 메틸프레드나손, 하이드로코르티손, 나프록신, 이부프로펜, 플루르부프로핀), 항진균제, 항균제, 항바이러스제, 항감염제 또는 항생제(예를 들면, 아목시실린, 페니실린, 시프로플록사신), 프로스타글란딘 또는 프로스타글란딘 억제제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 오일(예를 들면 어유, 오메가 3-지방산), 히스타민 길항제, HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 모노클로널 항체, 세로토닌 차단제, 포스포디에스테라아제 억제제, 알파-인터페론, 유전자 조작된 상피 세포 및 이들의 조합, 퀴나졸리논 유도체, 혈관 내피세포 성장 인자(VEGF)와 같은 내피 세포 유사분열을 암호화하는 핵산, 비타민(예를 들면, 알파-토코페롤, 비타민 D), 성장 인자(예를 들면, 섬유아세포 성장 인자 길항제, 혈소판 유래 성장 인자 및 길항제, 뼈 성장 인자(예를 들면, 오스테오폰틴, 비스포스포네이트(예를 들면, 리세드로네이트, 에티도네이트, 알렌드로네이트) 및 에스트로겐 수용체 모듈레이터(예를 들면, 라록시펜), 항산화제, 내피세포 수용체 길항제, 안지오펩틴, DNA 및 DNAzyme, 티로신 키나아제 억제제 ST638, 폴리니트로실화 알부민 NO 도너, 천연 및 반합성 또는 합성 호르몬(예를 들면 여포 자극 호르몬(FSH) 및 황체 호르몬(LH)), 그리고 상기에 언급된 약물에 의해 효과를 받는 타겟에 대한 안티센스, 및 상기의 생물학적 활성 제제 또는 화합물, 또는 약물 분자 중 하나 이상의 혼합물이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
"~으로 형성된다"라는 용어에는 이의 의미안에 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물이 필름, 섬유, 막대, 나선, 코크스크루, 후크, 원뿔, 펠릿, 정제, 관(매끈한 것 또는 홈이 있는 것), 원반, 막, 마이크로입자, "바이오불릿(즉, 탄환 형태)", 씨드(즉, 탄환 모양이거나 타겟화된 씨드), 및 상기에 언급된 제품, 특허 및 문헌에서 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 각종 형태, 기하학적 형태, 구조 및 형상의 물리적 형상을 띨 수 있음이 포함되고, 일부 경우에는 상기에 언급된 제품, 특허 및 물품에서 기재된 의약용 임플란트의 기능적 특징과 비교하여 동일하거나 완전히 상이한 기능적 특징을 갖는 의약용 임플란트로 형성되는 것도 포함된다. 상기에 언급된 형태, 기하학적 형태, 구조 및 형상은 목적한 적용분야 또는 용도를 추가로 향상시킬 또다른 특징부를 함유할 수 있다. 예를 들면, 막대, 나선, 또는 원뿔 형태의 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 체온으로 데워졌을 때 이동 및/또는 밀려나옴(expulsion)을 감소시키기 위하여 삽입시 니들이나 캐눌라(canula)로부터 튀어나오는 미늘(barb)을 가질 수 있다.
본 발명의 의약용 임플란트의 형태, 기하학적 형태, 구조 또는 형상은 임플란트의 용도에 따라 다양할 것이다. 예를 들면, 척수의 상처나 뇌진탕을 치료하기 위해서는, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 경뇌막 아래에 배치되기 위해서 원반 모양의 의약용 임플란트로 형성될 수 있다. 또다른 예에서, 말초 신경계에 대한 상처나 상해를 치료하는 데 사용하기 위해서는 막이나 관 모양의 의약용 임플란트로 형성될 수 있거나, 신경 성장이나 뼈 성장을 촉진하기 위해서는 구멍을 뚫는 등의 처리를 한 통로를 함유하는 고체 블록이나 발포형 조성물로 형성될 수 있다. 또 다른 예에서, 암의 치료를 위해서는, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 종양 절단 부위에 삽입하거나, 종양 안에 삽입하기 위하여 미늘이 있거나 없는 펠릿, 마이크로스피어, 막대, 막, 원반, 탄환, 후크, 막대 또는 원뿔 모양의 의약용 임플란트로 형성될 수 있다. 상기의 예에서, 의약용 임플란트가 생침식되면 활성 제제를 생성시키거나 발생시킬 것이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 의약용 임플란트의 형태, 기하학적 형태, 구조 또는 형상은 전달 방식이나 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 의약용 임플란트의 치료 효과를 강화시킬 수도 있음을 내포하고 있다. 예를 들면, 본 발명의 의약용 임플란트는 니들에 삽입되거나 보관될 때는 직선형 막대의 형태일 수 있고, 의약용 임플란트가 투관침(trochar)에 의해 니들 밖으로 밀려나올 때는 나선 모양으로 되거나 다수의 나선 또는 콜크스크류 형태를 형성할 수 있다. 의약용 임플란트의 형태, 기하학적 형태, 구조 또는 형상이 변화된 결과로, 수압 또는 신체 이동에 의해 종양 또는 종양 절제 부위로부터 밀려나오는 것이 예방될 수 있어서, 가능한 많은 활성 성분이 가능한 한 가는 니들로 좁은 영역에 전달될 수 있게 된다.
본 발명의 의약용 임플란트의 전달 또는 투여 방식은 목적하는 적용분야에 따라 달라질 수 있으며, 본원에 기재된 것과 당해 업계에 알려진 것들을 포함한다.
본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 성형(molding)(예를 들면, 압축 성형 또는 블로우 성형) 및 압출을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 의약용 임플란트로 형성될 수 있다. 의약용 임플란트는 한가지 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 예컨대 담그기 및 분무건조와 같은 용매법과, 용융된 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로의 화학 증기 침착, 압출 코팅 또는 담그기와 같은 비용매법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 당업계에 공지되어 있는 임의의 수단에 의해 의약용 임플란트에 적용되거나 코팅될 수 있다. 제조방법은 중합체, 화합물 및 조성물 및/또는 의약용 임플란트에 따라 달라질 수 있다. 의약용 임플란트는 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 층으로부터 형성되거나, 이것으로 코팅될 수 있다.
또다른 예에서, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 말초신경계에대한 상처나 상해의 치료를 위해서는 막이나 관 형태의 의약용 임플란트 위에 코팅될 수 있거나, 신경 성장이나 뼈 성장을 촉진하기 위해서는 구멍을 뚫는 등의 처리를 한 통로를 함유하는 고체 블록 또는 발포형 조성물 형태의 의약용 임플란트 위에 코팅될 수 있다. 상기의 예에서, 원반, 막, 관 또는 블록이 생침식되면 중합체 또는 조성물내에 포함된 활성 제제를 생성시키거나 발생시킬 것이다.
의약용 임플란트 자체이거나, 의약용 임플란트 위에 적용 또는 코팅되는 것으로서의 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 두께는 중합체, 화합물 및/또는 조성물, 의약용 임플란트의 물리적 및/또는 화학적 특징 및/또는 적용분야나 용도 중 한가지 이상의 인자에 따라 달라질 수 있다.
예를 들면, 관상동맥 스텐트는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로 제조하거나, 약 ≤30-50 ㎛의 두께로 적용하거나 코팅함으로써 형성될 수 있는 반면, 혈관 스텐트에는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 약 ≤100 ㎛의 두께로 적용하거나 코팅할 수 있으며, 약물 전달 장치에는 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 약 ≤2 mm의 두께로 적용하거나 코팅할 수 있다. 또다른 예에서, 협측(설하) 투여(예를 들면, 뺨의 안쪽에 넣거나, 혀 밑에)를 위한 원형 필름/막은 최대 약 10 mm(2 cm)의 직경과, 약 0.5 내지 2.0 mm의 두께를 가질 것이다.
또한, 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 또한 미크론화 입자 또는 마이크로입자(예를 들면, 마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐)로 형성될 수도 있다. 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물의 마이크로입자는 당해 업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있으며, 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 마이크로입자는 수중유 에멀젼 방법을 사용하여, 본 발명의 중합체가 유기 용매 중에 용해되도록 제조될 수 있다. 이어서 중합체 용액을 물과 PVA(폴리비닐 알콜, 마이크로입자를 안정화한다)의 교반 용액에 첨가하면, 목적한 마이크로입자가 침전된다. 임의로는, 균질화기를 사용할 수도 있다. 그 다음에 용액을 가라앉히고 용매를 따라낸 뒤 용액과 마이크로입자를 건조시키면 된다.
또다른 수중유 에멀젼 방법에서는, 예컨대 균질기나 분산기로 고전단률로 신속하게 교반되고 있는, 물 및 PVA와 같은 계면활성제의 용액에 중합체 용액을 첨가한다. 중합체 용액을 첨가한 다음에, 용매가 증발되게 하면서 교반은 계속한다. 생성되는 마이크로입자는 따라내기, 여과 또는 원심분리 및 건조에 의해 회수된다.
본 발명의 마이크로입자는 본원에 참조로서 인용되는 미국 특허 5,407,609에 기재된 써던 리서치(Southern Research's Institute, Birminghan, AL) 연속식 마이크로캡슐화 방법에 의해 제조되는데, 이 방법은 첨부된 도 1에서 설명된다.
도 1에 설명된 써던 리서치 연속식 마이크로캡슐화 방법에 따르면, 단백질, 펩타이드, 작은 분자, 수용해성 약물, 소수성 약물 및 락타이드/글리코라이드 중합체에 캡슐화된 약물을 약 1 내지 250 ㎛, 바람직하게는 <100 ㎛, 더욱 바람직하게는 <10 ㎛의 크기로 마이크로캡슐화할 수 있어서, 중합체 용매에 최소한으로 노출되게 하고 고효율 캡슐화가 이루어지게 하며 수율이 좋았다. 도 1에 제시된 바와 같이, 약물, 중합체 및 중합체 용매 분산액을 기계 교반되는 물/계면활성제 혼합물에 첨가하여 미세소적 에멀젼을 만든 뒤, 물로 추출하여 용매를 제거하면 원심분리, 여과 등으로 수집할 수 있는 경화된 마이크로캡슐 또는 마이크로스피어가 형성된다.
본 발명의 마이크로입자는 다양한 모양과 기하학적 형태(예컨대 구, 및 규칙적 또는 불규칙적 구형체)로 형성될 수 있을 뿐 아니라, 각종 제형물 또는 조성물(예컨대 젤라틴 캡슐, 액체 제형물, 건조 분무 제형물, 건조 파우더 또는 에어로졸 흡입기, 압축 정제, 국소 젤, 국소 연고, 국소 파우더로 사용하기 위한 제형물)에 혼입될 수도 있다.
당업자라면 이해하고 있는 바와 같이, 본 발명의 마이크로입자의 바람직한 크기는 원하는 적용분야 및 전달 방식에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 마이크로입자를 투여 또는 전달하는 방식에는 경구 투여, 흡입 및 국소 적용을 포함하는 본원에 개시된 것이 포함된다. 본 발명은 분해되거나 생침식되었을 때 타겟화된 기관의 효과적인 치료를 위해, 보다 작은 입자 및/또는 활성 제제를 생성시킬 본 발명의 마이크로입자를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 모두 동일한 크기를 갖거나 또는 두 가지 이상의 상이한 크기가 혼합된 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 마이크로입자를 투여하는 것을 포함한다. 마이크로입자 크기에 변화를 주면, 생침식 속도 및/또는 활성 약물의 발생 속도 및/또는 활성 약물 발생의 위치를 조절할 수 있다. 결과적으로, 활성 약물의 장기간(예를 들면, 지연된 및/또는 지속적인) 발생이 달성될 수 있다.
예를 들면, 결장 벽의 염증을 치료하는 것(예를 들면 염증성 창자 병, 감염 등의 치료)은 활성 제제로서 항염증성 약물을 함유하는 본 발명의 마이크로입자를경구 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 약 1 내지 10 ㎛ 크기의 이러한 마이크로입자는 소장의 회장(ileum)에 닿았을 때 마이크로입자가 약 0.1 내지 1.0 ㎛ 크기이고, 결장에 닿았을 때는 약 0.01 내지 0.1 ㎛ 크기가 되도록 투여될 수 있다. 이것에 대해서는 A. Lamprecht et al., Abstract/Journal Of Controlled Release, Vol. 72, pp. 235-237(2001)을 참고하라. 일단 소장에 들어오면, 마이크로입자는 소장 벽의 융털 및/또는 미세융털에 의해, 그리고/또는 소장 벽의 점막성 내부에 의해 물리적으로 갇혀서, 밀려나옴이 지연되고, 위장 체류 시간이 연장되며, 중합체가 생침식되었을 때 소장 벽의 근접부에서 활성 제제가 장기간 지속적으로 발생될 수 있게 된다.
마찬가지로, 생침식되었을 때 혈액 수준의 마이크로입자가 주위 조직으로 활성 제제를 관류시킬 수 있도록 약 0.1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 1 ㎛의 본 발명의 마이크로입자를 경구 투여할 수 있다. 또다른 예에서는, 소장을 통과하여 종국에는 간으로 림프계를 통해 활성 약물을 전달하기 위해 약 ≤0.6 ㎛, 바람직하게는 약 ≤0.3 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.1 ㎛의 본 발명의 마이크로입자를 경구 투여하는 것을 사용할 수 있다. 여기에 대해서는 P. Jani et al., Pharm. Pharmcol., Vo. 42, pp. 821-826 (1990); M. Desai et al., Pharmaceutical Research, Vol. 13, No. 12, pp. 1838-1845 (1996)을 참고하라.
약 ≤10 ㎛인 본 발명의 마이크로입자는 국소적 또는 안과적 적용될 수 있다.
피부 침투를 위해서는, 약 1 내지 70 ㎛의 본 발명의 마이크로입자가 사용될 수 있다. 일 바람직한 양태에서는, 약 10 내지 70 ㎛의 본 발명의 마이크로입자가 피부 침투를 위해 사용된다. 또다른 바람직한 양태에서는, ≤10 ㎛의 본 발명의 마이크로입자가 인간 피부에 적용되었을 때 부드러운 느낌을 주는 제품을 만드는데 사용된다. 또다른 바람직한 양태에서는, 약 1 내지 3 ㎛의 본 발명의 마이크로입자를 피부 침투에 사용한다. 그러나, 크기보다는 마이크로입자의 모양이나 강도에 더욱 의존하는 것으로 보이는 조직(예를 들면, 피부, 점막) 침투에서는 PowderJect's Smart ParticleTM(PowderJect Pharmaceuticals, England, U.K., 미국 특허 번호 6,328,714, 6,053,889 및 6,013,050에 기재된 것 포함)에서 예시된 바와 같이, 다양한 마이크로입자 크기도 사용될 수 있다.
본 발명의 마이크로입자는 깊숙한 폐, 또는 허파 영역을 포함하는 폐로의 흡입 전달(예를 들면, 어떠한 속도로 직접 흡입, 또는 에어로졸 분무에 의해)에서도 사용될 수 있다. 예를 들면, 약 0.5 내지 10 ㎛, 바람직하게는 약 1 내지 5 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3 ㎛, 더욱 더 바람직하게는 약 1 내지 2 ㎛의 본 발명의 마이크로입자가 에어로졸로 제형될 수 있다. 직접 흡입을 위해서는, 약 0.5 내지 6 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3 ㎛의 마이크로입자가 사용될 수 있다. 예를 들면, 아라디즘 제품(Aradigm Corporation, Hayward, CA)인 AERx®시스템 및, 미국 특허 번호 6,263,872, 6,131,570, 6,012,450, 5,957,124, 5,934,272, 5,910,301, 5,735,263, 5,694,919, 5,522,385, 5,509,404, 및 5,507,277에 기재된것, 그리고 마이크로도스 제품(MicroDose Technologies Inc., Monmouth Junction, NJ)인 MicroDose DPI 흡입기와 미국 특허 번호 6,152,130, 6,142,146, 6,026,809, 및 5,960,609에 기재된 것들을 참조하라.
약 ≤10 ㎛인 본 발명의 마이크로입자는 예를 들면 관절염을 치료하기 위해 관절내 주사하는데 사용될 수 있다.
약 0.1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 약 0.1 내지 10 ㎛, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 1 ㎛의 본 발명의 마이크로입자는 좌약(예를 들면, 글리세린 좌약)과 혼합될 수 있다.
본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 도 2 및 3에 예시된 바와 같이, 이식가능 및/또는 주사가능한 생침식성 중공 담체(12)(예를 들면, 배럴, 탄환, 캡슐, 시린지, 또는 니들)에 포함시키기 위해서, 펠릿, "바이오불릿(즉, 탄환 모양)" 또는 씨드(예를 들면 탄환 모양 씨드)로 형성될 수도 있다. 동물과 인간 모두에게의 적용이 고려된다. 도 2는 본 발명에 사용하기 위한 중공 니들형 담체(12) 몇가지를 도해하고 있다. 일 양태에서, 중공 담체(12)는 약 0.5 내지 10 mm 범위의 직경을 갖는다.
도 3은 생침식성 니들형 담체의 속이 빈 강 또는 챔버내에 본 발명의 펠릿, "바이오불릿" 또는 씨드(10)가 배치된 것을 도해한다. 본 발명에 따르면, 하나 이상의 동일하거나 상이한 본 발명의 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드(10)는 중공 담체(12)나 전달 장치 내부에 배치될 수 있다. 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드(10)는 중공 담체(12)의 내부에 배치되는 것이 허용되는 임의의 크기일 수 있다.
본 발명에 따르면, 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드(10)가 생침식되었을 때 활성 제제가 발생된다.
본 발명은 또한, 중공 담체(12)는, 중공 담체(12)가 생침식되었을 때, 활성 제제가 방출될 수 있고/있거나, 내용물(예를 들면, 본 발명의 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드)이 방출될 수 있도록 하는 방식으로 본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물로부터 형성될 수 있음을 포함한다.
일 바람직한 양태에서, 펠릿, "바이오불릿", 또는 씨드(10)는 여포 자극 호르몬(F.S.H.) 및/또는 황체 호르몬(L.H.)과 혼합된 살리실산을 함유하는 본 발명의 중합체로부터 만들고, 이것을 이어서 배란을 자극하기 위하여 최대 약 96시간 동안 호르몬을 장기간 방출 전달하도록 생침식성 중공 담체(12)의 속이 빈 강이나 챔버에 배치하거나, 축적장치(dopot) 제형물(예를 들면, Lupron Depot®)의 일부로서 배치한다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 펠릿, "바이오불릿" 또는 씨드(10) 및/또는 본 발명의 펠릿, "바이오불릿" 또는 씨드(10)를 함유하는 하나 이상의 중공 담체(12)를 전달 장치(예를 들면, 주사기, 기체구동식 적용장치)내에 배치할 수 있다. 전달 장치에는 축방향으로 활주가능한 슬리브(예, 플런저), 적용되었을 때 전달 장치가 미끄러지는 것을 방지하기 위한 융기부(예, 모서리가 둥근 융기부), 및 손잡이가 추가로 장착될 수 있다. 적당한 담체 및/또는 전달 장치의 예에는 본원에 전원 참조로서 인용되는 미국 특허 번호 6,001,385, 5,989,214, 5,549,560; WO 96/13300, WO 96/09070, WO 93/23110, 및 EP 068053에 기재된 것이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
예를 들면, 미국 특허 번호 5,989,214 및 WO 96/13300은 약학적 제조물을 인간이나 동물의 신체에 주사하기 위한 장치를 기술하고 있는데, 여기에서 제조물은 견고한 담체내에 마련되고, 장치는 담체가 수송될 수 있는 챔버와, 담체를 신체에 전달하기 위한 챔버 상에 연결되어 있는 채널을 포함하는데, 이 채널은 배럴의 축에 수직인 방향으로 채널이 이동하는 것을 방지하면서 주사하기 위한 신체의 피부에 채널의 끝쪽을 고정하기 위한 고정 수단을 포함하고, 일 양태에 따르면, 이 고정 수단은 신체의 피부와 접촉하도록 변형된 부분 상에 형성시킨 모서리가 둥근 융기부를 형성시키고, 채널의 축 방향으로 실질적으로 연장시켜 제조한다. 미국 특허 번호 5,549,560, WO 93/23110, 및 EP 068053은 약학적 제조물을 인간이나 동물에 주사하기 위한 장치를 개시하고 있는데, 여기에서 제조물은 견고한 담체에 담겨있으며, 담체는 기체압을 이용하여 피부를 통해 신체로 전달되며, 기체압에 의해 피부를 통해 신체로 전달되는 동안에, 담체가 신체로 전달되는 장치는 몸에 고정된다. 미국 특허 번호 5,549,560, WO 93/23110 및 EP 068053은 또한 약학적 제조물을 동물이나 인간에게 주사하기 위한 장치를 개시하고 있는데, 여기에서 약학적 제조물을 함유하는 담체가 담길 수 있는 챔버, 이 챔버 상에 연결된 배럴 및 주사하기 위한 신체에 기체압에 의해 배럴을 통해 담체를 운반하기 위한 수단을 보유하며, 이 수단은 신체에 대해 누르지 않을 때는 장치가 사용되는 것을 막기 위해 존재한다. 미국 특허 번호 6,001,385 및 WO 96/09070은 실질적으로 완전히 구조분해된 전분으로부터 적어도 부분적으로 제조되는 "탄환", 특히 경피 방식으로 인간이나 동물의 신체에 활성 제제를 도입하기 위한 매개체로서 적당한 임플란트를 개시하고 있다.
치료 유효량의 범위는, 즉 본 발명의 마이크로입자가 목적하는 결과를 달성하기 위해 필요한 용량은, 투여 경로, 치료 목표 및 환자의 상태에 의해 영향받을 것이다. 이처럼, 본 발명의 마이크로입자는 필요한 양에 따라 하루에 한번, 하루에 수회로, 격일에 한번, 주마다 한번 등으로 투여할 수 있다. 요구되는 최적 용량을 확인하기 위해서는 개별적으로 측정할 필요가 있다.
본 발명의 중합체, 화합물 및/또는 조성물은 의약용 임플란트 또는 마이크로입자로 형성되거나 그 위에 코팅되기 전이나 그 동안, 또는 의약용 임플란트를 위한 특정 코팅으로 형성되기 전이나 그 동안, 다른 성분과 배합 또는 혼합될 수 있다. 적당한 첨가제의 예에는 안정화제, 기계적 안정화제, 가소제, 경화제, 에멀젼화제, 생체적합성이며 생물분해성인 다른 중합체를 포함하는 기타 중합체(예를 들면, 미국 출원 번호 09/917,231 및 PCT 출원 번호 US 01/23740호에 개시되어 있는 생체적합성이며 생물분해성인 폴리무수물, 미국 출원 번호 09/917,595 및 PCT 출원 번호 US/01/23748에 개시된 생체적합성이며 생물분해성인 폴리아조 화합물, 미국 출원 번호 09/917,194 및 PCT 출원 번호 US/01/23747에 개시된 생체적합성이며 생물분해성인 폴리에스테르, 폴리티오에스테르 및 폴리아미드, 상기 특허 문헌들은 각각 본원에 참조로서 인용된다), 방사선불투과성 및/또는 방사성동위원소 재료(예를 들면, 붕소, 요오드 등), 좌약 및 진단용 또는 치료용 제제 또는 약물이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
첨가된 성분은 중합체, 화합물 및/또는 조성물 자체, 의약용 임플란트 자체의 안정성을 향상시킬 수 있고/있거나 진단 효과 또는 치료 효과를 향상시킬 수 있고/있거나 진단 활동을 향상시키거나 가능하게 해 줄 수 있다. 예를 들면, 첨가된 성분이 진단 또는 치료용 제제 또는 약물인 경우에, 중합체가 생침식되면 활성 제제를 발생시킬 뿐 아니라, 진단제 또는 치료제도 방출시킬 것이다. 또다른 예에서, 방사선불투과성 재료를 첨가함으로써, 의약용 임플란트가 삽입(예를 들면, 혈관성형술, 치과 적용, 관절 주사)되는 동안 및/또는 후에 타겟화된 영역(예를 들면, 종양 부위, 종양)과 의약용 임플란트(예를 들면, 카테터) 모두가 가시화될 것이다. 또다른 실시예에서, 방사선불투과성 재료는 의약용 임플란트의 생침식을 조절 및/또는 강화하는 데 사용될 수 있는데, 이에 따라 중성자 포획에서 유래한 열의 발생에 의해 활성 제제의 발생을 조절 및/또는 향상시킨다.
첨가된 성분은, 의약용 임플란트(예를 들면, 탄소 섬유)의 기계적 안정성을 전반적으로 향상시킬 수 있다. 사용된 첨가제의 유형은 다양할 것이고, 목적하는 특성이나 적용분야에 따라 달라진다.
활성
소정의 치료 효과를 나타내는 본 발명의 중합체의 능력은 당해 업계에 잘 알려져 있는 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo) 약리학적 모델을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에 참조로서 인용된 모든 공개문헌, 특허 및 특허문서는 각각 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명은 각종 구체적이고 바람직한 양태 및 기술에 관하여 설명하였다. 그러나, 본 발명의 취지와 범위내에서 다양한 변화 및 변형은 이루어질 수 있는 것으로 이해되어야 할 것이다.
LH/FSH -> 동물에서 배란을 자극하기 위하여 96시간 동안 방출하며(폴리아스피린과 혼합), 또한 인간에 사용하기 위해서는 예컨대 축적장치 LUPRON을 위해 POC를 제공할 수 있다.
니들 없이 주사 - 예를 들면,
대신에, 고체 형태로서 주사할 수 있는 치료제(예를 들면, 백신)로 어떻게 펠릿을 만들지를 생각해 내다. - "바이오불릿" - 생물분해성 펠릿.
폴리락테이트 중합체로 중공 "니들"을 만들고,
기체 구동식 적용장치 - 카트리지가 수백개의 "니들"을 담고 있으며
- 또한 자동적으로 주사부위를 멸균한다(국소적 소독 스프레이)
- "니들" 내부에는 본원의 중합체 약물(예를 들면, 폴리아스피린)
니들은 신속하게 생물학적으로 분해됨.

Claims (2)

  1. 주쇄를 포함하는 중합체를 포함하는 의료 장치로서, 주쇄는 무수물 연결을 포함하고, 그리고 주쇄는 중합체가 가수분해 되었을 때 생물학적 활성 화합물을 생성시킬 하나 이상의 기를 포함하며, 단 생물학적 활성 화합물은 오르토-하이드록시 아릴 카르복실산이 아닌 것이 특징인 의료 장치.
  2. 의료 장치와, 주쇄를 포함하는 중합체를 포함하는 의약용 임플란트로서, 주쇄는 무수물 연결을 포함하고, 그리고 주쇄는 중합체가 가수분해 되었을 때 생물학적 활성 화합물을 생성시킬 하나 이상의 기를 포함하며, 단 생물학적 활성 화합물은 오르토-하이드록시 아릴 카르복실산이 아니며, 상기 중합체는 상기 의료 장치에 적용되는 것이 특징인 의약용 임플란트.
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