KR20050072620A - 수화젤레이터로 사용되는 2'-데옥시우리딘 유도체 - Google Patents

수화젤레이터로 사용되는 2'-데옥시우리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수화젤레이터로 사용되는 하기 화학식 1의 2'-데옥시우리딘 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 2'-데옥시우리딘 유도체는 분자량이 낮은 저분자 화합물로서 생체 이용에 적합하고, 낮은 농도에서도 젤을 형성하며 열에 매우 안정하므로, 약물 전달 물질로서 유용하게 이용될 수 있다.
<화학식 1>
상기 식에서,
R은 치환되거나 치환되지 않은 벤질이다.

Description

수화젤레이터로 사용되는 2'-데옥시우리딘 유도체{2'-DEOXYURIDINE DERIVATIVES USED AS HYDROGELATOR}
본 발명은 수화젤레이터인 뉴클레오시드계 화합물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 열에 안정하고 생체 이용에 적합한 수화젤 제조에 이용되는 신규한 2'-데옥시우리딘 유도체에 관한 것이다.
젤(gel)은 계 내에서 적어도 두 개 이상의 구성요소가 분리되어 있는 연속된 상으로 이루어져 있는 묽은 혼합물로 정의된다. 젤은 생체 내에서 각막, 유리체, 연결조직, 및 신장과 혈관의 기저막 등을 이루고 있다.
젤은 그물망 구조(network structure)를 이루는 상호작용의 종류에 따라 화학적 젤과 물리적 젤로 분류될 수 있다.
먼저 화학적 젤은 삼차원적인 그물망 구조가 교차 공유결합으로 이루어져 있으며, 그 예로는 수용액 상태에서 젤을 형성하는 수화젤(hydrogel) 및 가교-중합체(cross-polymer) 젤이 있다. 화학적 젤은 구성요소에 따라 성격은 다르지만, 공통적으로 젤 형성에 있어 비가역적인 특성을 가지고 있고, 이러한 젤은 pH, 온도, 빛 등의 자극의 변화에 따라 가역적으로 부피가 변화하는 특성을 가지고 있다. 이러한 특성 때문에 화학적 젤은 약물전달 체계, 형상 기억 소자, 화학적 센서 등으로 응용될 수 있다(Kataoka, K., et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 12694; Miyata, T., et al., Nature, 1999, 399, 766; Hu, Z., et al, Science, 1995, 269, 525; 및 Holtz, J. H., et al., Nature, 1997, 389, 829).
반면에 물리적 젤은 삼차원적인 그물망 구조가 수소결합, π-π쌓기(π-πstacking), 반데르발스 상호작용, 용매 배척 효과(solvophobic effect) 등과 같은 분자간의 비공유 결합으로 이루어져 있으며, 대표적인 예로는 유기젤(organogel)이 있다. 물리적 젤은 일반적으로 온도 변화에 따라 젤과 졸의 가역적인 상태변화가 가능하다(Esch, J. H., et al., Angew. Chem., Int. Ed. Eng., 2000, 39, 2263). 또한 화학적 젤에 비해 상대적으로 약한 안정성을 가진다.
또한 젤은 주위를 둘러싼 환경에 따라 분류될 수도 있는데, 수용액 하에서 젤을 형성하는 경우를 수화젤(hydrogel)이라 하고, 유기 용매하에서 젤을 형성하는 경우를 유기젤(organogel)이라고 한다.
수화젤의 대부분을 차지하는 고분자젤은 pH, 온도, 빛 등의 자극의 변화에 젤의 부피가 변화하는 특성을 가지고 있다. 이런 자극들이 없어지면 수화젤은 다시 원래의 부피로 복원되게 된다. 이러한 특성을 기초로 하여 수화젤의 다양한 응용이 발표되고 있다.
카타오카 등(Kataoka, et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 12694)은 글루코오스의 농도에 따라 부피가 변화하는 수화젤을 합성하였다. 이들은 페닐보론산이 글루코오스와 공유결합을 한다는 것에 기초하여 폴리-(N-이소프로필아크릴아마이드)의 뼈대에 페닐보론산기가 치환된 고분자 젤을 합성하였다. 또한 미야타 등(Miyata, T., et al., Nature, 1999, 399, 766)은 거대 분자인 단백질, 특히 특정 항원에 반응하여 부피가 팽창하는 고분자 수화젤을 보고하였다. 이러한 수화젤은, 생화학 물질에 의해 유발되는 질병의 경우에 그 물질에만 반응하는 약물을 젤 안에 저장하거나, 특정 항원에 의해서 유발되는 질병들의 경우에 그 항원에 반응하는 항체를 젤 안에 저장함으로써, 약물 전달 물질로서 이용될 수 있음을 보여주고 있다. 또한 그 이외에 형상 기억 수화젤도 발표되었는데, 이는 인조 근육 등에 응용이 가능하다.
그러나, 상기 수화젤은 모두 고분자 물질로 이루어진 것으로, 생체 응용에 어려움이 있다.
쉬미즈 등(Toshimi Shimizu, et al. Chem. Mater. 2002, 14, 3047)은 수화젤레이터(hydrogelator)로 사용하기 위해서 뉴클레오티드를 골격으로 하는 화합물을 합성하였는데, 이러한 화합물은 두개의 3'-인산화된 티미딘이 긴 올리고메틸렌 스페이서(long oligomethylene spacer)로 연결되어 있다. 그러나, 상기 뉴클레오티드를 골격으로 하는 화합물에 의하여 형성되는 수화젤은 인산화된 부분으로 인하여 pH에 따라 젤의 형성 여부가 결정되므로 그 안정성에 문제점이 있다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 목적은 생체 이용에 적합한 분자량이 낮은 저분자 화합물로서, 낮은 농도에서도 젤을 형성하고, 열에 매우 안정하며 약물 전달 물질로서 유용하게 사용될 수 있는 신규한 2'-데옥시우리딘 유도체, 이의 제조방법 및 상기 유도체로 제조된 수화젤을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명은 수화젤레이터로 사용되는 하기 화학식 1의 2'-데옥시우리딘 유도체, 이의 제조방법 및 상기 유도체로 제조된 수화젤을 제공한다:
상기 식에서,
R은 치환되거나 치환되지 않은 벤질이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 수화젤레이터로 사용되는 하기 화학식 1의 2'-데옥시우리딘 유도체를 제공한다:
<화학식 1>
상기 식에서,
R은 치환되거나 치환되지 않은 벤질이다.
바람직하게, R은 벤질 또는 C1-6알킬벤질이고, 더욱 바람직하게는 o-메틸벤질, m-메틸벤질, p-메틸벤질, o-에틸벤질, p-에틸벤질 및 p-부틸벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 p-에틸벤질이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 2'-데옥시우리딘 유도체는 2'-데옥시-5-[1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((프로필페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((부틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((펜틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘 및 2'-데옥시-5-[1-((헥틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5-우리딘인 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 2'-데옥시우리딘 유도체는 2'-데옥시-5-[1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((o-메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((m-메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((p-메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((o-에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((p-에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘 및 2'-데옥시-5-[1-((p-부틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 2'-데옥시-5-[1-((p-에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘이다.
한편, 본 발명은 상기 2'-데옥시우리딘 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 2'-데옥시우리딘 유도체는, 1) 2'-데옥시우리딘의 염기의 5-위치에 아세틸렌기를 도입하는 단계; 및 2) 아세틸렌기가 도입된 2'-데옥시우리딘를 벤질 아자이드 또는 C1-C6 알킬벤질 아자이드와 반응시키는 단계를 포함하는 방법으로 제조된다.
상기 단계 1)에서 2'-데옥시우리딘의 염기의 5-위치에 아세틸렌기의 도입하는 것을 보다 자세히 설명하면 다음과 같다.
우선, 2'-데옥시우리딘의 염기에 아세틸렌기를 도입하기 전에 2'-데옥시우리딘의 염기의 5-위치에 브롬(Br) 또는 요오드(I), 바람직하게는 요오드(I)를 도입한다.
요오드(I)를 염기의 5-위치에 도입하기 위한 방법으로 트리에틸아민 및 염화요오드와 반응시키는 방법; 요오드화나트륨, 질산 및 물과 반응시키는 방법; 아지도나트륨(NaN3), 염화요오드 및 아세토니트릴과 반응시키는 방법; 및 PPH3의 존재하에서 피리딘을 용매로 사용하여 요오드(I2)와 반응시키는 방법 등이 있으며, 브롬(Br)을 도입하는 방법으로는 브롬(Br2), DMF 및 사염화탄소와 반응시키는 방법; 및 브로모숙신이미드(Bromosuccinimide) 및 DMF와 반응시키는 방법 등이 있다.
2'-데옥시우리딘의 염기의 5-위치에 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 도입한 다음, 2'-데옥시우리딘의 염기의 5-부분에 아세틸렌기를 도입해야 하는데, 여기서 사용되는 아세틸렌기는 트리메틸실릴 등으로 보호된 것이 바람직하다. 아세틸렌기 도입 반응에 쓰이는 촉매로는 Pd, Cu 계열 촉매를 주로 이용하는데, 구체적으로 (PPh3)2PdCl2 및 CuI가 바람직하다.
이후 단계 2)에서는, 아세틸렌기가 도입된 2'-데옥시우리딘을 벤질 아자이드계 화합물과 반응시켜 아세틸기 대신 벤질 아자이드기가 2'-데옥시우리딘에 도입되도록 한다. 바람직하게, 벤질 아자이드계 화합물은 벤질 아자이드 또는 C1-6알킬벤질 아자이드이며, 더욱 바람직하게는 벤질 아자이드, o-메틸-, m-메틸-, p-메틸-, o-에틸-, p-에틸- 또는 p-부틸벤질 아자이드이며, 가장 바람직하게는 p-에틸벤질 아자이드이다. 본 발명에서 사용되는 벤질 아자이드계 화합물은 통상적으로 알려진 방법에 의해 합성될 수 있는데, 바람직하게는 벤질알콜을 MeSO2Cl 및 NaN3과 차례로 반응시켜 합성한다(Hartz, Richard A., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2002, 3, 291-294).
상기에서 도입된 아세틸렌기와 벤질 아자이드계 화합물이 반응하여 트리아졸 고리를 형성하도록 하기 위해서 저온에서 알킨의 나트륨, 리튬 또는 마그네슘 염과 반응시키거나(Akimova, G. S., et al., Zh. Org. Khim. 1968, 4, 389-394), 또는 샤프리스(sharpless)의 환첨가 방법(V. V. Rostovtsev, et al., J. Am. Chem. Soc., 2002, 41, 2596) 등이 사용되는데, 바람직하게는 샤프리스의 환첨가 방법이 사용된다. 구체적으로, 샤프리스 환첨가 방법은 3차 부탄올 및 물을 반응 용매로 사용하고, CuSO4·5H2O 및 아스코르브산나트륨을 촉매로 사용하여 트리아졸 고리를 형성하는 방법이다.
상기 방법에 의해, 본 발명에 따른 2'-데옥시우리딘 유도체가 제조될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 2'-데옥시우리딘 유도체로 제조된 수화젤을 제공한다.
본 발명에 따른 수화젤은, 상기 2'-데옥시우리딘 유도체를 초음파 분해(sonication) 및 가열 등을 통해 물에 완전히 용해시킨 다음 냉각시킴으로써 제조된다.
본 발명의 일실시예에서는 이상과 같이 제조된 본 발명에 따른 유도체가 실제 수화젤을 형성하는지 여부를 확인하였다. 그 결과, 약 0.2 내지 3중량%의 낮은 농도에서도 수화젤을 형성하는 것을 확인하였다. 특히, 2'-데옥시-5-[1-((p-에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘은 0.2중량%의 낮은 농도에서도 효과적으로 수화젤을 형성하는 것으로 나타났다.
본 발명의 다른 실시예에서는 본 발명에 따른 유도체가 형성하는 수화젤의 열안정성을 시차 주사 열량법의 측정에 의한 융점 비교로 확인하였는데, 그 결과 본 발명에 따른 유도체는 젤을 형성하고 있을 때에도 고체로 존재할 때와 유사한 융점을 가지는 것으로 확인되었다. 따라서 본 발명에 따른 2'-데옥시우리딘 유도체는 젤을 형성하여도 그 열안정성이 우수한 것으로 나타났다.
이하, 본 발명에 따른 2'-데옥시우리딘 유도체 및 그의 제조방법을 하기의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명의 구성 및 작용의 이해를 돕기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2'-데옥시우리딘 유도체의 제조
1-1) 2'-데옥시-5-요오드-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘
30㎖의 피리딘에 2g의 5-요오드-2'-데옥시우리딘(5.65mmole)을 넣고 교반하여 용해시킨 후, 5㎖의 TEA를 넣고 2.16g의 MMTr-Cl(6.99mmole)을 가한 후, 실온에서 4시간 다시 교반하였다. 그런 다음, 피리딘을 회전 증류기로 감압증류시키고, 이염화메틸렌 및 물에 녹인 후 이염화메틸렌 층을 제거한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증류기로 감압 증류시켰다. 컬럼크로마토그래피(실리카겔 60(silica gel 60), 230-400 메쉬, Merck사)를 이용하여 이염화메틸렌:메탄올의 용액(그 농도구배가 100:1에서 50:1(v/v)로 변하는 용액)으로 정제하여 옅은 노란색의 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.89g (82%);
융점: 131.5-132.7℃;
1H NMR(300MHz, acetone-d 6) δ8.13(s, 1H), 7.50-7.53(m, Ar-H), 7.32-7.47(m, Ar-H), 7.23-7.27(m, Ar-H), 6.92(d, J=8.9Hz, Ar-H), 6.27(t, J=6.8Hz, 1H), 4.06-4.09(m, 1H, C3), 3.80(s, 3H, -OCH3), 3.35-3.38(m, 1H, C4), 2.36-2.40(m, 2H, C2), 3.32-3.41(m, 2H, C5);
13C NMR (75MHz, acetone-d 6) δ160.8, 160.0, 151.0, 150.7, 145.5, 145.4, 136.8, 136.3, 131.4, 129.4, 128.9, 127.9, 124.7, 114.2, 87.8, 87.6, 86.4, 72.5, 68.9, 64.9, 55.7, 55.0, 41.7;
IR(KBr): 3446, 3060, 2933, 2871, 2835, 1680, 1609,1509, 1491, 1445, 1299, 1271, 1251, 1181, 1147 cm-1;
MS(EI+, m/z): 626.07(M+).
1-2) 2'-데옥시-5-[(트리메틸실릴)에티닐]-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘
상기 실시예 1-1)에서 수득한 2g의 화합물(3.19mmole)을 231mg의 (PPh3)2PdCl2(0.1eq) 및 61mg의 CuI(0.1eq)과 함께 진공건조시킨 후, TEA와 THF를 3:1의 비율로 가한 후 Ar(g)로 수회 퍼징하였다. 그런 다음, 45 내지 50℃ 정도로 가열하면서 0.59㎖의 TMS-아세틸렌(1.3eq)을 가하여 반응물의 색이 검정색으로 변하면 다시 3시간 동안 가열한 후 반응을 종결시켰다. 반응이 종결된 후, 반응 용매인 TEA와 THF을 회전 증류기에서 감압 증류시킨 다음, 컬럼크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400 메쉬, Merck사)를 이용하여 Hex:EA의 용액(그 농도구배가 3:1에서 1:1(v/v)로 변하는 용액)으로 정제하여 옅은 노란색의 고체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율 1.42g (75%);
융점: 107.2-108.7℃;
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ8.00(s, 1H), 7.45-7.20(m, Ar-H), 6.85(d, J=8.8Hz, Ar-H), 6.26(t, J=6.7Hz, 1H), 4.43-4.45(m, 1H, C3), 3.79(s, 3H, -OCH3), 4.05-4.08(m, 1H, C4), 3.29-3.45(m, 2H, C5), 2.17-2.26(m, 2H, C2), 0.00(s, 9H, -TMS);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ161.7, 158.9, 149.6, 144.2, 142.8, 135.3, 130.5, 128.5, 128.2, 127.3, 113.6, 100.8, 99.9, 95.1, 87.4, 86.8, 86.1, 72.5, 63.8, 60.6, 55.4, 41.5, 21.1, 14.3, -0.2;
IR (KBr, cm-1) 3439, 3061, 2956, 2836, 2357, 2162, 1695, 1615,1558, 1509, 1490, 1278, 1250, 1180, 1091, 1057, 1034;
MS(FAB+, m/z) 618.9(M++Na).
1-3) 2'-데옥시-5-에티닐-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘
상기 실시예 1-2)에서 수득한 1.40g의 화합물(2.35mmole)을 20㎖의 THF에 녹인 후, 0.95㎖의 TBAF(1.4eq)를 첨가하였다. 약 7시간 후 반응을 종결시키고 반응 용매인 THF를 회전 증류기에서 감압 증류시킨 다음 컬럼크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400 메쉬, Merck사)를 이용하여 CH2Cl2:MeOH(그 농도구배가 100:1에서 50:1(v/v)로 변하는 용액)으로 정제하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율; 1.26g (QUANT.);
융점: 127.8-129.3℃;
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ8.34(s, 1H), 8.08(s, 1H), 7.22-7.46(m; Ar-H), 6.85-6.88(m; Ar-H), 6.29(t, J=6.5Hz, 1H; C1), 4.57(m, 1H; C3), 4.09(m, 1H; C4), 3.81(m, 3H; -OCH3), 3.37-3.45(m, 2H; C5), 2.90(s, 1H; -CCH), 2.25-2.56(m, 2H; C2);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ161.8, 159.0, 149.5, 144.2, 143.8, 135.2, 130.6, 128.5, 128.2, 127.4, 113.6, 99.5, 87.6, 86.8, 86.1, 82.2, 74.4, 72.4, 63.8, 55.5, 53.6, 41.6;
IR (KBr, cm-1) 3445, 3285, 3061, 2932, 2836, 1696, 1623, 1509, 1490, 1462, 1278, 1251, 1180, 1089, 1034;
MS(FAB+, m/z) 546.9(M++Na).
1-4) 2'-데옥시-5-[1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
1-4-1) 벤질 아자이드 제조
2.07㎖의 벤질 알콜(20mmole)을 25㎖의 DMF에 넣은 후, 2.99g의 DMAP(1.2eq) 및 1.86㎖의 MeSOCl2(1.2eq)를 차례로 가하고 약 6시간 정도 교반하였다. 그런 다음 3.96g의 NaN3(3eq)을 첨가하고 약 12시간 정도 교반하였다. 반응이 종결되면 디에틸에테르 및 물을 사용해 추출한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 증류하였다. 컬럼크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400 메쉬, Merck사)를 이용하여 Hex:이염화메틸렌(그 농도구배가 2:1에서 1:1(v/v)로 변하는 용액)으로 정제하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.61g (QUANT.);
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ7.27-7.40(m, 5H; Ar-H), 4.29(s, 2H; -CH 2-);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ135.5, 128.9, 128.4, 128.3, 54.8;
IR (NaCl, cm-1) 3088, 3066, 3032, 2932, 2877, 2097, 1496, 1454, 1365, 1350, 1256, 1201, 1160;
MS (EI+ , m/z) 133.08(M+).
1-4-2) 2'-데옥시-5-[1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘의 제조
상기 실시예 1-3)에서 수득한 380mg의 화합물(0.72mmole)을 1:1의 부피비의 비율의 tert-BuOH:H2O 7㎖에 녹인 후, 18mg의 아스코르브산나트륨(10mol%)와 2mg의 황산구리펜타하이드레이트(1mol%)를 첨가하였다. 그런 다음 벤질 아자이드(3eq)를 가하고 교반하였다. 약 4일 후 반응을 종결시키고, 반응 용매인 tert-BuOH, H2O를 회전 증류기에서 감압 증류시켰다. 추출의 과정 없이 컬럼크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400 메쉬, Merck사)를 이용하여 헥산:EtOAc(그 농도구배가 1:1에서 1:2(v/v)로 변하는 용액)으로 정제하여 옅은 노란색의 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 415mg (81%);
융점: 181.7-183.2℃;
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ8.83(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.15-7.45(m; Ar-H), 6.80-6.84(m; Ar-H), 6.26(t, J=6.7Hz, 1H; C1), 5.48(s, 2H; -CH2-), 4.37(m, 1H; C3), 4.00-4.01(m, 1H; C4), 3.73(s, 3H; -OCH3), 3.36-3.51(m, 2H; C5), 2.39(m, 2H; C2);
13C NMR (75MHz, acetone-d 6) δ159.6, 159.5, 149.1, 145.6, 140.9, 136.4, 131.2, 130.1, 129.7, 129.3, 128.9, 128.6, 128.4, 127.8, 127.6, 113.9, 113.7, 89.0, 87.4, 86.4, 81.8, 55.5, 55.0, 54.2, 52.1, 49.8;
IR (KBr, cm-1) 3456, 3056, 2933, 1696, 1609, 1540, 1509, 1447 1296, 1250, 1180, 1097, 1033;
MS(FAB+, m/z ) (M++Na).
1-4-3) 2'-데옥시-5-[1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
상기 실시예 1-4-2)에서 수득한 415mg의 화합물(0.63mmole)을 50㎖의 이염화메틸렌 중의 아세트산(80%)에 녹인 후, 90℃로 가열하면서 교반하였다. 약 12시간 후에 반응을 종결시키고 반응 용매를 감압증류시켰다. 그런 다음 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 230-400 메쉬, Merck사)를 이용하여 이염화메틸렌:메탄올(그 농도구배가 100:1에서 10:1(v/v)로 변하는 용액)로 정제한 후, 메탄올 및 물로 재결정하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 206mg (83%);
융점: 200.5℃;
1H NMR (300MHz, MeOD) δ8.59(s, 1H; H6), 8.27(s, 1H), 7.33(br, 5H; Ar-H), 6.31(t, J=6.8Hz, 1H; C1), 5.59(s, 2H; CH2), 4.41(br, 1H; C3), 3.93(m, 1H; C4), 3.84-3.71(m, 2H; C5), 2.27(m, 2H; C2);
13C NMR (75MHz, Acetone-d 6) δ153.2, 146.5, 137.3, 129.8, 129.2, 129.0, 123.0, 89.0, 86.4, 72.6, 63.0, 54.2, 41.4, 19.5, 14.8;
IR (ZnSe, cm-1);
C19H21N5O5에 대한 HRMS 계산치: 385.139, HRMS 실측치: 385.138(M++H) 133.2.
1-5) 2'-데옥시-5-[1-(( o -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
1-5-1) o -메틸벤질 아자이드의 제조
2.07㎖의 벤질 알콜(20mmole) 대신 2.44㎖의 o-메틸벤질 알콜(20mmole)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1-4-1)과 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.26g (QUANT.);
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ7.15-7.26(m, 4H; Ar-H), 4.30(s, 2H; -CH 2-), 2.33(s, 3H; -CH3);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ136.9, 133.5, 130.8, 129.4, 128.7, 126.3, 53.1, 19.1;
IR (NaCl, cm-1) 3023, 2932, 2883, 2097, 1719, 1605, 1493, 1460, 1381, 1343, 1248, 1219, 1180, 1115;
MS (EI+ , m/z) 147.16(M+).
1-5-2) 2'-데옥시-5-[1-(( o -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘의 제조
벤질 아자이드 대신 o-메틸벤질 아자이드를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-2)와 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 208mg(66%);
융점: 186.1-187.9℃;
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ9.99(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.96(s, 1H), 6.99-7.30(m; Ar-H), 6.69(br; Ar-H), 6.21(br, 1H; C1), 5.34(s, 2H; -CH2-), 4.30(br, 1H; C3), 4.00-4.03(m, 1H; C4), 3.58-3.60(m, 3H; -OCH3), 3.29-3.34(m, 2H; C5), 2.15(br, 2H; C2), 1.93-1.95(m, 3H; CH3);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ161.5, 158.7, 150.0, 144.3, 139.2, 136.7, 136.3, 135.3, 132.8, 131.0, 130.5, 129.2, 129.1, 128.4, 128.0, 127.0, 126.7, 122.4, 106.4, 87.1, 86.2, 72.4, 64.0, 60.8, 55.3, 52.3, 21.2, 14.3;
IR (KBr, cm-1) 3420, 3057, 2925, 1690, 1547, 1509, 1448, 1353, 1252, 1181, 1042;
MS(FAB+, m/z ) (M++Na).
1-5-3) 2'-데옥시-5-[1-(( o -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
실시예 1-4-2)에서 제조된 화합물 대신 실시예 1-5-2)에서 제조된 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-3)와 동일한 방법을 수행하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율; 206mg (56%);
융점: 167.8-170.2℃;
1H NMR (300MHz, Acetone-d 6) δ8.57(s, 1H; NH), 8.18(s, 1H; triazole-H), 7.19-7.27(m, 4H; Ar-H), 6.42(t, J=6.8Hz, 1H; C1), 5.69(s, 2H; -CH2-), 4.53(br, 1H; C3), 4.25-4.36(m, 2H; C5), 4.17-4.20(m, 1H; C4), 2.38-2.41(m, 2H; C2), 2.19(s, 3H; CH3);
13C NMR (75MHz, DMSO-d 6) δ161.1, 149.6, 138.5, 135.9, 134.1, 129.6, 128.2, 122.3, 105.1, 87.6, 84.7, 70.6, 61.4, 50.9, 41.0, 38.7, 18.5;
IR (KBr, cm-1) 3439, 3061, 2956, 2162, 1695, 1615, 1509, 1448, 1278, 1250, 1180, 1091;
C19H21N5O5에 대한 HRMS 계산치: 399.154, 실측치: 399.154(M++H).
1-6) 2'-데옥시-5-[1-(( m -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
1-6-1) m -메틸벤질 아자이드의 제조
2.07㎖의 벤질 알콜(20mmole) 대신 2.45㎖의 m-메틸벤질 알콜(20mmole)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1-4-1)과 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.01g (QUANT.);
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ7.08-7.27(m, 4H; Ar-H), 4.26(s, 2H; -CH 2-), 2.35(s, 3H; -CH3);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ138.7, 135.4, 129.2, 129.1, 128.8, 125.4, 54.9, 21.5;
IR (NaCl, cm-1) 3026, 2923, 2874, 2099, 1611, 1592, 1490, 1454, 1379, 1342, 1265, 1237, 1158, 1094;
MS(EI+ , m/z) 147.09(M+).
1-6-2) 2'-데옥시-5-[1-(( m -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘의 제조
벤질 아자이드 대신 m-메틸벤질 아자이드를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-2)와 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 고체의 표제 화합물(수율: 226mg, 72%)을 수득하였다.
1-6-3) 2'-데옥시-5-[1-(( m -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
실시예 1-4-2)에서 제조된 화합물 대신 실시예 1-6-2)에서 제조된 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-3)와 동일한 방법을 수행하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 206mg (56%);
융점: 131.5-132.7℃;
1H NMR (300MHz, Acetone-d 6) δ8.57(s, 1H; NH), 8.28(s, 1H; triazole-H), 7.14-7.29(m, 4H; Ar-H), 6.42(t, J=6.8Hz, 1H; C1), 5.62(s, 2H; -CH2-), 4.54(br, 1H; C3), 4.25-4.36(m, 2H; C5), 4.17-4.20(m, 1H; C4), 2.36-2.41(m, 2H; C2), 2.19(s, 3H; CH3);
IR(KBr, cm-1): 3421, 3240, 3164, 3079, 2954, 1688, 1553, 1476, 1457, 1440, 1383, 1362, 1282, 1249, 1231, 1199, 1091, 1064, 1046, 1000;
HRMS-EI (m/z) : C19H21N5O5에 대한 [M+H]+ 계산치: 399.154, 실측치: 399.154.
1-7) 2'-데옥시-5-[1-(( p -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
1-7-1) p -메틸벤질 아자이드의 제조
2.07㎖의 벤질 알콜(20mmole) 대신 2.07㎖의 p-메틸벤질 알콜(20mmole)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1-4-1)과 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.40g (QUANT.);
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ7.15-7.21(m, 4H; Ar-H), 4.25(s, 2H; -CH 2-), 2.34(s, 3H; -CH3);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ138.2, 132.5, 129.6, 128.4, 54.8, 21.2;
IR (NaCl, cm-1) 2924, 2878, 2097, 1615, 1515, 1449, 1345, 1254;
MS(EI+ , m/z) 147.14(M+).
1-7-2) 2'-데옥시-5-[1-(( p -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘의 제조
벤질 아자이드 대신 p-메틸벤질 아자이드를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-2)와 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 240mg(76%);
융점: 186.9-188.4℃;
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ8.44(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.09-7.42(m; Ar-H), 6.76-6.78(m; Ar-H), 6.32(t, J=6.5Hz, 1H; C1), 5.38(s, 2H; -CH2-), 4.42(m, 1H; C3), 4.03-4.11(m, 1H; C4), 3.65-3.71(m, 3H; -OCH3), 3.65-3.71(m, 2H; C5), 2.27-2.45(m, 5H; C2+ CH3);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ161.6, 158.7, 150.0, 144.4, 139.3, 138.5, 136.3, 135.4, 132.0, 130.5, 129.7, 128.5, 128.1, 128.0, 127.2, 122.4, 106.4, 87.1, 86.2, 86.0, 72.3, 64.1, 60.5, 55.2, 53.9, 21.2, 14.3;
IR (KBr, cm-1) 3420, 3057, 2925, 1690, 1547, 1509, 1448, 1353, 1252, 1181, 1042;
MS(FAB+, m/z ) (M++Na).
1-7-3) 2'-데옥시-5-[1-(( p -메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
실시예 1-4-2)에서 제조된 화합물 대신 실시예 1-7-2)에서 제조된 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-3)와 동일한 방법을 수행하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율; 206mg (56%);
융점: 226℃;
1H NMR (300MHz, Acetone-d 6) δ8.56(s, 1H; NH), 8.26(s, 1H; triazole-H), 7.28(d, J=8.1Hz, 2H; Ar-H), 7.20(d, J=8.0Hz, 2H; Ar-H), 6.42(t, J=6.8Hz, 1H; C1), 5.62(s, 2H; -CH2-), 4.55(br, 1H; C3), 4.25-4.36(m, 2H; C5), 4.17(m, 1H; C4), 2.36-2.40(m, 2H; C2), 2.31(s, 3H; CH3);
13C NMR (75MHz, DMSO-d 6) δ161.4, 149.9, 139.3, 137.7, 136.4, 133.4, 129.5, 128.2, 122.6, 105.5, 87.9, 85.0, 70.9, 61.7, 52.5, 40.6, 39.0, 21.0; IR (ZnSe, cm-1): 3367, 3257, 3161, 2928, 1734, 1716, 1688, 1551, 1454, 1358, 1283, 1230, 1198, 1149, 1078;
C19H21N5O5에 대한 HRMS 계산치: 399.154, 실측치: 399.154(M++H).
1-8) 2'-데옥시-5-[1-(( o -에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
1-8-1) o -에틸벤질 아자이드
2.07㎖의 벤질 알콜(20mmole) 대신 2.75㎖의 o-에틸벤질 알콜(20mmole)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1-4-1)과 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.75g (QUANT.);
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ7.19-7.34(m, 4H; Ar-H), 4.37(s, 2H; -CH 2-), 2.71(q, J=7.6Hz, 2H; -CH 2 CH3), 1.23-1.29(m, 3H; -CH3 );
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ143.0, 133.0, 129.9, 129.2, 129.1, 126.4, 52.8, 25.6, 14.4; IR (NaCl, cm-1) 3067, 3022, 2969, 2935, 2877, 2098, 1699, 1605, 1558, 1491, 1456, 1344, 1251, 1170;
MS(EI+ , m/z) 161.15(M+).
1-8-2) 2'-데옥시-5-[1-(( o -에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘의 제조
벤질 아자이드 대신 o-에틸벤질 아자이드를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-2)와 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 223mg(71%).
1-8-3) 2'-데옥시-5-[1-(( o -에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
실시예 1-4-2)에서 제조된 화합물 대신 실시예 1-8-2)에서 제조된 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-3)와 동일한 방법을 수행하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 168g(87%);
융점: 169.2-172.5℃;
1H NMR (300MHz, Acetone-d 6) δ8.84(s, 1H; H6), 8.18(s, 1H; triazole-H), 7.28-7.35(m, 2H; Ar-H), 7.19-7.23(m, 2H; Ar-H), 6.39(t, J=6.9Hz, 1H; C1), 5.71(s, 2H; -CH2-), 4.27-4.30(m, 1H; C3), 4.01-4.03(m, 1H; C4), 3.81-3.89(m, 2H; C5), 2.33-2.37(m, 2H; C2), 1.14-1.19(m, 3H; -CH3);
13C NMR (75MHz, Acetone-d 6) δ161.9, 150.6, 143.5, 140.6, 137.3, 130.3, 129.9, 129.7, 127.3, 122.9, 106.6, 89.0, 86.4, 72.5, 63.0, 51.9, 41.4, 25.9, 15.5;
IR (NaCl, cm-1): 3446, 2934, 1696, 1643, 1542, 1472, 1445, 1343, 1270, 1201, 1097, 1056.
1-9) 2'-데옥시-5-[1-(( p -에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
1-9-1) p -에틸벤질 아자이드의 제조
2.07㎖의 벤질 알콜(20mmole) 대신 2.70㎖의 p-에틸벤질 알콜(20mmole)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1-4-1)과 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 2.78g (QUANT.);
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ7.20(s, 4H; Ar-H), 4.25(s, 2H; -CH2 -), 2.60-2.67(m, 2H; -CH 2 CH3), 1.20-1.25(m, 3H; -CH3);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ144.5, 132.7, 128.4, 54.7, 28.7, 15.6;
IR (NaCl, cm-1) 3052, 3024, 2967, 2932, 2874, 2097, 1614, 1514, 1455, 1420, 1344, 1255, 1206, 1182, 1059;
MS (EI+ , m/z) 161.12(M+).
1-9-2) 2'-데옥시-5-[1-(( p -에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘의 제조
벤질 아자이드 대신 p-에틸벤질 아자이드를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-2)와 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 410mg(64%);
융점: 188.9-190.3℃;
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ8.41(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.41-7.43(m; Ar-H), 7.15-7.34(m; Ar-H), 6.82-6.85(m; Ar-H), 6.28(t, J=6.5Hz, 1H; C1), 5.48(s, 2H; -CH2-), 4.38-4.42(m, 1H; C3), 4.00-4.01(m, 1H; C4), 3.77(s, 3H; -OCH3), 3.38-3.54(m, 2H; C5), 2.60-2.68(m, 2H; C2), 2.28-2.49(m, 2H; -CH 2 CH3), 1.22(m, 3H; CH3);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ161.2, 158.9, 149.7, 145.1, 144.3, 139.4, 136.3, 135.4, 132.2, 130.6, 128.8, 128.6, 128.3, 128.1, 127.2, 122.4, 113.5, 109.7, 106.6, 87.4, 85.9, 72.7, 64.1, 60.6, 55.4, 54.2, 40.4, 29.9, 28.7, 15.6;
IR (KBr, cm-1) 3418, 3057, 2927, 1690, 1608, 1547, 1510, 1448, 1353, 1252, 1181, 1042;
MS(FAB+, m/z) (M++Na).
1-9-3) 2'-데옥시-5-[1-(( p -에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
실시예 1-4-2)에서 제조된 화합물 대신 실시예 1-9-2)에서 제조된 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-3)와 동일한 방법을 수행하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 327mg (85%);
융점: 201℃;
1H NMR (300MHz, Acetone-d 6) δ8.61(s, 1H), 8.28(s, 1H), 7.23(m, 2H; Ar-H), 7.12(m, 2H; Ar-H), 6.27(t, J=6.8Hz, 1H; C1), 5.52(s, 1H; -CH2-), 4.42(br, 1H), 3.94(m, 1H), 3.71(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.30-2.22(m, 2H), 1.07(t, 3H; CH3);
13C NMR (75MHz, Acetone-d 6) δ162.0, 150.6, 145.1, 139.9, 137.1, 133.2, 128.7, 126.3, 123.1, 105.9, 88.0, 86.0, 71.3, 61.8, 53.9, 49.1, 40.4, 28.5, 15.4; IR (ZnSe, cm-1): 3261, 2970, 1738, 1697, 1666, 1543, 1487, 1456, 1097, 1053;
C20H23N5O5에 대한 HRMS 계산치: 413.170, 실측치: 413.170(M++H).
1-10) 2'-데옥시-5-[1-(( p -부틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
1-10-1) p -부틸벤질 아자이드의 제조
2.07㎖의 벤질 알콜(20mmole) 대신 3.41㎖의 p-부틸벤질 알콜(20mmole)을 사용하는 점을 제외하고는 실시예 1-4-1)과 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 액체인 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 3.38g (89%);
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ7.16-7.22(m, 4H; Ar-H), 4.26(s, 2H; -CH 2-), 2.55-2.62(m, 2H; -CH 2 (CH2)2CH3), 1.57(sex, J=7.6Hz, 2H; -CH2 CH 2 CH2CH3), 1.34(sex, J=7.4Hz, 2H; -(CH2)2 CH 2 CH3), 0.87-0.94(m, 3H; -(CH2)3CH3);
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ143.2, 132.7, 129.0, 128.4, 54.7, 35.5, 33.7, 22.5, 14.1;
IR (NaCl, cm-1) 2957, 2930, 2859, 2097, 1700, 1651, 1558, 1540, 1512, 1457, 1420, 1342, 1251;
MS(EI+ , m/z) 189.17(M+).
1-10-2) 2'-데옥시-5-[1-(( p -부틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-5'- O -(4-메톡시트리틸)-우리딘의 제조
벤질 아자이드 대신 p-부틸벤질 아자이드를 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-2)와 동일한 방법을 수행하여 옅은 노란색의 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 415mg (81%);
융점: 190.5-192.2℃;
1H NMR (300MHz, chloroform-d 6) δ10.36(s, 1H; NH), 8.44(s, 1H; triazole-H), 8.17(s, 1H), 7.11-7.41(m; Ar-H), 6.76-6.79(m; Ar-H), 6.32(br, 1H; C1), 5.40(s, 2H; -CH2-), 4.42(br, 1H; C3), 4.09-4.11(m, 2H; C5), 3.92(br, 1H; C4), 3.66(s, 3H;-OCH 3 ), 2.52-2.57(m, 2H; C2), 1.51-1.56(m, 2H; -CH 2-C 3H7), 1.18-1.34(m, 4H; -CH2-(CH 2 ) 2 -CH3), 0.86(m, 3H; -C3H6 CH 3 );
13C NMR (75MHz, chloroform-d 6) δ161.7, 158.6, 150.1, 144.3, 139.3, 136.4, 132.1, 130.5, 129.1, 128.4, 128.0, 127.9, 127.0, 122.5, 113.3, 106.3, 87.0, 86.3, 86.0, 72.2, 64.1, 60.7, 55.2, 53.9, 40.4, 35.4, 33.6, 22.4, 21.1, 14.3, 14.0;
IR (ZnSe, cm-1): 3377, 3248, 3157, 3059, 2955, 2928, 2852, 2511, 1726, 1695, 1662, 1549, 1466, 1425, 1367, 1259, 1182, 1113, 1074, 1037;
MS(FAB+, m/z) 441.3(M++H).
1-10-3) 2'-데옥시-5-[1-(( p -부틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 제조
실시예 1-4-2)에서 제조된 화합물 대신 실시예 1-10-2)에서 제조된 화합물을 사용한다는 점을 제외하고는 실시예 1-4-3)와 동일한 방법을 수행하여 고체의 표제 화합물을 수득하였다.
수율: 206mg (81%);
융점: 202℃;
1H NMR (300MHz, Acetone-d 6) δ8.56(s, 1H; NH), 8.28(s, 1H; triazole-H), 7.30(d, J=8.1Hz, 2H; Ar-H), 7.22(d, J=8.0Hz, 2H; Ar-H), 6.42(t, J=6.8Hz, 1H; C1), 5.63(s, 2H; -CH2-), 4.54(br, 1H; C3), 4.29-4.35(m, 2H; C5), 4.18(m, 1H; C4), 2.60(t, J=7.7Hz, 2H; -CH 2-C3H7), 2.26-2.40(m, 2H; C2), 1.52-1.62(m, 2H; -(CH2)-CH 2 -C2H5), 1.33(sex, J=7.4Hz, 2H; -(CH2)2-CH 2 -CH3), 0.90(t, J=7.3Hz, 3H; CH3);
13C NMR (75MHz, Acetone-d 6) δ161.7, 150.3, 140.5, 136.3, 134.4, 129.8, 129.0, 122.9, 106.9, 86.0, 85.8, 72.3, 64.7, 63.4, 54.1, 41.3, 34.5, 23.0, 21.1, 14.2;
IR (ZnSe, cm-1): 3377, 3248, 3157, 3059, 2955, 2928, 2852, 2511, 1726, 1695, 1662, 1549, 1466, 1425, 1367, 1259, 1182, 1113, 1074, 1037;
MS(FAB+, m/z) 441.3(M++H).
실시예 2: 젤화(gelation) 시험
젤화 정도는 "용기의 역위에 대한 안정성(stable-to-inversion-of-the-container)" 방법(F. M. Menger and K. L. Caran., J. Am. Chem. Soc., 2000, 122,11679)으로 측정하였다.
먼저, 상기 실시예 1에서 제조된 각각의 2'-데옥시 유도체를 2중량%의 농도로 물과 혼합한 후, 초음파 분해 및 가열을 통해 물에 완전히 용해시킨 후, 실온에서 약 20분 동안 냉각시켰다. 그런 다음, 용기를 뒤집어서 내용물이 쏟아지지 않으면 안정한 젤, 젤 상태가 흐트러지면 불안정한 젤로 결정하였다. 또한, 2'-데옥시 유도체의 농도를 낮추어가면서 젤을 형성하는 최저 농도를 결정하였는 바, 그 결과는 표 1과 같다
2'-데옥시 유도체 상태 젤형성 최저 농도 (중량%)
실시예 1-4)의 유도체 백색의 불투명 젤 0.3
실시예 1-5)의 유도체 불안정한 백색의 불투명 젤 3
실시예 1-6)의 유도체 불안정한 백색의 불투명 젤 1
실시예 1-7)의 유도체 백색의 불투명 젤 0.6
실시예 1-8)의 유도체 불안정한 백색의 불투명 젤 2
실시예 1-9)의 유도체 백색의 불투명 젤 0.2
실시예 1-10)의 유도체 백색의 불투명 젤 0.8
상기 결과로부터 알킬사슬이 파라(para) 위치에 존재하는 경우(실시예 1-7), 1-9) 및 1-10)의 유도체의 경우)에 그 농도가 낮아도 젤을 형성할 수 있으므로, 그의 젤화 정도가 우수한 것으로 나타났다. 상기에서 가장 우수한 젤화 정도를 나타내는 2'-데옥시 유도체는 0.2중량%의 농도에서 젤을 형성한 실시예 1-9)에서 제조된 2'-데옥시-5-[1-((p-에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘이었다.
실시예 3: 젤 내부 구조 관찰
본 발명에 따른 2'-데옥시 유도체가 형성하는 젤의 미시적인 응집 상태를 관찰하기 위하여 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM)을 이용하였다.
먼저, 실시예 1-4), 1-7), 1-9) 및 1-10)에서 제조된 2'-데옥시 유도체를 가지고 실시예 2와 같은 방법으로 젤을 형성시키고 이를 다시 고온으로 가열하여 졸 상태를 만들고 이중 소량을 취해 젤 절편을 제조하였다. 그런 다음 이 젤 절편을 진공상태에서 액체 질소를 이용하여 동결 건조함으로써 용매를 제거하고, 이를 백금으로 코팅하여 이를 주사 전자 현미경으로 관찰하였다. 그 결과, 각각의 유도체는 젤을 형성하고 있음이 확인되었다(도 1 및 2 참조).
구체적으로, 실시예 1-4), 1-7) 및 1-10)에서 제조된 2'-데옥시 유도체는 판상 구조를 형성하고 있고, 실시예 1-9)의 2'-데옥시 유도체는 섬유 구조를 형성하고 있었다. 실시예 1-9)에서 제조된 2'-데옥시 유도체의 미시적인 응집 상태가 섬유 구조이기 때문에 판상 구조를 보이는 다른 2'-데옥시 유도체와 달리 그 구조 사이에 더 많은 물분자를 함유할 수 있어 젤 형성 최저 농도가 가장 낮은 것으로 보인다.
실시예 1-9)의 2'-데옥시 유도체는 그 농도를 2중량%에서 0.25중량%로 감소시키면서 SEM 상을 관찰했을 때, 그 농도가 감소됨에 따라 응집된 섬유 다발이 점점 풀려가며 틈새 부피(void volume)가 커졌다(도 2 참조). 이는 섬유 다발 사이로 더 많은 물분자를 가지게 됨으로써 그 구조가 점점 풀려지는 나타내는 것이다.
실시예 4: 수화젤의 열 안정성 분석
본 발명에 따른 유도체로 제조된 수화젤의 열 안정성을 알아보기 위하여, 1 내지 4mg의 실시예 1-9)의 유도체를 펠렛으로 만든 후, 30 내지 220℃의 범위에서 시차 주사 열량법을 수행한 결과, 그 융점이 고체상 및 젤상일 때 각각 200℃ 및 201℃로서 거의 동일한 것으로 나타났다(도 3 참조).
따라서 본 발명에 따른 유도체로 제조된 수화젤은 고체상의 경우와 유사한 열 안정성을 갖는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 2'-데옥시 유도체는 분자량이 낮은 저분자 화합물로서 생체에 이용하기가 적합하고, 그 농도가 낮은 경우에도 젤을 형성할 수 있고, 열에도 매우 안정하므로, 약물 전달 물질로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a 내지 도 1d는 각각 물중에서 그 농도가 1중량%인 2'-데옥시-5-[1-(페닐메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((p-메틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘, 2'-데옥시-5-[1-((p-에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘 및 2'-데옥시-5-[1-((p-부틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 주사 전자 현미경(Scanning Electron Microscopy, SEM) 사진이다.
도 2a 내지 도 2d는 물중에서 각각 그 농도가 2, 1, 0.5 및 0.25중량%인 2'-데옥시-5-[1-((p-에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 주사 전자 현미경 사진이다.
도 3은 2'-데옥시-5-[1-((p-에틸페닐)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-우리딘의 시차 주사 열량도를 나타낸 것이다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 2'-데옥시우리딘 유도체:
    <화학식 1>
    상기 식에서,
    R은 치환되거나 치환되지 않은 벤질이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R이 C1-6 알킬로 치환된 벤질임을 특징으로 하는 유도체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R이 o-메틸벤질, m-메틸벤질, p-메틸벤질, o-에틸벤질, p-에틸벤질 및 p-부틸벤질로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 유도체.
  4. 1) 2'-데옥시우리딘의 염기의 5-위치에 아세틸렌기를 도입하는 단계; 및
    2) 아세틸렌기가 도입된 2'-데옥시우리딘을 벤질 아자이드 또는 C1-6 알킬벤질 아자이드와 반응시키는 단계를 포함하는,
    제 1 항에 따른 2'-데옥시우리딘 유도체의 제조 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    단계 1)의 아세틸렌기는 트리메틸실릴로 보호된 아세틸렌기인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    단계 1) 이전에 2'-데옥시우리딘의 염기의 5-위치에 요오드기를 도입하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    단계 2)의 C1-6 알킬벤질 아자이드가 o-메틸벤질 아자이드, m-메틸벤질 아자이드, p-메틸벤질 아자이드, o-에틸벤질 아자이드, p-에틸벤질 아자이드 및 p-부틸벤질 아자이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 제 1 항에 따른 2'-데옥시우리딘 유도체를 이용하여 제조된 수화젤.
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