CN1717224A - 治疗组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于关节内(i.a.)注射的可注射颗粒(例如微球)的新制剂。该制剂由可生物降解成NSAIDs的生物相容性聚合物制成，用于治疗发炎的关节，由此对关节疼痛和肿胀提供安全长效的缓解作用。本发明在一个实施方案中提供了包括生物可降解聚合物的可注射颗粒，在所述聚合物中含有选自NSAID、COX－2抑制剂、麻醉药和麻醉性镇痛药的活性剂。

Description

治疗组合物
                        发明背景
类风湿性关节炎(RA)是一种侵害20-50岁年龄段约2100万美国人的虚弱性疾病。迄今为止最令人烦恼的症状在于腕、手、踝和足关节的重度疼痛和肿胀，这些情况在身体免疫系统错误地侵害关节的滑膜细胞层时发生，从而导致强烈的炎症(Goronzy，J.J.，和Weyand，C.M.“类风湿性关节炎：流行病学、病理学和发病机理”(Rheumatic Arthritis：Epidemiology，Pathology，and Pathogenesis)-《风湿病入门》( Primer on the Rheumatic Diseases)，12th Ed.，Klippel，.J.H.，Crofford，L.J.，Stone，J.H.，Weyand，C.M.，Eds.Atlanta：《关节炎基础》(Arthritis Foundation)，2001)。
治疗RA的关键在于口服非类固醇抗炎药(NSAIDs)，诸如阿司匹林、布洛芬、非诺洛芬、吲哚美辛、萘普生、二氟尼柳等。这些药物通过抑制前列腺素产生过程中涉及的环加氧酶(COX-1和COX-2)在大部分、但并非全部部位产生其抗炎作用(Roberts，L.J.，Morrow，J.D.“治疗痛风中使用的镇痛-解热药和抗炎药”(Analgesic-Antipyretic andAnti-Inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment ofGout)-Goodman & Gilman′s《治疗剂的药理学基础》(ThePharmacological Basis of Therapeutics)，10th Edition，Hardman，J.G.，Limbid，L.E.，Gilman，A.G.，Eds.New York：McGraw-Hill，2001)。尽管流行使用较新的COX-2特异性NSAIDs、如罗非考昔和塞来考昔，但是许多风湿病学家仍然认为对大多数患者而言仍然将阿司匹林选择作为NSAID(Simon，L.S.“非类固醇抗炎药”(NonsteroidalAnti-Inflammatory Drugs)-《风湿病入门》( Primer on the Rheumatic Diseases)，12th Ed.，Klippel，.J.H.，Crofford，L.J.，Stone，J.H.，Wey and和C.M.，Eds.Atlanta：《关节炎基础》(ArthritiFoundation)，2001)。由于疾病的重度发展，所以将口服皮质类固醇加入到NSAID疗法中，但其长期应用可以导致骨病、白内障、体重增加、糖尿病和高血压。在大部分虚弱性病例中，使用改变疾病的抗风湿药(DMARDs)，不过，它们存在严重的副作用。近来已经引入了阻断肿瘤坏死因子作用的注射用蛋白(依那西普和infliximab)或白细胞介素-1(阿那白滞素)(Lewis，C.“关节炎：始终存在的疾病的定时疗法”(Arthritis：Timely Treatments for an Ageless Disease)-《FDA消费者杂志》( FDA Consumer Magazine).Bethesda：美国食品和药品管理局(U.S.Food and Drug Administration)，2000)。
尽管这些方法存在有效性，但是RA仍然为慢性疾病，其严重程度在一段时间内仍然会发生波动。当疼痛和肿胀突发时，标准疗法为将皮质类固醇直接注入受侵害的关节，有时与局部麻醉药联用。这类关节内(i.a.)注射对疼痛和肿胀提供了快速而长效的缓解作用，但是仅有少数类固醇注射液可以在任意时间安全给药且重复注入相同关节可能破坏软骨(Stefanich，R.J.“在治疗骨关节炎中的关节内皮质类固醇”(Intra-articular corticosteroids in treatment ofosteoarthritis.)-《整形外科综述》(Orthoped.Rev.)1986 32：65-71)；Kongtawelert，P.，Brooks，P.，Ghosh，P.“戊聚糖多聚硫酸酯(Cartrophen)预防氢化可的松诱导的透明质酸和蛋白聚糖从家兔关节中减少并使硫酸角质素在其血清中的水平正常化”(Pentosanpolysulfate(Cartrophen)prevents the hydrocortisone-inducedloss of hyaluronic acid and proteoglycans from cartilge of rabbitjoints as well as normalizes the keratan sulfate levels in theirserum.)-《风湿病学杂志》(J.Rheumatol.)1989 16：1454-1459)。
这些缺陷刺激了研发“避免使用类固醇”的发炎关节疗法。一种这类尝试包括使用聚(乳酸-乙醇酸)(PLGA)微球配制用于关节内注射的类固醇倍他米松，其目的在于减缓倍他米松的递送以减少组织损害(Horisawa，E.，Hirota，T.，Kawawshima，Y.等“用于关节内递药系统的含有倍他米松磷酸钠的DL-丙交酯/乙交酯纳米球在抗原诱发的关节炎型家兔中的延长抗炎作用”(Prolonged anti-inflammatory actionof DL-lactide/glycolide copolymer nanospheres containingbetamethasone sodium phosphate for an intraarticular deliverysystem in antigen-induced arthritic rabbit.)-《药物研究》(Pharm.Res.)200219：403-410)。另一种尝试包括使用麻醉性镇痛药。长期以来认为通过激活仅存在于中枢神经系统内的阿片样物质受体产生止痛作用，较新的证据证实麻醉性镇痛药、诸如吗啡在注入长期发炎的组织中时也产生有效的局部止痛作用(Stein，C.，Yassouridis，A.“外周吗啡止痛”(Peripheral morphine analgesia.)-《疼痛》(Pain)199771：119-121)；Dionne，R.A.，Lepinski，A.M.，Gordon，S.M.等“在急性和慢性炎症的临床模型中经外周给予阿片样物质的止痛作用”(Analgesic effects of peripherally administered opioids inclinical models of acute and chronic inflammation.)-《临床药物疗法》(Clin.Pharmacol.Ther.)2001 70：66-73)；Likar，R.，Koppert，W.，Blatnig，H.等“外周吗啡在牙外科患者的发炎、未发炎和神经周组织中的止痛功效”(Efficacy of peripheral morphineanalgesia in inflamed，non-inflamed and perineural tissue ofdental surgery patients.)-《疼痛症状控制杂志》(J.Pain SymptomManage)，200121：330-337)。临床研究证实关节内单次注射小剂量(例如3-mg)的吗啡在RA患者中可以提供与4mg地塞米松相似的疼痛缓解作用(Stein，A.，Yassouridis，A.，Szopko，C.等“吗啡与地塞米松在慢性关节炎中关节内的比较”(Intra-articular morphineversus dexamethasone in chronic arthritis.)-《疼痛》(Pain)1999 83：525-532)。
尽管存在上述报导，但是对合适的避免使用类固醇的可关节内注射的RA疗法仍然存在需求。还存在对合适的避免使用类固醇的针对该疾病的疗法的需求，与其它疗法相比，这些疗法可以对发炎关节提供长效的疼痛和肿胀缓解作用，优选采用单次或非频繁注射，使得对关节软骨的破坏程度较低且其它不良作用较少。
还存在对其它疼痛疾病的合适的局部非类固醇疗法的需求，而这些疾病目前使用类固醇注射治疗，包括脊柱狭窄、粘液囊炎、腱炎、上髁炎、纤维肌痛、某些形式的慢性足和踝痛、根骨刺综合征、某些形式的神经痛、跖痛症、跖趾关节、骨关节炎等。此外，类固醇通常用于预防或减轻脑损伤后的中枢神经系统组织肿胀或对病毒和其它感染的反应。还证实神经系统和周围组织在损伤时的炎症反应抑制或阻碍了恢复正常功能性神经系统连接所需的神经生长。需要可以注射以治疗这些疾病的非类固醇组合物。
                      发明概述
本发明满足了一种或多种上述需求中。本发明提供了用于关节内(i.a.)注射的可注射颗粒(例如微球)的新制剂。该制剂由可生物降解以产生NSAIDs的生物相容性聚合物制成且用于治疗发炎的关节，由此对关节疼痛和肿胀提供安全长效的缓解作用。本发明在一个实施方案中提供了包括生物可降解聚合物的可注射颗粒，在所述聚合物中含有选自NSAID、COX-2抑制剂、麻醉药和麻醉性镇痛药的活性剂。
本发明还提供了这类颗粒的制剂，它们由上述加入了药理上有用量的局部麻醉药和/或麻醉镇痛药的聚合物制成，由此还提供了治疗有益性。
因此，本发明还提供了可注射颗粒，包括：1)在聚合物主链上含有NSAID的生物可降解聚合物；和2)一种或多种NSAIDs、COX-2抑制剂、局部麻醉药或麻醉镇痛药。
本发明还提供了为微球的本发明可注射颗粒，包括：1)带有主链的聚合物，其中该主链含有一个或多个在聚合物水解时产生NSAID的基团；和任选的2)局部麻醉药或麻醉性镇痛药。
本发明还提供了为药物组合物的本发明药物组合物，包括大量本发明的微球和药物上可接受的载体。
本发明还提供了治疗哺乳动物RA的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的本发明微球的步骤。
本发明还提供了治疗哺乳动物RA的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的本发明药物组合物的步骤。
本发明还提供了本发明的微球在医学疗法中的应用。
本发明还提供了本发明组合物在医学疗法中的应用。
本发明还提供了本发明的微球在制备用于治疗哺乳动物RA的药物中的应用。
本发明还提供了本文公开的用于制备本发明可注射颗粒的合成方法。
本发明在一个实施方案中引入了如下发现：通过向聚合物中添加局部麻醉药和/或麻醉性镇痛药提供了附加的治疗有益性。本发明还引入了如下发现：关节内注射由单独的生物相容性生物可降解聚合物或含有局部麻醉药和/或麻醉性镇痛药的生物相容性生物可降解聚合物制成的微球的适宜制剂与关节内注射皮质类固醇相比对关节软骨的破坏程度较低且其它不良作用较少。本发明还引入了如下发现：不同于许多其它麻醉镇痛药的注射用、吸入用或口服制剂，由含有麻醉性镇痛药的生物相容性生物可降解聚合物制成的可注射颗粒制剂具有的滥用可能性最低。
                    发明详述
除非另有描述，使用下列定义：卤素为氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等表示直链和支链基团，但就涉及的诸如″丙基″这类基团而言各自仅包括直链基团，特别涉及支链异构体，诸如″异丙基″。芳基表示带有约9-10个环原子的苯基或邻位稠合的双环碳环基，其中至少一个环为芳香环。杂芳基包括：通过含有5或6个环原子的单环芳香环的环碳连接的基团，所述的环原子由碳和1-4个各自选自非过氧化物的氧、硫和N(X)的杂原子组成，其中X不存在或为H、O、(C1-C6)烷基、苯基或苄基；和约8-10个来源于其中的邻位稠合的双环杂环基团，特别是苯并衍生物或通过使丙烯、环丙烷或环丁烷双基与之稠合衍生的化合物。
术语酯键指的是-OC(＝O)-或-C(＝O)O-；术语硫酯键指的是-SC(＝O)-或-C(＝O)S-；且术语酰胺键指的是-N(R)C(＝O)-或-C(＝O)N(R)-，其中R各自为合适的有机基团，诸如氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6) 环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基。
术语″氨基酸″包括D或L型的天然氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)以及非天然氨基酸(例如磷酸丝氨酸、磷酸苏氨酸、磷酸酪氨酸、羟脯氨酸、γ-羧谷氨酸、马尿酸、八氢吲哚-2-甲酸、抑制素、1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸、青霉胺、鸟氨酸、瓜氨酸、α-甲基-丙氨酸、对-苯甲酰基苯丙氨酸、苯基甘氨酸、炔丙基甘氨酸、肌氨酸和叔丁基甘氨酸)的残基。该术语还包括带有常用氨基保护基(例如乙酰基或苄氧羰基)的天然和非天然氨基酸以及在羧基末端上被保护的天然和非天然氨基酸(例如作为(C1-C6)烷基、苯基或苄基酯或酰胺或作为α-甲基苄基酰胺)。其它合适的氨基和羧基保护基是本领域技术人员公知的(例如，参见Greene，T.W.；Wutz，P.G.M.《有机合成中的保护基》(″Protecting Groups In Organic Synthesis″)第2版，1991，New York，John Wiley & sons，Inc.和其中引述的参考文献)。
术语″肽″描述了2-35个氨基酸(例如如上文所定义)或肽基残基的序列。该序列可以为直链或环状的。例如，可以制备环肽或可以通过在序列上的两个半胱氨酸残基之间形成二硫键而得到环肽。优选肽包括3-20或5-15个氨基酸。可以如美国专利US4,612,302、US4,853,371和US4,684,620所公开的或下文实施例中所述制备肽衍生物。使用左侧的氨基末端和右侧的羧基末端书写本文特别描述的肽序列。
″麻醉镇痛药″为产生麻醉作用的任意镇痛药。术语″麻醉镇痛药″还包括任何成瘾药，诸如阿片制剂：例如吗啡和二乙酰吗啡；阿片样物质，诸如合成药物，诸如哌替啶(地美露)。
聚合物
适用于本发明的生物相容性生物可降解聚合物包括所有适合于对哺乳动物给药且能够起诸如NSAID、麻醉性镇痛药或局部麻醉药这类药物活性物质的载体作用的生物可降解聚合物。例如，参见：Erdmann，L.，Uhrich，K.E.，《生物材料》(Biomaterials)，2000，21：1941-1946。合适的聚合物还描述在下列文献中：例如美国专利US 6,328,988；US6,365,146；US 6,468,519；US 6,486,214；US 6,497,895；US 6,602,915；US 6,613,807；美国公开专利申请2002/0071822A1；2002/0106345A1；2003/0035787A1；2003/0059469A1；2003/0104614A1；2003/0170202A1；美国专利申请顺序号09/508,217；10/368,288；10/622,072；10/646,336；10/647,701；和国际专利申请WO99/12990；WO01/28492；WO01/41753；WO01/58502；WO02/09767；WO02/09768；WO02/09769；WO03/005959；WO03/046034；WO03/065928；和WO03/072020。
适用于本发明的生物相容性生物可降解的抗炎聚合物包括、但不限于描述在Erdmann，L.，Uhrich，K.E.的《生物材料》(Biomaterials)，2000，21：1941-1946中的聚合物。
适用于本发明的生物相容性生物可降解的抗炎聚合物包括、但不限于描述在国际专利申请号WO02/09768A2中的聚合物。例如，合适的聚合物为含有一个或多个通式(I)的单元的聚合物：
                  -R1-A-L-A-                         (I)
在聚合物主链中，其中R1为在聚合物水解时产生NSAID的基团；A各自独立为酰胺键、硫酯键或酯键；且L为连接基。另一种合适的聚合物为主链上含有一个或多个通式(II)的单元的聚合物：
                 -R2-A-L-A-R3-A-L-A-                 (II)
其中：R2和R3各自独立为在聚合物水解时产生NSAID的基团；A各自独立为酰胺、硫酯或酯键；且L各自独立为连接基。
适用于本发明的生物相容性生物可降解的抗炎聚合物包括、但不限于描述在国际专利申请号WO02/09767A2中的聚合物。例如，合适的聚合物为含有主链的聚合物，其中主链含有一个或多个酸酐键，且其中主链含有一个或多个在聚合物水解时产生NSAID的基团。另一种合适的聚合物为主链上含有一个或多个通式(III)的单元的聚合物：
                 -C(＝O)R4-X-L-X-R4-C(＝O)-O-         (III)
其中：R4为在聚合物水解时产生NSAID的基团；X各自独立为酰胺键、硫酯键或酯键；且L为连接基。
适用于本发明的生物相容性生物可降解的抗炎聚合物还包括、但不限于描述在国际专利申请号WO99/12990中的聚合物。例如，合适的聚合物为本文所述在聚合物水解时产生NSAID的聚合物。
连接基″L″
聚合物上连接基″L″的性质并不关键，条件是聚合物具有可接受的机械特性和用于选择的治疗应用的释放动力学特性。连接基L一般为具有约25道尔顿-约400道尔顿分子量的二价有机基团。更优选L具有约40道尔顿-约200道尔顿的分子量。
使用标准键长和键角发现连接基L一般具有约5埃-约100埃的长度。更优选连接基L具有约10埃-约50埃的长度。
连接基可以在生物上无活性或自身可以具有生物活性。连接基还可以含有其它官能基(包括羟、巯基、胺基、羧酸等)，这些官能基可以用于改变聚合物的特性(例如支化、交联、将其它分子(例如另一种生物活性化合物)增补到聚合物上、改变聚合物的溶解度或影响聚合物的生物分布)。
具体和优选的值
本文所列用于基团、取代基、组和范围的具体和优选的值仅用于解释目的；它们不排除对所述基团和取代基的其它定义的值或其它定义范围内的值。
特别地，(C1-C6)烷基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C3-C6)环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基可以为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；(C1-C6)烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷酰基可以为乙酰基、丙酰基或丁酰基；(C1-C6)烷氧羰基可以为甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基或己氧羰基；(C1-C6)烷硫基可以为甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、戊硫基或己硫基；(C2-C6)烷酰氧基可以为乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；芳基可以为苯基、茚基或萘基；且杂芳基可以为呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
L的具体值为含有1-25个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选被(-O-)或(-NR-)取代且其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧代(＝O)、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
L的另一个具体值为含有1-25个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
L的另一个具体值为氨基酸。
L的另一个具体值为肽。
L的另一个具体值为含有1-25个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选被(-O-)或(-NR-)取代。
L的另一个更具体的值为含有3-15个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选被(-O-)或(-NR-)取代且其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
L的另一个更具体的值为含有3-15个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选被(-O-)或(-NR-)取代。
L的另一个更具体的值为含有3-15个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链。
L的另一个更具体的值为含有3-15个碳原子的二价支链或非支链烃链。
L的另一个更具体的值为含有6、7或8个碳原子的二价支链或非支链烃链。
L的另一个更具体的值为含有8、9或10个碳原子的二价烃链。
L的另一个更具体的值为含有8个碳原子的二价烃链。
                     NSAIDS
带有引入本文所述聚合物主链的必需官能度的任何NSAID适合于混入本发明的微球。具体的NSAIDS包括3-氨基-4-羟基丁酸、醋氯酚酸、阿明洛芬、氨芬酸、溴芬酸、溴水杨醇、布马地宗、卡洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、地他唑、恩芬那酸、依托度酸、依托酚那酯、芬度柳、非普地醇、氟芬那酸、龙胆酸、葡美辛、乙二醇水杨酸酯、甲氯芬那酸、甲芬那酸、5-氨基水杨酸、尼氟酸、奥沙拉秦，奥沙西罗、S-腺苷甲硫氨酸、水杨酸、双水杨酯、柳氮磺吡啶或托芬那酸。优选的NSAIDS包括水杨酸和二氟尼柳。NSAID还可以为环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，诸如塞来考昔、艾托考昔、lumiracoxib、美洛昔康、onconoxib、帕瑞考昔、罗非考昔、tilmacoxib、伐地考昔、任意其它COX-2抑制剂或其任意的组合。
局部麻醉药
适合于与聚合物混合的局部麻醉药包括、但不限于苯佐卡因、布比卡因、布他卡因、布坦卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、地布卡因、狄帕洛东、依替卡因、福莫卡因、异布卡因、氯胺酮、亮氨卡因、利多卡因、利诺卡因、甲哌卡因、美普卡因、麦替卡因、奥他卡因、奥布卡因、对乙氧卡因、非那卡因、哌罗卡因、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙氧卡因、丙美卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、丁卡因、托利卡因等(Catterall，W.，Mackie，K.《局部麻醉药》(Local Anesthetics)，Goodman & Gilman′s《治疗剂的药理学基础》(The Pharmacological Basis of Therapeutics.)10th Edition，Hardman，J.G.，Limbid，L.E.，Gilman，A.G.，Eds.New York：McGraw-Hill，2001)。
麻醉镇痛药
适合于与聚合物混合的麻醉镇痛药包括、但不限于阿芬太尼、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、CTOP、[d-Ala2]δ啡肽I、[d-Ala2，Glu4]δ啡肽(δ啡肽II)、DADL、DALCE、DAMGO、双氢可待因、双氢可待因酮、地芬诺酯、DPDPE、DSLET、强啡肽A、强啡肽B、内啡素-1、内啡素-2、βh-内啡肽、FK-33824、[Leu5]脑啡肽、[Met5]脑啡肽、乙基酮基环佐辛、埃托啡、芬太尼、二乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左啡诺、哌替啶、美沙酮、morphiceptin、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷、纳布啡、α-新内啡肽、β-新内啡肽、orphinanFQ/nociceptin、PL-017、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、右丙氧芬、瑞芬太尼、螺多林、舒芬太尼、曲马多、U50,488、U69,593、其代谢物等(Gutstein，H.B.Akil，H.《阿片类镇痛药》(Opioid Analgesics)；Goodman & Gilman′s《治疗剂的药理学基础》(The PharmacologicalBasis of Therapeutics.)，10th Edition，Hardman，J.G.，Limbid，L.E.，Gilman，A.G.，Eds.New York：McGraw-Hill，2001)。
可注射颗粒
一般来说，颗粒的大小或形状并不关键，条件是该颗粒不能大至它在给药后产生不适或其它不需要的作用。本发明的颗粒一般具有小于约1mm的最大尺寸和大于约1nm的最小尺寸。本发明的颗粒优选具有小于约100μm的最大尺寸和大于500nm的最小尺寸。优选的可注射颗粒为微球。
微球制剂
为了将局部麻醉药和/或麻醉镇痛药与聚合物混合，将聚合物溶于合适的有机溶剂，包括、但不限于氯仿、二氯甲烷和其它水不混溶载体。将作为游离碱或盐的局部麻醉药和/或麻醉镇痛药溶于适合于混合聚合物溶液的有机溶剂。或者，作为游离碱或盐的局部麻醉药和/或麻醉镇痛药直接溶于聚合物溶液。或者，将聚合物溶于合适的有机溶剂，同时将局部麻醉药和/或麻醉镇痛药溶于不同的水不混溶载体，诸如水。
通过任意许多公开方法将单独的或含有局部麻醉药和/或麻醉镇痛药的上述聚合物溶液用于制备一般具有0.001μm-约100μm直径的微球(例如，参见O′Donnell，P.B.，McGinty，J.W.“通过溶剂蒸发技术制备微球”(Preparation of microspheres by the solventevaporation technique.)-《改进释药综述》(Advanced Drug DeliveryReviews)1997 28：25-42；O′Hara，P.，Hickey，A.J.“含有利福霉素的治疗结核的可吸入PLGA微球：制备和表征”(Respirable PLGAmicrospheres containing rifampicin for the treatment oftuberculosis：manufacture and characterization.)-《药物研究》(Pharm.Res.)2000 17：955-961；和Liggins，R.T.，Burt，H.M.“加载紫杉醇的聚(L-乳酸)微球：用低分子量聚合物制备的微球的特性”(Paclitaxel loaded poly(L-lactic acid)microspheres：properties of microspheres made with low molecular weightpolymers.)-《国际药物杂志》(Int.J.Pharmaceutics)2001 222：19-33)。
注射剂
为了制备适合于注射的制剂，将测定量(例如100mg)的可注射颗粒加入到测定体积(例如1ml)的适宜药物载体中，其内含物可以包括、但不限于注射用水、氯化钠注射液、林格液、乳酸化林格液。葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液、苄醇、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯、硝酸苯汞、硫柳汞、苄索氯铵、苯扎氯铵、苯酚、甲酚、氯丁醇苯甲酸、对-羟基苯甲酸、甲基-对-羟基苯甲酸酯、丙基-对-羟基苯甲酸酯、己雷琐辛、苯甲酸苯汞、聚山梨醇酯80、SDS、SLS、TWEEN-80、甘露糖醇、山梨醇、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素等。通过使用任意数量的标准方法混合可注射颗粒与液体载体而形成合适的注射用制剂。注射前，通过使用任意数量的标准方法给制剂灭菌。
给药
另外，可以通过将无菌制剂抽入装有适宜大小针头的无菌注射器给人体受试者注射来给予制剂。与酒精擦拭针头刺入的皮肤区域并将测定体积(例如1ml)的制剂注入发炎关节的关节内区或如果合适基于所治疗的疾病注射测定体积(例如1ml)的制剂。
用于治疗所需的组合物量随所治疗病症的性质和患者年龄和情况而改变且最终由参与的主治医师或临床医师来决定。
可以使用本领域众所周知的药理学模型测定或可以使用下文实施例中所述的模型测定本发明组合物治疗类风湿性关节炎或其它疾病的能力。
现在通过下列非限制性实施例解释本发明。
                    实施例
实施例1：NSAID聚合物微球的制备、制剂和体内作用
制备聚合物主链上引入了NSAID的生物相容性生物可降解聚合物(例如水杨酸、水杨酸酯衍生物或二氟尼柳)(例如如Erdmann，L.等在《生物材料》(Biomaterials)2000 21：1941-1946中所述；或例如如国际专利申请号WO02/09767A2、WO09768A2和WO99/12990中所述)。
将聚合物溶于无水二氯甲烷并将该溶液用于制备具有50μm平均直径的微球。可以使用合适的技术制备微球，例如可以如O′Donnell，P.B.等在《改进的释药综述》(Advanced Drug Delivery Reviews)，1997，28：25-42中所述制备它们。
将干微球的等分部分(例如，100mg)转入装有一次性3-路活栓的一次性3-ml注射器并用γ射线给该组件灭菌。将还含有甘露糖醇、羟甲基纤维素和TWEEN-80的注射用盐水体积(例如1ml)抽入另一支一次性3-ml注射器，给该注射器固定一次性滤器(0.22μm孔径)。
将填充了液体的注射器与无菌注射器/活栓组件连接并通过滤器将液体转入填充微球的注射器。除去一次性滤器，将注射器重新与活栓连接并使内容物剧烈往复移动而生成注射用制剂。
通过将卵清蛋白的水溶液注入家兔膝产生关节炎的标准实验模型(例如，参见Horisawa，E.等，《药物研究》(Pharm.Res.)，2002 19：403-410。一旦建立慢性滑膜炎，4只家兔的组接受单一0.1ml关节内注射：1)水杨酸酯聚合物微球制剂；2)不含聚合物微球的注射载体；或3)含有倍他米松磷酸钠的注射载体(2％游离碱)。在3周期限内的3天间隔评价关节肿胀(周边)，收集滑液样品(25μl)用于水杨酸酯和倍他米松浓度分析并收集静脉血样品(0.5ml)用于水杨酸酯和倍他米松血清浓度和卵清蛋白抗体滴度分析。在3周结束时，处死动物用于关节损害的组织学评价。
在上述步骤后，在3周的注射后期限内接受水杨酸酯聚合物微球注射的动物一般具有高持续的水杨酸酯滑液水平和低水杨酸酯血清水平。接受倍他米松注射的动物在早期时间点一般在滑液和血清中均具有低倍他米松水平，此后无法检测到倍他米松水平。在3周过程中与载体对照组相比，水杨酸酯聚合物微球治疗和倍他米松治疗的动物一般都出现关节肿胀明显减轻和血清卵清蛋白抗体滴度下降。水杨酸酯聚合物微球治疗的动物一般比接受倍他米松的动物在对注射膝关节的损害程度方面明显减轻。
实施例2：含有局部麻醉药的NSAID聚合物微球的制备、制剂和体内作用
如实施例1中所述制备聚合物主链上引入了NSAID的生物相容性生物可降解聚合物。
将聚合物溶于无水二氯甲烷并将该溶液与盐酸利多卡因无水溶液一起用于制备含有1％利多卡因(游离碱)重量且具有50μm平均直径的微球。可以使用例如实施例1中所述制备微球。
将干微球的等分部分(例如，100mg)转入装有一次性3-路活栓的一次性3-ml注射器并用γ射线给该组件灭菌。将还含有甘露糖醇、羟甲基纤维素和TWEEN-80的注射用盐水体积(例如1ml)抽入另一支一次性3-ml注射器，给该注射器固定一次性滤器(0.22μm孔径)。将填充了液体的注射器与无菌注射器/活栓组件连接并通过滤器将液体转入填充微球的注射器。除去一次性滤器，将注射器重新与活栓连接并并剧烈往复移动内容物而生成注射用制剂。
通过将卵清蛋白的水溶液注入家兔膝产生关节炎的标准实验模型(例如，参见Horisawa，E.等，《药物研究》(Pharm.Res.)，2002 19：403-410。一旦建立慢性滑膜炎，4只家兔的组接受单一0.1ml关节内注射：1)水杨酸酯聚合物/利多卡因微球制剂；2)不含水杨酸酯聚合物/利多卡因微球的注射载体；或3)含有盐酸利多卡因的注射载体(1％游离碱)。在3周期限内的3天间隔评价关节肿胀(周边)，收集滑液样品(25μl)用于水杨酸酯和利多卡因浓度分析并收集静脉血样品(0.5ml)用于水杨酸酯和利多卡因血清浓度和卵清蛋白抗体滴度分析。在3周结束时，处死动物用于关节损害的组织学评价。
在上述步骤后，在3周的注射后期限内接受水杨酸酯聚合物/利多卡因微球注射的动物一般具有高持续的水杨酸酯滑液水平和低水杨酸酯血清水平。在任意时间点在任意动物的滑液和血清中一般无法检测到利多卡因。在3周过程中与利多卡因和载体对照组相比，水杨酸酯聚合物/利多卡因微球治疗的动物一般都出现关节肿胀明显减轻和血清卵清蛋白抗体滴度下降。
实施例3：含有麻醉镇痛药的NSAID聚合物微球的制备、制剂和体内作用
如实施例1中所述制备聚合物主链上引入了NSAID的生物相容性生物可降解聚合物。
将聚合物溶于无水二氯甲烷并将该溶液与硫酸吗啡一起用于制备含有2％吗啡(游离碱)重量且具有50μm平均直径的微球。可以如实施例1中所述制备微球。
将干微球的等分部分(例如，100mg)转入装有一次性3-路活栓的一次性3-ml注射器并用γ射线给该组件灭菌。将还含有甘露糖醇、羟甲基纤维素和TWEEN-80的注射用盐水体积(例如1ml)抽入另一支一次性3-ml注射器，给该注射器固定一次性滤器(0.22μm孔径)。将填充了液体的注射器与无菌注射器/活栓组件连接并通过滤器将液体转入填充微球的注射器。除去一次性滤器，将注射器重新与活栓连接并并剧烈往复移动内容物而生成注射用制剂。
通过将卵清蛋白的水溶液注入家兔膝产生关节炎的标准实验模型(例如，参见Horisawa，E.等，《药物研究》(Pharm.Res.)，2002 19：403-410。一旦建立慢性滑膜炎，4只家兔的组接受单一0.1ml关节内注射：1)水杨酸酯聚合物/吗啡微球制剂；2)不含水杨酸酯聚合物/吗啡微球的注射载体；或3)含有硫酸吗啡的注射载体(2％游离碱)。在3周期限内的3天间隔评价关节肿胀(周边)，收集滑液样品(25μl)用于水杨酸酯和吗啡浓度分析并收集静脉血样品(0.5ml)用于水杨酸酯和吗啡血清浓度和卵清蛋白抗体滴度分析。在3周结束时，处死动物用于关节损害的组织学评价。
在上述步骤后，在3周的注射后期限内接受水杨酸酯聚合物/吗啡微球注射的动物一般具有高持续的水杨酸酯和吗啡滑液水平和低水杨酸酯和吗啡血清水平。在每一时间点接受吗啡注射的动物的滑液和血清中一般无法检测到吗啡水平。在3周过程中与载体和吗啡对照组相比，水杨酸酯聚合物/吗啡微球治疗的动物一般都出现关节肿胀明显减轻和血清卵清蛋白抗体滴度下降。
实施例4：含有局部麻醉药和麻醉镇痛药的NSAID聚合物微球的制备、制剂和体内作用
如实施例1中所述制备聚合物主链上引入了NSAID的生物相容性生物可降解聚合物。
将聚合物溶于无水二氯甲烷并将该溶液与盐酸利多卡因水溶液和硫酸吗啡一起用于制备含有1％利多卡因和2％吗啡(游离碱)重量且具有50μm平均直径的微球；例如，可以使如实施例1中所述制备微球。
将干微球的等分部分(例如，100mg)转入装有一次性3-路活栓的一次性3-ml注射器并用γ射线给该组件灭菌。将还含有甘露糖醇、羟甲基纤维素和TWEEN-80的注射用盐水体积(例如1ml)抽入另一支一次性3-ml注射器，给该注射器固定一次性滤器(0.22μm孔径)。将填充了液体的注射器与无菌注射器/活栓组件连接并通过滤器将液体转入填充微球的注射器。除去一次性滤器，将注射器重新与活栓连接并并剧烈往复移动内容物而生成注射用制剂。
通过将卵清蛋白的水溶液注入家兔膝产生关节炎的标准实验模型(例如，参见Horisawa，E.等，《药物研究》(Pharm.Res.)，2002 19：403-410。一旦建立慢性滑膜炎，4只家兔的组接受单一0.1ml关节内注射：1)水杨酸酯聚合物/利多卡因/吗啡微球制剂；2)不含水杨酸酯聚合物/利多卡因/吗啡微球的注射载体；3)含有盐酸利多卡因(1％游离碱)的注射载体；或4)含有硫酸吗啡(2％游离碱)的注射载体。在3周期限内的3天间隔评价关节肿胀(周边)，收集滑液样品(25μl)用于水杨酸酯、利多卡因和吗啡浓度分析并收集静脉血样品(0.5ml)用于水杨酸酯、利多卡因和吗啡血清浓度和卵清蛋白抗体滴度分析。在3周结束时，处死动物用于关节损害的组织学评价。
在上述步骤后，预计在3周的注射后期限内接受水杨酸酯聚合物/利多卡因/吗啡微球注射的动物一般具有持续高水平的水杨酸酯和吗啡滑液水平和极低血液水平的水杨酸酯和吗啡。在任意时间点在滑液和血清中一般无法检测到利多卡因。在3周治疗期过程中，与载体、利多卡因和吗啡对照组相比，水杨酸酯聚合物/利多卡因/吗啡微球治疗的动物一般都表现出关节肿胀明显减轻和血清卵清蛋白抗体滴度下降。
实施例5.包括本发明可注射颗粒的用于人体中治疗应用的有代表性的注射剂型(′可注射颗粒′)
(i)注射1(1mg/ml)                 mg/ml
′可注射颗粒′                    1.0
磷酸氢二钠                12.0
磷酸一钠                  0.7
氯化钠                    4.5
1.0N氢氧化钠溶液
(pH调节至7.0-7.5)         适量
注射用水                  足量至1mL
(ii)注射2(10mg/ml)        mg/ml
′可注射颗粒′            10.0
磷酸一钠                  0.3
磷酸氢二钠                1.1
聚乙二醇400               200.0
01N氢氧化钠溶液
(pH调节至7.0-7.5)         适量
注射用水                  足量至1mL
可以通过制药领域中众所周知的常规步骤获得上述制剂。
将所有公开文献、专利和专利文件引入本文作为参考，将如同将它们分别引入作为参考一样。参照各种具体和优选实施方案以及技术描述了本发明。然而，应理解可以进行许多改变和修改而仍会保留本发明的实质和范围。

Claims (66)

1.可注射颗粒，包括：1)生物可降解聚合物；和2)NSAID、局部麻醉药或麻醉性镇痛药。
2.可注射颗粒，包括：1)生物可降解聚合物；2)NSAID；和3)局部麻醉药。
3.可注射颗粒，包括：1)生物可降解聚合物；2)NSAID；和3)麻醉性镇痛药。
4.可注射颗粒，包括：1)生物可降解聚合物；2)NSAID；3)局部麻醉药；和4)麻醉性镇痛药。
5.可注射颗粒，包括：1)生物可降解聚合物；和2)NSAID。
6.可注射颗粒，包括：1)带有主链的聚合物，其中所述的主链含有一个或多个在聚合物水解时产生NSAID的基团；和任选的2)局部麻醉药或麻醉性镇痛药。
7.权利要求6所述的可注射颗粒，其中所述的主链含有酯、硫酯、酰胺、酸酐、碳酸酯或氨基甲酸酯键。
8.权利要求6所述的可注射颗粒，其中所述的聚合物在主链中含有一个或多个通式(I)的单元：
                    -R1-A-L-A-    (I)
其中：R1为在聚合物水解时产生NSAID的基团；A各自独立为酯键、硫酯键或酰胺键；且L为连接基。
9.权利要求6所述的可注射颗粒，其中所述的聚合物在主链中含有一个或多个通式(II)的单元：
               -R2-A-L-A-R3-A-L-A-    (II)
其中：R2和R3各自独立为在聚合物水解时产生NSAID的基团；A各自独立为酰胺或酯键；且L各自独立为连接基。
10.权利要求6所述的可注射颗粒，其中所述的聚合物主链含有一个或多个酸酐键。
11.权利要求1所述的可注射颗粒，其中所述的聚合物在主链中含有一个或多个通式(III)的单元：
            -C(＝O)R4-X-L-X-R4-C(＝O)-O-    (III)
其中：R4为在聚合物水解时产生NSAID的基团；X各自独立为酰胺键、硫酯键或酯键；且L为连接基。
12.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有1-25个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选被(-O-)或(-NR-)取代且其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
13.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有1-25个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
14.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为肽。
15.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为氨基酸。
16.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有1-25个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选被(-O-)或(-NR-)取代。
17.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有3-15个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选被(-O-)或(-NR-)取代且其中该链任选在碳上被一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，所述的取代基选自(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷酰氧基、(C1-C6)烷氧羰基、(C1-C6)烷硫基、叠氮基、氰基、硝基、卤素、羟基、氧代、羧基、芳基、芳氧基、杂芳基和杂芳氧基。
18.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有3-15个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链，其中碳原子中的一个或多个(例如1、2、3或4个)任选被(-O-)或(-NR-)取代。
19.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有3-15个碳原子的二价支链或非支链饱和或不饱和烃链。
20.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有3-15个碳原子的二价支链或非支链烃链。
21.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有6、7或8个碳原子的二价支链或非支链烃链。
22.权利要求8、9或11所述的可注射颗粒，其中L为含有8、9或10个碳原子的二价烃链。
23.权利要求1-22中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的NSAID为3-氨基-4-羟基丁酸，醋氯酚酸、阿明洛芬、氨芬酸、溴芬酸、溴水杨醇、布马地宗、卡洛芬、双氯芬酸、二氟尼柳、地他唑、恩芬那酸、依托度酸、依托酚那酯、芬度柳、非普地醇、氟芬那酸、龙胆酸、葡美辛、乙二醇水杨酸酯、甲氯芬那酸、甲芬那酸、5-氨基水杨酸、尼氟酸、奥沙拉秦、奥沙西罗、S-腺苷甲硫氨酸、水杨酸、双水杨酯、柳氮磺吡啶或托芬那酸。
24.权利要求1-22中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的NSAID为二氟尼柳。
25.权利要求1-22中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的NSAID为水杨酸。
26.权利要求1-25中任意一项所述的可注射颗粒，包括局部麻醉药。
27.权利要求1-25中任意一项所述的可注射颗粒，包括麻醉性镇痛药。
28.权利要求26中任意一项所述的可注射颗粒，包括麻醉性镇痛药。
29.权利要求1-28中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的局部麻醉药为苯佐卡因、布比卡因、布他卡因、布坦卡因、卡替卡因、氯普鲁卡因、可卡因、环美卡因、地布卡因、狄帕洛东、依替卡因、福莫卡因、异布卡因、氯胺酮、亮氨卡因、利多卡因、利多卡因、甲哌卡因、美普卡因、麦替卡因、奥他卡因、奥布卡因、对乙氧卡因、非那卡因、哌罗卡因、普莫卡因、丙胺卡因、普鲁卡因、丙泮卡因、丙氧卡因、丙美卡因、吡咯卡因、罗哌卡因、丁卡因或托利卡因。
30.权利要求1-29中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的麻醉性镇痛药为阿芬太尼、布马佐辛、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、CTOP、[d-Ala2]δ啡肽I、[d-Ala2，Glu4]δ啡肽(δ啡肽II)、DADL、DALCE、DAMGO、双氢可待因、双氢可待因酮、地芬诺酯、DPDPE、DSLET、强啡肽A、强啡肽B、内啡素-1、内啡素-2、βh-内啡肽、FK-33824、[Leu5]脑啡肽、[Met5]脑啡肽、乙基酮基环佐辛、埃托啡、芬太尼、二乙酰吗啡、氢可酮、氢吗啡酮、左洛啡烷、左啡诺、哌替啶、美沙酮、morphiceptin、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷、纳布啡、α-新内啡肽、β-新内啡肽、orphinan FQ/nociceptin、PL-017、羟考酮、羟吗啡酮、喷他佐辛、右丙氧芬、瑞芬太尼、螺多林、舒芬太尼、曲马多、U50,488或U69,593。
31.权利要求1-30中任意一项所述的可注射颗粒，其中将所述的局部麻醉药混入聚合物以获得0.1％-约10％重量的浓度。
32.权利要求1-31中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的麻醉性镇痛药作为游离碱或作为合适的药物盐(例如硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、盐酸盐等)存在。
33.权利要求1-32中任意一项所述的可注射颗粒，其中将所述的麻醉性镇痛药混入聚合物以获得1％-约30％重量的浓度。
34.权利要求1-33中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的麻醉性镇痛药作为游离碱或作为合适的药物盐(例如硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、盐酸盐等)存在。
35.权利要求1-34中任意一项所述的可注射颗粒，其中将所述的局部麻醉药混入聚合物以获得0.1％-约10％重量的浓度并将所述的麻醉性镇痛药混入聚合物以获得1％-约20％重量的浓度。
36.权利要求1-35中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的局部麻醉药和所述的麻醉性镇痛药作为游离碱或作为合适的药物盐(例如硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、酒石酸盐、盐酸盐等)存在。
37.权利要求1-36中任意一项所述的可注射颗粒，具有约0.001微米(微米)-约100微米的最大尺寸。
38.权利要求37中所述的可注射颗粒，其中通过动态光散射测定所述的最大尺寸。
39.权利要求1-38中任意一项所述的可注射颗粒，为微球。
40.权利要求39所述的微球，具有约0.001微米(微米)-约100微米的直径。
41.权利要求40所述的微球，其中通过动态光散射测定所述的直径。
42.权利要求1-41中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的局部麻醉药为利多卡因。
43.权利要求1-42中任意一项所述的可注射颗粒，其中所述的麻醉性镇痛药为吗啡。
44.微球，包括：1)带有主链的聚合物，其中该主链含有一个或多个在聚合物水解时产生水杨酸或二氟尼柳的基团；和任选的2)利多卡因或吗啡。
45.微球，包括：1)带有主链的聚合物，其中该主链含有一个或多个在聚合物水解时产生水杨酸或二氟尼柳的基团；和2)利多卡因。
46.微球，包括：1)带有主链的聚合物，其中该主链含有一个或多个在聚合物水解时产生水杨酸或二氟尼柳的基团；和2)吗啡。
47.微球，包括：1)带有主链的聚合物，其中该主链含有一个或多个在聚合物水解时产生水杨酸或二氟尼柳的基团；2)利多卡因；和3)吗啡。
48.药物组合物，包括大量如权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒和药物上可接受的载体。
49.权利要求48所述的组合物，将其配制成可关节内注射的形式。
50.治疗哺乳动物RA的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒的步骤。
51.治疗哺乳动物RA的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的权利要求48-49中任意一项所述的组合物的步骤。
52.权利要求51所述的方法，其中通过关节内注射将所述组合物给药至RA部位。
53.如权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒在医学疗法中的应用。
54.治疗哺乳动物脊柱狭窄、粘液囊炎、腱炎、上髁炎、纤维肌痛、慢性足和踝痛、根骨刺综合征、神经痛、跖痛症、跖趾关节或骨关节炎的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒的步骤。
55.治疗哺乳动物脊柱狭窄、粘液囊炎、腱炎、上髁炎、纤维肌痛、慢性足和踝痛、根骨刺综合征、神经痛、跖痛症、跖趾关节或骨关节炎的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的权利要求48-49中任意一项所述的组合物的步骤。
56.预防或减轻哺乳动物中枢神经系统组织肿胀的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒的步骤。
57.预防或减轻哺乳动物中枢神经系统组织肿胀的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的如权利要求48-49中任意一项所述的组合物的步骤。
58.抑制哺乳动物创伤后神经系统或周围组织炎症反应的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒的步骤。
59.抑制哺乳动物创伤后神经系统或周围组织炎症反应的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的如权利要求48-49中任意一项所述的组合物的步骤。
60.权利要求48或49中所述的组合物在医药疗法中的应用。
61.如权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒在制备用于治疗哺乳动物RA的药物中的应用。
62.如权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒在制备用于治疗哺乳动物脊柱狭窄、粘液囊炎、腱炎、上髁炎、纤维肌痛、慢性足和踝痛、根骨刺综合征、神经痛、跖痛症、跖趾关节或骨关节炎的药物中的应用。
63.如权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒在制备用于预防或减轻哺乳动物中枢神经系统组织肿胀的药物中的应用。
64.如权利要求1-47中任意一项所述的可注射颗粒在制备用于抑制哺乳动物创伤后神经系统或周围组织炎症反应的药物中的应用。
65.权利要求48所述的组合物，将其配制成可全身给药的形式。
66.权利要求48所述的组合物，将其配制成可在哺乳动物疼痛或炎症部位局部注射的形式。
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