KR20050075386A - 유효한 항고혈당증 및 항고지질증 활성을 갖는 ｐｐａｒ광범위 어고니스트로서 치환 아릴알카노 산 유도체 - Google Patents

유효한 항고혈당증 및 항고지질증 활성을 갖는 ｐｐａｒ광범위 어고니스트로서 치환 아릴알카노 산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 다음 구조식 I,
(I)
여기서, 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, R4, R5, X, A1k1, A1k2, 및 Ar2는 명세서에 상술된 바와 같음,
의 치환된 아릴알카노 산 유도체의 제조 및 약학적 용도를 개시한다. 이들 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성화 리셉터(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors; PPAR), 특히 RXR/PPAR 알파, RXR/PPAR 감마, 및 RXR/PPAR 델타 헤테로다이머를 활성화하는 선택적 어고니스트로서, 타잎 2 당뇨병 및 통상적인 PPAR감마(gamma) 어고니스트와 일반적으로 연계된 개선된 부작용 특성을 가지는 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고지질증, 고혈당증, 고콜레스테롤증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 및 기타 심혈관질환과 같은 연계된 대사 증상의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

유효한 항고혈당증 및 항고지질증 활성을 갖는 ＰＰＡＲ 광범위 어고니스트로서 치환 아릴알카노 산 유도체{SUBSTITUTED ARYLALCANOIC ACID DERIVATIVES AS PPAR PAN AGONISTS WITH POTENT ANTIHYPERGLYCEMIC AND ANTIHYPERLIPIDEMIC ACTIVITY}
우선권은 2002년 11월 26일 출원된 가출원 시리얼 번호 60/429,221과; 2003년 5월 9일 출원된 가출원 시리얼 번호 60/469,368호로부터 여기에 나타난다.
본 발명은 신규한 치환 아릴알카노 산 유도체의 제조 및 약학적 용도에 관한 것이다. 보다 자세하게는, 본 발명은 일반 구조식 (I)의 신규 화합물, 이들의 제조 방법, 이들의 약학적 조성물 및 핵 수용체 매개 조건의 치료 및/또는 예방, 특히 RXR 및 PPAR 헤테로다이머(heterodimers)에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 조성물은 통상적인 PPAR감마(gamma) 어고니스트와 일반적으로 연계된 개선된 부작용 특성을 가지고 타잎 2 당뇨병 및 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고지질증, 고혈당증, 고콜레스테롤증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 및 기타 심혈관질환과 같은 연계된 대사 증상의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
타잎 2 당뇨병 및 비만, 심혈관증, 및 악성지질증과 같은 합병증을 포함하는 대사 증상은 사회 및 경제적 유의성에 주요한 충격의 하나이다. 비록 항-당뇨 치료가 인슐린 내성을 개선하지만, 이것은 타잎 2 당뇨병과 연계된 현저한 심혈관 위험으로부터 거의 보호를 제공하지 않는다. 따라서, 인슐린-민감 및 콜레스테롤/트리글리세라이드-저감 효과를 갖는 새로운 치료의 개발이 일반적으로 흥미를 끌고 있다.
진성 당뇨병은 전세계 인구의 상당수에 영향을 미치는 폴리진(polygenic) 질환이다. 이것은 두가지 타잎으로 분할된다. 타잎 1 당뇨병 또는 인슐린-의존 진성 당뇨병(IDDM)에 있어서, 환자는 글루코스 이용을 조절하는 호르몬인 인슐린을 거의생산하지 않거나 또는 소량 생산한다. 타잎 2 당뇨병 또는 비인슐린 의존 진성 당뇨병(NIDDM)에 있어서, 환자는 비당뇨병의 사람과 비교하여 같은 수준인 플라즈마 인슐린 수준을 가지지만, 이들 환자는 주요 인슐린-민감 조직, 즉 근육, 간 및 지방성 조직에서 글루코스 및 지질의 대사에 인슐린 자극 효과에 대한 내성을 전개하여, 이 플라즈마 인슐린 준위는 현저한 인슐린 내성을 극복하는데 불충분하다. 타잎 2 당뇨병은 전 당뇨병의 90% 이상을 구성한다. 이것은 신경장애, 신장애, 망막증, 고트리글리세라이드증, 비만, 및 일반적으로 대사증상으로 언급되는 심혈관질환과 같은 이차 합병증으로 되는 고혈당증으로 특징되는 대사적 질환이다.
타잎 2 당뇨병에 대해 일반적으로 처방되는 치료는 다이어트, 운동 및 일반적으로 술포닐우레아(sulfonylurea) 및 비구아니딘류(biguanides)인 경구 저혈당제제의 조합이었다. 그러나 술포닐우레아 치료법은 일차적 및 이차적인 무효능, 저혈당증의 징후 및 비만과 연계된 많은 문제점을 가지고 있다. 비구아니딘류의 치료법은 유산과다증, 현기증 및 설사를 유발할 수 있다. 따라서, 유의성 있는 부작용없이 플라즈마 글루코스를 확실하게 제어할 수 있는 약물은 당뇨병의 치료에 중요한 부가 수단이 될 것이다. 최근에 들어, 티아졸리딘디온이라는 화합물의 부류가, 증가된 복용량에서도 바람직하지 않은 저혈당증을 유발함이 없이 그리고 부가적인 인슐린 분비없이 인슐린 작용을 증진함에 의해 고혈당증을 감소하는 것을 나타냈다. 이들의 효과는 PPAR 감마의 어고니스트 활성에 의한 지방 세포 분화의 시발 및 조절의 결과인 것으로 제안된다.
PPAR 감마를 활성화시킬 수 있는 이들 부류의 화합물은 타잎 2 당뇨병의 치료에 임상적으로 유효한 것으로 입증되었다(Lilly/Tekada로부터 GSK 및 ACTOS로부터 AVANDIA). 글루코스 대사에서의 변화를 위한 PPAR 감마의 활성화로부터 정확한 링크지만, 근육에서 인슐린 내성의 가장 현저한 감소는 명확하게 되지 않았다. 이 링크는 유리 지방산을 통하여 PPAR 감마의 활성화가 근육 세포가 아니라 지방조직 내에서 리포프로테인 리파제, 지방산 전달 프로테인 및 아실-코에이 합성제(acyl-CoA synthetase)를 유도하도록 된다. 다음으로, 이 효과는 기질 경쟁과 경로보상에 기인하여 골격 근육 및 기타 조직과 같은 조직의 높은 대사 상태에서 지방산 산화로부터 글루코스 산화로 긍극적인 스위칭을 유도하는 플라즈마에서의 유리 지방산의 농도를 극적으로 감소시킨다. 이것은 이들 조직에서 감소된 인슐린 내성을 가져온다. 더욱이, PPAR 감마의 활성화는 글루코스 및 에너지 항상성 조절에서 유전자의 서브세트(subset)를 조절하여, 혈당 수준을 감소시킨다(T. M. Wilson et al. "The PPARs : from orphan receptors to drug discovery"J. Med. Chemin. 2000 43: 527-50; A. Chawla et al."Nuclear receptors and lipid physiology: Opening the X-files", Science 2001 294: 1866-70).
티아졸리딘디온 부류의 항고혈압 제제에 의한 진보에도 불구하고, 심장 비대, 혈액 희석 및 간 독성을 포함하는 심각하게 허용될 수 없는 부작용은 이들의 임상적 사용을 제한하고 있다. 미국 및 일본에서, 몇가지 경우의 간 손상 및 간 손상에 기인된 약화사가 보고되었다. 더욱이, PPAR 감마-선택적 리간드는 타잎 2 당뇨병의 발현 또는 형성에 직접적으로 연결되는 중요한 인자인 비만을 유도하는 백색 지방의 축적 및 지방 세포 분화를 유도한다. 이런 바람직하지 않은 효과는 긍극적으로 PPAR 감마 리간드의 인슐린-민간성 편익을 포함할 것이다. 따라서, 유리 지방산 및 트리글리세라이드 함량을 조절함에 의해 백색 지방 증착을 낮출 뿐 아니라 인슐린-민감성의 이중 활성을 가지는 타잎 2 당뇨환자의 치료에 안전하고 효과적인 제제에 대한 명확한 요구가 제기되었다.
PPAR 감마는 리간드-활성화 핵 호르몬 리셉터 슈퍼패밀리(superfamily)로서 지방 조직에서 발현된다. 트리글리세라이드 및 콜레스테롤-저하 활성을 가지는 것으로 알려진 피브레이트로 명명된 이 부류의 리간드는 이 과의 다른 구성요소로 간과 같은 조직에서 주로 발현하는 PPAR 알파를 활성화 한다. PPAR 알파는 혈액에서 지방산 준위를 감소하게하는 지방산 산화를 고양하는 퍼옥시좀의 증식을 자극한다(Keller and Wahli: Trends Endocrin Metab 1993,4 : 291-296). 가장 최근에, PPAR 델타가 지방 연소의 광범위한 제어자로서 작용하여 PPAR 델타가 지질 대사를 조절하는 것이 보고되었다. 생체외에서, 지방 세포 및 골격 근육 세포의 PPAR 델타의 활성화는 지방산의 산화와 이용을 증진한다. PPAR 델타가 보다 적게 발현되는 동물의 지방조직에서 PPAR 델타의 목표 활성화는 특이적으로 지방산 산화 및 에너지 분해에 요구되는 유전자의 발현을 유도하여 차례로 지질 프로필을 개선하고 지방성을 감소한다. 중요하기로는, 이들 동물은 고-지방 다이어트-유도 및 유전적으로 발병된(Lepr (db/db)) 비만의 양자에 완전하게 내성을 갖는다. PPAR 델타 어고니스트를 갖는 Lepr (db/db) 마우스의 급성 치료는 지질의 축적을 고갈한다. 동등하게, 고-지방 다이어트를 한 PPAR 델타-결핍 마우스는 감소된 비결합 에너지를 보이고 비만하는 경향을 보인다(Wang YX et al. , Cell 2003 Apr 18; 113 (2): 159-70). 리간드-활성화 PPAR 델타에 의한 아테롬성 염증의 전사적 억제가 또한 보고되어, 더욱이 심혈관 질환에 대항하는 PPAR 델타의 중요성을 나타낸다(Lee, CH et al., Science 302: 453-457, 2003).
레티노이드 X 리셉터(Retinoid X Receptor; RXR)를 갖는 헤테로다이머(heterodimers)로부터 PPAR 알파, 감마 및 델타. RXR/PPAR 헤테로다이머는 따라서, 지질, 글루코스 항상성 및 지방 세포 분화와 같은 세포적 단위의 제어 및 조절에서 필수적 역활을 한다. 동물 및 인간에 있어 대사적 증상의 치료 및/또는 예방에 유익한 PPAR 감마 활성 또는 PPAR 알파 및 감마 이중 활성을 가지는 몇가지의 새로운 화합물은 보고되었다(WO 00/08002, WO 01/57001 Al, US 6054453, EP 088317 B1, W097/25042, W002/26729 A2, 및 US 6, 353, 018 B1). 따라서 PPAR 알파, 감마 및 델타를 활성화하는 신규한 광범위 어고니스트는 당뇨병, 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고지질증, 고혈당증, 고콜레스테롤증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 및 기타 심혈관질환과 같은 대사 증상 X에 대한 광범위한 치료를 수행하기 위한 매우 중요한 부가이다.
도 1은 본 발명의 화합물에 의한 RXR/PPAR 알파 헤테로다이머의 비교적인 활성을 그래프로 도시한 것이다(실시예 30).
도 2는 본 발명의 화합물에 의한 RXR/PPAR 감마 헤테로다이머의 비교적인 활성을 도시한 것이다(실시예 31).
도 3은 본 발명의 화합물에 의한 RXR/PPAR 델타 헤테로다이머의 비교적인 활성을 그래프로 도시한 것이다(실시예 32).
도 4는 본 발명의 화합물에 의한 RXR/PPAR 알파 헤테로다이머의 비교적인 활성을 도시한 것이다(실시예 33).
도 5는 본 발명의 화합물에 의한 RXR/PPAR 감마 헤테로다이머의 비교적인 활성을 도시한 것이다(실시예 33).
도 6은 본 발명의 화합물에 의한 RXR/PPAR 델타 헤테로다이머의 비교적인 활성을 도시한 것이다(실시예 33).
도 7은 본 발명의 화합물에 의해 생체내 혈액 글루코스 감소를 그래프로 도시한 것이다(실시예 34).
도 8은 본 발명의 화합물에 의해 생체내에서 증가된 인슐린 민감성을 그래프로 도시한 것이다(실시예 35).
도 9는 본 발명의 화합물에 의해 생체내에서 증가된 글루코스 내성을 그래프로 도시한 것이다(실시예 36).
본 발명의 일 측면은 구조식 I의 화합물을 제공한다:
(I)
여기서, X 및 N을 포함하는 고리에 융합된 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 5-6 원소의 환식 고리로, 임의적으로 산소, 황 또는 질소 원자에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 그리고 임의적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 치환될 수 있고; 고리 A 및 고리 B는 포화되거나 또는 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함하거나 또는 방향족일 수 있고;
X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O, S, 또는 NR6 이고 여기서 R6은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴임;
R1 은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고;
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R3은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고; R4 및 R5는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알실, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 임의적으로 로 치환된 5 또는 6원소의 고리를 형성할 수 있고;
Alkl은 Cl-6알킬렌이고;
Alk2는 Cl-2알킬렌이고;
Arl은 아릴렌, 헤테로 아릴렌, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 이가의 헤테로사이클 기이다.
Ar2는 비치환, 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, C1-6알콕실 또는 아릴로 치환된 아릴 기; 헤테로 아릴, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 헤테로사이클 기이다.
본 발명의 다른 측면은 고혈압, 비만, 인슐린 내성, 고지질증, 고혈당증, 고콜레스테롤증, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 및 기타 심혈관질환과 같은 연관된 대사 증상 및 타잎 2 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위해 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제와 함께 활성성분으로 적어도 하나의 일반 구조식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
구조식 I의 화합물은 타잎 2 당뇨병과 연계된 고혈당증 및 고트리글리세라이드증을 감소할 수 있는 것이 예상외로 밝혀졌다. 구조식 I의 화합물은 또한 RXR/PPAR 알파, RXR/PPAR 감마, 및 RXR/PPAR 델타 헤테로다이머에 대한 광범위 어고니스트로 뿐 아니라 대사 증상과 연계되고 타잎 2 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위해 글루코스 및 트리글리세라이드 준위를 낮추는 제제로서 사용될 수 있다는 것이 예상외로 밝혀졌다.
여기서 인용된 특허 및 공보의 내용과 이들 특허 및 공보에서 인용된 문헌 및 내용은 허용된 한도까지 참고로서 여기에 합체된다.
달리 정의하지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 이 분야의 통상인에게 일반적으로 이해되는 것과 같은 의미로 사용된다. 여기서 언급된 모든 특허 및 공보는 참고로 이용된다.
바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 구조식 I의 것으로,
여기서, 고리 A는는 6원소의 방향족 고리이고;
고리 B는 6원소의 방향족 고리이고;
X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
Rl은 H 또는 알킬이고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R3은 H 또는 알킬이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
Alkl은 C2-3알킬렌이고;
Alk2는 Cl-2알킬렌이고;
Arl은 아릴렌 기이고;
Ar2는 치환된 아릴 기이다.
다른 바람직한 실시형태, 본 발명의 화합물은 구조식 I의 것으로,
여기서, 고리 A는 6 원소의 방향족 고리이고;
고리 B는 6 원소의 방향족 고리이고;
X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
Rl는 H 또는 알킬이고;
R2는 H 또는 알킬이고;
R3는 H 또는 알킬이고;
R4 및 R5는 6 원소의 방향족 고리를 형성하고;
Alk1은 C2-3알킬렌이고;
Alk2는 C1-2알킬렌이고 ;
Arl는 6 원소의 방향족 고리이고;
Ar2는 치환된 아릴 기이다.
다른 바람직한 실시형태, 본 발명의 화합물은 구조식 I의 것으로,
여기서, 고리 A는 벤젠 고리이고;
고리 B는 벤젠 고리이고;
X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
Rl는 H이고;
R2는 H이고;
R3는 H이고;
R4는 메틸이고; R5는 H이고;
Alk1는 CH2CH2이고;
Alk2는 CH2이고;
Arl는 벤젠 고리이고;
Ar2는 비치환 또는, 하나 또는 그 이상의 불소로 치환된 벤젠 고리이다.
다른 바람직한 실시형태, 본 발명의 화합물은 구조식 I의 것으로,
여기서, 고리 A는 벤젠 고리이고;
고리 B는 벤젠 고리이고;
X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
R1은 H이고;
R2는 H이고;
R3는 H이고;
R4 및 R5는 벤젠 고리를 형성하고;
Alkl는 CH2CH2이고;
Alk2는 CH2이고;
Arl는 벤젠 고리이고;
Ar2는 비치환 또는, 하나 또는 그 이상의 불소로 치환된 벤젠 고리이다.
다른 바람직한 실시형태, 본 발명의 화합물은 구조식 I의 것으로,
여기서, 고리 A는 벤젠 고리이고;
고리 B는 벤젠 고리이고;
X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
RI는 H이고;
R2는 H이고;
R3는 H이고;
R4는 메틸이고;
R5는 H이고;
Alkl는 CH2CH2이고;
Alk2는 CH2이고;
Arl는 벤젠 고리이고;
Ar2는 비치환 또는, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 피리딘 고리이다.
또 다른 바람직한 실시형태, 본 발명의 화합물은 구조식 I의 것으로,
여기서, 고리 A는 벤젠 고리이고;
고리 B는 벤젠 고리이고;
X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
RI는 H이고;
R2는 H이고;
R3는 H이고;
R4 및 R5는 벤젠 고리를 형성하고;
Alkl는 CH2CH2이고;
Alk2는 CH2이고;
Arl는 벤젠 고리이고;
Ar2는 비치환 또는, 하나 또는 그 이상의 불소로 치환된 피리딘 고리이다.
여기서 사용된 것으로, 다음의 용어는 다음 명시된 의미를 갖는다:
여기서 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분기형 또는 환형 형상의 어느 하나인 알킬 기를 포함하는 것을 의도한다. 대표적인 알킬 기는 여기에 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 페닐, 이소-펜틸, 헥실, 이소-헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "아르알킬"은 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 1-나프틸메틸 등과 같은 방향족 카르보하이드라이드로 치환된 1 내지 6 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분기형 포화된 탄소 사슬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아르알킬"은 (2-푸릴) 메틸, (3-푸릴) 메틸, (2-피리딜) 메틸 등과 같이 여기서 정의된 헤테로아릴로 치환된 1 내지 6 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분기형 포화된 탄소 사슬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "아미노알킬"은 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등과 같이 아미노 기가 여기에 부착된 여기서 정의된 알킬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "알콕시알킬"은 메톡시메틸, 에톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시에틸 등과 같이 알콕시가 여기에 부착된 여기서 정의된 알킬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "아릴옥시알킬"은 펜옥시메틸, 펜옥시도데실, 1-나프틸옥시에틸 등과 같이 여기서 정의된 아릴옥시가 여기에 부착된 여기서 정의된 알킬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "아르알콕시알킬"은 벤질옥시메틸, 3-페닐프로폭시에틸 등과 같이 여기서 정의된 아르알콕시가 여기에 부착된 여기서 정의된 알킬을 의미한다.
여기서 사용된 용어"하이드록시알킬"은 하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필 등과 같이 하이드록시 기가 여기에 부착된 여기서 정의된 알킬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "티오알킬"은 티오메틸, 메틸티오메틸, 페닐티오에틸 등과 같이, R'이 H, 알킬 또는 아릴인 -SR'의 구조식의 기가 여기에 부착된 여기서 정의된 알킬을 의미한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로사이크릴"은 피롤리딘, 피롤린, 피라졸린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 모르폴린 등과 같은 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하고 모노사이클인 일가의 포화된 또는 불포화된 기를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
여기서 사용된 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시 등과 같이 에테르 산소로부터 그 유리 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 결합된 선형 또는 분기형 또는 환형 형상의 하나인 알킬 기의 것을 포함하는 것을 의도한다.
여기서 사용된 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등과 같은 할로겐, 아미노, 하이드록시, 알킬 또는 알콕시로 임의적으로 치환된 방향족 고리를 포함하는 것을 의도한다.
여기서 사용된 용어 "아릴옥시"는 펜옥시, 1-나프틸옥시, 2-나프틸옥시 등을 언급한다.
여기서 사용된 용어 "아르알콕시"는 벤질옥시, 펜에톡시, 1-나프틸메톡시 등과 같은 방향족 카르보하이드라이드로 치환된 여기서 정의된 알킬을 언급한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 옥사졸, 퀴놀린, 인돌, 벤즈이미다졸 등과 같이 질소, 산소 및 황으로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-6 원소의 모노사이클 방향족 계 또는 9-10 원소의 비사이클 방향족 계를 포함하는 일가의 치환체를 언급한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"은 산소에 연결된 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 옥사졸, 퀴놀린, 인돌, 벤즈이미다졸과 같이, 산소 원자로부터 그 유리 원자가 결합을 갖는 산소 원자에 연결된 여기서 정의된 헤테로아릴을 언급한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아르알콕시"는 산소에 연결된 (2-푸릴) 메틸, (3-푸릴) 메틸, (2-피리딜) 메틸과 같이, 산소 원자로부터 그 유리 원자가 결합을 갖는 산소 원자에 연결된 여기서 정의된 헤테로아르알킬을 언급한다.
여기서 사용된 용어 "아실"은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 피바로일, 발레릴 등과 같이 카르보닐 기를 통해 연결된 알킬 기를 포함하는 일가의 치환체를 언급한다.
여기서 사용된 용어 "아실옥시"는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피바로일옥시, 발레릴옥시 등과 같이 산소 원자로부터 그 유리 원자가 결합을 갖는 산소 원자에 연결된 여기서 정의된 아실을 언급한다.
여기서 사용된 용어 "알킬아미노"는 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 시클로프로필아미노, 시클로펜틸아미노, 시클로헥실아미노 등과 같이 질소 원자로부터 유리 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된 알킬기를 포함하는 직쇄 또는 분기형 또는 환식 일가의 치환체를 언급한다.
여기서 사용된 용어 "아릴아미노"는 페닐아미노, 나프틸아미노 등과 같이 질소 원자로부터 유리 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된 여기서 정의된 아릴을 언급한다.
여기서 사용된 용어 "아르알킬아미노"는 벤질아미노, 펜에틸아미노, 3-페닐프로필아미노, 1-나프틸메틸아미노 등과 같이 질소 원자로부터 유리 원자가 결합을 갖는 아미노를 통해 연결된 여기서 정의된 아르알킬을 언급한다.
구조식(1)의 화합물은 개략도 1에 도시된 합성경로로 제조될 수 있다;
개략도 1
화합물 1을 β-디케톤 2와 반응하여 비닐형 아미드 유사화합물 3을 95-98%의 수율로 얻는다. 에탄올에서 KOH 처리 및 상응하는 디브로모알칸에 의한 루틴한 방법으로 3의 O-알킬화반응으로 에테르 4를 15-20% 수율로 얻는다. 테트라부틸 암모니움 브로마이드의 존재하에 NaOH 및 화합물 5의 처리에 의해 4의 N-알킬화반응으로 치환된 아릴알카노 산 유도체 6을 20-25%로 얻는다.
개략도 1에 도시된 합성경로는 또한 Ar2는 벤젠 고리인 구조식(1)의 화합물의 제조에 적절하다.
약학적 조성물은 타블렛, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 현탁액, 에어로졸 등과 같은 정상적인 형태로 될 수 있고, 주사가능한 용액 또는 현탁액을 형성하기 위해 적절한 고형 또는 액제 담체 또는 희석제로 또는 적절한 멸균 배지에 향제, 감미제 등이 포함될 수 있다. 바람직한 실시형태에서는, 이 약학적 조성물은 구조식 I의 화합물을 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 또는 솔벤트 또는 염 용액인 조성물의 잔여물에 대해 중량비로 약 65%까지, 바람직하기로는 약 0.5 내지 약 40%, 보다 바람직하기로는 약 1 내지 약 20%, 가장 바람직하기로는 약 1 내지 약 10%를 포함한다.
여기서 사용된 것으로, 용어 "약학적으로 허용될 수 있는 담체" 또는 "희석제"는 American Pharmaceutical Association에 의해 1986년 10월에 공고된 "Handbook of Pharmaceutical Excipients"에 개시된 것에 한정되는 것은 아니지만, 허용되는 한도에서 참고로 여기에 합체되는 내용을 포함한다.
상기에서 정의된 구조식(1)의 화합물은 인간과 동물을 포함하는 포유동물에 경구로, 코로, 피하로, 폐로, 또는 국부영역으로 임상적으로 투여될 수 있다. 경구를 통한 투여는 가능한 통증 및 주사의 과민증을 회피하고 보다 편리하여 바람직하다. 바람직한 실시형태에서, 복용량은 단일 또는 분할 복용 투여일당 체중으로 약 0. 01 내지 약 200 mg/kg, 바람직하기로는 약 0.01 내지 약 100mg/kg, 보다 바람직하기로는 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이다. 그러나, 치료되는 개개인에 대한 최적의 복용량은 치료에 대해 반응할 수 있는 개인에 의해 결정되어, 일반적으로 초기에는 보다 적을 복용량이 되고 그리고 나서 그 후 가장 적절한 복용량은 증가하게 된다.
조작의 특별한 이론에 의한 의도 없이 환자에게 구조식(1)의 화합물의 투여는 당뇨병 및 환자의 글루코스 및 트리글리세라이드 준위를 낮춤에 의해 이와 연계된 합병증을 치료한다는 것으로 여겨진다. 이러한 이중적인 활성은, 예를 들어 타잎 2 당뇨병과 연계된 환경성 고혈당증 및 고트리글리세라이드증에 대한 환자에 도움이 될 것이다. 치료의 글루코스 저하 및 트리글리세라이드 저하 특성이 치료에 의해 달성될 수 있다면 또한 타잎 2 당뇨 환자와 연계된 합병증의 치료는 보다 유효하고 바람직하다고 여겨진다.
다음 실시예들은 본 발명의 특정한 설명으로서 제시된다. 그러나, 본 발명이 이들 제시된 실시예에 한정되는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 본 실시예 및 기타의 발명의 상세한 설명 부분에서의 모든 부 및 백분율은 달리 언급이 없는 한 중량비의 것이다.
더욱이, 특정 세트의 특성을 나타내는 것, 측정의 단위, 조건, 물리적 상태 또는 백분율과 같이 발명의 다양한 측면을 기술하고 청구하는 이후의 설명 및 구절에 있어서 재인용된 수의 범위는 여기서 참고로 문자 그대로 표현된 대로 포함하거나 그렇지 않으면 그렇게 재인용된 범위 내에서 포함된 영역 또는 수의 부분집합을 포함하는 그런 범위로 되는 수이다.
연계되어 또는 다양한 것에 대해 사용될 때 용어 "약"은 여기에 개시된 수 및 범위가 가변하고, 단일 값과 다르거나 영역 밖에 있는 온도, 농도, 양, 함량, 탄소 수, 및 특성을 사용하여 이 기술 분야의 전문가에 의해 본 발명의 실행이 바람직한 결과를 얻을 수 있는 것을 전달하기 위한 것이다.
실시예 1
2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
메탄올 (150 ml) 내 L-티로신 메틸 에스테르 (4.00 g, 20.51 mmol)의 용액에 1-벤조일아세톤 (3.66 g, 22.56 mmol)을 부가하고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 24시간 동안 환류한다. 용매는 진공하에서 증류된다. 잔사에 에탄올 (50 ml)이 부가되고, 그리고 나서 에탄올은 대기압에서 증발된다. 조 산물은 용리액으로 헥산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(6.80 g, 98%).
실시예 2
2-(l-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2.95 mmol)의 용액에 2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (1.00 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)이 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 반응혼합물은 여과하여 형성된 고체를 제거하고, 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류한다. 조 산물은 용리액으로 헥산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.22 g, 17%).
실시예 3
2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-[4-(2-카르바조일에톡시)-페닐]-프로피온 산 (화합물 CS023)의 제조
벤젠 (10 ml) 내에 2- (1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.22 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1.08 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)이 부가되고, 이 혼합물은 물로 수세된다(3 X30 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공 하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHCl3/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.05 g, 20%). C33H30N204에 대해 계산된 HRMS : 518.6123. 검출: 518.6125. C33H30N204에 대해 계산된 MA : C, 76.43% ; H, 5.83% ; N, 5.40%. 검출: C, 76.21% ; H, 5. 85%; N, 5.39%.
실시예 4
2-[l-메틸-3-옥소-3-(4-플루오로페닐)-프로페닐아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 의 제조
메탄올 (150 ml) 내 L-티로신 메틸 에스테르 (4.00 g, 20.51 mmol)의 용액에 1- (4-플루오로벤조일) 아세톤 (4.06 g, 22.56 mmol)을 부가하고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 24시간 동안 환류한다. 이 용매는 진공 하에서 증류된다. 잔사에 에탄올 (50 ml)이 부가되고, 그리고 나서 에탄올은 대기압하에서 증발된다. 조 산물은 용리액으로 헥산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(7. 03 g, 96%).
실시예 5
2-[l-메틸-3-옥소-3-(4-플루오로페닐)-프로페닐아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2.95 mmol)의 용액에 2-[1-메틸-3-옥소-3-(4-플루오로페닐)-프로페닐아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (1. 05 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)가 부가되고. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 반응 혼합물은 여과되어 형성된 고체가 제거되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 헥산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.37 g, 27%).
실시예 6
2-[1-메틸-3-옥소-3-(4-플루오로페닐)-프로페닐아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산의 제조
벤젠 (10 ml) 내에 2-[l-메틸-3-옥소-3-(4-플루오로페닐)-프로페닐아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.23 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1.08 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)이 부가되고, 이 혼합물은 물로 수세된다(3 x30 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHC13/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.06 g, 23%). C33H29FN204에 대해 계산된 HRMS : 536.6027. 검출: 536.6025. C33H29FN204에 대해 계산된 MA : C, 73.86% ; H, 5.45% ; N, 5.22%. 검출: C, 73.63% ; H, 5.46% ; N, 5.20%.
실시예 7
2-[l-메틸-3-옥소-3-(3-피리딜)-프로페닐아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
메탄올 (150 ml) 내 L-티로신 메틸 에스테르 (4.00 g, 20.51 mmol)의 용액에 1-니코티노일아세톤 (3. 68 g, 22. 56 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물는 은 가열하여 24시간 동안 환류한다. 이 용매는 진공하에서 증류된다. 잔사에 에탄올 (50 ml)이 부가되고, 그리고 나서 에탄올은 대기압하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 헥산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(5.51 g, 79%).
실시예 8
2-[1-메틸-3-옥소-3-(3-피리딜)-프로페닐아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2.95 mmol)의 용액에 2-[1-메틸-3-옥소-3-(3-피리딜)-프로페닐아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산메틸 에스테르 (1.00 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)가 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 반응 혼합물은 여과되어 형성된 고체가 제거되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 헥산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.20 g, 15%).
실시예 9
의 제조 2- [1-메틸-3-옥소-3- (3-피리딜)-프로페닐아미노]- 3- [4- (2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산
벤젠 (10 ml) 내 2-(l-메틸-3-옥소-3-(3-피리딜)-프로페닐아미노)-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.22 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1. 08 mmol)이 부가되고 , 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)이 부가되고, 이 혼합물은 물로 수세된다 (330 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHC13/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.04 g, 16%). C32H29N304에 대해 계산된 HRMS : 519.6001. 검출: 519.6003. C32H29N304에 대해 계산된 MA : C, 73.97% ; H, 5.63% ; N, 8.09%. 검출: C, 73.84% ; H, 5. 65% ; N, 8. 11%.
실시예 10
2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
아니졸 (1000 ml) 내2-벤조일시클로헥사논 (90.9 g, 0.45 mol), L-티로신 메틸 에스테르 (78.0 g, 0.40 mol)의 혼합물에 탄소 상 5% 팔라듐(20 g)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 2시간 동안 환류하면서, 얻어진 물은 딘-스타크 장치(Dean-Stark apparatus)에 의해 제거된다. 이 혼합물는 80℃로 냉각되고, Pd/C는 여과되고 아니졸로 수세된다(3X60 ml). 이 혼합물은 40℃로 냉각되고, 헥산 (1000 ml)부가되고 그리고 이 혼합물 -20℃에서 48시간 동안 유지된다. 고체는 여과되고 헥산으로 수세되어(5x200 ml) 조 2-((2-벤조일페닐)-아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르를 얻는다. 조 산물은 250ml의 메탄올과 혼합되고 30분 동안 환류된다. 0℃로 냉각 후, 산물이 여과되고 메탄올로 수세되고(2X50 ml), 그리고 진공하에서 건조되어 표제 화합물을 얻는다(60.2 g, 40.1%).
실시예 11
2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2.95 mmol)의 용액에 2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (1.11 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)이 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 이 반응 혼합물은 여괴되어 형성된 고체가 제거되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 헥산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0. 30 g, 21%).
실시예 12
2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산(화합물 CS0381)의 제조
벤젠 (10 ml) 내 2- ( (2-벤조일페닐) 아미노)-3- [4- (2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.24 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1. 08 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)이 부가되고, 그리고 이 혼합물은 물로 수세된다(3x30 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHCl3/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.06 g, 22%). C36H30N204에 대해 계산된 HRMS : 554.6453. 검출: 554. 6451. C36H30N204에 대해 계산된 MA : C, 77.96% ; H, 5.45% ; N, 5.05%. 검출: C, 77.83% ; H, 5.46% ; N, 5.07%.
실시예 13
2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
아니졸 (1000 ml) 내 2-(4-플루오로벤조일)시클로헥사논 (99.0 g, 0.45 mol), L-티로신 메틸 에스테르 (78.0 g, 0.40 mol)의 혼합물에 탄소 상 5% 팔라듐(20 g)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 2시간 동안 환류하고 수득된 물은 딘 스타크 장비(Dean-Stark apparatus)로 제거된다. 이 혼합물은 80℃로 냉각되고, 그리고 Pd/C는 여과되고 아니졸로 수세된다(3X60 ml). 이 혼합물은 40℃로 냉각되고, 핵산 (1000 ml)이 부가되고 그리고 이 혼합물은 -20℃로 48시간 동안 유지된다. 고상은 여과되고 핵산으로 수세되어(5x200 ml), 조 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르를 수득한다. 조 산물은 250 ml의 메탄올과 혼합되고 30분 동안 환류된다. 0℃로 냉각 후, 생성물은 여과되고 메탄올로 수세되고(2x50 ml), 그리고 진공하에 건조되어 표제 화합물을 얻는다(75.6 g, 48. 1%).
실시예 14
2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2. 95 mmol)의 용액에 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (1.16 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)이 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 이 반응 혼합물은 여과되어 형성된 고상이 제거되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 핵산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0. 56 g, 38%).
실시예 15
2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (화합물 CS038)의 제조
벤젠 (10 ml) 내 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.25 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1.08 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)이 부가되고, 그리고 이 혼합물은 물로 수세된다(3x30 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHC13/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.10 g, 36%). C36H29FN204에 대해 계산된 HRMS : 572.6357. 검출: 572.6354. C36H29FN204에 대해 계산된 MA : C, 75. 51% ; H, 5.11% ; N, 4.89%. 검출 : C, 75.83% ; H, 5.10% ; N, 4.90%.
실시예 16
2-((2-니코티노일페닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
아니졸 (1000 ml) 내 2-니코티노일시클로헥사논 (914.0 g, 0.45 mol), L-티로신 메틸 에스테르 (78.0 g, 0.40 mol)의 혼합물에 탄소 상 5% 팔라듐(20 g)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 2시간 동안 환류되고, 수득된 물은 딘 스타크 장비(Dean-Stark apparatus)로 제거된다. 이 혼합물은 80℃로 냉각되고, 그리고 Pd/C는 여과되고 아니졸로 수세된다(3X60 ml). 이 혼합물은 40℃로 냉각되고, 핵산 (1000 ml)이 부가되고 그리고 이 혼합물은 -20℃로 48시간 동안 유지된다. 고상은 여과되고 핵산으로 수세되어(5x200 ml), 조 2-((2-니코티노일페닐) 아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르를 수득한다. 조 산물은 250 ml의 메탄올과 혼합되고 30분 동안 환류된다. 0℃로 냉각 후, 생성물은 여과되고 메탄올로 수세되고(2x50 ml), 그리고 진공하에 건조되어 표제 화합물을 얻는다(58.6 g, 39.0%).
실시예 17
2-((2-니코티노일페닐)아미노)-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2.95 mmol)의 용액에 2-((2-니코티노일페닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (1.10 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)이 부가되고. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 이 반응 혼합물은 여과되어 형성된 고상이 제거되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 핵산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.40 g, 28.2%).
실시예 18
2-((2-니코티노일페닐)아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산의 제조
벤젠 (10 ml) 내 2-((2-니코티노일페닐)아미노)-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.24 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1. 08 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)이 부가되고, 그리고 이 혼합물는 물로 수세된다(3 x30 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHCl3/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.05 g, 18%). C35H29N304에 대해 계산된 HRMS : 555. 6331. 검출: 555.6329. C35H29N304에 대해 계산된 MA : C, 75.66% ; H, 5.26% ; N, 7.56%. 검출: C, 75.42% ; H, 5.27% ; N, 7.53%.
실시예 19
2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산의 스케일 업을 위한 제조공정
아세토니트릴 (5000 ml) 내 포타슘 카보네이트 (2 kg)의 용액에 2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (555g, 1.48 mol) 및 1,2-디브로모에탄 (1000 ml)이 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반된다. 교반 후, 이 반응 혼합물은 여과되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 핵산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르를 얻는다(442 g, 62%).
벤젠 (3000 ml) 내 2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (240 g, 0.49 mol) 및 카바졸 (82 g, 0.49 mol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (80 g) 및 40% NaOH 수성 용액 (105 g, 1.05 mol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 상등 유기층은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHC13/MeOH (8: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(78 g, 28.7%).
실시예 20
2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산의 스케일 업을 위한 제조공정
아세토니트릴 (5000 ml) 내 포타슘 카보네이트 (2 kg)의 용액에 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (581 g, 1.48 mol) 및 1, 2-디브로모에탄 (1000 ml)이 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반된다. 교반 후, 이 반응 혼합물은 여과되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 핵산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르를 얻는다(429 g, 58%).
벤젠 (3000 ml) 내 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (250 g, 0.50 mol) 및 카바졸 (83.5 g, 0.50 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (80 g) 및 40% NaOH 수성 용액 (108 g, 1.08 mol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 상부 유기층은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHCl3/MeOH (8: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(91.52 g, 32%).
실시예 21
2-[(2-(4-tert-부틸벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
아니졸 (1000 ml) 내 2-(4-tert-부틸벤조일)시클로헥사논 (116.1 g, 0.45 mol), L-티로신 메틸 에스테르 (78.0 g, 0.40 mol)의 혼합물에 탄소 상 5% 팔라듐(20 g)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 2시간 동안 환류되고, 수득된 물은 딘 스타크 장비(Dean-Stark apparatus)로 제거된다. 이 혼합물은 80℃로 냉각되고, 그리고 Pd/C는 여과되고 아니졸로 수세된다(3X60 ml). 이 혼합물은 40℃로 냉각되고, 핵산 (1000 ml)이 부가되고 그리고 이 혼합물은 -20℃로 48시간 동안 유지된다. 고상은 여과되고 핵산으로 수세되어(5x200 ml), 조 2-[(2-(4-tert-부틸벤조일)페닐)-아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르를 수득한다. 조 산물은 250 ml의 메탄올과 혼합되고 30분 동안 환류된다. 0℃로 냉각 후, 생성물은 여과되고 메탄올로 수세되고(2x50 ml), 그리고 진공하에 건조되어 표제 화합물을 얻는다(70.7 g, 41.0%).
실시예 22
2-[(2-(4-tert-부틸벤조일)페닐)아미노]-3- [4- (2-브로모에톡시)-페닐] -프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2.95 mmol)의 용액에 2-[(2-(4-tert-부틸벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (1.27 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)이 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 이 반응 혼합물은 여과되어 형성된 고상은 제거되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 핵산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.67 g, 42%).
실시예 23
2-[(2-(4-tert-부틸벤조일)페닐)아미노]-3- [4- (2-카르바조릴에톡시)-페닐] -프로피온 산 (Lab code CS0130090)의 제조
벤젠 (10 ml) 내 2-[(2-(4-tert-부틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.26 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1.08 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)이 부가되고, 이 혼합물는 물로 수세된다 (3x30 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHC13/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.14 g, 47%). C40H38N204에 대해 계산된 HRMS : 610.7496. 검출: 610.7493. C40H38N204에 대해 계산된 MA : C, 78.66% ; H, 6.27% ; N, 4.59%. 검출: C, 78.85% ; H, 6.24% ; N, 4.61%.
실시예 24
2-[(2-(4-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
아니졸 (1000 ml) 내 2-(4-메틸벤조일)시클로헥사논 (97.2 g, 0.45 mol), L-티로신 메틸 에스테르 (78.0 g, 0.40 mol)의 혼합물에 탄소 상 5% 팔라듐(20 g)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물는 은 가열하여 2시간 동안 환류되고, 수득된 물은 딘 스타크 장비(Dean-Stark apparatus)로 제거된다.한다. 이 혼합물은 80℃로 냉각되고, 그리고 Pd/C는 여과되고 아니졸로 수세된다(3X60 ml). 이 혼합물은 40℃로 냉각되고, 핵산 (1000 ml)이 부가되고 그리고 이 혼합물은 -20℃로 48시간 동안 유지된다. 고상은 여과되고 핵산으로 수세되어(5x200 ml), 조 2-[(2-(4-메틸 벤조일)페닐)-아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르를 수득한다. 조 산물은 250 ml의 메탄올과 혼합되고 30분 동안 환류된다. 0℃로 냉각 후, 생성물은 여과되고 메탄올로 수세되고(2x50 ml), 그리고 진공하에 건조되어 표제 화합물을 얻는다(59.1 g, 38%).
실시예 25
2-[(2-(4-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2.95 mmol)의 용액에 2-[(2-(4-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르 (1.15 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)이 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 냉각 후, 이 반응 혼합물은 여과되어 형성된 고상은 제거되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 핵산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0. 78 g, 53%).
실시예 26
2-[(2-(4-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (Lab code CS0130080)의 제조
벤젠 (10 ml) 내 2-[(2-(4-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.24 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1.08 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)부가되고, 그리고 이 혼합물는 물로 수세된다(3x30 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHC13/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0. 15g, 54%). C37H32N204에 대해 계산된 HRMS : 568.6692. 검출: 568.6693. C37H32N204에 대해 계산된 MA : C, 78.15% ; H, 5.67% ; N, 4.93%. 검출: C, 78.36% ; H, 5.64% ; N, 4.91%.
실시예 27
2-[(2-(2-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
아니졸 (1000 ml) 내 2-(2-메틸벤조일) 시클로헥사논 (97.2 g, 0.45 mol), L-티로신 메틸 에스테르 (78.0 g, 0.40 mol)의 혼합물에 탄소 상 5% 팔라듐(20 g) 이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 2시간 동안 환류되고, 수득된 물은 딘 스타크 장비(Dean-Stark apparatus)로 제거된다.한다. 이 혼합물은 80℃로 냉각되고, 그리고 Pd/C는 여과되고 아니졸로 수세된다(3X60 ml). 이 혼합물은 40℃로 냉각되고, 핵산 (1000 ml)이 부가되고 그리고 이 혼합물은 -20℃로 48시간 동안 유지된다. 고상은 여과되고 핵산으로 수세되어(5x200 ml), 조 2-[(2-(2-메틸 벤조일)페닐)-아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르를 수득한다. 조 산물은 250 ml의 메탄올과 혼합되고 30분 동안 환류된다. 0℃로 냉각 후, 생성물은 여과되고 메탄올로 수세되고(2x50 ml), 그리고 진공하에 건조되어 표제 화합물을 얻는다(52.9 g, 34%).
실시예 28
2-[(2-(2-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르의 제조
에탄올 (20 ml) 내 수산화칼륨 (0.17 g, 2.95 mmol)의 용액에 2-[(2-(2-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-(4-하이드록시페닐)-프로피온 산 메틸 에스테르(1.15 g, 2.95 mmol) 및 1,2-디브로모에탄 (5.54 g, 29.50 mmol)이 부가된다. 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 8시간 동안 환류한다. 8 hours. 냉각 후, 반응 혼합물은 여과하여 형성된 고상이 제거되고 그리고 나서 여액은 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 핵산/EtOAc (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(0.83 g, 57%).
실시예 29
2-[(2-(2-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (Lab code CS01300110)의 제조
벤젠 (10 ml) 내 2-[(2-(2-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-브로모에톡시)-페닐]-프로피온 산 메틸 에스테르 (0.24 g, 0.49 mmol) 및 카바졸 (0.082 g, 0.49 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모니움 브로마이드 (0.08 g) 및 50% NaOH 수성 용액 (0.084 g, 1.08 mmol)이 부가되고, 그리고 나서 이 혼합물은 가열하여 10시간 동안 환류한다. 냉각 후, 벤젠 (30ml)이 부가되고, 그리고 이 혼합물는 물로 수세된다 (3x30 ml). 그리고 나서 이 용매는 진공하에서 증류된다. 조 산물은 용리액으로 CHCl3/MeOH (4: 1)를 사용한 실리카 크로마토그라피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻는다(O. 11 g, 39%). C37H32N204에 대해 계산된 HRMS : 568.6692. 검출: 568.6689. C37H32N204에 대해 계산된 MA : C, 78.15% ; H, 5.67% ; N, 4.93%. 검출: C, 77.96% ; H, 5.68% ; N, 4.90%.
실시예 30
화합물 2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (화합물 CS-023), 2-((2-벤조일페닐)아미노) -3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (CS-0381), 및 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (CS-03 8)의 실시예는 생체외에서 RXR/PPAR알파 헤테로다이머 어고니스트로서 작용한다. 도 1 참고.
지시된 화합물에 의한 RXR/PPAR알파 헤테로다이머의 활성은 루시퍼라제 레포터 어세이(luciferase reporter assay)에 의해 측정된다. 간단하게, 완전한 길이 PPAR알파가 HepG2 세포로 부터 올리고뉴클레오티드 프라이머 (5'-acgtgcttcctgcttcataga-3' (SEQ ID NO : 1) 및 5'- cctgagattagccacctccc-3' (SEQ ID NO : 2)를 사용하여 PCR에 의해 클론된다. 증폭된 cDNA는 발현벡터에 클론되어 시퀀스된다. 리셉터는 pHD (X3) Luc 벡터(vector) 내에 루시퍼라제 유전자의 업스트림으로 PPAR 리스폰스 엘리먼트(5'-gatcctctcctttgacctattgaactattacctacatttga-3' (SEQ ID NO : 3))의 세 카피를 포함하는 어닐링된 올리고뉴클레오타드의 삽입에 의하여 구성된다. CV-1 세포는 리셉터 컨스트럭트와 함께 RXR 및 PPAR알파 발현 벡터로 96-웰 플레이트에 도입된다. 세포는 도입 후 세포는 탈지 혈청을 포함하는 배지에서 24시간 동안 배양되고 그리고 나서 DMSO에 용해된 시험 화합물 및 양성 대조군 WY (WY14643)이 부가된다. 배양 배지(200 ul)에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이다. 세포는 상술한 바와 같이 24시간 동안 다른 농도에서 다른 화합물로 처리되어 플레이터 판독기에서 루시퍼라제 어세이된다(Fluoroscan, Thermo Life Sciences).
실시예 31
화합물 2-(l-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (화합물 CS-023), 2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (CS-0381), 및 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐) 아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (CS-038)의 실시예는 생체외에서 RXR/PPAR감마 헤테로다이머 어고니스트로서 작용한다. 도 2 참고.
RXR/PPAR감마 헤테로다이머의 활성은 루시퍼라제 레포터 어세이(luciferase reporter assay)에 의해 측정된다. 간단하게, 완전한 길이 PPAR감마가 지방조직으로 부터 올리고뉴클레오티드 프라이머 (5'-ggggtacctgcttcagcagcgtgttcga-3' (SEQ ID NO : 4) 및 5'-gctctagatgttggcagtggctcaggac-3' (SEQ ID NO: 5))를 사용하여 PCR에 의해 클론된다. 증폭된 cDNA는 발현벡터에 클론되어 시퀀스된다. 리셉터는 루시퍼라제 유전자의 업스트림으로 PPAR 리스폰스 엘리먼트(5'-cgcgttcctttccgaacgtgacctttgtcctggtccccttttgct-3' (SEQ ID NO : 6) )의 1 카피를 포함하는 어닐링된 올리고뉴클레오타드의 삽입에 의하여 구성된다. CV-1 세포는 리셉터 컨스트럭트와 함께 RXR 및 PPAR감마 발현 벡터로 96-웰 플레이트에 도입된다. 세포는 도입 후 세포는 탈지 혈청을 포함하는 배지에서 24시간 동안 배양되고 그리고 나서 DMSO에 용해된 시험 화합물 및 양성 대조군 Ros (Rosiglitazone)가 부가된다. 배양 배지(200 ul)에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이다. 세포는 상술한 바와 같이 24시간 동안 다른 농도에서 다른 화합물로 처리되어 플레이터 판독기에서 루시퍼라제 어세이된다(Fluoroscan, Thermo Life Sciences).
실시예 32
화합물 2-(l-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (화합물 CS-023), 2-((2-벤조일페닐)아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (CS-0381), 및 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐) 아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산의 실시예는 생체외에서 RXR/PPAR델타 헤테로다이머 어고니스트로서 작용한다. 도 3 참고.
RXR/PPAR 델타 헤테로다이머의 활성은 루시퍼라제 레포터 어세이(luciferase reporter assay)에 의해 측정된다. 간단하게, 완전한 길이 PPAR 델타가 지방조직으로 부터 올리고뉴클레오티드 프라이머 (5'-ggggtacctgcttcagcagcgtgttcga-3' (SEQ ID NO : 4) 및 5'-gctctagatgttggcagtggctcaggac-3' (SEQ ID NO: 5))를 사용하여 PCR에 의해 클론된다. 증폭된 cDNA는 발현벡터에 클론되어 시퀀스된다. 리셉터는 루시퍼라제 유전자의 업스트림으로 PPAR 리스폰스 엘리먼트(5'-cgcgttcctttccgaacgtgacctttgtcctggtccccttttgct-3' (SEQ ID NO : 6) )의 1 카피를 포함하는 어닐링된 올리고뉴클레오타드의 삽입에 의하여 구성된다. CV-1 세포는 리셉터 컨스트럭트와 함께 RXR 및 PPAR 델타 발현 벡터로 96-웰 플레이트에 도입된다. 세포는 도입 후 세포는 탈지 혈청을 포함하는 배지에서 24시간 동안 배양되고 그리고 나서 DMSO에 용해된 시험 화합물 및 양성 대조군 2-Bro (2-Bromohexadecanoic acid)Ros (Rosiglitazone)가 부가된다. 배양 배지(200 ul)에서 DMSO의 최종 농도는 0.5%이다. 세포는 상술한 바와 같이 24시간 동안 다른 농도에서 다른 화합물로 처리되어 플레이터 판독기에서 루시퍼라제 어세이된다(Fluoroscan, Thermo Life Sciences).
실시예 33
화합물 2-[(2-(4-메틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (Lab code CS0130080), 및 2-[(2-(4-tert-부틸벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (Lab code CS0130090)의 실시예는 생체외에서 RXR/PPAR 헤테로다이머 어고니스트로서 작용한다. 도 4참고 (RXR/PPAR알파), 도 5참고 (RXR/PPAR감마), 및 도 6참고 (RXR/PPAR델타).
실시예 34
화합물 2-(1-메틸-3-옥소-3-페닐-프로페닐아미노)-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (화합물 CS-023, 첨부도면에서 CS-98로 명명), 및 2-[(2- (4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (30mg/kg/bw에서 CS-038 및 4mg/kg/bw에서 Rosiglitazone)의 실시예는 db/db 마우스에서 혈당 준위를 낮춘다(동물 수 =10). 도 7참고.
실시예 35
화합물 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (CS-038)에 의한 실험 비만 렛트의 처리는 인슐린 내성 실험에 있어서 약물 처리 13일 후 인슐린 민감성을 증가하였다(첨부 도면에서 mg/kg/체중(bw)으로 나타난 복용량, Ros는 4mg/kg/bw에서의 Rosiglitazone을 의미하고, CS-4는 4mg/kg/bw에서 CS-038를 의미하고 그리고 CS-30은 30mg/kg/bw에서 CS-038을 의미함; Norma은 야윈 렛트; Control는 비만 렛트를 의미하고 그리고 모든 처리는 비만 렛트에서 수행됨; 동물 수 =10). 도 8참고.
실시예 36
화합물 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)-페닐]-프로피온 산 (CS-038)에 의한 실험 비만 렛트의 처리의 실험은 경구 글루코스내성 실험에 있어서 약물 처리 13일 후 글루코스 내성을 증가하였다(첨부 도면에서 mg/kg/체중(bw)으로 나타난 복용량, Ros는 4mg/kg/bw에서의 Rosiglitazone을 의미하고, CS-4는 4mg/kg/bw에서 CS-038를 의미하고 그리고 CS-30은 30mg/kg/bw에서 CS-038을 의미함; Norma은 야윈 렛트; Control는 비만 렛트를 의미하고 그리고 모든 처리는 비만 렛트에서 수행됨; 동물 수 =10). 도 9참고.
실시예 37
화합물 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)- 페닐]-프로피온 산 (CS-038)에 의한 실험 비만 렛트 모델의 처리는 약물 처리 13일 후 혈액 트리글리세라이드를 낮춘다(첨부 도면에서 mg/kg/체중(bw)으로 나타난 복용량; Norma은 야윈 렛트; Control는 비만 렛트를 의미하고 그리고 모든 처리는 비만 렛트에서 수행됨; 동물 수 =10).
동물군 복용량(mg/kg) 트리글리세라이드(mg/dl) 콜레스테롤(mg/dl)
정상 - 149±39.8* 73.1±7.8**
대조군 - 233.9±101.6 109.4±26.7
CS038 4 150.3±52.1* 98.4±29.4
CS038 30 143.2±61.8* 86.6±37.7
Ros 4 273.3±87.4 112.7±25.5
정상군과 비교: *P<0. 05, **P<0. 01
실시예 38
화합물 2-[(2-(4-플루오로벤조일)페닐)아미노]-3-[4-(2-카르바조릴에톡시)- 페닐]-프로피온 산 (CS-038)에 의한 실험 비만 렛트 모델의 처리는 약물 처리 15일 후 체중 및 복부 지방의 증가가 유발되지 않았다(첨부 도면에서 mg/kg/체중(bw)으로 나타난 복용량; Control는 비만 렛트이고 그리고 모든 처리는 비만 렛트에서 수행됨; 동물 수 =10).
동물군 복용량(mg/kg) 체중(g) 복부지방무게(g)
0일 6일 9일 15일
Con - 576.5±138.0 569.4±142.1 568.5±145.3 562.7±136.5 60.4±21.0
CS038 4 591.5±130.0 580.8±130.2 575.2±130.6 569.4±122.9 55.8±16.8
CS038 30 580.5±134.9 586.1±143.2 586.5±144.2 578.3±176.8 56.6±21.1
Ros 4 594.9±169.3 604.5±181.4 601.6±183.9 596.4±176.8 63.1±31.4
상기 상세한 설명에서 언급된 모든 공보 및 특허는 참고로 합체된다. 본 발명의 상술된 조성물 및 방법의 다양한 개사 및 변형은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 이 분야의 통상인에게 명백할 것이다. 비록 본 발명이 특정의 바람직한 실시형태와 관련하여 기술되었으나, 청구된 바와 같은 본 발명은 이런 특정한 실시형태에 한정되지 않는 것이다. 실제로 이 기술 분야 또는 관련 분야의 통상인에게 자명한 발명을 수행하기 위한 상술된 조성물 및 모드의 다양한 개사가 다음 청구항의 범위 내에서 이루어질 것이다.

Claims (28)

  1. 다음 구조식 I의 화합물
    (I)
    여기서, X 및 N을 포함하는 고리에 융합된 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 5-6 원소의 환식 고리로, 임의적으로 산소, 황 또는 질소 원자에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 그리고 임의적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 치환될 수 있고; 고리 A 및 고리 B는 포화되거나 또는 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함하거나 또는 방향족일 수 있고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O, S, 또는 NR6 이고 여기서 R6은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴임;
    R1 은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고; R4 및 R5는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알실, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 임의적으로 로 치환된 5 또는 6원소의 고리를 형성할 수 있고;
    Alkl은 Cl-6알킬렌이고;
    Alk2는 Cl-2알킬렌이고;
    Arl은 아릴렌, 헤테로 아릴렌, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 이가의 헤테로사이클 기이고,
    Ar2는 비치환, 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, C1-6알콕실 또는 아릴로 치환된 아릴 기; 헤테로 아릴, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 헤테로사이클 기이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    여기서, 고리 A는 6원소의 방향족 고리이고;
    고리 B는 6원소의 방향족 고리이고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
    Rl은 H 또는 알킬이고;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R3은 H 또는 알킬이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 알킬이고;
    Alkl은 C2-3알킬렌이고;
    Alk2는 Cl-2알킬렌이고;
    Arl은 아릴렌 기이고;
    Ar2는 치환된 아릴 기인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    여기서, 고리 A는 6 원소의 방향족 고리이고;
    고리 B는 6 원소의 방향족 고리이고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
    Rl는 H 또는 알킬이고;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R3는 H 또는 알킬이고;
    R4 및 R5는 6 원소의 방향족 고리를 형성하고;
    Alk1은 C2-3알킬렌이고;
    Alk2는 C1-2알킬렌이고 ;
    Arl는 6 원소의 방향족 고리이고;
    Ar2는 치환된 아릴 기인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    여기서, 고리 A는 벤젠 고리이고;
    고리 B는 벤젠 고리이고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
    Rl는 H이고;
    R2는 H이고;
    R3는 H이고;
    R4는 메틸이고; R5는 H이고;
    Alk1는 CH2CH2이고;
    Alk2는 CH2이고;
    Arl는 벤젠 고리이고;
    Ar2는 비치환 또는, 하나 또는 그 이상의 불소로 치환된 벤젠 고리인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    여기서, 고리 A는 벤젠 고리이고;
    고리 B는 벤젠 고리이고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
    R1은 H이고;
    R2는 H이고;
    R3는 H이고;
    R4 및 R5는 벤젠 고리를 형성하고;
    Alkl는 CH2CH2이고;
    Alk2는 CH2이고;
    Arl는 벤젠 고리이고;
    Ar2는 비치환 또는, 하나 또는 그 이상의 불소로 치환된 벤젠 고리인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    여기서, 고리 A는 벤젠 고리이고;
    고리 B는 벤젠 고리이고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
    R1는 H이고;
    R2는 H이고;
    R3는 H이고;
    R4는 메틸이고;
    R5는 H이고;
    Alkl는 CH2CH2이고;
    Alk2는 CH2이고;
    Arl는 벤젠 고리이고;
    Ar2는 비치환 또는, 하나 또는 그 이상의 할로겐으로 치환된 피리딘 고리인 화합물.
  7. 제 1항에 있어서,
    여기서, 고리 A는 벤젠 고리이고;
    고리 B는 벤젠 고리이고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O 또는 S이고;
    R1는 H이고;
    R2는 H이고;
    R3는 H이고;
    R4 및 R5는 벤젠 고리를 형성하고;
    Alkl는 CH2CH2이고;
    Alk2는 CH2이고;
    Arl는 벤젠 고리이고;
    Ar2는 비치환 또는, 하나 또는 그 이상의 불소로 치환된 피리딘 고리인 화합물.
  8. a) 화합물 1과 D-디케톤 2 사이에 축합반응을 시작하여 비닐형 아미드 유사화합물 3을 얻는 단계;
    b) 3의 O-알킬화반응을 수행하여 화합물 4를 얻는 단계;
    c) 4의 N-알킬화반응을 수행하여 치환된 아릴알카노 산 유도체 6을 얻는 단계;
    를 포함하는
    다음 구조식 I의 화합물;
    (I)
    여기서, X 및 N을 포함하는 고리에 융합된 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 5-6 원소의 환식 고리로, 임의적으로 산소, 황 또는 질소 원자에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 그리고 임의적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 치환될 수 있고; 고리 A 및 고리 B는 포화되거나 또는 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함하거나 또는 방향족일 수 있고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O, S, 또는 NR6 이고 여기서 R6은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴임;
    R1 은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고; R4 및 R5는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알실, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 임의적으로 로 치환된 5 또는 6원소의 고리를 형성할 수 있고;
    Alkl은 Cl-6알킬렌이고;
    Alk2는 Cl-2알킬렌이고;
    Arl은 아릴렌, 헤테로 아릴렌, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 이가의 헤테로사이클 기이고,
    Ar2는 비치환, 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, C1-6알콕실 또는 아릴로 치환된 아릴 기; 헤테로 아릴렌, 또는 비치환되거나 하나 또는 그 이상의 할로겐, C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 이가의 헤테로사이클 기임,
    이들의 입체 이성체(stereoisomer), 거울상 이성질체(enantiomer), 경상이성체(diastereomer), 수화물 또는 약학적으로 허용될 수 있는 염의 제조 방법.
  9. 제 8항에 있어서, (a) 축합반응은 에탄올 내에서 환류온도에서 수행되고; (b) O-알킬화반응은 3을 KOH 및 디브로모알칸으로 에탄올에서 처리함에 의해 이루어지고; (c) N-알킬화반응은 테트라부틸 암모니움 브로마이드의 존재하에 화합물 4를 NaOH 및 화합물 5로 처리함에 의해 달성되는 방법.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 화합물는 RXR/PPAR알파, RXR/PPAR감마, 및 RXR/PPAR델타 헤테로다이머를 활성화하는 PPAR 광범위 어고니스트인 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 화합물는 RXR/PPAR알파, RXR/PPAR감마, 및 RXR/PPAR델타 헤테로다이머를 다른 정도로 활성화하는 부분적 PPAR 광범위 어고니스트인 화합물.
  12. 적어도 하나의 약학적으로 허용될 수 있는 담체 또는 희석제를 갖는 청구항 1에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 유효량으로 포함하는 핵 수용체 활성화용 약학적 조성물.
  13. 제 11항에 있어서, 핵 수용체는 레티노이드 X 리셉터(Retinoid X Receptors; RXR) 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 리셉터(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors; PPAR)를 포함하는 약학적 조성물.
  14. 약 0.05 내지 약 200 mg의 화합물을 포함하는 단위 복용량 형식의 청구항 12의 약학적 조성물.
  15. 약 0.1 내지 약 100 mg의 화합물을 포함하는 단위 복용량 형식의 청구항 14의 약학적 조성물.
  16. 경구, 비강, 피하, 폐 또는 비경구 경로에 의한 투여에 적절한 청구항 12의 약학적 조성물.
  17. 다음 구조식 I의 화합물을 그 요구되는 대상에 유효성분으로 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 핵 수용체에 매개된 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
    (I)
    여기서, X 및 N을 포함하는 고리에 융합된 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 5-6 원소의 환식 고리로, 임의적으로 산소, 황 또는 질소 원자에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 그리고 임의적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 치환될 수 있고; 고리 A 및 고리 B는 포화되거나 또는 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함하거나 또는 방향족일 수 있고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O, S, 또는 NR6 이고 여기서 R6은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴임;
    R1 은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고; R4 및 R5는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알실, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 임의적으로 로 치환된 5 또는 6원소의 고리를 형성할 수 있고;
    Alkl은 Cl-6알킬렌이고;
    Alk2는 Cl-2알킬렌이고;
    Arl은 아릴렌, 헤테로 아릴렌, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 이가의 헤테로사이클 기이고,
    Ar2는 비치환, 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, C1-6알콕실 또는 아릴로 치환된 아릴 기; 헤테로 아릴, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 헤테로사이클 기이다.
  18. 제 17항에 있어서, 핵 수용체는 레티노이드 X 리셉터(Retinoid X Receptors; RXR) 및 퍼옥시좀 증식자-활성화 리셉터(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors; PPAR)를 포함하는 방법.
  19. 다음 구조식 I의 화합물을 그 요구되는 대상에 유효성분으로 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 핵 수용체의 감소된 활성에 매개된 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
    (I)
    여기서, X 및 N을 포함하는 고리에 융합된 고리 A 및 고리 B는 각각 독립적으로 5-6 원소의 환식 고리로, 임의적으로 산소, 황 또는 질소 원자에서 선택된 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 그리고 임의적으로 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 치환될 수 있고; 고리 A 및 고리 B는 포화되거나 또는 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함하거나 또는 방향족일 수 있고;
    X는 원자가 결합, CH2CH2, CH=CH, O, S, 또는 NR6 이고 여기서 R6은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴임;
    R1 은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고;
    R2는 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이크릴, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, OH, 할로겐, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노이고; R4 및 R5는 하나 또는 그 이상의 할로겐, 하이드록시, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알케니닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 아르알콕시알실, 하이드록시알킬, 티오알킬, 헤테로사이크릴, 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 또는 아르알킬아미노로 임의적으로 로 치환된 5 또는 6원소의 고리를 형성할 수 있고;
    Alkl은 Cl-6알킬렌이고;
    Alk2는 Cl-2알킬렌이고;
    Arl은 아릴렌, 헤테로 아릴렌, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 이가의 헤테로사이클 기이고,
    Ar2는 비치환, 하나 또는 그 이상의 할로겐, Cl-6알킬, 아미노, 하이드록시, C1-6알콕실 또는 아릴로 치환된 아릴 기; 헤테로 아릴, 또는 하나 또는 그 이상의 할로겐, C1-6알킬, 아미노, 하이드록시, Cl-6알콕실 또는 아릴로 임의적으로 치환된 헤테로사이클 기이다.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 증상은 타잎 1 당뇨병, 타잎 2 당뇨병, 저지질증, 심드롬 X, 심혈관질환, 아테롬성 동맥경화증, 고콜레스테롤증 및 비만으로 구성된 군에서 선택된 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 화합물의 유효량은 일일당 약 0.05 내지 약 200mg/kg의 범위인 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 화합물의 유효량은 일일당 약 0.1 내지 약 100mg/kg의 범위인 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 화합물의 유효량은 일일당 약 0.1 내지 약 50mg/kg의 범위인 방법.
  24. 제 19항에 있어서, 동일한 복용형태로 경구로, 별도의 경구 복용형태로 또는 주사로 복용될 수 있는 저지질증제, 지질저하제제, 지질조절제, 항당뇨제제, 항비만제제, 항고혈압제제, 및 혈소판 응집저해제로 구성된 군에서 선택된 적어도 하나의 제제와 조합한 유효량의 화합물을 그 요구되는 대상에 투여하는 것을 포함하는 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 저지질증제 또는 지질저하제제 또는 지질조절제는 적어도 하나의 MTP 저해제(inhibitor), HMG CoA 리덕타제 저해제(reductase inhibitor), 스쿠알렌 합성제 저해제(squalene synthetase inhibitor), 피브린산 유도체(fibric acid derivative), ACAT 저해제, 리폭시게나제(lipoxygenase) 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 회장(ileal) Na+/담즙산 코트랜스포터(cotransporter) 저해제, LDL 리셉터 활성의 엎레귤레이터(upregulator), 담즙산 스퀘스트런트(bile acid sequestrant), 및 니코틴산(nicotinic acid) 또는 이들의 유도체로 구성된 군에서 선택된 것인 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 적어도 하나의 항당뇨제제는 인슐린 분비촉진제(an insulin secretagogue), 인슐린 민감제(insulin sensitizer), 비구아나이드(biguanide), 술포닐 우레아(sulfonyl urea), 글루코시다제 저해제, PPAR y 부분적 어고니스트 또는 안타고니스트, 티아조리딘디온(thiazolidinedione), P2 저해제, 디펩티딜 펩티다제(dipeptidyl peptidase) IV (DP4) 저해제, SGLT2 저해제, 메그리티나이드(meglitinide), 인슐린 및 글루카곤-형 펩티드-1 (GLP-1)로 구성된 군에서 선택된 것인 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  27. 제 24항에 있어서, 적어도 하나의 제제는 항비만제, 베타 3 아드레날린 어고니스트, 리파제 저해제, 세로토닌(및 도파민) 리업테이크 저해제, P2 저해제, 티로이드 리셉터 어고니스트, 및 식용감퇴제로 구성된 군에서 선택된 것인 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
  28. 제 24항에 있어서, 적어도 하나의 항고혈압제제는 ACE 저해제, 안지오텐신 II 리셉터 안타고니스트, NEP/ACE 저해제, 칼슘 채널 블록커(calcium channel blocker), β-아드레날린 블록커 및 이뇨제로 구성된 군에서 선택된 것인 증상을 치료 또는 예방하는 방법.
KR1020057008310A 2002-11-26 2003-11-21 유효한 항고혈당증 및 항고지질증 활성을 갖는 ｐｐａｒ광범위 어고니스트로서 치환 아릴알카노 산 유도체 KR20050075386A (ko)

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