KR20050063792A - 핵산 분석용 마이크로유체 시스템 - Google Patents

핵산 분석용 마이크로유체 시스템 Download PDF

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Abstract

핵산과 폐기 물질을 갖는 샘플 중의 핵산(127)을 마이크로유체 처리 및/또는 분석하기 위한, 장치 및 방법을 포함하는, 시스템(10)이 제공된다. 상기 시스템(10)은 유체-취급부(42)와 검정부(44)를 갖는 마이크로유체 장치(14)를 구비한다. 상기 유체-취급부(42)는 유체를 기계적으로 이동시키도록 구성될 수 있으며, 적어도 하나의 격실(54)을 형성한다. 상기 유체-취급부(42)는 샘플을 수용하고 이 샘플을 유체 격실(54) 내에서 예비처리하여 폐기 물질로부터 핵산(127)을 적어도 부분적으로 분리하도록 구성된다. 상기 검정부(44)는 유체-취급부(42)와 인터페이스 연결되고, 적어도 하나의 유체 챔버를 형성한다. 상기 유체 챔버는 유체 격실(54)에 유체적으로 연결된다. 상기 검정부(44)는 유체 챔버 내에서 핵산(127)을 처리하도록 구성된 전자 기기(58)를 구비한다.

Description

핵산 분석용 마이크로유체 시스템{MICROFLUIDIC SYSTEM FOR ANALYSIS OF NUCLEIC ACIDS}
게놈 서열결정 및 단백체학(proteomics)의 급속한 진보는, 바이오테크놀로지 분야에 있어서 생물학적 샘플 내의 핵산을 검출 및 분석하기 위한 보다 신속하고 보다 효율적인 장치의 개발을 강요하고 있다. 따라서, 바이오테크놀로지 분야는, 종종 랩스-온-어-칩(labs-on-a-chip)으로 지칭되는, 샘플 분석용의 소형 마이크로유체 장치의 개발을 향하여 상당한 노력을 기울이고 있다. 그러한 장치는, 극소 체적의 유체 샘플을 분석할 수 있고, 시약 및 샘플을 보다 경제적으로 이용할 수 있게 하는 동시에, 일부 경우에는 검정(assays) 속도를 현저히 빠르게 할 수 있다. 이들 장치에 의하면, 인체의 건강 상태 판정, 유전자 검사, 병원체 검출, 및 생물학적 세계의 분석은, 장래에, 임상 환경 또는 현장에 있어서 대단히 빠르게 실행되는 루틴화된 비교적 저비용의 수순으로 될 가능성이 있다. 그러나, 핵산 분석을 위한 현재의 마이크로유체 장치는 전기적 샘플 조작, 자동화, 및/또는 감도에 있어서 부족하다.
일부 마이크로유체 장치는 샘플로부터의 자동 핵산 조제에 집중적으로 초점을 맞추고 있다. 이들 장치는 통상 세포 부유액(cell suspension)과 같은 원료 샘플을 수용하고, 화학적 및/또는 물리적 방법을 사용하여 상기 샘플로부터 핵산을 추출 및 정제하도록 구성되어 있다. 그러나, 이들 장치는 일반적으로, 극소량의 정제된 핵산을 전기적으로 조작하는 능력이 부족하다. 따라서, 이들 장치는 검정 상태의 정확한/유연한 제어 및 감도가 부족할 수 있고, 전기적 조작에 의해 제공되는 시간 척도에서 핵산 분석을 수행할 수 없다.
다른 마이크로유체 장치는 유체 및 핵산의 전기적 조작에 집중적으로 초점을 맞추고 있다. 이들 다른 장치는 일반적으로 비전기적 방법으로 핵산을 샘플로부터 자동 추출하여 정제하는데 있어서 유연성이 부족하다. 따라서, 핵산 조제는 따로(예를 들면, 수동으로) 수행될 필요가 있거나, 불충분한 순도를 갖거나, 또는 제한된 세트의 샘플에서만 얻을 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른, 예시적인 제어 장치와 결합하도록 정렬된 일체형 마이크로유체 카트리지를 갖는 마이크로유체 시스템의 등각도로서, 상기 제어 장치는 샘플 처리 및/또는 분석에 있어서 결합된 카트리지에 동력을 공급하고 그 작동을 제어하도록 구성되어 있는 등각도.
도 2는 도 1의 카트리지 및 제어 장치의 선택된 양태를 도시하는 부분 단면도.
도 3은 유체, 샘플, 전기, 디지털 정보, 및 검출된 신호의 이동을 도시하는, 본 발명의 일 실시예에 따른 도 1의 카트리지 및 제어 장치의 개략도.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른, 도 1의 카트리지 및 제어 장치의 예시적인 작동 방법을 도시하는 플로우차트.
도 5는 도 4의 방법을 수행하기 위한 유체 네트워크를 도시하는, 도1 및 도3의 카트리지의 보다 상세한 개략도.
도 6은 샘플 로딩중의 도 5의 카트리지의 액티브 영역을 강조하는 개략도.
도 7은 필터 스택 상의 핵산을 격리시키기 위한 샘플 처리 도중의, 도 5의 카트리지의 액티브 영역을 강조하는 개략도.
도 8은 필터 스택으로부터 핵산이 해방되고 해방된 핵산이 카트리지의 검정부에 농축되는 동안의, 도 5의 카트리지의 액티브 영역을 강조하는 개략도.
도 9는 농축된 핵산을 증폭 시약으로 평형처리하고 검정부의 증폭 챔버로 이송하는 동안의, 도 5의 카트리지의 액티브 영역을 강조하는 개략도.
도 10은 선택적 증폭 이후 핵산이 검정부의 검정 챔버로 이송되는 동안의, 도 5의 카트리지의 액티브 영역을 강조하는 개략도.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른, 도 1 및 도 5의 카트리지에 포함된 검정부를 카트리지 외부에서 바라본 평면도로서, 검정부의 선택된 양태를 도시하는 도면.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른, 도 1 및 도 5의 카트리지의 유체-취급부에 부착된 도 11의 검정부의 12-12선상에서 도시한 부분 단면도.
도 13 내지 도 19는 도 12에 도시된 검정부를 제조하기 위한 기판의 변경 도중의 부분 단면도.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른, 기판 표면 부근에 형성된 두 유체 격실을 유체 연결하는 채널의 개략도로서, 상기 채널은 기판의 대향 표면과 연통하지 않고 표면에서 기판에 진입 및 퇴출하는 도면.
도 21 내지 도 23은 도 20의 채널을 제조하기 위한 그 변경 도중의 기판의 부분 단면도.
도 24는 도 23의 채널의 변형예의 부분 단면도.
도 25는 도 21 내지 도 23에 도시된 기판 변경의 변형예를 이용하여 검정부에 형성될 수 있는 혼합 챔버의 일 실시예의 평면도.
도 26은 본 발명의 일 실시예에 따른, 도 12의 선택된 양태의 보다 상세한 도면으로서, 검정 챔버 및 기판에 형성된 채널에 대한 선택된 박막 층의 배치를 도시하는 도면.
핵산 및 폐기 물질을 갖는 샘플 중의 핵산을 마이크로유체 처리 및/또는 분석하기 위한 장치 및 방법을 포함하는 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 유체-취급부 및 검정부를 갖는 마이크로유체 장치를 구비한다. 상기 유체-취급부는 유체를 기계적으로 이동시키도록 구성될 수 있으며, 적어도 하나의 유체 격실을 형성한다. 상기 유체-취급부는 샘플을 수용하고 이를 유체 격실에서 예비 처리하여 폐기 물질로부터 핵산을 적어도 부분적으로 분리하도록 구성된다. 상기 검정부는 유체-취급부와 접하고 있으며, 적어도 하나의 유체 챔버를 형성한다. 상기 유체 챔버는 유체 격실에 유체 연결된다. 상기 검정부는 유체 챔버내에서 핵산을 처리하도록 구성된 전자기기를 구비한다.
핵산을 마이크로유체 분석하기 위한 방법 및 장치를 포함하는 시스템이 제공된다. 이 시스템은, 입력 포트에서 샘플을 수용하고, 상기 샘플을 핵산을 격리시키도록 예비처리하며, 격리된 핵산을 관심있는 하나 이상의 핵산(핵산 종)에 대해 검정하도록 구성된 카트리지를 구비할 수 있다. 카트리지의 작동은 카트리지와 전기적으로, 및 선택적으로는 기계적으로, 광학적으로, 및/또는 음향적으로 인터페이스 연결되는 제어 장치에 의해 제어될 수 있다. 상기 카트리지는 다량의 유체를 조작하기 위한 유체-취급부, 및 소량의 유체를 조작하기 위한 유체 연결된 전자 검정부와 같은 별개의 부분 또는 장치를 포함할 수 있다. 이들 두 부분은 별개의 기능을 수행한다. 상기 유체-취급부는 샘플과 시약을 저류, 송출, 경로설정 및/또는 수용하는 저장실을 구비하며, 또한 핵산이나 기타 관심 검체(analyte)를 샘플로부터 격리하는 예비처리 사이트(site)를 구비한다. 상기 유체-취급부는 시약 및 격리된 핵산(또는 검체)을 전자 검정부로 송출하며, 이 검정부에서는 핵산의 추가 처리 및 검정이 전자적으로 완료될 수 있다.
상기 유체-취급부 또는 장치는 거시적 세계(및 그로인한 사용자)와 카트리지 사이에 다양한 인터페이싱 특징을 제공할 수 있다. 예를 들면, 유체-취급부는 샘플을 수용하기 위한 유체 인터페이스 또는 입력 포트, 및 제어 장치에 대한 전기적 결합을 위한 전기 인터페이스를 제공한다. 상기 유체-취급부는 또한 예를 들면 밸브, 펌프, 적용 압력 등을 기계적으로 제어하기 위해 제어 장치에 기계적 인터페이스를 제공할 수도 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 상기 유체-취급부는 마이크로유체 장치가 제어 장치에 대한 설치 및 분리를 위해 쉽게 파지 및 조작될 수 있도록 사용자 인터페이스를 제공한다. 기계적 인터페이스 및 사용자 인터페이스는 유체-취급부의 외부 영역을 형성하는 하우징에 의해 제공될 수 있다.
상기 유체-취급부는 유체, 시약, 및/또는 샘플을 저장하고, 이를 방향적으로, 일시적으로, 및 공간 조절식으로 유체-취급부 및 검정부의 선택된 섹션을 통해서 이동시키도록 구성된다. 따라서, 유체-취급부는 샘플을 예비처리 및/또는 처리하는데 사용되는 유체를 저류하기 위한 시약 챔버, 어느 한 부분 또는 양 부분으로부터 폐기 유체 및 부산물을 수용하기 위한 폐기물 챔버, 및 샘플 입력 사이트를 시약 챔버 및 폐기물 챔버와 유체적으로 상호연결하는 중간 챔버/통로를 포함할 수 있다. 상기 중간 챔버는 샘플로부터 핵산이 격리되도록 샘플을 예비처리하기 위한 사이트를 구비한다.
상기 유체-취급부는 유체 조작에 있어서 중요한 역할을 한다. 유체-취급부는 시약 및 샘플을 기계적으로 구동되는 유체 유동에 의해 유체-취급 및 검정부를 통해서 이동시킬 수 있다. 또한, 이 유체-취급부는 전자 검정부보다 큰 유체 용량을 갖는다. 따라서, 유체-취급부는 임의의 필요한 분기된 및/또는 복잡한 유체-네트워크 구조를 제공하는 공정 및 재료를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 유체-취급부는 사출 성형 또는 기타 적합한 방법을 사용하여 플라스틱으로 형성될 수 있다. 또한, 유체-취급부의 유체 네트워크는 임의의 적합한 3차원 구조로 연장될 수 있으며, 일반적으로는 편평면을 따라서 유체 네트워크를 형성하기 위한 요건에 의해 구속되지 않는다. 따라서, 유체-취급부는 유체 네트워크 내의 다양한 치수의 대안적 경로들을 통해서 유체의 유연한 경로설정을 제공할 수 있다. 일부 실시예에서 유체-취급부는 공통 평면으로부터 2밀리미터 이상 더 연장되는 유체 경로를 형성할 수 있다.
칩부(chip portion)로도 지칭되는 검정부 또는 검정 장치는 유체-취급부에 유체적으로 연결되며, 고정 부착될 수도 있다. 상기 검정부는 사용자와 직접 유체적으로 인터페이싱될 수 없는 바, 즉 검정부는 유체-취급부로부터는 직접 샘플이나 시약을 수용하지만, 외부 환경으로부터는 직접 수용하지 않는다.
상기 검정부는 반도체 디바이스(트랜지스터, 다이오드 등) 및 박막 디바이스(박막 레지스터, 컨덕터, 패시베이션 층 등)를 포함하는, 전자기기로도 지칭되는 전자 회로를 구비하도록 구성된다. 그러한 전자 디바이스는 검정부에서 베이스층 또는 기판 상에 형성될 수 있다. 본원에서 사용되는 기판 "상에 형성된다"는 표현은, 반도체 디바이스와 박막 디바이스가 기판 상에 및/또는 내에(on and/or in) 생성됨을 의미한다. 적절한 기판은 통상 편평하며, 반도체(실리콘이나 갈륨 비화물) 또는 절연체(유리, 세라믹, 또는 알루미나)를 구비할 수 있다. 반도체 기판의 경우에, 반도체 디바이스는 기판에 직접 생성될 수 있는 바, 즉 기판의 표면에 및/또는 그 아래에 생성될 수 있다. 절연성 기판의 경우에, 기판 상에는 예를 들면 편평 패널 적용분야에 사용되듯이 반도체 층이 코팅될 수도 있다.
기판은 검정부에서 체계를 잡는 역할을 수행할 수 있다. 기판은 유체 배리어에 부착될 수 있는 바, 이는 기판 및 전자 회로와 함께 적어도 하나의 유체 격실을 형성할 수 있다. 기판이 통상 편평면을 가지므로, 기판과 전자 회로에 의해 형성되는 유체 격실 및 다른 유체 격실은 편평한 기판 형상에 의해 구속될 수 있는 공간 구조를 갖는다. 전자 회로, 또는 그 적어도 박막부는, 유체 격실에서 핵산을 처리하는 전자 기기를 제공하기 위해 유체 격실에 대해 작동적으로 배치되는 기판의 표면 상에 배치된다. 대조적으로, 기판의 대향 표면은 유체-취급부에 접촉할 수 있다.
상기 검정부는 유체-취급부보다 상당히 작은 유체 용량을 갖는다. 검정부에 형성되는 처리 챔버는 적절한 기판의 형상으로 한정될 수 있다. 따라서, 검정부에서의 챔버의 치수의 적어도 일부는 유체-취급부에서의 챔버의 치수보다 상당히 작은 바, 대략 50㎕ 미만, 바람직하게는 10㎕ 미만, 더욱 바람직하게는 1㎕ 미만의 체적을 갖는다. 따라서, 작동적으로 결합되는 전자기기를 사용함으로써, 검정부의 처리 챔버는 그 정적 유체 용량보다 몇 배나 큰 유체 용적에서 샘플을 처리하기 위해 전자기기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 검정부는 핵산은 저류시키지만 다량의 유체는 유체-취급부로 환류될 수 있게 함으로써 유체-취급부로부터의 유체에 수용된 핵산을 농축할 수 있다. 그러므로, 카트리지의 개별 부분들은 개별적인 유체 조작 및 샘플 처리 단계를 수행하도록 협력할 수 있다.
이하의 섹션, 즉 (Ⅰ) 일체형 카트리지에 의한 마이크로유체 분석, (Ⅱ) 마이크로유체 시스템, (Ⅲ) 샘플, 및 (Ⅳ) 검정부에서는 추가적인 양태가 제공된다.
I. 일체형 카트리지에 의한 마이크로유체 분석
이 섹션은 샘플을 처리 및/또는 분석하기 위한, 카트리지 형태의 일체형 마이크로유체 장치를 구비하는 마이크로유체 시스템을 기술한다. 이 섹션은 또한 상기 장치의 사용 방법에 대해 기술한다. 상기 카트리지 및 방법의 추가적인 양태는 섹션 Ⅱ에서 후술된다. 또한, 후술하는 카트리지 및 방법의 양태는 섹션 Ⅲ에 기술된 샘플중 임의의 샘플에 대해서, 및/또는 섹션 Ⅳ에 기술된 검정중 임의의 것을 사용하여 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 3은 샘플, 특히 핵산을 함유하는 샘플을 처리 및 분석하기 위한 마이크로유체 시스템(10)의 일 실시예를 도시한다. 도 1 및 도 2는 각각 이 시스템의 등각도 및 단면도이다. 도 3은 시스템(10)의 개략 도시도로서, 시스템의 선택된 양태를 도시한다. 시스템(10)은 제어 장치(12), 및 이 제어 장치(12)에 전기적으로 결합되도록 구성되는 일체형 카트리지(14)를 구비한다. 도 1 및 도 2에서, 카트리지(14)는 제어 장치에 의해 수용되어 설치되도록 정렬 및 배치된다. 본원에서 "카트리지"란 대형 제어 장치에 설치되도록 설계된 작은 모듈 유닛을 말한다. 본원에서 "설치된다(installed in)"는 표현은 카트리지가 일반적으로 제어 장치에 적어도 부분적으로 삽입됨으로써 제어 장치와 적절하게 결합됨을 의미한다. 따라서, 제어 장치(12)는 카트리지(14)를 결합 수용하는 리세스(16)를 구비할 수 있으며, 이러한 결합 수용은, 카트리지(14)상의 전기 접촉 패드(18)와 리세스(16)에 배치된 대응 접촉 구조물(20) 사이의 접촉을 통해 형성되는 전기적 인터페이스를 통한 결합에 의해 이루어진다(도 2 참조). 대안적으로, 제어 장치(12)는 임의의 다른 적합한 구조물을 사용하여 전도적으로, 용량적으로, 및/또는 유도적으로 카트리지(14)와 전기적으로 인터페이스 연결될 수 있다. 제어 장치(12)는 임의의 적절한 크기를 가질 수 있는 바, 예를 들면 손으로 잡기에 충분히 작거나, 벤치 위에서 또는 플로어 상에서의 사용을 위해 클 수도 있다.
제어 장치(12)는 카트리지(14)에서의 처리를 제어하기 위해 카트리지(14)에 제어 신호를 송신 및 수신하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 카트리지(14)는 검출 전자 기기를 구비한다. 그러한 전자 기기에서, 제어 장치는 검정 결과를 결정하기 위해 제어 장치(12)에 의해 사용되는 신호를 카트리지(14)로부터 수신한다. 제어 장치는 카트리지 내의 전자 디바이스와의 전기적 링크를 통해서 및/또는 카트리지와 인터페이스 연결되는 센서들을 통해서 카트리지내의 상태들(예를 들면, 온도, 유량, 압력 등)을 감시 및 제어할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제어 장치(12)는 카트리지에 함유된 시약, 카트리지에 의해 수행되는 검정, 허용가능한 샘플 체적 또는 형태, 등과 같은 카트리지에 관한 정보를 확인하기 위해 카트리지상의 정보 저장 장치(후술)로부터 정보를 판독할 수 있다. 따라서, 제어 장치(12)는 일반적으로 섹션 Ⅱ에서 후술되는 특히 파워/접지 라인, 데이터 입력 라인, 파이어 펄스 라인, 데이터 출력 라인, 및/또는 클럭 라인을 포함하는 입력 및 출력 라인의 일부 또는 전부를 제공한다.
제어 장치(12)는 검정 데이터의 최종 처리에 기여할 수 있거나, 또는 다른 장치로 검정 데이터를 전송할 수도 있다. 제어 장치(12)는 다수의 데이터 지점의 분석(예를 들면, 테스트 핵산의 바인딩부터 수용체(receptor) 어레이까지(하기 참조)), 및/또는 데이터의 수학적 및/또는 통계학적 분석과 같은 결과를 해석할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 제어 장치(12)는 검정 데이터를 중앙 개체와 같은 다른 장치로 전송할 수 있다. 따라서, 제어 장치(12)는 전송 이전에 검정 데이터를 코드화할 수 있다.
제어 장치(12)는 디지털 정보를 처리하는 콘트롤러(22)를 구비한다(도 3 참조). 이 콘트롤러는 일반적으로, 양방향 화살표 24, 26, 28로 도시되는, 제어 장치(12) 및 카트리지(14)에 의해 수행되는 전기적, 기계적, 및/또는 광학적 활동을 조정하기 위해 전기 신호를 송신 및 수신한다.
제어 장치(12)는 도 3에서 26으로 도시하듯이 사용자 인터페이스(30)를 통해서 사용자와 소통할 수 있다. 사용자 인터페이스는 키패드(32)(도 1 참조), 스크린(34), 키보드, 터치패드, 마우스 등을 포함할 수 있다. 사용자 인터페이스는 통상 사용자라 데이터를 입력 및/또는 출력할 수 있게 해준다. 입력된 데이터는 예를 들면 샘플 처리의 시작을 신호화하고, 샘플 처리를 중지하고, 다양한 처리 파라미터(예를 들면, 시간, 온도, 수행될 검정 등) 값을 입력하는 등을 위해 사용될 수 있다. 처리 스테이지, 카트리지 파라미터, 측정된 결과 등과 같은 출력된 데이터는 스크린(34)에 표시되고, 프린팅 장치(도시되지 않음)에 보내지고, 온보드 메모리에 저장되고, 및/또는 특히 개인용 컴퓨터(PC)와 같은 다른 디지털 장치에 보내질 수 있다.
제어 장치(12)는 또한 카트리지(14)에 대해 하나 이상의 광학적, 기계적 및/또는 유체적 인터페이스를 구비할 수 있다(도 2 및 도 3 참조). 광학 인터페이스(36)는 카트리지(14)에 빛을 보내거나 카트리지로부터 빛을 수신할 수 있다. 광학 인터페이스(36)는 카트리지가 제어 장치(12)와 결합될 때 카트리지(14)의 광학적으로 투명한 영역(38)과 정렬될 수 있다(도 2 및 하기 내용 참조). 따라서, 광학 인터페이스(36)는 카트리지로부터 광학 정보를 수신하기 위해 하나 이상의 이미터(emitter)와 검출기를 갖는 검출 기구로서 작용할 수 있다. 그러한 광학 정보는 카트리지 내에서의 처리에 의해 생성된 검정 결과와 관련될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 광학 인터페이스(36)는 예를 들면 광촉매 화학 반응, 샘플 파쇄, 샘플 가열 등을 위한 광원의 제공과 같은 샘플 처리의 양태에 관련될 수 있다. 어느 경우에나, 광학 인터페이스(36)의 작동은, 도 3에서 24로 도시하듯이 대응 측정이 콘트롤러(22)에 의해 수용되는 상태로, 콘트롤러(22)에 의해 지향될 수 있으며, 따라서 광학 인터페이스(36)로부터의 측정이 전자적으로 처리 및 저장될 수 있게 한다. 제어 장치(12)는 예를 들어 카트리지에 압력을 제공하거나 조절하기 위해 하나 이상의 전자적으로 제어되는 기계적 인터페이스(도시되지 않음)를 구비할 수도 있다. 제어 장치(12)의 예시적인 기계적 인터페이스는 하나 이상의 밸브 액추에이터, 및 밸브 액추에이터, 주사기 펌프, 소니케이터(sonicator), 및/또는 공기압 압력 소스를 제어하는 밸브 조절기를 구비할 수 있다. 일부 실시예에서, 제어 장치는 이 제어 장치를 카트리지에 유체 연결하는 하나 이상의 유체 인터페이스를 구비할 수 있다. 예를 들면, 제어 장치는 유체를 저장하고 이를 카트리지로 송출하는 유체 저장실을 구비할 수 있다. 그러나, 본원에 도시된 제어 장치(12)는 카트리지(14)에 유체적으로 결합되도록 구성되지 않았다. 대신에, 본 실시예에서, 카트리지(14)는 작동중에 밀폐되거나 격리된 유체 시스템인 바, 즉 샘플이 수용된 후 유체가 추가되거나 제거되지 않는 유체 네트워크이다. 광학 검출의 추가적인 양태, 마이크로유체 시스템에서의 기계적 및 유체적 인터페이스는 섹션 Ⅱ에서 후술된다.
카트리지(14)는 적절하게 구성되고 치수형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 카트리지(14)는 일회용인 바, 즉 하나의 샘플 또는 한 세트의 샘플(일반적으로는 병렬)을 분석하기 위해 한번 사용되기 위한 것이다. 카트리지(14)는 수행될 검정, 조작될 유체 체적, 카트리지의 비유체 체적 등에 의해 규정되는 크기를 가질 수 있다. 그러나, 카트리지(14)는 통상 한 손으로 쉽게 파지되어 조작되도록 충분히 작다(또는 그보다 작다).
카트리지(14)는 통상 적어도 두 개의 구조적으로 및 기능적으로 개별적인 요소, 즉 유체-취급부(42) 및 검정부(또는 칩부)(44)를 구비한다. 유체-취급부는 예를 들면 밸브 및 펌프를 작동시키기 위해 제어 장치와 외부 기계적 인터페이스를 형성하는 하우징(45)을 구비할 수 있다. 하우징은 내부 유체 격실의 구조를 규정할 수 있다. 하우징(45)은 또한 카트리지의 외부 구조를 규정할 수 있으며, 따라서 사용자에 의해 취급되기 위한 파지면을 제공할 수 있다. 검정부(44)는 예를 들면 유체-취급부(42)의 외표면 또는 내표면 상의 유체-취급부(42)에 고정 부착될 수 있다. 검정부(44)의 외부 부착은 예를 들면 결과가 광학 인터페이스(36)에 의해 광학적으로 측정될 때 적합할 수 있다. 내부 및/또는 외부 부착은 결과가 전기적으로 측정될 때 또는 유체-취급부(42)가 광학적으로 투명할 때 적합할 수 있다. 검정부(44)는 또한 후술하듯이 통상 유체-취급부(42)에 유체적으로 연결되어 그 사이에서의 유체 교환을 가능하게 한다.
유체-취급부(42)는 따라서 카트리지 외부로부터 유체를 수용하여, 저장하고, 이 유체를 예를 들면 기계적으로 구동되는 유체 유동에 의해 유체-취급부(42)와 검정부(44)에 있는 유체 격실로 송출하도록 구성될 수 있다. 따라서, 유체-취급부는 검정부(44)의 대응 유체 네트워크(또는 유체 공간)(48)보다 상당히 큰 유체 용량(체적)을 갖는 유체 네트워크(46)를 규정할 수 있다. 각각의 유체 네트워크는 하나의 격실 또는 보다 바람직하게는 복수의 유체적으로 연결된 유체 격실, 일반적으로는 유체 도관에 의해 연결되는 챔버를 구비할 수 있다.
유체-취급부(42)는 샘플 입력 사이트 또는 포트(50)를 구비한다. 샘플 입력 사이트(50)는 일반적으로 외부에서 접근이 가능하지만, 샘플이 도입된 후에는 밀폐될 수 있다. 카트리지(14)는 하나의 샘플 입력 사이트(50)를 갖는 것으로 도시되었으나, 임의의 적절한 개수의 샘플 입력 사이트가 유체-취급부(42)에 포함될 수 있다.
유체-취급부(42)는 또한 담체 시약을 담지하기 위한 하나 이상의 시약 저장실(또는 유체 저장 챔버)(52)을 구비한다(도 3 참조). 시약 저장실(52)은 각각 외부에서 접근이 가능하며, 유체-취급부가 제작된 후 시약이 충전될 수 있다. 대안적으로, 제작 중에 시약 저장실(52)의 일부 또는 전부가 시약으로 충전될 수 있다. 담체 시약은 일반적으로 카트리지(14)의 샘플 처리, 분석, 및/또는 일반적 작업에 관련된 임의의 유체 용액 또는 혼합물을 포함한다.
유체-취급부(42)는 또한 예비처리 챔버(54) 및/또는 폐기물 챔버(56)와 같은 하나 이상의 추가 챔버를 구비할 수 있다. 예비처리 챔버(54) 및 폐기물 챔버(56)는 예를 들면 샘플 입력 사이트(50) 및/또는 시약 저장실(52)을 통해서 내부에서만 접근할 수 있거나, 하나 이상은 사용자에 의해 외부에서 접근될 수도 있다. 예비처리 챔버는 일반적으로 유체 유동과 협력하여 샘플의 조성을 변경하도록 구성된 유체 통로이다. 예를 들면, 그러한 통로는 입력된 샘플로부터 검체(예를 들면, 핵산)를 격리시킬 수 있는 바, 즉 후술하듯이 폐기물이나 샘플의 폐기 부분으로부터 검체를 적어도 부분적으로 분리할 수 있다. 유체-취급부의 추가적인 양태는 섹션 Ⅱ에서 후술된다.
바람직한 실시예에서, 카트리지(14)의 유체-취급부(42) 및 사실상 모든 유체 격실은 샘플 입력(50)을 제외하고는 고객의 접근에 대해 밀폐되어 있다. 이러한 밀폐는, 시약의 오염 가능성을 방지하고, 안정성을 확보하며, 및/또는 유체-취급부(42)로부터의 일체의 유체 손실을 방지하도록 작용할 수 있다. 예비처리 및/또는 추가 처리로부터의 나오는 시약 및/또는 처리 부산물의 일부는 누설되거나 사용자와 접촉될 경우 독성이 있거나 사용자에게 유해할 수 있다. 또한, 일부 시약은 매우 고가이고, 따라서 카트리지(14)에 최소한으로 공급될 수 있다. 따라서, 카트리지(14)의 바람직한 실시예는, 샘플 입력(50)만을 위한 유체 인터페이스, 전기 인터페이스(18), 및 선택적 기계적, 광학적 및/또는 음향적 인터페이스를 갖는 일체형, 밀폐형, 일회용 카트리지이다.
검정부(44)는 유체-취급부(42)에서의 핵산 격리 이후 유체 네트워크(48)에서 핵산을 추가 처리하도록 구성된다. 따라서, 검정부(44)는 전자 기기 또는 전자 회로(58)에 의존하는 바, 이에는 유체-취급부(42)로부터 수용된 핵산의 제어 처리를 용이하게 하기 위한 박막 전자 디바이스가 포함될 수 있다. 대조적으로, 검정부(44)에서의 벌크 유체 유동은 유체-취급부(42)로부터, 검정부(44)를 통과하여 유체-취급부로 되돌아가는 기계적으로 구동되는 유체 유동에 의해 중재될 수 있다.
검정부의 전자 회로(58)는 유체 및/또는 검체 상태를 변경 및/또는 감지하기 위해 박막 전자 디바이스를 포함할 수 있다. 그러한 박막 디바이스의 예시적인 역할에는 격리된 핵산을 농축하고, 핵산을 상이한 반응 챔버 및/또는 검정 사이트로 이동시키며, 반응 상태(예를 들면 증폭, 수용체로의 하이브리드화, 이중 가닥 핵산의 변성 등의 동안의)를 제어하는 것 등이 포함될 수 있다(섹션 Ⅱ 참조). 박막 디바이스는 유체 네트워크(48)의 임의의 영역에 작동적으로 결합될 수 있다. 작동적 결합에는 예를 들면 전극에 의한 유체와의 직접 접촉, 또는 하나 이상의 절연 박막 층(이하 참조)에 의한 유체로부터의 이격이 포함될 수 있다. 어느 경우에나, 작동적으로 배치된 장치는 기판의 표면 근처에 배치될 수 있다(이하 참조). 전자 회로, 박막 층, 및 기판의 추가적인 양태는 본 섹션과 섹션 Ⅱ에서 후술된다.
검정부(44)의 전자 회로(58)는 제어 장치(12)에 대한 전기적 결합에 의해 적어도 부분적으로 제어된다. 예를 들면, 도 3에 도시하듯이, 콘트롤러(22)는 28로 도시하듯이 카트리지(14)의 유체-취급부(42)에 배치된 접촉 패드(18)와 접촉 구조물(20)을 통해서 결합될 수 있다. 또한, 접촉 패드(18)는 60으로 도시하듯이 전자 회로(58)와 전기적으로 결합될 수 있다. 하나 이상의 추가 집적회로 또는 인터페이스 회로가 회로(58)를 개재하여 접촉 패드(18)에 전기적으로 결합됨으로써, 예를 들어 회로(58)가 보다 큰 복잡성을 갖게 하거나 및/또는 카트리지(14) 상의 개별 접촉 패드(또는 사이트)의 수를 최소화할 수 있다. 따라서, 제어 장치에 카트리지가 설치될 때 전자 기기를 콘트롤러에 전기적으로 결합시키는 상호연결 회로가 접촉 패드만으로 형성되거나 인터페이스 회로와의 조합에 의해 형성된다. 접촉 패드는 또한 예를 들면 도시하듯이 유체-취급부에서 카트리지(14)에 구비되는 전자 정보 저장 장치(62)에 결합될 수 있다. 상기 정보 저장 장치는 유체 네트워크 구조, 저장실 내용물, 검정 용량, 검정 파라미터 등과 같은, 카트리지에 관한 정보를 저장할 수 있다. 대안적 실시예에서, 접촉 패드(18) 또는 기타 전기적 결합 구조물은 유체-취급부(42)에 포함되는 대신에 또는 그에 추가하여 검정부(44)에 배치될 수 있다.
검정부(44)는 통상 유체 네트워크(48)에서 적어도 부분적으로 회로(58)의 작동에 의해 핵산 처리를 수행하도록 구성된다. 여기에서, 유체 네트워크(48)는 세가지 기능 영역, 즉 농축기(64), 증폭 챔버(66), 및 검정 챔버(68)를 구비하는 것으로 도시되어 있다. 이하에서 보다 상세히 기술하듯이, 이들 기능 영역의 각각은 핵산 저류(retention)와 해방(및 그로인한 농축), 및/또는 전극 서브세트를 향한 지향 이동을 용이하게 하기 위한 전극을 구비할 수 있다. 농축기(64) 및 챔버(66, 68)는 개별 격실/통로에 의해 예를 들면 도시하듯이 격실의 직렬 어레이로서 규정될 수 있다. 대안적으로, 이들 기능 영역은 예를 들면 하나의 챔버에 의해 제공되는 모든 것과 부분적으로 또는 전체적으로 중복될 수 있다.
농축기(64)는 예비처리 챔버(54)로부터 수용된 핵산을 농축하도록 구성된다. 농축기(64)의 전극은 전기적으로 포지티브하게 바이어스되는 한편, 유체가 유체-취급부(42)로부터, 농축기를 통해서, 유체-취급부(42)내의 폐기물 챔버(56)로 환류할 수 있도록 한다. 따라서, 농축기(64)는 복수의 개별 사이트에서 유체-취급부(42)에 유체적으로 연결되어(도 5 내지 도 11 참조), 도관으로서 작용할 수 있다. 이 도관은 농축기의 유체 용량보다 상당히 큰 유체 용적을 (두 개의 유체-취급부 저장실 사이에서) 이동시킬 수 있다. 이 처리 단계는 유체를 제거하며, 양전하를 띠거나, 대전되지 않거나, 약한 음전하를 띤 물질을 제거함으로써 핵산을 부분적으로 정제할 수 있다.
증폭 챔버(66)는 검정 감도를 증가시키기 위한 증폭 반응을 사용하여, 농축된 핵산중에서 하나 이상의 타겟 핵산(또는 핵산들)을 복제하는데 사용될 수 있다. 증폭 반응은 일반적으로 타겟 핵산의 전체 분자수를 증가시키는 모든 영역(또는 타겟 종에 포함되는 영역)을 포함하며, 그 결과 전체 핵산에 비해 타겟 핵산이 농후해진다. DNA를 복제하고, DNA로부터 RNA를 전사하며, 및/또는 프라이머(primer)의 주형-유도 결찰(template-directed ligation)을 수행하는 효소들은 증폭 반응을 중재(mediate)할 수 있다. 사용되는 방법 및 효소에 따라서, 증폭은 열적 사이클링(예를 들면, 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 또는 라이게이스(ligase) 연쇄 반응(LCR))을 포함할 수 있거나, 또는 등온 증폭(예를 들면, 스트랜드 치환 증폭(SDA) 또는 핵산 서열-기초 증폭(NASBA))일 수 있다. 이들 방법중 어느 것에서나, 챔버(66)내 온도 제어는 회로(58)에 포함된 박막 히터와 같은 가열기에 의해 결정될 수 있다. 핵산은 예를 들면 표식(labeled) 프라이머 또는 뉴클레오타이드의 합체에 의해 검출이 용이하도록 증폭중에 표식될 수 있다. 프라이머나 뉴클레오타이드는 섹션 Ⅱ에서 후술되고 표1에 열거되듯이, 색소, 방사성 동위원소, 또는 특정 결합 요소에 의해 표식될 수 있다. 대안적으로, 핵산은 별도의 처리 단계에서 (예를 들면, 단말 전이효소, 프라이머 신장법, 친화성 시약, 핵산 색소 등에 의해) 표식되거나, 샘플 입력 이전에 표식될 수 있다. 그러한 별도의 표식화는 예를 들면 입력된 샘플에 충분한 양의 타겟 핵산이 포함되어 있어서 증폭 단계가 생략될 때 적합할 수 있다.
검정 챔버(68)는 서열 모티프(sequence motifs)의 특정 서열, 길이, 및/또는 존재에 따라 핵산을 분리 또는 구별하는 처리 단계를 수행할 수 있다. 일부 실시예에서, 검정 챔버는 핵산에 대한 하나 또는 복수의 특정 수용체를 구비한다. 수용체는, 타겟 핵산을 특정하게 결합하는 임의의 결합제(binding agent)를 구비할 수 있다. 예시적인 수용체는 단일-가닥의(single-stranded) 핵산, 펩타이드 핵산, 항체, 화합물, 폴리머 등을 포함할 수 있다. 수용체는 일반적으로 정해진 위치에서 움직이지 않는 어레이로 배치될 수 있으며, 따라서 타겟 핵산이 하나의 수용체에 결합되면 검정 챔버내의 정해진 위치에서 검출가능한 신호가 생성된다. 따라서, 증폭이 사용되면, 증폭된 핵산(타겟)은 수용체 각각에 접촉하여 결합이 테스트된다. 수용체 어레이는 상세히 후술하듯이 타겟을 상기 어레이의 수용체 위에 전기적으로 농축시키는 전극 근처에 배치될 수 있다. 대안적 실시예에서, 검정 챔버는 예를 들어 전기영동 및/또는 크로마토그래피를 사용하여 크기에 따라 타겟 핵산을 분리할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 검정 챔버는 분자 비콘 프로브와 같은 움직이지 않는 수용체를 제공하거나, 및/또는 수용체 없는 검출용 사이트를 제공할 수 있다.
광학 인터페이스(36)는 검정부(44)의 임의의 적절한 위치에서 샘플 처리를 측정할 수 있다. 예를 들면, 광학 인터페이스는 전술한 바와 같이, 증폭 챔버(66)에서의 핵산 증폭을 감시하고, 검정 챔버(68)에서의 처리후 증폭된 핵산의 결합 및/또는 위치를 검출하기 위한 개별 이미터-검출기 쌍을 구비할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 광학 인터페이스는 칩 유체 네트워크(48)를 통해 유체 이동을 감시할 수 있다.
도 3은 70으로 도시하듯이, 두꺼운 화살표로 도시되는, 샘플 처리 도중의 유체 네트워크(46, 48)를 통한 유체 이동(시약 및/또는 샘플)의 예시적인 방향을 도시한다. 일반적으로, 유체는 시약 저장실로부터 샘플 입력 사이트(50) 및 예비처리 챔버(54)를 통해서 폐기물 챔버(56) 및 검정부(44)로 유동한다(이하 참조). 유체-취급부(42)로부터 검정부(44)에 진입하는 유체는 폐기물 챔버(56)로 환류되거나, 검정부 내의 다른 유체 격실로 이동할 수 있다.
도 4는 샘플에서의 타겟 핵산을 분석하기 위해 제어 장치(12)로 카트리지(14)를 작동시키는 예시적 방법(80)을 도시하는 플로우차트를 도시한다. 우선, 샘플은 82에서 도시하듯이 예를 들면 분사에 의해 카트리지(14)의 샘플 입력 사이트(50)에 도입(로딩)될 수 있다. 다음으로, 카트리지는 그 샘플과 함께, 84에서 도시하듯이, 예를 들면 전도성 접촉을 위해 리세스(16)를 갖는 카트리지와 결합됨으로써 제어 장치(14)에 전기적으로 결합될 수 있다. 86에서 도시하듯이, 그러한 로딩과 결합은 역순으로 이루어질 수도 있는 바, 즉 샘플은 제어 장치에 결합된 후에 카트리지에 도입될 수도 있다. 카트리지는 이후 88에서 도시하듯이 처리를 시작하도록 작동될 수 있다. 카트리지는 사용자 인터페이스(30)를 통한 사용자로부터의 입력에 의해, 카트리지를 제어 장치에 결합시키는 것에 의해, 샘플을 도입하는 것 등에 의해 작동될 수 있다. 작동후, 샘플은 90에서 도시하듯이 예비처리된다. 예비처리는 통상 샘플을 예비처리 챔버(54)로 이동시키며, 필요할 경우 후술하듯이 핵산을 해방 및 격리시키도록 샘플을 처리한다. 격리된 핵산은 기계적으로 구동되는 유동에 의해 검정부(44)에 있는 농축기(64)로 이동되고, 92에 도시하듯이 농축된다. 농축된 핵산은 관심 대상의 핵산으로 타겟팅된 프라이머를 사용하여, 94에 도시하듯이 필요할 경우 선택적으로 증폭될 수 있다. 다음으로, 증폭된 핵산은 96에 도시하듯이, 예를 들면 수용체 또는 수용체 어레이를 증폭된 핵산과 접촉시킴으로써 검정될 수 있다. 검정 결과는 이후 98에 도시하듯이 광학적으로 및/또는 전기적으로 검출될 수 있다.
도 5는 상호연결된 유체 네트워크(46, 48)에 의해 카트리지(14)의 유체-취급부(42) 및 검정부(44) 각각에 형성된 예시적인 자급식 유체 네트워크(102)를 보다 상세하게 나타낸다. 챔버들은 사각형 또는 원형으로 도시된다. 챔버를 상호연결하는 채널(104)은 평행한 선으로 도시된다. 도시된 바와 같이, 채널(104)은 채널이 유체-취급부와 검정부 사이의 인터페이스(105)를 가로지르는 위치에서 유체-취급부(42)를 검정부(44)와 유체 연결한다. 밸브(106)는 중실 "보타이(bowties)"(폐쇄된 밸브) 또는 비충진 보타이(개방 밸브; 이하 참조)로 도시된다. 밸브는 통상 전기적으로 작동되며, 따라서 제어 장치(12)에 전기적으로 결합(도시되지 않음)될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 밸브는 제어 장치(12)상의 전기적으로 작동되는 밸브 액추에이터/조절기에 의해 기계적으로 작동될 수 있다. 예시적인 밸브에는 솔레노이드 밸브 및 일회용 밸브가 포함된다. 가스-선택적 배기구(vent)(108)는 말단 채널상에서 얇은 사각형으로 도시된다(예를 들면, 검정 챔버(68)상의 배기구 참조). 적절한 밸브 및 배기구는 섹션 Ⅱ에서 추가로 기술된다.
도 5는 샘플을 수용할 준비가 되어 있는 작동될 카트리지를 도시한다. 따라서, 카트리지는 유체를 나타내기 위해 점각(stippling) 도시되어 있듯이, 시약 저장실(52)내의 시약으로 예비 로딩되어 있다. 예비로딩된(preloaded) 시약 저장실(52)은 적절한 pH, 완충 능력, 이온 강도, 용제 조성 등을 갖는 세정 용액(110, 112)을 담지할 수 있다. 하나 이상의 저장실(52)은 또한 예를 들면, 무질서 유발제, 이온 강도가 높거나 낮은 완충제, 하나 이상의 이온 또는 비이온 세제, 유기 용제 등을 포함할 수 있는 용해(lysing) 시약(114)을 담지할 수 있다. 또한, 하나 이상의 저장실(52)은 PCR 혼합물(116)과 같은 증폭 혼합물 또는 하나 이상의 증폭 시약을 구비하는 임의의 다른 혼합물을 구비할 수 있다. 일반적으로, 관심 대상의 핵산으로 선택적으로 하이브리드화되는 임의의 핵산은 증폭 시약일 수 있다.
PCR 혼합물(116)은 일반적으로, 적절한 완충제, Mg+2, 타겟 핵산을 선택적으로 증폭시키기 위한 특정 프라이머, dNTP, 열안정 폴리머라제, 등을 포함한다. 하나 이상의 프라이머 및/또는 dNTP는 전술했듯이 예를 들면 색소 또는 바이오틴(biotin)으로 표식될 수 있다. PCR 혼합물(116)은 카트리지에 의해 실행되는 증폭 방법에 기초하여 임의의 다른 적합한 증폭 혼합물로 교체될 수 있다. 또한, RNA를 분석하기 위해, PCR 혼합물은 역전사 효소를 포함할 수 있다. 대안적으로, 별도의 저장실은 증폭 이전에 주형으로서 RNA를 사용하여 상보성 DNA의 합성을 수행하기 위한 시약을 제공할 수 있다.
시약 저장실(52)은 기계적으로 구동되는 유체 유동에 기초하여 유체를 송출하도록 구성될 수 있다. 예를 들면, 시약 저장실(52)은 포지티브 압력을 가하는 스프링 또는 기타 탄성 구조물을 갖는 접이식 백으로서 구성될 수 있다. 대안적으로, 시약 저장실(52)은 가스로 압축될 수도 있다. 압축 기구가 무엇이든, 밸브(106)는 각각의 저장실로부터 시약을 선택적으로 제어 송출하도록 작동될 수 있다. 섹션 Ⅱ는 기계적으로 구동되는 유체 유동을 생성하기 위해 추가적인 예시적 기구를 기술한다.
카트리지(14)는 다양한 기능을 수행하기 위한 내부 챔버를 구비한다. 내부 챔버는 폐기물 챔버(56)를 구비하며, 이 경우 A와 B로 지칭되는 두 개의 폐기물 챔버를 구비한다. 폐기물 챔버(56)는 시약 저장실(52)로부터 (그리고 샘플 입구(5)로부터) 유체를 수용하며, 따라서 폐기물 챔버로부터 가스가 배출될 수 있게 하는 배기구(108)를 구비할 수 있다. 내부 챔버(통로)는 샘플 챔버(118), 필터 스택(120), 및 칩 챔버(64, 66, 68)를 구비할 수 있다. 샘플 챔버(118) 및 필터 스택(120)은 보다 자세히 후술하듯이, 각각 샘플을 수용하여 예비처리하도록 구성된다. 검정 챔버(68)는 조절된 배기구(122)에 의해, 즉 배기구(108)를 제어하는 밸브(106)에 의해 배기될 수 있다. 내부 챔버 및/또는 채널(104)의 일부 또는 전부는 예를 들면 카트리지 제조의 일부로서, 적절한 유체로 장전될 수 있다. 특히 검정부(44)의 챔버/채널이 장전될 수 있다. 대응적으로, 일부 챔버 및/또는 채널은 카트리지 작동 전에 장전되지 않을 수 있다.
도 6은 샘플 로딩 도중의, 카트리지(14) 내에서의 유체 이동의 액티브 영역을 도시한다. 여기에서 그리고 도 7 내지 도 10에서, 무거운 점각은 액티브 영역을 나타내고, 가벼운 점각은 카트리지내의 어디에서나 저장실 내의 시약 또는 폐기물을 나타낸다. 액체-기초의 샘플과 같은 샘플이 샘플 입력 사이트(50)에 로딩되고 124로 도시하는 경로를 따라서 샘플 챔버(118)에 의해 수용된다. 로딩될 수 있는 샘플의 체적은 여기에서 샘플 챔버(118)상의 배기구(108)에 의해, 그리고 샘플 챔버(118)의 용량에 의해 제한된다. 일단 샘플 챔버(118)가 채워지면, 배기구(108)는 추가 샘플의 도입을 제한하는 배압(back pressure)을 제공할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 샘플 챔버(118)의 내부 또는 주위에는 샘플 용량에 도달했을 때 이를 신호로 알리기 위한 전기적 또는 광학적 유체 센서(도시되지 않음)가 배치될 수 있다. 샘플 챔버(118) 하류의 밸브(126)는 이때 샘플이 필터 스택(120)으로 유동하는 것을 방지하거나, 또는 상기 샘플은 예를 들면 폐기물 챔버(A)를 통한 배기에 의해 샘플 입력 사이트(50)로부터 필터 스택 상에 직접 로딩될 수 있다.
샘플은 예를 들면 섹션 Ⅲ에서 상술되는 샘플중 임의의 것과 같은, 임의의 적합한 형태일 수 있다. 그러나, 여기에 기술된 카트리지 실시예는 핵산(127)을 분석하도록 구성되며, 따라서 샘플은 일반적으로 핵산, 즉 DNA 및/또는 RNA를 포함하거나, 또는 핵산을 담지하는 것으로 생각된다. 핵산은 조직이나 생물학적 입자에 담지될 수 있거나, 그러한 것으로부터 추출될 수 있거나, 및/또는 부분적으로 또는 완전히 정제될 수 있다. 세포(128), 바이러스, 및 세포 소기관은 예시적인 생물학적 입자이다. 로딩된 샘플 체적은 샘플 이용성, 소용량 취급의 용이성, 샘플 내의 타겟 핵산 존재량, 및/또는 카트리지 용량 등에 기초하여 임의의 적절한 체적일 수 있다.
도 7은 샘플 예비처리 도중의 카트리지(14) 내에서의 유체 이동의 액티브 영역을 도시한다. 밸브(130, 132, 134)를 개방함으로써 용해 시약(114)이 경로(129)를 따라서 도입될 수 있다. 따라서 용해 시약은 통상적으로, 그 핵산(127)을 갖는 샘플을 샘플 챔버(118)로부터 필터 스택(120)으로 운반한다. 잉여 유체는 폐기물 챔버(A)로 유동될 수 있다. 필터 스택은 일반적으로 적어도 세가지 기능, 즉 입자 여과, 샘플로부터의 핵산 해방, 및 해방된 핵산의 저류 중 어느 하나 또는 전부를 통해서, 핵산 격리, 즉 샘플 폐기 물질로부터의 적어도 부분적인 분리를 수행하도록 구성될 수 있다. 여기에서 폐기 물질은 특히, 관심 대상의 핵산에 대응하지 않는 임의의 샘플-유도(sample-derived) 성분, 복합체, 응집체 또는 미립자로서 정의된다. 예시적인 폐기 물질에는 세포 또는 바이러스성 조직파편, 비파괴 세포 또는 바이러스 입자, 세포막, 세포질 성분, 용해성 비핵산 물질, 비용해성 비핵산 물질, 관심 대상이 아닌 핵산, 등이 포함될 수 있다. 폐기 물질은 또한, 그 제거가 핵산을 농축시키는 샘플-유도 유체일 수 있다.
여과는 세포, 입자, 조직파편 등을 기계적으로 저류하는 필터에 의해 수행되는 임의의 사이즈 선택 과정이다. 따라서, 필터 스택은 파쇄 처리를 위해 샘플 입자(세포, 바이러스 등)를 국한(localize)시킬 수 있으며, 또한 카트리지 유체 네트워크(102)에서 하류 처리 및/또는 유체 유동과 간섭할 수 있는 미립자를 제거할 수 있다. 이러한 제 1 기능 용도의 적절한 필터에는 소공 멤브레인, 섬유 필터, 협착 채널 등이 포함될 수 있다. 필터 스택에는 하나 이상의 필터가 구비될 수 있다. 일부 실시예에서, 필터 스택은 유체 유동 방향을 따라서 시리즈 내에 감소적인 배제 한계를 갖는 일련의 필터를 구비한다. 그러한 직렬 배치는 필터가 미립자로 폐색될 확률을 낮출 수 있다.
필터 스택(120) 상에 저류되는 샘플은, 샘플 내의 처리되지 않거나 및/또는 덜 접근가능한 형태로부터 핵산(127)을 해방하는 처리를 받을 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 해방 처리는 필터 스택 상에서의 샘플 저류 이전에 수행될 수 있다. 이 처리는 특히 세포 표면 및/또는 미토콘드리아 막의 일체성을 변경시키거나, 및/또는 아세포 구조물을 분해시킬 수 있다. 예시적인 해방 처리는 압력의 변화(예를 들면, 음속 또는 초음속 웨이브/펄스 또는 가압형 세포파괴장치에서와 같이 좁아지는 채널에 의해 생성되는 압력 강하); 온도 변화(가열 및/또는 냉각); 전압 펄스와 같은 전기적 처리; 세제, 무질서 유발제, 유기 용제, 다량 또는 소량 염분 등에 의한 것과 같은 화학적 처리; 유체 격실내의 돌기(스파이크 또는 날카로운 에지); 등을 포함할 수 있다. 여기에서, 핵산(127)은 핵산을 담지한 세포(128)로부터 이탈된 후에 도시된다.
핵산 저류는 일반적으로 필터의 하류에서 이루어진다. 핵산 저류는 핵산(127)을 가역적으로 결합하는 저류 매트릭스에 의해 수행될 수 있다. 이 제 2 기능을 위한 적절한 저류 매트릭스에는 특히 비드(beads), 미립자, 및/또는 멤브레인이 포함될 수 있다. 예시적인 저류 매트릭스는 양전하 수지(이온 교환 수지), 활성 실리카, 등을 포함할 수 있다. 일단 핵산(127)이 저류되면, 추가적인 용해 시약 또는 세정 용액이 저류된 핵산(127)을 지나 이동함으로써 저류되지 않은 오염물이 씻겨나간다.
도 8은 필터 스택(120)으로부터 핵산(127)이 해방되고, 검정부(44)의 농축 챔버(64)에 상기 해방된 핵산(127)이 농축되는 동안의, 카트리지(14)내에서의 유체 이동의 액티브 영역을 도시한다. 유체는 110으로 도시되는 세정 용액(A)으로부터, 별개의 폐기물 챔버(B)로 유체 경로(136)를 따라서 샘플 챔버(118)와 필터 스택(120)을 통해서 유동한다. 경로(136)를 따른 유동을 시작하기 위해, 밸브(130, 134)는 폐쇄되고, 밸브(132)는 개방되며, 밸브(138, 140)는 개방된다. 세정 용액(A)은 필터 스택(120)에 저류된(도 7 참조) 핵산(127)을 해방하도록 구성될 수 있다. 따라서, 세정 용액(A)은 핵산(127)을 저류 매트릭스에 의해 필터 스택에 저류시키는 기구에 기초하여 제조될 수 있다. 저류된 핵산을 해방하기 위한 세정 용액은 특히, 유체의 pH, 이온 강도, 및/또는 유전 상수를 변경시킬 수 있다. 예시적인 세정 용액은 높거나 낮은 pH, 높거나 낮은 이온 강도, 유기 용제, 등을 포함할 수 있다. 예비처리는 샘플로부터의 핵산의 제 1 단계 농축 및 정제를 제공할 수 있다.
해방된 핵산(127)은 농축 챔버(64)에서 추가로 농축(및 정제)될 수 있다. 농축 챔버(64)는 통상 검정부(44)에 형성되며, 하나 또는 통상 복수의 전극을 구비한다. 전극중 적어도 하나는 해방된 핵산이 농축 챔버(64)에 진입하기 전에 또는 진입할 때 전기적으로 (포지티브하게) 바이어스될 수 있다. 그 결과, 농축 챔버(64)를 통해 유동하는 핵산(127)은 포지티브하게 바이어스된 전극으로 견인되어 이 전극에 의해 저류될 수 있다. 핵산(127) 및 추가 세정 용액(A)을 담지하는 벌크 유체는 폐기물 챔버(B) 상으로 운반될 수 있다. 따라서, 핵산(127)은 농축될 수 있으며, 추가로 농축 챔버(64)에 저류됨으로써 정제될 수 있다. 이러한 핵산(127)의 농축은 검정부(44)가 매우 작은 체적의 유체 격실, 예를 들면 대략 1㎕ 미만의 유체 용량을 갖는 처리가 발생하는 격실을 가질 수 있게 해준다. 전극 구조, 개수, 퇴적, 및 코팅의 추가 특징은 이하에서 기술한다.
도 9는 농축된 핵산이 검정부(44)의 증폭 챔버(66)로 전송되는 동안의, 카트리지(14)내에서의 유체 이동이 액티브 영역을 도시한다. 도시하듯이, 통상적으로 유체는 PCR 혼합물(116)을 유지하는 챔버(52)로부터, 유체 경로(142)를 따라서 증폭 챔버(66)로 유동한다. 경로(142)를 따른 유동을 활성화시키기 위해, 농축 챔버(64) 내의 전극으로부터 저류성 포지티브 바이어스가 제거됨에 따라 밸브(138, 140)는 폐쇄되고 밸브(144) 및 배기 밸브(122)는 개방된다. PCR 혼합물(116)은 유체 유동에 의해 핵산(127)을 운반할 수 있다. 대안적으로, 핵산(127)을 PCR 혼합물(116)이 예비로딩된 증폭 챔버(66)로 전기영동 이송하기 위해 증폭 챔버(66)(이하 참조) 내의 전극에는 포지티브 바이어스가 부여된다. 어느 경우에나, 잉여 유체가 증폭 챔버(66) 밖으로 및 검정 챔버(68) 내로 유동하는 것은, 예를 들어, 연결 채널(146) 내의 유체 레벨을 감시하여 배기 밸브(122)의 폐쇄를 적시에 신호송출하는 전기적 또는 광학적 센서(도시되지 않음)에 의해 제한될 수 있다. 일부 실시예에서, 농축 챔버(64)는 우선 핵산(127)을 증폭 챔버(66)로 이동시키기 전에 PCR 혼합물(116)과 평형 처리될 수 있다. 예를 들면, PCR 혼합물(116)은, 농축 챔버(64) 내의 저류 포지티브 바이어스를 제거하고 배기 밸브(122)를 개방하기 전에, 개방된 밸브(140)를 통해서 폐기물 챔버(B)로 향할 수 있다. 증폭 챔버(66)에 배치된 핵산(127)은 핵산(127)중 관심 대상인 핵산 타겟(또는 타겟 영역)(147)의 양을 선택적으로 증가시키기 위해 예를 들면 등온 인큐베이션 또는 열적 사이클링에 의해 증폭될 수 있거나, 또는 일부 경우에는 증폭되지 않은 상태로 남아있을 수 있다.
도 10은 증폭된 핵산(147)이 검정부(44)의 검정 챔버(68)로 이송되는 동안의, 카트리지(14) 내에서의 유체 이동의 액티브 영역을 도시한다. 유체는 세정 용액(B)을 유지하는 챔버(52)로부터 검정 챔버(68)로 유체 경로(148)를 따라서 유동한다. 유체 경로(148)는 밸브(150)와 배기-밸브(122)를 개방함으로써 활성화될 수 있다. 과충진(overfilling) 검정 챔버(68)는, 예를 들면, 배기-밸브(122) 상의 배기구(108)에 의해서, 또는 특히 유체 위치를 감시하고 밸브(150)의 폐쇄를 신호로 알리는 센서에 의해 제한될 수 있다. 전술했듯이, 핵산(127) 및 증폭된 타겟 핵산(147)은 유체 유동에 의해 이송되거나, 및/또는 검정 챔버(68)에 배치된 전극을 사용하여(하기 참조) 전기영동 방식으로 전송될 수 있다. 일부 실시예에서, 증폭 챔버(66)는, 우선 배기-밸브(122)를 폐쇄하고 밸브(140, 150)를 개방하며, 그로 인해 세정 용액(B)이 증폭 챔버(66), 농축 챔버(64)를 통해서 폐기물 챔버(B)로 이동하게 함으로써, 세정 용액(B)과 평형 처리될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 증폭된 핵산(147)은 검정 용액이 예비로딩된 검정 챔버(68)로 전기영동 방식으로 이송될 수 있다.
증폭된 타겟 핵산(147)(및 격리된 핵산(127)은 검정 챔버(68)에서 검정될 수 있다. 예를 들어, 검정 챔버(68)는 섹션 Ⅱ에서 기술하듯이, 핵산 확인 및/또는 정량화를 위한 하나 이상의 배치된 수용체(위치 어레이)를 포함할 수 있다. 증폭된 핵산(147)을 수용체로 하이브리드화하는 것은 검정 챔버(68)내의 수용체에 가깝게 배치된 전극에 의해 보조될 수 있다. 전극은 증폭된 핵산이 어레이의 개별 요소(또는 서브그룹)로 향하도록 순차적으로 포지티브하게 바이어스될 수 있다. 증폭된 타겟 핵산(147)을 어레이의 많은 위치 또는 모든 위치로 전기영동 방식으로 이동시킨 후에, 특정한 결합 또는 하이브리드화가 가능하도록, 결합되지 않거나 하이브리드화되지 않은 핵산은 전기영동 방식으로 및/또는 유체 유동에 의해(여기 도시되지 않음) 제거될 수 있다.
도 11 및 도 12는 각각, 검정부(44)의 선택된 양태를, 외부 카트리지(14)로부터 평면 도시한 도면, 및 단면 도시한 도면이다. 검정부(44)는 기판부(158)를 구비한다. 기판부(158)는 검정부의 유체 격실을 적어도 부분적으로 규정한다. 상기 기판부는 기판(160)을 구비할 수 있다. 상기 기판부는 또한 기판 상에 형성되고 기판의 표면(162) 부근에 배치되는 전자 회로(58) 및/또는 박막 층을 구비할 수 있다. 상기 회로의 박막 전자 디바이스 및 네트워크(48)의 유체 격실은 각각 전자 디바이스가 유체 네트워크의 영역에 가깝게 병렬 배치되거나, 및/또는 유체 접촉되도록 기판의 공통 표면 부근에 배치될 수 있다. 따라서, 박막 디바이스는 유체 네트워크(48) 내에서의 유체(또는 샘플/검체)의 특성을 변경 및/또는 감지하도록 구성될 수 있다. 기판(160)을 위한 예시적인 재료는 실리콘, 통상은 단결정 실리콘이다. 다른 적절한 기판 재료 및 특성이 섹션 Ⅱ에 후술된다.
하나 이상의 유체 격실의 유체 네트워크(48) 또는 유체적으로 연결된 유체 공간은 기판 부분(158) 및 유체 배리어(163)를 사용하여 기판의 표면(162) 근처에 협력적으로 형성될 수 있다. 상기 유체 공간은 기판부와 유체 배리어 사이에 유체를 유지하기 위한 전체 유체 공간을 결정할 수 있다. "협력적으로 형성된다(cooperatively defined)"는 표현은, 유체 공간 또는 그 유체 격실이 기판부(158)와 유체 배리어(163) 사이에 실질적으로 (또는 완전히) 배치됨을 의미한다. 유체 배리어(163)는 유체가 유체 네트워크(48) 또는 그 격실로부터 배리어를 통하여 장치 밖으로 실질적으로 유출 또는 이탈되는 것을 방지하는 임의의 구조물일 수 있다. 카트리지로부터 유체의 실질적인 이탈을 방지한다는 것은 유체의 방울, 액적, 또는 스트림이 유체 배리어를 통해 장치를 떠나지 않음을 의미한다. 따라서, 유체 배리어에는, 유체 네트워크(48)를 장치 외부의 영역에 유체적으로 연결하는 구멍이 없을 수 있다. 유체 배리어는 또한 유체 배리어와 기판부 사이의 연결부에서 유체가 실질적으로 유출되는 것을 방지하기 위해 상기 연결부에 형성되는 둘레를 유체적으로 밀봉할 수 있다. 통상적으로, 유체 배리어는 또한 유체 네트워크(48)로부터의 증발 손실을 제한한다.
유체 네트워크(48)는 후술하는 바와 같이 형성될 수 있다. 기판(160) 및/또는 회로(58)의 표면(162)은 유체 네트워크(48)의 베이스 벽(164)을 형성할 수 있다. 표면(162)과 베이스 벽(164) 위에는 측벽(168)을 형성하기 위해 패터닝된 채널 층(166)이 배치될 수 있다. 채널 층(166)은 임의의 적합한 재료로 형성될 수 있는 바, 이러한 재료에는 네거티브 또는 포지티브 포토레지스트(예를 들면, SU-8 또는 PLP), 폴리이미드, 건식 필름(예를 들면 DuPont Riston), 및/또는 글래스가 포함되지만, 이것에 제한되지는 않는다. 채널 층(166)을 패터닝하기 위한 방법에는 포토리소그래피, 마이크로가공, 몰딩, 스탬핑, 레이저 에칭, 등이 포함될 수 있다. 채널 층(166)상에는, 전자 회로(58)로부터 이격되는 유체 네트워크(48)의 상부 영역을 밀봉하기 위해, 커버(170)가 베이스(164)로부터 이격되어 배치될 수 있다. 상기 커버(170)는 채널 층(166)에 접합되거나 부착되는 층과 같은, 채널 층(166)으로부터 분리된 요소일 수 있거나, 또는 채널 층(166)과 일체로 형성될 수 있다. 어느 경우에나, 유체 배리어(163)는 카트리지로부터의 유체 이동 및 이탈을 밀봉하는 대향 벽(171)을 구비할 수 있다. 커버(170)는, 검정이 커버를 통해 광학적으로 검출될 때 투명한, 예를 들면 유리 또는 깨끗한 플라스틱일 수 있다. 대안적으로, 커버(170)는 예를 들어 검정이 광학적으로 검출될 때 광학적으로 불투명할 수 있다. 유체 네트워크(48)는 개별 과정들을 수행하기 위해 전술한 바와 같이 공간적으로 구별되는 챔버(64, 66, 68)를 구비할 수 있거나, 및/또는 개별 과정들이 공유된 유체 격실에서 수행될 수 있다.
회로(58)의 적어도 박막 부분은 기판(160)의 표면(162) 위에 형성되어 그 표면에 의해 수행될 수 있다. 회로는 통상 하나 이상의 전자 회로를 적어도 부분적으로 형성하는 박막 층을 구비한다. 상기 회로는 유체 네트워크(48) 내의 유체와 접촉하는 전극(172)을 구비할 수 있다. 전극 및 기타 박막 디바이스(섹션 Ⅱ 참조)는 기판 상에 형성되는, 즉 표면(162) 상에 및/또는 그 아래에 제조되는 반도체 회로(신호 처리 회로를 포함)를 통해서 전기 접촉 패드(174)에 전기적으로 결합될 수 있다(도 11 참조). 주어진 개수의 접촉 패드(174)는 실질적으로 많은 개수의 전극 및/또는 다른 박막 디바이스를 제어할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 접촉 패드(174)는 예를 들면 가요성 회로에 의해 접점(18)에 전기적으로 결합된다.
전극(172)은 임의의 적합한 조성, 분포, 및 코팅을 가질 수 있다. 전극(172)용의 적절한 재료는 금속, 금속 합금, 또는 금속 유도체와 같은 전도성 재료이다. 예시적인 전극 재료에는 금, 백금, 구리, 알루미늄, 티타늄, 텅스텐, 금속 규화물 등이 포함된다. 회로(58)는 유체 네트워크(48)의 베이스(164)를 따라서 단일 또는 복수의 사이트에 전극을 구비할 수 있다. 예를 들면, 본원에 도시하듯이, 전극은 농축기(64)에서와 같이 채널/챔버를 따라서 단일 파일로, 및/또는 챔버(66, 68)에서와 같이 이차원 어레이로, 복수의 개별 유닛으로서 배열될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 전극(172)은 세장형이거나, 또는 임의의 다른 적절한 형상을 가질 수 있다. 각각의 전극(172)은 핵산이 전극에 흡착되거나 전극으로부터 퇴출되도록 개별적으로 포지티브하거나 네거티브하게 전기적으로 바이어스될 수 있거나, 또는 전기적으로 바이어스되지 않을 수도 있다. 전기적 바이어싱은, 핵산의 소정 저류 및/또는 지향 이동에 기초하여, 제어 장치(12) 및/또는 카트리지(14)에 의해 임의의 적절한 공간적이고 시간 조절되는 방식으로 수행될 수 있다. 전극(172)은, 유체 및 이온이 유체 격실내 전극에 접근할 수 있지만 큰 분자(핵산과 같은)는 전극과의 직접 접촉으로부터 배제되도록, 침투 층으로 코팅될 수 있다. 그러한 직접 접촉은 핵산을 화학적으로 손상시킬 수 있다. 적절한 전극 코팅은 특히 하이드로겔 및/또는 졸-겔을 포함할 수 있으며, 스퍼터링, 스핀-코팅 등과 같은 임의의 적합한 방법에 의해 도포될 수 있다. 예시적인 코팅용 재료에는 특히 폴리아크릴아미드, 아가로즈, 및/또는 합성 폴리머가 포함될 수 있다.
검정부(44)는 유체-취급부(42)에 유체적으로 연결된다. 이와 관련하여 카트리지의 유체 네트워크(46, 48)를 연결하기 위해 임의의 적절한 인터페이스 통로(또는 단일 통로)가 사용될 수 있다. 그러한 유체 연결은 유체가 유체 격실에 관하여 경로이동될 수 있게, 즉 유체 격실쪽으로 및/또는 유체 격실로부터 이동할 수 있게 해준다.
유체 네트워크(46, 48)는 기판(160) 및/또는 유체 배리어(163)에 의해 공간적으로 분리될 수 있다. 기판(160)에 의해 분리되었을 때, 인터페이스 통로는 유체 네트워크를 연결하기 위해 기판(160)의 표면(162)과 대향 표면(176) 사이에서 기판(160)을 통해 연장될 수 있다. 인터페이스 통로는 유체 이동을 위한 경로를 형성하기 위한 이송 구조물로서 기술될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 하나 이상의 인터페이스 채널은 유체 네트워크(46)(도 5 내지 도 10)에 연결되도록 기판(160)의 에지(178)(도 11) 주위로 연장될 수 있다. 예를 들면, 인터페이스 채널은 채널 층(166) 및/또는 커버(170)를 통해서 연장될 수 있지만, 카트리지로부터의 유체가 실질적으로 유출되는 것에 대해 실질적으로 밀봉될 수 있다. 대안적 실시예에서, 유체 네트워크(46, 48)는 기판(160)보다는 유체 배리어에 의해 공간적으로 분리될 수 있으며, 일부 또는 전체 인터페이스 채널은 다시 유체 네트워크(46)에 유체적으로 연결되도록 유체 배리어(163)를 통해서 연장된다.
도시된 실시예에서, 인터페이스 통로(180a 내지 180e)는 기판의 대향 표면 사이에서 기판(160)을 통해서 연장된다(도 10 내지 도 12). 인터페이스 통로(180)는 유체-취급부의 임의의 유체 격실을 두 부분의 유체 도관 또는 챔버에 직접 링크연결함으로써 유체 네트워크(48)의 유체 격실에 유체적으로 연결시킬 수 있다. 예를 들면, 인터페이스 통로(180)는 특히, 시약 저장실(52)을 검정부(44)의 챔버(64-68)에 연결할 수 있고, 검정부의 챔버를 폐기물 챔버에 연결할 수 있으며, 예비처리 챔버(120)를 검정부의 챔버에 연결할 수 있고, 검정부의 둘 이상의 챔버를 서로 연결할 수 있으며(도시되지 않음), 샘플 입력 사이트(50)를 직접 검정부의 챔버에 연결할 수 있고(역시 도시되지 않음), 검정부의 챔버를 밸브 및/또는 배기구(예를 들면, 밸브-배기구(122))에 연결할 수 있다. 검정부의 각각의 개별 격실은 임의의 적합한 개수의 인터페이스 통로(180)에 직접 연결될 수 있다. 여기에서, 농축 챔버(64)는 세 개의 인터페이스 통로(180a-180c)를 가지며, 증폭 챔버(66)와 검정 챔버(68) 각각은 하나의 인터페이스 통로(180d, 180e)를 갖는다.
도 12는 인터페이스 통로(180e)가 검정부(44)를 유체-취급부(42)에 어떻게 연결하는지를 보여준다. 인터페이스 통로(180e)는 유체를 유체 경로(182)를 따라서, 검정 챔버(68)로부터 밸브-배기구(122)로 운반하도록 구성된다(도 10 참조). 인터페이스 통로는 유체를 유체-취급부(42)의 채널(또는 채널들)(104)로 운반할 수 있다. 각각의 채널(104)은 유체를 유체-취급부(42) 내의 하나 또는 다수의 채널(104)로 향하게 하는 유체 매니폴드(184)를 통해서 인터페이스 통로(180)에 연결될 수 있다. 따라서, 검정부(44)는 예를 들면 접착제(186)를 사용하여 유체 매니폴드(184)에 고정 부착될 수 있다.
인터페이스 통로는 그 길이를 따라서 변화하는 직경을 가질 수 있다(일반적으로 유체 유동의 방향에 평행하게 측정됨). 예를 들면, 인터페이스 통로(180e)의 직경은, 유체를 경로이동시키기 위한 개구(188)를 형성하기 위해, 기판(160)에 의해 형성된 중간 영역에서보다는, 채널의 단부 영역에 있는 기판(160)의 표면(162) 부근에서 더 작아질 수 있다. 상기 개구는 유체를 유체 격실쪽으로 및/또는 유체 격실로부터 지향시킴으로써 유체를 경로이동시킨다. 개구(188)는 통상 유체 격실을 연결한다. 유체 격실은 유체 배리어에 의해 적어도 부분적으로 형성되며, 유체가 격실로부터 국소적으로, 즉 유체 배리어를 통해서 외부로 직접, 마이크로유체 장치를 이탈할 수 없도록 구성될 수 있다. 유체 격실은 기판부와 유체 배리어 사이에 협력적으로 형성될 수 있다. 상기 개구는 필름층(190)이 기판(160)과 접촉하지 않는 오버행(또는 선반)(192)을 형성하는 둘레 영역을 가질 수 있다. 개구(188)는 임의의 적절한 직경, 또는 대략 1㎛ 내지 100㎛의 직경을 가질 수 있다. 개구 또는 구멍은 인터페이스 통로의 기판-형성된 영역만이었을 때보다는 좀더 제한된 유체 유동을 제공할 수 있다. 개구(188)는 기판(160)의 표면(162)에 형성된 하나 이상의 필름층(190)에 형성된 개구에 의해 규정될 수 있다. 필름층(190)은 통상 얇은 바, 즉 기판(160)의 두께에 비해 상당히 얇으며, 섹션 Ⅱ에 기술된 바와 같은 두께 및/또는 기능적 역할을 가질 수 있다.
도 13 내지 도 19는 검정부를 제조하기 위한 예시적인 방법을 사용하여, 검정부(44)에서의 인터페이스 통로(180e), 개구(188), 및 검정 챔버(68)의 단계적인 형성을 도시한다. 이 방법은 필름 증착 및 패터닝 단계를 포함한다. 여기에서, 패터닝이란 일반적으로, 예를 들면 필름층의 영역을 빛에 선택적으로 노출시킨 후에 필름층의 패턴식으로 제거하는 과정을 지칭한다.
도 13은 검정부에 대한 적절한 출발 재료: 대향 표면(162, 176)을 갖는 실질적으로 편평한 기판(160)을 도시한다. 본원에 기술되는 방법은 예를 들면 대략 0.1 내지 2mm 또는 0.2 내지 1mm의 두께를 갖는, 얇은 실리콘 기판에 의해 실시될 수 있다. 이 기판은 트랜지스터, FET, 바이폴라 디바이스, 및/또는 다른 반도체 전자 디바이스(도시되지 않음)를 형성하는 n-도핑 및 p-도핑 영역을 포함하도록 필름층(190)의 추가 도중에 및/또는 추가 후에, 그러나 통상은 추가 이전에 표면(162)에서 변형될 수 있다.
도 14는 기판(160)의 표면(162)상에 필름층(190)을 도포하고 패터닝한 후의 검정부를 도시한다. 필름층(190)은 회로(58)의 전도성 부분을 형성 및/또는 보호하기 위해 사용되는 임의의 적절한 필름을 포함할 수 있다. 필름층은 전도성 재료(예를 들면, 디바이스 사이의 전도성 연결 및 전극을 형성하기 위함), 반도체 재료(예를 들면, n-도핑 및 p-도핑된 재료를 사용하여 트랜지스터를 형성하기 위함), 및/또는 절연성 재료(예를 들면, 패시베이션 층을 형성하기 위함)로 형성될 수 있다. 필름 층은 종래의 방법에 의해 도포 및 패터닝될 수 있다. 개구(188)의 둘레(194)를 규정하도록 적어도 하나의 필름 층(190)이 패터닝될 수 있다.
도 15는 패터닝되지 않은 채널 층(196)이 필름 층(190) 및 개구(188)상에 배치된 후의 검정부를 도시한다. 채널 층(196)은 적절한 두께, 바람직하게는 대략 1 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 2 내지 100㎛, 또는 심지어는 5 내지 50㎛의 두께로 도포될 수 있다. 채널 층(196)(및 유체 배리어)에 대한 예시적인 재료는 전술되어 있다.
도 16은 에치 마스크(198)가 기판(160)의 대향 표면(176)에 추가된 후의 검정부를 도시한다. 에치 마스크는 적절한 두께의 층으로서 도포되고, 개구(200)를 형성하도록 국소 영역에서 선택적으로 제거될 수 있다. 개구(200)는 임의의 적절한 직경을 가질 수 있지만, 통상은 개구(188)의 직경보다 큰 직경을 갖는다. 필름층(190)상으로의 개구(200)의 돌기가 개구(188)를 원주로 둘러쌀 수 있는 대응 채널 또는 관통-구멍(201)을 기판에 형성하도록 개구(188)에 대향하여 개구(200)가 배치될 수 있다.
도 17은 인터페이스 통로(180e)의 기판 영역의 형성 이후, 및 에치 마스크(198)의 제거 이후의 검정부를 도시한다. 기판(160)은 채널(201)을 형성하도록 개구(200)(도 16 참조)에 의해 정해진 체적을 따라서 표면(176)으로부터 대각선으로 에칭될 수 있다. 인터페이스 통로(180e)의 기판 부분을 형성하기 위해 임의의 적절한 에칭 과정이 사용될 수 있다. 그러나, 통상은 DRIE(deep-reactive ion etching)가 사용된다. 오버행 영역(192)이 형성되도록 필름 층(190)의 하나 이상의 층이 에치 정지수단으로서 작용할 수 있다. 에칭 이후, 마스크는 대향 표면(176)으로부터 벗겨지거나, 표면에 잔류할 수 있다.
도 18은 패터닝되지 않은 채널 층(196)의 영역이 패터닝된 채널 층(166)을 형성하도록 선택적으로 제거된 후의 검정부를 도시한다. 선택적 제거는 임의의 적절한 방법에 의해, 예를 들면 층(196)을 포토-패터닝한 후 포토-패터닝된 층을 성장시키거나 레이저 절제함으로써 이루어질 수 있다.
도 19는 커버(170) 부착 이후의 완성된 검정부(44), 하지만 매니폴드(184)를 통해서 유체-취급부(42)에 부착되기 전의 검정부를 도시한다. 커버(170)는 접착제, 열 및 압력 인가, 양극 본딩, 음파 용접, 및/또는 종래의 방법과 같은 임의의 적절한 방법에 의해 유체 배리어(166)에 부착될 수 있다.
도 20은 검정부(204)에 형성된 칩내부intra-chip) 통로(202)를 다소 개략적으로 도시한다. 칩내부 통로(202)는 대향 표면(176)으로 연장되지 않고, 개구(188)를 통해서 표면(162)으로부터 기판(160)에 진입 및 퇴출할 수 있다. 따라서, 칩내부 통로(202)는 카트리지부(42, 44) 사이에서 연장되는 인터페이스 통로(180)와 구별된다. 칩내부 통로(202)는 기판부(158)와 유체 배리어(208)에 의해 협력적으로 형성되는 챔버(206) 사이에서 유체를 경로이동시키는데 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 칩내부 통로는 유체를 혼합(이하 참조)하고, 반응 또는 검정을 수행하는 등의 용도로 사용될 수 있다.
도 21 내지 도 23은 예시적인 방법을 사용하여 검정부(204)에 칩내부 통로(202)를 단계적으로 형성하는 것을 도시한다. 재료 및 프로세스 단계는 일반적으로 도 12 내지 도 19에 대해서 전술되었다. 도 21은 필름층(190)이 기판(160)의 표면(162)상에 형성되고 다수의 개구(188)를 형성하도록 패터닝된 후의 제조 스테이지를 도시한다. 도 22는 기판 리세스 또는 골(trough)(210)기 위한 개구(188) 아래에서의 기판(160)의 이방성 에칭 후의 검정부를 도시한다. 대안적으로, 골(210)은 등방성 에칭에 의해 형성될 수도 있다. 어느 경우에나, 에칭제는 필름층(190)을 언더컷 가공하도록 개구(188)를 통해서 기판(160)에 접근함으로써, 각각의 개구(188) 아래에 배치된 로컬 리세스(212)들을 연결하여 골(210)을 형성한다. 따라서, 개구(188)는 통상 리세스(212)들이 기판(16)의 에칭 중에 유체적으로 연결될 수 있도록 충분히 가깝게 이격되어 있다. 도 23은 유체 배리어(208)를 사용한 챔버(206) 형성 이후의 검정부(204)를 도시한다. 여기에서, 유체 배리어(208)는 챔버 측벽을 형성하기 위한 채널 층(166)과, 챔버의 상부를 밀봉하기 위한 커버(170)를 구비한다. 필름 층(190)에 의해 형성되고, 골(210) 형성에 사용되는 하나 이상의 개구(188)는 채널 층(166)에 의해 차단될 수 있다. 예를 들면, 여기에서 중앙 개구는 214에 도시하듯이 채널 층(166)에 의해 밀봉되었다.
도 24는 매니폴드 채널(218)을 갖는 검정부(216)를 도시한다. 매니폴드 채널(218)은 박막(190) 내의 둘 이상의 개구(188)에 유체적으로 연결되는 기판관통 통로이다. 여기에서, 개구(188)는 매니폴드 채널(218)을 두 챔버(206)에 유체 연결한다. 그러나, 매니폴드 채널(218)은 검정부의 유체 네트워크에 있는 임의의 적절한 개수의 격실에 유체적으로 연결될 수 있다. 매니폴드 채널(218)은 유체-취급부(42)에 유체를 송출(또는 그로부터 유체를 수용)하기 위해 사용될 수 있는 바, 예를 들면 챔버(206)의 하나 또는 양자에 유체를 송출(또는 그로부터 유체를 수용)하기 위해 사용될 수 있다. 매니폴드 채널(218)은 또한 도 20에 도시하듯이 챔버(206) 사이에서 유체를 방향부여하도록 사용될 수 있다. 매니폴드 채널(218)을 형성하기 위한 예시적인 방법은 도 22에서의 골(210) 형성 이후에, 도 15 내지 도 19에 개략 기술된 절차를 따르게 된다.
도 25는 혼합 챔버(232)를 구비하는 검정부(230)의 부분 평면도이다. 혼합 챔버(232)는 필름 층 아래에서 다수의 개구(236)(여섯개의 입구 개구와 하나의 출구 개구가 도시되어 있음)에 형성되는, 도 22의 골(210)과 유사한 골(234)을 갖는다. 골(234)은 유체를 화살표로 도시된 경로를 따라서 입구 개구로 운반하는 복수의 입구 채널(238, 240)에 의해 검정부(230)의 유체 네트워크로부터 공급된다. 각각의 채널은 유체, 일반적으로 개별 유체들을 인터리브(interleaved) 구조를 사용하여 골(234)을 따라서 골 내로 향하게 함으로써 골 내의 다수의 채널로부터의 유체의 혼합이 가능하게 한다. 혼합된 유체는 출구 개구(236)에서 242로 도시하듯이 골(234)을 빠져나가서, 검정부(230)의 유체 네트워크의 출구 채널(244)로 다시 향한다. 대안적 실시예에서, 임의의 적합한 개수의 입구 및 출구 채널은 임의의 적합한 개수의 개구(236)를 통해서 혼합 챔버(232)에 연결될 수 있다.
도 26은 검정부(44)의 선택된 부분, 특히 필름층(190)을 보다 상세히 도시한다. 예시적인 박막은 기판(160)으로 형성된 전계산화물(FOX: field oxide) 층(252), 상기 FOX 층(252) 위에 배치되는 포스포실리케이트 글래스(PSG) 층을 포함할 수 있다. FOX층(252)은 가열 효과를 열적으로 차단하기 위한 열 배리어를 제공할 수 있다. PSG층(254)은 부식 효과를 가질 수 있는, PSG층과의 유체 접촉을 방지하기 위해 255에 도시하듯이 개구(188)로부터 다시 견인될 수 있다. 따라서, PSG 층(254)은 유체-접촉 개구(188)보다 큰 직경을 갖는 보호 개구를 형성한다. 박막은 또한 알루미늄 탄탈(TaAl)과 같은 임의의 적절한 저항성 재료로 형성된 레지스터 층(256)을 구비할 수 있다. 전류는 알루미늄이나 알루미늄 합금(도시되지 않음)과 같은 임의의 적절한 전도성 재료로 형성된, 연결된 전도체로부터 레지스터 층(256)을 통과한다. 레지스터 층은 열을 발생하며, 특히 FOX층(252)에 의해 기판(160)으로부터 절연될 수 있다. 하나 이상의 패시베이션 층(258)은 이들 박막을 커버할 수 있다. 패시베이션 층을 위한 적절한 재료는 특히 실리콘 질화물(Si3N4) 또는 실리콘 탄화물(SiC)을 포함할 수 있다. 기판의 표면 위 및/또는 아래에 배치될 수 있는 전극, 트랜지스터, 및 다이오드와 같은 추가적인 전자 회로 특징부들은 여기에 개시되지 않는다.
Ⅱ. 마이크로유체 시스템
샘플 조작 및/또는 분석을 위하여 마이크로유체 시스템이 제공된다. 마이크로유체 시스템은 일반적으로 극소 체적의 유체(액체 및/또는 기체) 중의 샘플을 수용, 조작, 및 분석하기 위한 장치 및 방법을 포함한다. 작은 체적은 하나 이상의 샘플 통로에 의해 운반되며, 그중 적어도 하나의 샘플 통로는 대략 0.1 내지 500㎛, 또는 보다 바람직하게는 대략 100㎛ 또는 50㎛ 미만의 횡단면 치수 또는 깊이를 갖는다. 따라서, 마이크로유체 장치 내의 하나 이상의 구역에서의 유체는 낮은 레이놀즈수(Reynolds number)로 특징지어지는 최소 난류를 갖는 층류를 나타낼 수 있다.
유체 격실은 마이크로유체 장치내에 유체적으로 연결될 수 있다. 유체적으로 연결된다거나 유체적으로 결합된다는 것은 일반적으로, 격실 사이를 유체 연통시키기 위한 경로가 장치 내에 존재함을 의미한다. 이 경로는 항상 개방되어 있거나, 또는 개폐되는(하기 참조) 밸브에 의해 제어될 수 있다.
다양한 유체 격실은 마이크로유체 장치 내에 유체를 운반 및/또는 유지할 수 있으며, 장치에 의해 둘러싸인다. 유체를 운반하는 격실은 통로이다. 통로는 특히, 채널, 처리 챔버, 개구, 또는 표면(예를 들면, 친수성 표면, 대전 표면, 등)과 같은 마이크로유체 장치 내에서의 유체 이동을 경로화하기 위한 임의의 정해진 경로 또는 도관을 구비할 수 있다. 통로로 송출되거나 통로로부터 수용될 유체를 유지하는 격실을 챔버 또는 저장실로 지칭한다. 많은 경우에, 챔버 및 저장실은 또한 유체가 이를 통해 유동할 수 있게 해주는 통로이다. 유체적으로 연결되는 마이크로유체 장치내의 유체 격실은 분기되거나 분기되지 않을 수 있는 유체 네트워크 또는 유체 공간을 형성한다. 본원에 기술되는 마이크로유체 장치는 단일의 유체적으로 연결된 유체 네트워크 또는 다수의 분리된 연결되지 않은 유체 네트워크를 구비할 수 있다. 다수의 분리된 유체 네트워크에서, 장치는 다수의 샘플을 동시에 및/또는 순차적으로 수용하여 조작하도록 구성될 수 있다.
챔버는 넓게 말단 챔버 및 중간 챔버로 구분될 수 있다. 말단 챔버는 유체 네트워크에서의 유체 이동을 위한 출발점 또는 종결점으로서 정의될 수 있다. 그러한 챔버는 예를 들면 장치 제작 또는 준비 도중에 시약을 수용한 것과 같이 외부 환경과 인터페이싱되거나, 또는 마이크로유체 장치내의 유체 경로로부터만 유체를 수용할 수 있다. 예시적인 말단 챔버는 처리된 샘플, 시약, 및/또는 폐기물을 수용 및/또는 저장하는 저장실로서 작용할 수 있다. 샘플 분석 이전 및/또는 도중에 말단 챔버에는 유체가 로딩될 수 있다. 중간 챔버는 유체 네트워크에서 중간 위치를 가질 수 있으며, 따라서 샘플 분석 중에 처리, 반응, 측정, 혼합 등을 위한 통로로서 작용할 수 있다.
마이크로유체 장치는 유체 또는 유체 성분을 유체 네트워크를 통해서 유출 및/또는 유입하기 위해 하나 이상의 펌프를 구비할 수 있다. 각각의 펌프는 특히, 기계식 구동(압력-중재형) 펌프 또는 계면동전기(界面動電氣: electrokinetic) 펌프일 수 있다. 기계식 구동 펌프는 네트워크를 통해서 유체를 밀어내도록 포지티브 압력에 의해 작용할 수 있다. 이 압력은 스프링, 압축 가스(시스템의 내부 또는 외부에서 제공됨), 모터, 주사기 펌프, 공압식 펌프, 정량송액(peristaltic) 펌프, 등에 의해 제공될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 압력 구동식 펌프는 네거티브 압력에 의해, 즉 유체를 감압 영역을 향해서 유출시킴으로써 작용될 수 있다. 계면동전기 또는 전기적으로 구동되는 펌프는 전기영동, 전기침투, 전기모관현상, 등에 의해 유체 및/또는 유체 성분의 유동을 촉진하기 위해 전기장을 사용할 수 있다. 일부 실시예에서, 펌프는 예를 들면 특히 압전구동식으로 이동되는 다이아프램-기초 펌프를 미세가공함으로써 제조된 마이크로펌프일 수 있다.
본원에 개시되는 마이크로유체 장치에는 밸브가 포함될 수 있다. 밸브는 일반적으로 유체 네트워크를 통한 유체 유동을 조절하기 위한 일체의 기구를 포함하며, 특히 양방향 밸브, 체크 밸브, 및/또는 배기 밸브일 수 있다. 예를 들면, 밸브는 유체 통로를 통한 유체 유동을 차단 또는 허용하기 위해, 즉 이원(binary) 스위치로서 사용되거나, 및/또는 유체 유량을 조절하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 밸브의 작동은, 특히 유체 네트워크의 액티브한 부분을 선택하고, 유체 네트워크의 하나 이상의 부분을 격리하거나, 및/또는 수행되는 처리 단계를 선택할 수 있다. 따라서, 밸브는 유체, 시약, 및/또는 샘플을 유체 격실로부터 유체 네트워크의 소정 영역으로 송출하도록 배치 및 작동될 수 있다. 적절한 밸브는 특히 가동 다이아프램 또는 멤브레인, 압축성 또는 가동 통로 벽, 볼 밸브, 슬라이딩 밸브, 플랩 밸브, 버블 밸브, 및/또는 비혼합성 유체를 포함할 수 있다. 그러한 밸브는 솔레노이드, 모터, 압력(상기 참조), 가열기, 등에 의해 작동될 수 있다.
적절한 밸브는 종래의 제조 방법에 의해 박막 전자 디바이스(하기 참조)와 함께 기판 상에(또는 기판에) 형성된 마이크로밸브일 수 있다. 마이크로밸브는 특히 정전기력, 압전력, 및/또는 열팽창력에 의해 작동될 수 있으며, 내부 또는 외부 액추에이터를 구비할 수 있다. 정전기 밸브는 예를 들면 기판 상에 형성된 구멍을 커버하도록 작동될 수 있는 폴리실리콘 멤브레인 또는 폴리이미드 캔틸레버를 구비할 수 있다. 압전 밸브는 밸브 액추에이터에 대해 팽창하는 외부(또는 내부) 압전 디스크 또는 빔을 구비할 수 있다. 열팽창 밸브는 다이아프램에 의해 경계구분되는 밀폐 압력 챔버를 구비할 수 있다. 챔버가 가열되면 다이아프램은 밸브 시트에 대해 팽창된다. 대안적으로, 열팽창 밸브는 버블 밸브를 구비할 수 있다. 버블 밸브는 통로를 통한 유체 유동을 차단하기 위한 버블을 통로에 형성하기 위해 유체를 가열하는 가열 부재에 의해 형성될 수 있다. 불연속적인 가열은 버블을 터뜨려 유체의 유동을 가능하게 한다. 마이크로밸브는 역전될 수 있는 바, 즉 일회용 밸브는 개방 또는 폐쇄만이 가능하다. 예시적인 일회용 밸브는 예를 들면 폴리이미드 층에서의 유체 통로에서 열민감성 장애물이다. 그러한 장애물은 유체가 통과할 수 있도록 가열시에 파괴되거나 변형될 수 있다.
예를 들면 유체 격실에 진입하는 유체로부터 기인하는 교체된 가스의 해방이 가능하도록 배기구가 사용될 수 있다. 적절한 배기구는 가스의 통과는 허용하지만 친수성 액체의 통과를 제한하는 소수성 멤브레인을 포함할 수 있다. 예시적인 배기구는 GROETEX 멤브레인이다.
본원에 기술된 마이크로유체 장치는 세 가지 단계, 즉 입력, 처리, 및 출력 단계를 수행 또는 수용하도록 구성될 수 있다. 이들 단계는 일반적으로 주어진 샘플에 대해 순서대로 수행되지만, 복수의 샘플이 장치에 입력될 때는 비동기적으로 수행될 수도 있다.
입력은 마이크로유체 장치의 사용자가 외부 세계로부터 샘플을 마이크로유체 장치 내로 도입할 수 있게 해준다. 따라서, 입력은 외부 세계와 사용자 사이에 인터페이스를 필요로 한다. 따라서 이 인터페이스는 통상 포트로서 작용하며, 격막(septum), 밸브, 등일 수도 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 샘플은 장치내의 시약으로부터 합성적으로 형성될 수 있다. 시약은 사용자에 의해 또는 장치의 제조 도중에 도입될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 시약은 제조 도중에 장치 또는 카트리지 내로 도입되어 밀봉된다.
입력된 샘플은 이후 처리된다. 처리는 샘플의 물리적 또는 화학적 특성, 예를 들면 샘플 조성, 농도, 및/또는 온도를 변경시키는 임의의 샘플 조작 또는 처리를 포함할 수 있다. 처리는 입력된 샘플을 샘플내 검체의 분석에 보다 적합한 형태로 변형시킬 수 있으며, 반응을 통한 샘플의 양태를 검사할 수 있고, 샘플을 농축할 수 있으며, 신호 강도를 증가시킬 수 있고, 및/또는 샘플을 검출가능한 형태로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 처리는 입력된 샘플로부터 하나 이상의 검체를 추출 또는 해방(예를 들면, 세포나 바이러스로부터)하거나, 분리, 정제, 농축, 및/또는 농후(예를 들면, 증폭에 의해)시킬 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 처리는 샘플 또는 그 검체가 물리적으로, 화학적으로, 및/또는 생물학적으로 변형되도록 샘플 또는 그 검체를 처리할 수 있다. 예를 들면, 처리는 샘플/검체를 색소로 표식처리하거나 효소 또는 기질, 테스트 시약, 또는 기타 반응 물질과 반응시킴으로써 화학적으로 변형시키는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 처리는 샘플/검체를 생물학적, 물리적 또는 화학적 조건 또는 시약으로 처리하는 것을 포함한다. 예시적인 상태 또는 시약에는, 특히 호르몬, 바이러스, 핵산(예를 들면, 도입에 의함), 가열, 방사선, 초음파, 빛, 전압 펄스, 전기장, 입자 조사, 세제, pH, 및/또는 이온 상태가 포함된다. 대안적으로 또는 추가적으로, 처리는 검체-선택적 위치설정을 포함할 수 있다. 검체를 선택적으로 위치설정하는 예시적인 처리 단계에는, 전기영동, 크로마토그래피, 친화성 매트릭스에 대한 흡착, 하나 이상의 배치된 수용체에 대한 특정 결합(하이브리드화, 수용체-리간드 상호작용 등에 의해서와 같은), 분류(예를 들면, 측정된 신호에 기초한), 등이 포함될 수 있다.
출력은 샘플 처리후 수행될 수 있다. 마이크로유체 장치는 분석 및/또는 조제 목적으로 사용될 수 있다. 따라서, 출력 단계는 일반적으로 마이크로유체 장치로부터 임의의 샘플-관련 신호 또는 물질을 얻어내는 것을 포함한다.
샘플-관련 신호에는 처리된 샘플에 직접 및/또는 간접적으로 관련되고 마이크로유체 장치로부터 또는 마이크로유체 장치에 의해 측정되는 검출가능한 신호가 포함될 수 있다. 검출가능한 신호는 특히 아날로그 및/또는 디지털 값, 단일 또는 다수의 값, 시간-종속적 또는 시간-독립적 값(예를 들면, 정상 상태 또는 지표 값), 및/또는 평균 또는 분포 값(예를 들면, 일시적 및/또는 공간적)일 수 있다.
검출가능한 신호는 다른 검출 방법들 중에서, 광학적으로 및/또는 전기적으로 검출될 수 있다. 검출가능한 신호는 특히, 흡광도, 광도(형광발광도, 전계발광도, 생체발광도, 화학발광도), 회절성, 반사성, 산란성, 원편광 이색성(circular dichroism), 및/또는 광학 회전성과 같은 광학 신호일 수 있다. 적절한 형광 방법은 특히, 형광 공명 에너지 전사(FRET), 형광 수명(FLT), 형광 강도(FLINT), 형광 편광(FP), 전체 내부 반사 형광(TIRF), 형광 보정 분광법(FCS), 광퇴색후 형광 복구(FRAP), 및/또는 형광 기동 세포 분류(FACS)를 포함할 수 있다. 광학 신호는 비자리(nonpositional)값 또는 값세트로서 측정될 수 있거나, 및/또는 예를 들면 전하결합소자에 의한 것과 같은 촬영 방법을 사용하여 측정되는 공간 정보를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 검출가능한 신호는 예를 들면 내장(onboard) 포토다이오드에 의해 생성된 광전자 신호일 수 있다. 다른 검출가능한 신호는 표면 플라즈몬 공명, 핵자기 공명, 전자스핀 공진, 질량분석, 등에 의해 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 검출가능한 신호는 전기 신호, 즉 측정 전압, 저항, 컨덕턴스, 커패시턴스, 전력 등일 수 있다. 예시적인 전기 신호는 예를 들면 분자 결합 이벤트(예를 들면, 핵산 복제 형성, 수용체-리간드 상호작용 등) 등으로서 세포막을 가로질러 측정될 수 있다.
일부 실시예에서, 마이크로유체 장치는 샘플 조제를 위해 사용될 수 있다. 출력될 수 있는 샘플-관련 물질에는 처리후 장치를 떠나갈 수 있는 임의의 화학적 또는 생물학적 화합물, 폴리머, 응집물, 혼합물, 집합물, 및/또는 유기물이 포함된다. 그러한 샘플-관련 물질은 입력된 샘플의 특히 화학적으로 변형되거나(합성), 생물학적으로 변형되거나, 정제되거나, 및/또는 분류된 유도체일 수 있다.
마이크로유체 장치는 섹션 I에서 예시했듯이, 유체 취급(및 저장) 및 검정 수행을 위한 개별 구조적 부분을 가질 수 있다. 이들 부분은 개별 처리 및/또는 조작 단계를 수행하도록 구성될 수 있다. 유체-취급부는 검정부로부터 분리 형성될 수 있으며, 검정부의 유체 네트워크 또는 유체 공간보다 3차원적인 유체 네트워크 또는 유체 공간을 가질 수 있다. 유체-취급부는 수십 또는 수백 ㎕부터 대략 5㎖ 이상까지의 유체 용량을 갖는 하나 이상의 챔버를 포함하는 임의의 적절한 체적을 갖는 유체 챔버를 구비할 수 있다.
유체-취급부는 샘플을 수용하기 위한 샘플 입력 사이트(포트), 및 시약을 유지 및 송출하거나, 및/또는 폐기물을 수용하기 위한 복수의 유체 저장실을 포함할 수 있다. 유체-취급부는 다소 큰 체적의 유체, 일부 경우에는 1㎕ 또는 1㎖보다 큰 체적의 유체를 위해 치수형성될 수 있다. 또한, 유체-취급부는 폐기 물질로부터 관심 검체를 분리하기 위한, 예를 들면, 하나 또는 다수의 세포를 갖는 샘플로부터 검체(예를 들면 핵산)를 격리하기 위한, 하나 이상의 유체 통로로 형성되는 예비처리 사이트를 구비할 수 있다. 상기 유체-취급부는 일반적으로 비평면적인 유체 네트워크 또는 유체 공간을 형성할 수 있다. 비평면적인 또는 3차원적인 유체 네트워크에서는, 유체 네트워크의 하나 이상의 부분이 임의의 공통 평면으로부터 2mm 이상 배치될 수 있다.
검정부는 최종 샘플 처리가 발생하거나 및/또는 검정 신호가 측정되는 사이트를 제공할 수 있다. 검정부는 대략 50㎕ 미만, 바람직하게는 대략 10㎕ 미만, 보다 바람직하게는 대략 1㎕ 미만의, 유체 챔버를 갖는 작은 샘플 체적을 조작 및 분석하도록 구성될 수 있다.
검정부는 유체-취급부로부터 별개일 수 있는 바, 즉 유체-취급부와 공유되지 않는 개별 성분으로 형성될 수 있다. 따라서, 검정부는 개별적으로 형성된 후, 유체-취급부에 부착됨으로써 이들 부분의 유체 격실을 유체적으로 연결할 수 있다.
검정부는 기판부와 유체 배리어를 포함할 수 있다. 기판부와 유체 배리어 사이에는 전자 회로가 적어도 부분적으로 또는 적어도 실질적으로 배치될 수 있다. 상기 기판부는 기판부의 표면 근처에서 유체 배리어와 더불어 유체 공간을 협력적으로 형성할 수 있다. 전자 회로는 전자 회로의 박막부 또는 층을 구비할 수 있으며, 여기에서 박막층은 또한 기판의 표면 근처에 배치된다. 표면에 근접하는 구조물은 기판의 대향 표면보다는 기판 표면에 더 가깝다.
기판의 전기적 특성은 전자 회로, 특히 중실-상태 전자 스위칭 장치가 기판 및 유체 배리어에 대해 어디에 위치하는지를 결정할 수 있다. 기판은 예를 들면 n-도핑 또는 p-도핑에 의해 기판 내에 전자 회로의 일부 부분이 생성되도록 반도체일 수 있다. 이 경우에, 전자 회로의 전체는 기판 외부에서 운반될 수 있다. 적절한 기판은 예를 들면 박막의 증착을 용이하게 하기 위해 한쌍의 대향 표면에서 대체로 편평하거나 평면적일 수 있다. 기판은 실리콘, 갈륨 비화물, 게르마늄, 유리, 세라믹, 알루미나 등을 포함하는 적어도 실질적으로 무기적일 수 있다.
박막 전자 회로는 박막 또는 박막 층을 구비한다. 전자 회로의 각 박막층은 회로의 작동에 있어서 직접적인 또는 보조적인 역할, 즉 특히 전도성, 절연성, 저항성, 용량성, 게이팅, 및/또는 보호성 역할을 수행할 수 있다. 보호성 및/또는 절연성 역할은 유체-중재 부식 등을 방지하기 위해 전기적 절연, 화학적 절연을 제공할 수 있다. 박막 층은 대략 100㎛, 50㎛, 또는 20㎛ 미만의 두께를 가질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 박막 층은 대략 10nm, 20nm, 또는 50nm를 초과하는 두께를 가질 수 있다. 그러한 박막은, 검정부의 전자 회로에 의해 전자적으로 제어되기 때문에 전자적이라고 기술되는 전자 장치를 형성한다. 전자 장치는 검정부의 유체 격실내 유체의 특성을 변형 및/또는 감지하도록 구성된다. 따라서, 박막 층의 부분들 및 전자 장치는 검정부의 유체 네트워크 또는 격실과 기판 사이에 배치될 수 있다. 예시적인 변형 장치에는 전극, 가열기(예를 들면, 레지스터), 냉각기, 펌프, 밸브, 등이 포함된다. 따라서, 변형되는 특성은, 특히 유체 또는 유체 격실내에서의 검체 분포 또는 위치, 검체 이동성, 검체 농도, 관련 샘플 성분에 대한 검체 존재량, 유체 유량, 유체 격리, 또는 유체/검체 온도일 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 박막 장치는 유체 및/또는 검체 상태 또는 위치를 감시 또는 감지할 수 있다. 예시적인 감지 장치에는 온도 센서, 유량 센서, pH 센서, 압력 센서, 유체 센서, 광학 센서, 전류 센서, 전압 센서, 검체 센서, 등이 포함될 수 있다. 변형 장치와 감지 장치의 조합은 피드백 제어, 예를 들면 검정부 내의 유체 영역의 폐루프 온도 제어를 가능하게 할 수 있다.
검정부에 포함된 전자 회로는 선형적으로 반응하는 전기 회로에 비해 유연하다. 전자 회로는 적은 수의 입력-출력 라인이 상당히 많은 수의 전자 디바이스에 전기적으로 연결될 수 있도록 반도체 디바이스(트랜지스터, 다이오드 등) 및 중실-상태 전자 스위칭을 사용한다. 따라서, 전자 회로는 특히 전력/접지 라인, 데이터 입력 라인, 파이어 펄스 라인, 데이터 출력 라인, 및/또는 클럭 라인을 포함하는 입력 및 출력 라인의 임의의 적절한 조합에 연결되거나, 및/또는 이를 포함할 수 있다. 전력/접지 라인은 변형 및 감지 장치에 전력을 제공할 수 있다. 데이터 입력 라인은 작동(turn on)될 장치(예를 들면, 가열기 또는 전극)를 나타내는 데이터를 제공할 수 있다. 파이어 펄스 라인은 칩에 외부에서 또는 내부에서 공급될 수 있다. 이들 라인은 변형 및/또는 감지 장치를 작동시키기 위한 특정 세트의 데이터의 활성화를 초래하도록 구성될 수 있다. 데이터 출력 라인은 검정부의 회로로부터 데이터를 수용할 수 있는 바, 예를 들면 감지 장치로부터 디지털 데이터를 수용할 수 있다. 데이터 입력 및 출력의 속도에 기초하여, 단일의 신호 데이터 입출력 라인 또는 복수의 데이터 입력/출력 라인이 제공될 수 있다. 낮은 데이터 속도에서는, 단일 입출력 라인으로 충분하지만, 예를 들어 복수의 박막 장치를 병렬 구동시키기 위한 것과 같은 높은 데이터 속도에서는 하나 이상의 데이터 입력 라인과 별도의 데이터 입력/출력 라인이 필요할 수 있다. 클럭 라인은 콘트롤러(도시되지 않음)로부터 데이터를 송수신하는 것과 같은 과정의 타이밍을 제공할 수 있다.
마이크로유체 장치는 제어 장치 또는 콘트롤러에 의해 제어되도록 구성될 수 있다. 따라서, 마이크로유체 장치는 콘트롤러에 대해 전기적으로, 예를 들면 전도적으로, 용량적으로, 및/또는 유도적으로 결합된다. 콘트롤러는 전술한 입력 및/또는 출력 라인중의 임의의 것을 제공할 수 있다. 또한, 콘트롤러는 사용자 인터페이스를 제공할 수 있으며, 데이터를 저장할 수 있고, 하나 이상의 검출기를 제공할 수 있으며, 및/또는 기계적 인터페이스를 제공할 수 있다. 콘트롤러의 예시적 기능에는 마이크로유체 장치내의 유체, 샘플, 및/또는 검체를 변형 및/또는 감지하기 위해 밸브, 펌프, 소니케이터, 광원, 가열기, 냉각기 등을 작동 및/또는 제공하는 것이 포함된다.
특히 마이크로유체 장치, 유체-취급부, 검정부, 및 콘트롤러의 추가적인 양태는 섹션 I에 기술되어 있다.
Ⅲ. 샘플
본원에 기술되는 마이크로유체 시스템은 샘플을 처리하도록 구성된다. 샘플은 일반적으로 마이크로유체 시스템에 의해 수용되고 처리되어, 조제의 목적으로 분석 및 변형되는 임의의 관심 재료(또는 검체)를 포함한다. 상기 샘플은 일반적으로 시스템에 의해 측정될 관심있는 특성 또는 특성들을 갖거나, 또는 시스템에 의해 유리하게 변형(예를 들면, 정제, 분류, 유도체화, 배양)된다. 샘플은 임의의 화합물, 폴리머, 응집물, 혼합물, 추출물, 복합물, 미립자, 바이러스, 세포, 및/또는 그 조합을 포함할 수 있다. 관심있는 검체 및/또는 재료는 샘플의 임의의 부분, 예를 들면 샘플중의 다량(major), 소량(minor) 또는 미량(trace) 성분을 형성할 수 있다.
샘플, 및 그안에 포함된 검체는 생물학적일 수 있다. 생물학적 샘플은 일반적으로, 세포, 바이러스, 세포 추출물, 세포-생성 또는 세포-관련 물질, 후보 또는 공지의 세포 조절자(modulator), 및/또는 그 인위적 변형물을 포함한다. 세포는 임의의 단세포 또는 다세포 생물로부터의 진핵 및/또는 원핵 세포를 포함할 수 있으며, 임의의 형태 또는 이러한 형태의 세트일 수 있다. 세포-생성 또는 세포-관련 물질에는 특히, 핵산(DNA 또는 RNA), 단백질(예를 들면, 효소, 수용체, 조절 인자, 리간드, 구조 단백질 등), 호르몬(예를 들면, 핵 호르몬, 프로스타글란딘, 루코트리엔, 일산화질소, 환상 뉴클레오타이드, 펩타이드 호르몬, 등), 탄수화물(예를 들면, 단당류, 이당류, 다당류, 글리칸, 당단백 등), 이온(예를 들면, 칼슘, 나트륨, 칼륨, 염화물, 리튬, 철 등), 및/또는 기타 대사물 또는 세포-수입물이 포함될 수 있다.
생물학적 샘플은 특히, 임상 샘플, 연구 샘플, 환경 샘플, 법의학 샘플, 및/또는 산업 샘플일 수 있다. 임상 샘플에는 진단 및/또는 예측 목적으로 얻어지는 임의의 인체 또는 동물 샘플이 포함될 수 있다. 예시적인 임상 샘플에는 혈액(혈청, 전혈, 또는 세포), 림프, 소변, 대변, 위 내용물, 담즙, 정액, 콧물, 질 도말(vaginal smear), 뇌척수액, 침, 땀, 눈물, 피부, 털, 생검(tissue biopsy), 체액 흡인물, 외과적 샘플, 종양, 등이 포함될 수 있다. 연구 샘플에는 배양된 세포나 바이러스(특히, 야생형, 가공보존형, 및/또는 돌연변이형), 그 추출물, 부분 또는 완전 정제된 세포 물질, 세포로부터의 분비물, 약제 스크린검사에 관련된 물질 등과 같은 생물학적 및/또는 생체의학적 연구에 관한 임의의 샘플이 포함될 수 있다. 환경 샘플에는 생물학적 측면에 기초하여 분석 또는 조작되는 토양, 공기, 물, 식물, 및/또는 인위적 구조물로부터의 샘플이 포함될 수 있다.
샘플은 비생물학적일 수 있다. 비생물학적 샘플은 일반적으로 생물학적 샘플로서 정의되지 않은 모든 샘플을 포함한다. 비생물학적 샘플은 임의의 적합한 무기 또는 유기 화합물, 폴리머, 및/또는 혼합물의 존재/부재, 레벨, 크기, 및/또는 구조에 대해 분석될 수 있다. 적절한 비생물학적 샘플에는 환경 샘플(예를 들면, 토양, 공기, 물 등으로부터의 샘플), 합성 제조된 샘플, 산업적으로 유도된 제품 또는 폐기물 등이 포함될 수 있다.
샘플은 고체, 액체, 및/또는 기체일 수 있다. 샘플은 마이크로유체 시스템에 도입되기 전에 예비처리될 수 있거나, 직접 도입될 수 있다. 시스템 외부에서의 예비처리에는 화학적 처리, 생물학적 처리(배양, 호르몬 처리 등), 및/또는 물리적 처리(예를 들면 열, 압력, 방사선, 초음파 파쇄, 유체와의 혼합, 등)가 포함될 수 있다. 고체 샘플(예를 들면, 조직, 토양 등)은 마이크로유체 장치에 도입되기 전 또는 후에 유체에서 용해 또는 분산될 수 있거나, 및/또는 관심 검체는 고체 샘플로부터 마이크로유체 시스템 내의 유체로 해방될 수 있다. 액체 및/또는 기체 샘플은 시스템 외부에서 처리될 수 있거나, 및/또는 직접 도입될 수 있다.
Ⅳ. 검정
마이크로유체 시스템은 입력된 샘플의 양태를 검정(분석/테스트)하기 위해 사용될 수 있다. 생물학적 또는 비생물학적 샘플의 임의의 적절한 양태가 마이크로유체 시스템에 의해 분석될 수 있다. 적절한 양태는 샘플에 의해 담지되는 하나 이상의 검체의 특성에 관련될 수 있다. 그러한 특성에는 존재/부재, 레벨(예를 들면, 세포내의 RNA 또는 단백질의 표시 레벨), 크기, 구조, 활성(예를 들면, 효소 활성 또는 생물학적 활성), 세포내 위치, 세포 표현형(phenotype), 등이 포함될 수 있다. 구조에는 일차 구조(예를 들면 특히 뉴클레오타이드 또는 단백질 서열, 폴리머 구조, 이성체(isomer) 구조, 또는 화학적 변형), 이차 또는 삼차 구조(예를 들면 로컬 절첩 또는 고차 절첩), 및/또는 사차 구조(분자간 상호작용)가 포함될 수 있다. 세포 표현형은 세포 상태, 전기적 활성, 세포 형태, 세포 움직임, 세포 정체성, 리포터 유전자 활성, 등과 관련될 수 있다.
마이크로유체 검정은 하나 이상의 핵산의 존재/부재 또는 레벨을 측정할 수 있다. 각각의 분석되는 핵산은 단일 분자서 존재할 수 있거나, 보다 양호하게는 복수의 분자로 존재할 수 있다. 복수의 분자는 동일하거나 거의 동일할 수 있으며, 및/또는 동일한 이십개 이상의 인접 염기의 영역을 공유할 수 있다. 본원에서 사용될 때, 핵산(핵산 종)은 일반적으로 공유결합 단량체의 사슬로서 형성된 핵산 폴리머 또는 폴리뉴클레오타이드를 구비한다. 단량체는 염기 아데닌, 시토신, 구아닌, 우라실, 티아민, 하이포잰틴, 잰틴, 또는 이노신의 일부 또는 전부를 포함하는 폴리리보핵산(RNA) 및/또는 폴리데옥시리보핵산(DNA)을 형성할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 핵산은 예를 들어 메틸화 염기, 펩타이드 핵산, 황치환(sulfur-substituted) 골격, 등을 포함하는 천연 유도체 또는 합성 유도체일 수 있다. 핵산은 단일, 이중, 및/또는 삼중-가닥형일 수 있으며, 야생형, 또는 재조합, 삭제, 삽입, 역전, 재배열, 및/또는 그 점 돌연변이일 수 있다.
핵산 분석은 샘플내 하나 이상의 핵산종(DNA 및/또는 RNA)의 존재/부재, 품질, 크기, 일차 서열, 일체성, 변형 및/또는 쇄수(strandedness)를 측정하기 위한 샘플 검사를 포함할 수 있다. 그러한 분석은 유전자검사 정보를 제공할 수 있거나, 및/또는 특히 특정 유전자 또는 유전자 영역으로부터 유전자 발현을 측정할 수 있다.
유전자검사 정보는 샘플 내의 병원성 종과 같은 미생물을 확인 및/또는 정량화하는데 사용될 수 있다. 예시적인 병원성 유기체에는, HIV, 간염 바이러스, 광견병, 인플루엔자, CMV, 헤르페스바이러스, 유두종 바이러스, 리노(rhino)바이러스와 같은 바이러스; 황색 포도상구균, 클로스트리디움 퍼프린젠스(C. perfringens), 장염 비브리오균, 살모넬라 티피뮤리움(S. typhimurium), 바실루스 안트라시스(B. anthracis: 탄저균), 클로스트리디움 보툴리눔(C. botulinum), 대장균 등과 같은 박테리아; 특히 칸디다, 콕시다이오드, 블라스토마이시즈, 히스토플라즈마, 아스퍼질러스, 자이고마이세테스(Zygomycetes: 접합균류), 푸자리움, 트리코스포론 속(genus)에 포함되는 것과 같은 곰팡이; 및 플라스모디아(예를 들면, 삼일열원충(P.vivax), 열대열원충(P.falciparum), 사일열원충(P.malariae), 등), 람블편모충, 이질아메바, 크립토스포리디움, 및 파울러자유아메바와 같은 원충이 포함될 수 있다. 분석은 예를 들면, 사람, 동물, 식물, 음식, 토양, 또는 물이 특정 미생물로 오염되는지 또는 갖고 있는지 여부를 결정할 수 있다. 일부 경우에, 분석은 또한 존재하는 특별 유전질에 대한 특정 정보를 제공할 수 있다.
유전자검사 분석은, 예를 들어 특정 유전자 영역의 존재/부재, 복제수, 및/또는 서열을 결정하기 위한 임상적 또는 법의학적 분석을 위한 유전자 검사를 포함할 수 있다. 유전자 검사는 예를 들면, 출생 이상을 검사하고, 유전적 질병 및/또는 단일-뉴클레오타이드 다형성(polymorphism)을 확인하거나, 또는 종양을 특징짓기 위한 출생전 또는 출생후 진단에 적합할 수 있다. 유전자 검사는 또한 환자를 치료하는 의사가 예를 들면 약 선택을 안내하고, 환자 카운셀링 등을 하는데 도움이 될 수 있다. 법의학적 분석은 예를 들면, 특히 사람을 확인하고, 범죄 현장에 사람이 있었는지를 결정하거나, 혈통을 결정하기 위해 유전자 검사를 사용할 수 있다. 일부 실시예에서, 핵산은 단일 핵 다형성을 갖거나 및/또는 단일 핵 다형성에 대해 분석될 수 있다.
마이크로유체 시스템은 정량적(발현 양) 또는 정성적(발현 존재 또는 부재) 유전자 발현 분석을 위해 사용될 수 있다. 유전자 발현 분석은, 주형으로서 샘플 RNA를 사용하여, 예를 들면, 역전사 효소를 사용하여 합성된 RNA 또는 상보형 DNA에 대해 직접 실시될 수 있다. 상보형 DNA는 예를 들면, 검정부에서, 또는 장치 외부에서 즉, 샘플 입력 이전에 섹션 I에 기술된 실시예와 같은 마이크로유체 장치 내에서 합성될 수 있다.
발현 분석은 특히 의료 목적 또는 연구 목적으로 유익할 수 있다. 예를 들면, 개별 유전자 또는 유전자 세트의 발현 분석(프로파일링)은 환자의 건강, 약의 가이드 선택, 또는 다른 처리 등을 결정 또는 예측하는데 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 발현은 리포터 유전자 분석, 검사 라이브러리(예를 들면, 화학적 화합물, 펩타이드, 항체, 파지(phage), 박테리아 등), 등과 같은 연구 분야에 사용될 수 있다.
검정은 검체의 특성에 대한 측정을 가능하게 하는 처리 단계를 포함할 수 있다. 그러한 처리 단계는 수용체에 대한 표식, 증폭, 결합 등을 포함할 수 있다.
표식은 검체의 검출성을 증진시키도록 수행될 수 있다. 적합한 표식은 검체에 공유 또는 비공유 결합될 수 있고, 광학적으로 검출가능한 색소(형광발색단, 발색단, 에너지 전사 그룹 등), 특정 결합 쌍의 부재(바이오틴, 디곡시제닌, 에피토프 태그 등과 같은 SBP; 표 1 참조) 등을 포함할 수 있다. 표식의 결합은 예를 들어 특히 핵산-주형 복제(또는 결찰), 단백질 인산화, 및/또는 메틸화와 같은 효소 반응에 의해 이루어지거나, 또는 화학적으로, 생물학적으로, 또는 물리적으로(예를 들면, 특히 광촉매 또는 열촉매) 이루어질 수 있다.
핵산 분석을 위해서, 핵산 검출의 감도를 증진시키기 위해 증폭이 실시될 수 있다. 증폭은 타겟 핵산 종 또는 타겟 종 내의 영역의 존재도(분자수)를 선택적으로 증가시키는 과정이다. 증폭은 열적 사이클링(예를 들면 폴리머라제 연쇄 반응, 리가제 연쇄 반응, 등)을 포함할 수 있거나, 또는 등온적(예를 들면, 스트랜드 치환 증폭)일 수 있다. 증폭의 추가 양태는 섹션 I에서 상술되었다.
수용체 결합은 검체(또는 검체의 존재에 의해 템플레이트되거나 그 존재로 인한 반응물)를, 검체를 특이하게 결합하는 수용체와 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 수용체는 마이크로유체 격실에 예를 들면 어레이로 부착되거나 마이크로유체 격실 내에 고정된 위치를 가질 수 있다. 특이 결합(specific binding)은 혼합물 내의 의도된 파트너에 대해 매우 선택적이고 혼합물 내의 다른 부분에 대해서는 배타적인 결합을 의미한다. 특이 결합은 대략 10-4M 미만의 결합 계수에 의해 특징지어질 수 있으며, 바람직한 특이 결합 계수는 대략 10-5M, 10-7M 또는 10-9M 미만이다. 수용체-검체 상호작용에 적합할 수 있는 예시적인 특이 결합 쌍은 표 1에 후술된다.
표 1. 특이 결합 쌍 표시
제 1 SBP 요소 제 2 SBP 요소
바이오틴 아비딘 또는 스트렙타비딘
항원 항체
탄수화물 렉틴 또는 탄수화물 수용체
DNA 악성 DNA; 단백질
효소 기질 효소; 단백질
히스티딘 NTA(니트릴로트리아세트산)
IgG 단백질 A 또는 단백질 G
RNA 악성 또는 기타 RNA; 단백질
샘플 검정, 특히 샘플내 핵산 검체의 검정의 추가적인 양태는 섹션 I에 상술되어 있다.
전술한 내용은 본 발명의 여러가지 개별 실시예들을 포함하는 것으로 생각된다. 이들 실시예의 각각은 특정한 형태로 기술되었으나, 본원에 개시 및 도시된 그 특정 실시예들은 다양한 변형예가 가능하므로 제한적인 의미로 이해되어서는 안된다. 본 명세서의 요지는 따라서 본원에 개시된 다양한 요소, 특징, 기능 및/또는 특성의 모든 자명하고 비자명한 결합 및 소결합을 포함한다. 마찬가지로, 청구범위가 "하나의" 또는 "제 1" 요소 또는 그 등가물을 인용하는 경우, 그러한 청구범위는 하나 이상의 그러한 요소를 포함하며, 둘 이상의 그러한 요소를 필요로 하거나 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (20)

  1. 핵산(127) 및 폐기 물질을 갖는 샘플 중의 핵산(127)을 분석하기 위한 마이크로유체 장치(14)에 있어서,
    유체를 기계적으로 이동시키도록 구성된 유체-취급부(42), 및 상기 유체-취급부(42)와 인터페이스 연결되는 검정부(44)를 포함하며,
    상기 유체-취급부(42)는 적어도 하나의 격실(54)을 형성하고, 상기 유체-취급부는 샘플을 수용하고 이를 상기 격실에서 예비처리하여 폐기 물질로부터 핵산을 적어도 부분적으로 분리하도록 구성되며,
    상기 검정부(44)는 상기 격실(54)과 유체적으로 연결되는 적어도 하나의 챔버를 형성하고, 상기 검정부(44)는 분리된 핵산(127)을 상기 챔버 내에서 처리하도록 구성된 전자 기기(58)를 구비하는
    마이크로유체 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 마이크로유체 장치(14)는 상기 제어 장치(12)에 설치되고 그로부터 제거되도록 구성된 카트리지이며,
    상기 제어 장치(12)는 카트리지 내에서의 작동을 제어하고 카트리지가 제어 장치(12)내에 설치될 때 카트리지로부터 정보를 수용하기 위한 콘트롤러(22)를 구비하는
    마이크로유체 장치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 카트리지가 제어 장치(12)에 설치될 때 콘트롤러(22)에 전자 기기(58)를 전기적으로 접속시키는 연결 회로(18)를 추가로 포함하는
    마이크로유체 장치.
  4. 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
    상기 유체-취급부(42)는 외부 하우징(45)을 구비하며,
    상기 외부 하우징은 제어 장치(12) 내에 카트리지가 설치될 때 카트리지와 제어 장치(12) 사이에 기계적 결합을 제공하는
    마이크로유체 장치.
  5. 샘플 중의 핵산(127)을 마이크로유체 분석하기 위한 카트리지(14)에 있어서,
    상기 샘플을 수용하기 위한 입력 사이트(50)를 구비하는 유체-취급부(42), 및 상기 유체-취급부(42)에 부착되는 검정부(44)를 포함하며,
    상기 유체-취급부(42)는 다수의 격실 및 도관을 형성하고,
    상기 도관은 샘플 입력 사이트(50)를 격실에 유체적으로 연결하며,
    상기 유체-취급부(42)는 핵산(127)이 샘플의 폐기물 부분으로부터 적어도 부분적으로 분리되도록 상기 격실중의 적어도 하나에서 샘플을 예비 처리하도록 구성되고,
    상기 검정부(44)는 적어도 하나의 격실에 유체적으로 결합되는 적어도 하나의 챔버를 형성하고 전자 기기(58)를 구비하며,
    상기 전자 기기(58)는 분리된 핵산(127)을 챔버 내에서 처리하도록 구성되는
    카트리지.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 전자 기기(58)는 다수의 전극(172)과 가열기를 구비하며,
    상기 다수의 전극(172)은 챔버 내의 분리된 핵산(127)의 위치를 변경하도록 작동가능하고,
    상기 다수의 가열기는 챔버 내의 분리된 핵산(127)을 가열하도록 작동가능한
    마이크로유체 장치 또는 카트리지.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 또는 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 검정부(44)는 유체-취급부(42)로부터 수용된 적어도 하나의 증폭 시약을 사용하여 챔버 내의 분리된 핵산(127)을 증폭시키도록 구성되는
    마이크로유체 장치 또는 카트리지.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 또는 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 챔버는 유체적으로 연결되는 다수의 개별 챔버를 구비하는
    마이크로유체 장치 또는 카트리지.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 또는 제 5 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 유체-취급부(42)는 분리된 핵산(127)을 제 1 체적으로 챔버에 송출하도록 구성되고,
    상기 유체 챔버는 제 2 체적을 가지며,
    상기 제 1 체적은 상기 제 2 체적보다 상당히 큰
    마이크로유체 장치 또는 카트리지.
  10. 핵산(127) 및 폐기 물질을 갖는 샘플 중의 핵산(127)을 마이크로유체 분석하기 위한 카트리지(14)의 제조 방법에 있어서,
    적어도 하나의 격실(54)을 형성하며, 샘플을 수용하고 이를 상기 격실(54)에서 예비처리하여 폐기 물질로부터 핵산을 적어도 부분적으로 분리하도록 구성되는 유체-취급부(42)를 형성하는 단계,
    적어도 하나의 챔버를 형성하고 그 위에는 기판(160)과 전자 기기(58)가 형성되는 검정부(44)를 제조하는 단계로서, 상기 검정부(44)는 분리된 핵산(127)을 상기 챔버 내에서 처리하도록 구성되는 단계, 및
    상기 검정부(44)를 유체-취급부(42)에 부착하여 격실(54)과 챔버가 유체적으로 연결되게 하는 단계를 포함하는
    카트리지 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항, 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항, 또는 제 10 항에 있어서,
    상기 전자 기기(58)는 다수의 전극(172)을 형성하는 적어도 하나의 박막 층을 구비하며,
    상기 다수의 전극(172)은 챔버 내에서 핵산(127)을 전기적으로 처리하도록 작동가능한
    마이크로유체 장치, 카트리지 또는 카트리지 제조 방법.
  12. 핵산(127) 및 폐기 물질을 갖는 샘플 중의 핵산(127)을 분석하는 방법에 있어서,
    적어도 하나의 격실(54)을 갖는 카트리지(14)에 샘플을 도입하는 단계와,
    상기 샘플의 핵산(127)을 격실(54)내의 폐기 물질로부터 적어도 부분적으로 분리하는 단계, 및
    상기 카트리지의 적어도 하나의 챔버 내의 핵산(127)을 상기 챔버에 결합된 전자 기기(58)를 사용하여 처리하는 단계를 포함하며,
    상기 챔버는 격실에 유체적으로 결합되고 그로부터 분리 형성되는
    핵산 분석 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 분리는 핵산(127)을 저류 매트릭스 상에 저류시키는 것을 포함하는
    핵산 분리 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 처리는 핵산(127)을 담지한 유체가 기계적으로 구동되는 유동에 의해 전극(172)을 지나 적어도 상당히 이동될 때 핵산(127)을 저류하기 위해 전자 기기(58)의 전극(172)을 사용하여 챔버 내의 핵산(127)을 농축하는 것을 포함하는
    핵산 분리 방법.
  15. 핵산(127) 및 폐기 물질을 갖는 샘플 중의 핵산(127)을 분석하기 위한 카트리지(14)에 있어서,
    상기 샘플을 카트리지의 격실(54)에 수용하기 위한 수단,
    상기 격실(54)내에서 핵산(127)을 폐기 물질로부터 적어도 부분적으로 분리하기 위한 수단,
    분리된 핵산(127)을 기판(160)을 통해서 카트리지의 챔버로 이동시키기 위한 수단, 및
    상기 기판(160)에 형성된 전자 기기(58)를 사용하여 챔버내의 분리된 핵산(127)을 처리하기 위한 수단을 포함하는
    카트리지.
  16. 카트리지가 제어 장치(12)에 설치될 때 생물학적 샘플을 분석하기 위한 착탈형 카트리지(14)에 있어서,
    상기 제어 장치(12)는 리세스(16), 및 상기 설치된 카트리지(14) 내의 작동을 제어하고 설치된 카트리지로부터 정보를 수용하도록 구성된 콘트롤러(22)를 구비하며,
    상기 카트리지는,
    카트리지(14)가 제어 장치(12)에 설치될 때 리세스(16)에 의해 적어도 부분적으로 수용되도록 구성된 하우징(45)을 구비하고, 다수의 유체적으로 연결되는 격실(54)을 추가로 구비하며, 적어도 하나의 격실(54)에서 생물학적 샘플을 예비처리하도록 구성되는 유체-취급부(42), 및
    기판(160) 및 이 기판(160) 상에 형성된 전자 기기(58)를 구비하는 검정부(44)를 포함하며,
    상기 검정부(44)는 격실에 유체적으로 연결되는 적어도 하나의 챔버를 형성하고,
    상기 전자 기기(58)는 챔버 내의 생물학적 샘플을 추가로 처리하도록 구성되는
    착탈형 카트리지.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 하우징(45)은 전자 기기(58)를 제어 장치(12)에 결합하여, 콘트롤러(22)가 전자 기기(58)로부터 정보를 제어 및 수용할 수 있도록 구성된 전기적 인터페이스(18)를 구비하는
    착탈형 카트리지.
  18. 샘플 중의 핵산(127)을 분석하기 위한 시스템(10)에 있어서,
    적어도 하나의 격실(54)을 형성하며, 샘플을 수용하고 이 샘플을 격실(54) 내에서 예비처리하여 샘플의 폐기물 부분으로부터 핵산(127)을 적어도 부분적으로 분리하도록 구성된 유체-취급부(42), 및 상기 유체-취급부(42)와 인터페이스 연결되고, 상기 격실(54)에 유체적으로 연결되는 적어도 하나의 챔버를 형성하며, 챔버 내에서 핵산(127)을 처리하도록 구성된 전자 기기(58)를 구비하는 검정부(44)를 구비하는 카트리지(14), 및
    상기 카트리지의 전자 기기(58)에 전기적으로 결합되는 전기적 인터페이스(20)를 갖는 제어 장치(12)를 포함하며,
    상기 제어 장치(12)는 유체-취급부(42)와 검정부(44)의 작동을 제어하도록 구성된 콘트롤러(22)를 구비하는
    시스템.
  19. 생물학적 샘플 중의 핵산(127)을 분석하기 위한 카트리지에 있어서,
    생물학적 샘플 입력 챔버(50), 시약 챔버(52), 및 상기 생물학적 샘플 입력 챔버(50)와 시약 챔버(52)에 유체적으로 연결되고 상기 샘플의 폐기물 부분으로부터 핵산(127)을 적어도 부분적으로 분리하도록 구성된 예비처리 챔버(54)를 구비하는 유체-취급 장치(42), 및
    기판(160) 및 이 기판(160) 상에 형성되는 전자 기기(58)를 구비하는 검정 장치(44)를 포함하며,
    상기 검정 장치(44)는 예비처리 챔버(54)에 유체적으로 결합되는 검정 챔버(68)를 형성하고,
    상기 전자 기기(58)는 분리된 핵산(127)에 대한 검정을 수행하기 위해 상기 검정 챔버(68)에 결합되는
    카트리지.
  20. 제 19 항에 있어서,
    카트리지(14)의 작동을 제어하는 제어 장치(12)와 인터페이스 연결되도록 상기 검정 장치(44)의 전자 기기(58)에 결합된 전기적 인터페이스(18)를 추가로 포함하는
    카트리지.
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