TW200427834A - Microfluidic system for analysis of nucleic acids - Google Patents

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TW200427834A
TW200427834A TW092123271A TW92123271A TW200427834A TW 200427834 A TW200427834 A TW 200427834A TW 092123271 A TW092123271 A TW 092123271A TW 92123271 A TW92123271 A TW 92123271A TW 200427834 A TW200427834 A TW 200427834A
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Winthrop D Childers
David Tyvoll
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Hewlett Packard Development Co
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Description

200427834 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於用於分析核酸之流微體系統。
L· U 5 發明背景 基因定序及蛋白質體的迅速進步已經推動生物科技部 門發展出更快且更高效率之用於偵測及分析生物樣本中的 核酸的元件。為此，生物科技部門已經大幅致力於發展用 於樣本分析之微小化的微流體元件（常稱為晶片實驗室 10 (labs-on-a-chip))。此等元件可在很小流體容積中分析樣 本，提供試劑及樣本之更經濟的使用，且在部分案例中可 使測定鉅幅地加快。這些元件提供了人體健康評估、基因 篩檢、病原體偵測及例行的生物世界分析、臨床情境或現 場很快進行的較低成本程序之未來可能性。然而，現今用 15 於分析核酸之微流體元件係缺乏電性樣本操縱、自動化及/ 或敏感度。 部分微流體元件極注重來自樣本之自動化的核酸製 備。通常將這些元件構成為可接收一粗樣本(諸如細胞懸浮 物），可利用化學及/或物理方法從懸浮物萃取及純化核酸。 20然而，這些元件通常不能夠電性操縱很少容積之經純化的 核酸。為此，這些元件缺乏測定條件的敏感度及精密/彈性 控制，且可能無法以電性操縱所提供的時間尺度來進行桉 酸分析。 其他微流體元件極注重流體及核酸的電性操縱。這此 5 200427834 其他元件通常缺乏藉由非電性方法進行來自樣本的核酸自 動化萃取及純化之彈性。為此，核酸製備可能需要分開進 行（譬如以人工）、可能純度不足或者可能只從一組有限樣本 獲得。
【明内J 發明概要 提供一用於微流體處理及/或分析一具有核酸及廢料 的樣本中之核酸之系統且包括裝置及方法。系統包括一具 有一流體操作部及一測定部之微流體元件。將流體操作部 10構成為可機械式移動流體及界定至少一流體隔室。將流體 操作部構成為可接收樣本及預處理流體隔室中的樣本，以 從廢料至少部份地分離出核酸。測定部與流體操作部互為 介面且界定至少一流體室。流體室流體式連接至流體隔 至。測定部包括電子部件且其構成為可處理流體室中的核 15 酸。 圖式簡單說明 第1圖為根據本發明的一實施例之一具有一與一示範 性控制裝置呈對接之整合式微流體匣體之微流體系統的等 角圖’將控制裝置構成為可在樣本處理及/或分析中對於所 2〇對接的E體之操作供應動力及控制； 第2圖為顯示第1圖的匣體及控制裝置之選定型態的片 段剖視圖； 第3圖為根據本發明的一實施例之第1圖的匣體及控制 裝置的不意圖，其中顯示流體運動、樣本、電力、數位資 6 訊及所偵測訊號； 第4圖為根據本發明的一實施例之顯示第丨圖的匣體及 控制裝置之操作的—示範性方法之流程圖； 第5圖為第1及3圖的匣體之較詳細示意圖，其中顯示一 用於進行第4圖的方法之流體網路； 第6圖為強調樣本裝載期間第5圖的匣體之主動區的示 意圖； 第7圖為強調在用於隔離一濾器堆積體上的核酸之樣 本處理期間第5圖的匣體之主動區的示意圖； 第8圖為強調在核酸從濾器堆積體釋放及所釋放的核 酸集中在E體的-測定部中期間第5圖的匣體之主動區的 不意圖； 第9圖為強調在集中的核酸與放大試劑呈平衡及轉移 至測定部上的一放大室期間第5圖的匣體之主動區的示意 圖； 第10圖為強調在選擇性放大之後將核酸轉移至測定部 上的一測定室期間第5圖的匣體之主動區的示意圖； 第11圖為根據本發明的一實施例包括在第丨及5圖的匣 體中之測定部的平面圖，其從匣體外部觀看且顯示測定部 的選定型態； 第12圖為根據本發明的一實施例之第u圖的測定部的 片段剖視圖，且其概括沿著第u圖的線12-12觀看並顯示為 附接至第1及5圖的匣體之流體操作部； 第13-19圖為一基材在其修改產生第12圖所示的測定 4期間之片段剖視圖； 第2〇圖為根據本發明的一實施例之—用於流體式連接 與一基材表面相鄰形成的兩個流體隔室之通路的示意圖， 其中通路係在表面進入及離開基材而不與基材的相對 呈導通； 第21_23圖為一基材在其修改產生第2〇圖的通路期間 <片段剖視圖； 第24圖為第23圖的通路之一修改版本的片段剖視圖； 第25圖為可形成於一測定部中之一混合室的一實施例 之平面圖，且其使用第21-23圖所示的基材修改之一 例； 第26圖為根據本發明的一實施例之第12圖的選定型態 之較詳細圖，其中顯示選定的薄膜層相對於一測定室及二 由基材界定的通路之配置。 t實施方式】 較佳實施例之詳細說明 奴供用於被流體分析核酸之系統且包括方法及裝置。 系統可包括-_且其構成為可在輸人埠上接收穌、預 處理樣本以隔離核酸、及對於相關的—❹種核酸消酸物 種)測定經隔離的核酸。可藉由一與㈣互為電性介面及選 擇性機械、光學及/或聲學介面之控制裝置來控觀體的操 作：E體可包括離散的部分或元件：一用於操縱巨觀或較 大量流體之流體操作部，及—用於操縱微觀或較少量流體 之流體式連接的電子測定部。這兩部分進行不同的功能。 流體操作料有麟容納、輸送、㈣及/或純樣本與試 劑之貯槽，亦包括—用於從樣本隔離出相關的核酸或其他 分析物之預處理部位。流體操作部將試劑及隔離的核酸(或 为析物)輸送至電子測定部，在此處可完全以電子方式進一 步處理及測定核酸。 流體操作部或元件可提供巨觀世界（因此包括使用者） 與E體之間各種不同的介面特性。#如，流體操作部提供 -用以接收-樣本之流體介面或輸入埠，及—用以電性輛 合至一控制裝置之電性介面。流體操作部亦可提供一對於 控制裝置之機械性介面，譬如藉以機械式控制閥、泵、施 加的壓力等。以添加或取代方式，流體操作部可提供一使 用者介面，以讓微流體元件容易被握持及操作以安裝至控 制裝置及從其移除。可藉由—用於形成流體操作部的一外 區之破體來提供機械性及使用者介面。 流體操作部構成為可以暫時及空間性調節方式來儲存 及方向性移動流體、試劑及/或樣本通過流體操作部及測定 部的選定段。為此，流體操作部可包括試劑室，其容納用 來預處理及/或處理樣本之流體；廢料室，其從任一或兩部 分接收廢料流體及副產物；及中間室/通道，其用於將樣本 輸入部位與試劑及廢料室予以流體式互連。中間室包括用 於預處理樣本以從樣本隔離出核酸之部位。 流體操作部的主要功用在於流體操縱。流體操作部可 藉由機械式驅動的流體流將試劑及樣本移動通過流體操作 部及測定部。並且，此部分對於流體具有比電子測定部更 大的產能。為此，可_提供任何所需 流體網路結構之f程及材 、〃支及或絡合 辨m 4來製造流體操作部。孽如，产 ::可二致利用射出成型或其他適當方法由; ^並且，流難作抑㈣網料以任 悲延伸且概括不受到沿著—平坦表面界定讀網路之t 所限制。因此，流體操作部可將讀賴地導引經過流體 網路内各不畴度㈣代性道路。部分實_中，流體操 作部可界定從-共同平面延伸超過2公厘之流體路徑。 測定部或元件（亦稱為晶片部）流體式連接至流體操作 部且可固疋式附接至此部分。測定部可能未直接與使用者 互為流體性介Φ，料，敎部從流體操作部直接地接收 樣本或試劑但-般未直接從外部環境接收樣本或試劑。 將測定部構成為包括電子電路(亦稱為電子部朴其含 有半導體元件（電晶體、二極體等）及薄膜元件（薄膜電阻 器、導體、鈍化層等）。此等電子部件形成於測定部的一基 層或基材上。本文所用的“形成於，，一基材“上，，係指半導體 几件及薄膜元件生成在基材上及/或中。適當的基材通常為 平坦狀且可能包括半導體(諸如矽或砷化鎵）或絕緣體(諸如 玻璃、陶瓷或氧化鋁）。在半導體基材的案例中，半導體元 件可能直接地生成在基材中，亦即在基材表面上及/或下 方。在絕緣性基材的案例中，可能將一半導體層塗覆在其 材上，譬如，如同在平板應用所使用的情形。 基材可在測定部中進行一種組織的角色。基材可附接 至一流體障壁且其可連同基材與電子電路界定至少一流體 T室。因為基材通常具有—平面性或平坦表面，藉由 ==電子電路部份地界定之流體隔室及其他流體隔 έ :: 種可限於—平面性基材幾何結構之空間性 、錢。電子電路或其至少部係配置於基材的一表面 ’而相對於流體隔室呈操作性定位，藉以提供用於處理 室中的《之電子部件。反之，基材的—相對表面 了抵罪住流體操作部。 6立、卩一有比體操作部顯著更小的流體產能。在測 7巾I成之處理至可能受到適當基材的幾何結構所⑯ Φ J因此，室在測定部中之至少部分維度係顯著地小於流 體室在流體操作部中之維度，其具有小於約50微升、較佳 〗於、、勺10U升、甚至更佳小微米的容量。為此，利用操 作性耦合的電子部件，測定部的處理室可使用電子部件來 免里具有此等至的靜流體產能許多倍流體容積之樣本。 15譬如’測定部可留置核酸但讓大部分流體㈣流體操作 部，藉以濃縮來自流體操作部之流射所接㈣減。0 # 此E體的不同部分可合作進行不同的流體操縱及樣本處 理步驟。 在下&中提供其他型態：⑴藉由一整合式匡體的微流 2〇體分析，（職流體系統，⑽樣本，及(IV)測定。 I·藉由一整合式匣體的微流體分析 此&描述-微流體系統，其包括用於處理及/或分析樣 本之-E體狀的整合式微流體元件。此段亦包括使用該元 件之方法。E體的額外型態及方法在下文描述於段財。並 11 200427834 且，下列匣體的型能乃古、i /各 實施例。第1及2圖分別顯示此 糸統的等角及剖視圖。第3圖 口為糸統1〇的不意圖，其中顯示 此糸統的較型態。系統1G包括_控制裝置12及 電性耗合至控㈣置12之整合式_14。㈣2圖中= 體14在圖中對準且定位為被控制裝置所接收且因而安裝在 其中°本文所用的“_”係描述-小的模組化單元且將其 ίο 15
設計成安裝在-較大的控制裝置中。本文利的“安裝在. 中”係指S體-般藉由龍體至少部份地插人控制裝置中 而2經與控制裝置適當地對接。為此，控制裝置12可能包 1516且其譬如藉由輕合通過—經由g體14上的電接 觸^與位於凹部16中的對應接觸結構2()接觸所形成之電 而對接式接收了 ϋ體14(見第2圖）。或者，控制裝置
12可與_14以電導、電容及/或Μ或任何其他適當結構 =式互為紐介面。控難置12可具有任何適當的尺寸， 可用手握持的夠小尺寸或是在桌台或地板上使用的較 大尺寸。 20 控制袭置12構成為可對於Ε體14發送及接收控制訊 號，藉以控寵體14中的處理。部分實施例中’匿㈣包 、、】電子。卩件。控制裝置藉由此等電子部件從匣體Μ接 收f號，控制裝置12利用這些訊號來決定-測定結果。控 制裳置可經由g體内與電子部件的—電聯結及/或與£體 12 200427834 互為介面之感應器來監視及控制匣體内的條件（諸如溫 度、流率、壓力等）。以添加或取代方式，控制裝置12可從 匣體上的一 > 汛儲存元件讀取資訊（見下文），以確定有關匣 體的資訊，諸如匣體所容納的試劑、匣體所進行的測定、 5可接受的樣本容積或類型及/或類似資訊。為此，控制裝置 12—般提供下文在段η所描述之部分或全部輸入及輸出 線，包括電源/接地線、資料輸入線、發射脈衝線、資料輸 出線及/或時脈線及其他線。 控制裝置12可參與測定資料的最後處理，或可將測定 10資料傳送至另一元件。控制裝置12可詮釋結果，諸如多重 資料點的分析（譬如來自於將一測試核酸結合至一陣列的 受體（見下文)）、及/或資料的數學及/或統計學分析。以添加 或取代方式，控制裝置12可將測定資料傳送至另一元件， 諸如一中心化的實體。為此，控制裝置12可在傳送之前整 15 理(codify)測定資料。 控制裝置12包括一用於處理數位資訊之控制器22 (見 第3圖）。控制器通常發送及接收電訊號以協調控制裝置12 及匣體14進行的電性、機械及/或光學活動，如雙頭箭頭 24、26、28所示。 20 控制裝置12可能經由一使用者介面30與一使用者溝 通，如第3圖的26所示。使用者介面可包括一鍵板32(見第1 圖）、一螢幕34、一鍵盤、一觸碰板、一滑鼠、及/或類似物。 使用者介面通常可讓使用者輸入及/或輸出資料。輸入的資 料可能譬如用來以訊號告知樣本處理的開始、停止樣本處 13 理、輸人各種不同處理參數(諸如時間、溫度、所進行的測 疋4)的數值及/或類似物。可將諸如處理階段、匣體參數、 量測結果等輸出資料顯示在螢幕34上、送到一列印裝置(未 圖示）、儲存在—機載記憶财、及/或送到另-諸如個人電 腦等數位裝置。 控制裝置12亦可包括對於匣體14之一或多個光學性、 機械性及/或流體介面（見第2及3圖）。_光學介面36可對於 匣體14發送及/或接收光線。#£體對接控制裝置⑵夺，光 學介面36可對準於匣體14的-光學透明區38(見第2圖且描 述於下文）。為此，光學介面36可作為_種具有—或多個發 射器及偵測器以從£體接收光學資訊之偵測機構。此光學 資訊可能有關於匣體内的處理所產生之測定結果。以添加 或取代方式，光學介面36可包含在樣本處理的型態中，譬 如提供一用於光觸媒化學反應、樣本擾亂、樣本加熱等之 光源。任何案例中，可能由控制器22來指引光學介面36的 操作，其中藉由控制器22來接收對應的測量值，如第3圖的 24所示’故可以電子方式處理及儲存來自光學介面％的測 量值。控制裝置12可包括一或多個電子控制式機械介面（未 圖示），譬如用以提供或調節匣體上的壓力。控制裝置12的 示範性機械介面可包括一或多個閥致動器、用於控制閥致 動器之閥調節器、注射筒泵、超音波振盪器及/或氣動壓力 源及其他物件。部分實施例中，控制裝置可包括將控制裝 置流體式連接至匣體之一或多個流體介面。譬如，控制裝 置可包括用於儲存流體及將其送到匣體之流體貯槽。然 而，此處顯示的控制裝置12未構成為流體式耦合至匣體 !4。取而代之，在此實施例中，_14在操作期間位於一 封閉或隔離的流體系統中，亦即一種在接收樣本之後大致 不對於流體網路添加或移除流體之流體網路。微流體系統 中機械及流體介面、光學偵測的其他型態係在下文描述於 段II中。 ' 匣體14可具有所需要的組態及尺寸。部分實施例中， 匣體14為可棄式，亦即預定使用一次來分析一樣本或一組 樣本(一般為平行式進行）。匣體14可具有取決於所進行的測 疋、所操縱的流體容積、匣體的非流體容積等因素之尺寸。 然而，匣體14通常夠小而容易用一手握持及操縱（或更小）。 匣體14通常包括至少二個具不同結構與功能之組件： 一流體操作部42及一測定（或晶片）部44。流體操作部可包括 一殼體45，殼體45形成對於控制裝置之一外機械介面譬如 用來操作閥及泵。殼體可界定内部流體隔室的結構。殼體 45亦大致可界定匣體的外部結構，因此可提供一可讓使用 者操作之握持表面。測定部44可譬如在流體操作部42的一 外部或内部表面上固定式附接至流體操作部42。譬如，諸 如利用光學介面36以光學方式量測結果時，測定部44的外 部附接可能為適當的方式。當以電性方式量測結果時、或 流體操作部42為光學透明時，内部及/或外部附接可能為適 當的方式。測定部44通常亦流體式連接至流體操作部42， 如下述，以在這兩部分之間交換流體。 因此’可將流體操作部42構成為從匣體外部接收流 體、儲存流體、及譬如藉由機械式驅動的流體流將流體輸 送至流體操作部42及狀部44中的流體隔室。為此，流體 操作部可界定-流體網路46且其具有比測定部44之一對應 流體網路(錢数⑷侧著更纹流财能（容積）。各流 體網路可具有-個流體隔室，或更常具有多個流體式連接 的流體隔室且其通常是以流體導管連接之室。 流體操作部42包括-樣本輸入部位或蜂5〇。樣本輸入 :位50—般可從外料接，但可在樣本導人雜之後予以 後封。S體14在®巾包括-樣本輸人部位5()，但可將任何 適當數量的樣本輸入部位包括在流體操作部犯中。 流體操作部42亦包括用於攜帶支持試劑之一或多個試 劑貯槽（或流體儲存室)52(見第3圖）。試劑貯槽52各可從外 4近接’以在已經製成流體操作部之後裝載試劑。或者， 部分或全部的試劑貯槽52可在製造期間裝載試劑，。支持 試劑一般係包括與樣本處理、分析及/或匿體14的一般操作 相關之任何流體溶液或混合物。 流體操作部42亦可包括一或多個額外的室，諸如預處 理室54及/或廢料室56。預處理室54及廢料室56可能譬如經 由樣本輸入部位5〇及/或試劑貯槽52只從内部近接，或者其 中或夕者可讓使用者從外部近接。預處理室係為通常與 流體流合作來修改一樣本組成物之流體通道。譬如，此等 通道可從所輸入的樣本隔離出分析物(諸如核酸），亦即從樣 本的廢料或一廢料部分至少部份地分離出分析物，如下 述。流體操作部的其他型態係在下文描述於段II中。 200427834 在一較佳實施例中，匣體14的流體操作部42及事實上 其所有流體隔室除了樣本輪入部5〇外係受到密封而不讓客 戶近接。此密封可運作以免試劑的潛在污染，藉以確保安 全性及/或避免來自流體操作部42的流體損失。預處理及/ 5或額外處理所產生的部分試劑及/或處理副產物如果茂出 及/或接觸到使用者，這些試劑或副產物可能具有毒性或對 於使用者造成其他危害。並且，部分試劑可能很昂貴所以 在匣體14中只有很少供應量。因此，匣體14的較佳實行方 式為一種整體、密封的可棄式匣體且其具有只對於樣本輪 10入部5〇之流體介面、一電性介面18、一選擇性機械、光學 及/或聲學介面。 將測定部44構成為可在流體操作部42中隔離核酸之後 進一步處理流體網路48中的核酸。為此，測定部44仰賴電 子部件或電子電路58，其包括薄膜電子部件以利控制式處 15理自流體操作部42接收的核酸。反之，測定部44中的大部 份流體流可經過測定部44藉由來自流體操作部42之機械式 驅動的流體流予以中介，並回到流體操作部42。 測定部的電子電路58可能包括薄膜電子部件以修改及 /或感應流體及/或分析物性質。此等薄膜元件的示範性功能 20可能包括、/農縮隔離出的核酸、將核酸移動至不同反應室及/ 或測定部位、控制反應條件(諸如在放大、混種至受體、雙 株核酸的變性等期間）及/或類似功能（亦見段H)。薄膜元件 可能操作性搞合至流體網路48的任何區域。操作性耗人可 能包括譬如以電極直接接觸流體、或藉由一或多個絕緣薄 17 200427834 膜層與流體分隔（見下文）。在任一案例中，操作性配置的元 件可能配置於基材表面附近（見下文）。本電子電路、薄膜層 及基材的其他型態在下文描述於此段中及段II中。 測定部44的電子電路58係至少部份地由電性輕合至控 5制裝置12予以控制。譬如，如第3圖所示，控制器22可如28 所不經由接觸結構20耦合配置於匣體14的流體操作部42上 ’ 之接觸墊18。然後，接觸塾18可電性耗合電子電路58，如 60所示。一或多個額外的積體電路或介面電路可電性耦合 至；I於電路58中間之接觸墊18，譬如讓電路58具有更大複 鲁 10雜性及/或盡量減少昆體I4上的不同接觸墊（或部位)數。因 此，接觸塾本身或連同介面電路構成了-用於當E體安裝 在控制裝置中時將電子部件電性耦合至控制器之互連電 路。接觸墊亦可耦合至在匣體14中所承載譬如流體操作部 中之電子資訊健存元件62，如圖所示。資訊儲存元件 15可儲存與匣體相關之資訊，諸如流體網路組態、貯槽内容 物、測定能力、測定參數及/或類似物。在替代性實施例中， 接觸墊18或其他電性搞合結構除了包括在流體操作部42中 ^ 外可另以添加或取代方式配置於測定部44上。 測定部44通常構成為至少部份地藉由電路58的操作在 w體網路48中進行核酸處理。此處，流體網路仙在圖中包 括三個功能區：-濃縮器64、一放大室66及一測定室仰。 如下文所詳述，這些功能區各可包括電極以利核酸的留置 及釋放（因此濃縮）及/或指引式移向一子組的電極。濃縮器 至6 68可由不同隔室/通道界定為譬如一序列陣列的 18 200427834 隔室，如圖所示。或者，這些功能區可能部份地或完全地 重疊，譬如皆由一室所提供。 將濃縮器64構成為可濃縮從預處理室54接收之核酸。 濃縮器64的電極可電性正偏壓，同時讓流體從流體操作部 5 42通過、經過濃縮器及回到流體操作部42中的廢料室％。 ， 為此，濃縮器64可在多個離散的部位流體式連接至流體操 ， 作部42(見第5-11圖），以讓濃縮器作為一導管。導管可傳送 一比漢細器的流體產能顯著更大之流體容積（在兩流體操 作部貯槽之間）。此處理步驟移除流體，且可能藉由移除帶 鲁 10正電、未帶電或帶弱負電物質及其他物質來部份地純化核 酸。 可能使用放大室66利用放大反應來增高測定敏感度藉 以從濃縮的核酸之間複印一或多種目標核酸。放大反應通 常係包括增加一目標核酸（或目標物種内所包含之一區域） 15 的分子總數之任何反應，其一般導致了目標核酸相對於總 核酸之增富作用。用於複製DNA、自DNA轉錄RNA及/或進 籲 行引子的模板指引性結紮之酶係可中介此放大反應。依據 所使用的方法及酶而定，放大可能包括熱循環（譬如，聚合 酶鏈反應(PCR)或連接酶鏈反應(LCR))或或可能為等溫性 20 (譬如株位移放大(SDA)或核酸序基放大(NASBA))。藉由任 何這些方法，室66中的溫度控制可由加熱器決定，諸如電 路58中包括的薄膜加熱器。可能在放大期間譬如利用包含 經標定的引子或核苷酸來標定核酸以利偵測。引子或核苷 酸可由染料、放射性同位素或特定結合構件予以標定，如 19 200427834 下文段II所述及表1所列出。或者，核酸可在一分離的處理 步驟（譬如藉由終端轉移酶、引子延長、親和力試劑、核酸 染料等）或在輸入樣本之前加以標定。譬如當因為輸入的樣 本中包括足量的目標核酸而省略放大步驟時，可能適合具 5 有此分離的標定。 測定室68可依據特定序列、長度及/或是否出現特異性 序列區來分離或分辨核酸以進行一處理步驟。部分實施例 中，測定室包括對於核酸之一或多個特定受體。受體可能 包括用於特定結合目標核酸之任何試劑。示範性受體可能 10 包括單株核酸、肽核酸、抗體、化學化合物、聚合物等。 受體可能配置於一陣列中而概括在經界定位置上予以固 定，所以藉由一目標核酸結合至一個受體而在測定室中於 經界定位置上產生一可偵測的訊號。為此，當使用放大作 用時，放大核酸（目標)接觸各受體以測試結合。可能將一受 15 體陣列配置為緊鄰用於在陣列的受體上方將目標予以電性 濃縮之電極，如下文所進一步描述。替代性實施例中，測 定室可能譬如利用電泳及/或色譜法依據尺寸來分離目標 核酸。以添加或取代方式，測定室可提供並未固定的受體， 諸如分子信標探針，及/或可提供一無受體之偵測用的部 20 位。 光學介面36可在測定部44的任何適當位置量測樣本處 理。譬如，光學介面可包括用於監視放大室66中核酸的放 大及用於在測定室68處理之後偵測經放大核酸的結合及/ 或位置之分開的發射器-偵測器對，如上述。以添加或取代 20 方式，光學介面可監視經過晶片流體網路48之流體運動。 第3圖顯示樣本處理期間流體移動（試劑及/或樣本）通 過流體網路46及48之示範性方向，如7〇以粗箭頭顯示。一 般而言，流體從試劑貯槽52流經樣本輸入部位5〇及預處理 至54前往廢料室56及測定部44(見下文）。從流體操作部 進入測定部44之流體可流回到廢料室56或可移至測定部中 的其他流體隔室。 第4圖顯示說明一種用於匣體14操作的示範方法80之 %耘圖，其中藉由控制裝置12來分析一樣本中的目標核 酸。首先，可在匣體14的樣本輸入部位5〇譬如藉由注射導 入(裝載)樣本，如82圖所示。接著，譬如藉由匣體與凹部“ 對接以供傳導性接觸，可使帶有其樣本之匣體電性耦合至 控制裝置14，如84所示。如86所示，此裝載及耦合可以反 向次序進行，亦即，樣本可在已經耦合至控制裝置之後導 入匣體内。匣體隨後可啟動以引發處理，如88所示。藉由 將匣體耦合至控制裝置、藉由導入一樣本及/或類似方式， 可利用經過使用者介面30來自使用者的輸入來啟動匣體。 啟動之後，樣本受到預處理，如9〇所示。預處理通常將樣 本移至預處理室54，並處置樣本以視需要釋放及隔離核 酸，如下文進一步描述。經隔離的核酸係概括藉由機械式 驅動的流移至測定部44中的濃縮器64，且予以濃縮，如％ 所示。可能利用針對相關核酸的引子視需要選擇性放大經 濃縮的核酸，如94所示。然後，可譬如藉由使一受體或受 體陣列接觸經放大的核酸來測定經放大的核酸，如96所 200427834 示。隨後可以光學及/或電性方式來偵測測定結果，如顺 示。 第5圖顯示分別在£體14的流體操作部42及測定部44 中藉由互連的流體網路46、48所構成之一示範性自我容納 5的流體網路102之詳細代表圖。室以長方形作為代表，或以 ， 圓形代表。驗將室互連之通路1()4係以平行線代表。如目 ’ 所示，通路104在使通路與流體操作部42與測定部料等兩部 分之間的一介面105相交之位置上將流體操作部42與測定 部44流體式連接。閥106以實線“蝴蝶結，，(關閉的閥）或未充 ⑩ 1〇填的蝴蝶結（開啟的閥；見下文)代表。閥通常為電性啟動， 因此可電性耦合（未圖示）至控制裝置12。以添加或取代方 式，閥可由控制裝置12上的電啟動閥致動器/調節器予以機 械性操作。示範性閥包括電磁開關閥及單一用途閥。氣體 選擇性通口 108係以終端狀通路上的細長方形代表（譬如， 15見測定室68上的通口）。適當的閥及通口進一步描述於段π 中。 第5圖顯示已就緒可接收一樣本及被啟動之！體。為 ® 此，匣體已經預先裝載有試劑貯槽52中的試劑，圖中用點 畫來代表流體。預裝載的試劑貯槽52可能攜帶具有穩定 20 PH、緩衝能量、離子強度、溶劑組成物等之清洗溶液110、 112。一或多個貯槽52亦可攜帶一溶解試劑114，其可譬如 包括擾亂劑、一高或低離子強度的緩衝劑、一或多種離子 性或非離子性清潔劑、有機溶劑 '及/或類似物。並且，一 或多個貯槽52可包括一放大混合物，諸如PCR混合物116， 22 或包括含有一或多種放大試劑之任何其他的混合物。一般 而S ’選擇性混種至相關核酸之任何核酸皆可能是放大試 劑。 PCR混合物ι16一般包括一適當的緩衝劑、Mg+2、用於 選擇性放大目標核酸之特定引子、dNTPs、一熱穩定性聚合 酶及/或類似物。如上述，可能譬如用一染料或生物素來標 疋或夕種弓丨子及/或dNTPs。基於匣體所實行的放大方法 而定’ PCR混合物116可能由任何其他適當的放大混合物取 代。並且，為了分析!^^^，PCR混合物可包括一反向轉錄 酶。或者’一分開的貯槽可提供試劑以通常在放大之前利 用RNA作為模板來進行互補性的合成。 將試劑貯槽52構成為以機械式驅動的流體流為基礎來 輪送流體。譬如，試劑貯槽52可具有可壓潰袋之結構，其 中具有用於將正壓力施加在各袋上之一彈簧或其他彈性結 構。或者，試劑貯槽52可由一種氣體加壓。不論是何種加 壓機構，閥106皆可運作以選擇性控制來自各貯槽之試劑輸 送。段II描述用於產生機械式驅動的流體流之額外的示範性 機構。 匣體14包括用於進行各種不同功能之内部室。内部室 包括廢料室56，在此例中是標為A&B的兩個廢料室。廢料 至56從試劑貯槽52(且從樣本輸入部5〇)接收流體，因此可包 括通口 108以讓氣體從廢料室通風。内部室（通道)可包括_ 樣本室118、一濾器堆積體120、及晶片室64、66、68。分 別將樣本室118及濾器堆積體120構成為可接收及預處理樣 200427834 本’如下文進-步描述。測定室68可由一受調節的通口⑶ 予以通風，亦即一用於控制-通口 108之閥106。部分或全 部的内部室及/或通路1〇4可由適當流體塗上引子，作為匣 體製程的-部分。特定言之，測定部44的室/通路可塗有引 5子。對應來說’在£體啟動之前，部分的室及/或通路可㉟ ’ 未塗引子。 第6圖顯示樣本裝載期間在匣體Η中的流體移動之主 動區。在此處及第7-1〇圖中，重度點畫代表主動區，輕度 點晝則代表位於Ε體中他處貯槽中的試劑或廢料。一樣纟 · 10諸如以液體為基礎的樣本係在樣本輸入部位5〇裝載且被樣 本室118接收，概括依照124所示的一路徑。可裝載的樣本 容積在此處係受限於樣本室118上之一通口 1〇8及樣本室 118的產肖b。一旦樣本室ία受到充填，通口 1〇8可提供一限 制額外樣本導入之背壓。以添加或取代方式，一電性或光 15學流體感應器（未圖示）可放置在樣本室118内或附近以發訊 告知何時已經到達樣本的產能。一位於樣本室118下游之閥 · 126可防止樣本在此時流到濾器堆積體12〇，或者譬如藉由 經過廢料室A通風可從樣本輸入部位5〇將樣本直接地裝載 在據裔堆積體上。 樣本可以具有任何適當的形式，譬如上文在段〗〗〗所描 述的任何樣本。然而，將此處所描述的g體實施例構成為 可刀析核酸127，所以樣本一般包含核酸亦即DNA&/* rna，或是懷疑攜有核酸。核酸127可攜帶於組織或生物顆 粒中、可為其萃取物形式、及/或可能部份地或完全地純 24 200427834 化。裝載的樣本容積可能以樣本的可取得性、小容積操作 的容易性、樣本中的目標核酸豐富性、及/或匣體的產能等 為基礎而具有任何適當的容積。 第7圖顯示樣本預處理期間在匣體14中的流體移動之 5主動區。溶解試劑114可藉由開啟閥130、132、134沿著路 徑129導入。因此，溶解試劑通常將樣本及其核酸127從樣 本室118攜帶至濾器堆積體12〇。過多的流體可攜帶至廢料 至A。一般可將濾器堆積體構成為經由下列任意或全部三項 功能進行核酸隔離，亦即從樣本廢料至少部份地分離：過 1〇濾顆粒，從樣本釋放核酸，及留置經釋放的核酸。此處將 廢料定義為未對應於相關核酸之任何樣本衍生的組份、絡 己物、集合體或顆粒物及其他物件。示範性廢料可能包括 細胞或病毒碎屑、未破裂的細胞或病毒顆粒、細胞膜、細 胞質組份、可溶性非核酸物質、不可溶性非核酸物質、不 15相關的核酸及/或類似物。廢料亦可為樣本衍生的流體，予 以移除將可濃縮核酸。 過濾、係為機械性留置細胞、肺、及/或類似物之 據器所進行的任何尺寸選擇處理。為此，濾器堆積體可定 位出用於擾亂處置之樣本顆粒(細胞、病毒等），亦可移除可 20能干擾下游處理及/或£體流體網路1〇2中的流體流之顆粒 $此第-功此的適當渡器可能包括小孔膜、纖維遽器、 乍化通路、及/或等物件。可將一或多個渡器包括在渡器堆 Z體中。部分實施例中，渡器堆積體包括_系列濾器且其 也者流體流方向在此系列内具有漸減的排除極限。此系列 25 式配置可降低濾器被顆粒阻塞之速率。 留置在濾器堆積體120上的樣本可受到一種用於從樣 本中一未處理及/或較不易近接形式釋放核酸127之處置。 以添加或取代方式，可在樣本留置在濾器堆積體上之前進 行釋放處置。此處置可更改細胞表面、細胞核及/或粒線體 膜之整體性，及/或可分解亞細胞結構，及其他作用。示範 性釋放處置可包括壓力變化（譬如，音波或超音波/脈衝或如 同高壓細胞均質機中般地在通路窄化時所產生的一壓 降）；溫度偏移(加熱及/或冷卻）；電性處置，諸如電壓脈衝； 化學性處置，諸如利用清潔劑、擾亂劑、有機溶劑、高或 低鹽等；一流體隔室内的突部（諸如尖凸或尖銳邊緣）；及/ 或類似處置。此處，核酸127在圖中係處於從攜帶核酸的細 胞U8自由放出後的狀態。 核酸留置一般在濾器下游實行。可藉由用於可逆式結 合核酸的一留置矩陣來實行核酸留置。此第二功能之適當 的留置矩陣包括圓珠、顆粒及/或膜、及其他物件。示範性 留置矩陣可包括帶正電的樹脂（離子交換樹脂）、活化矽石、 及/或類似物。一旦核酸127被留置，額外溶解試劑或一清 洗溶液可移動經過被留置的核酸127以洗去未留置的污染 物0 第8圖顯示在核酸12 7從濾器堆積體12 0釋放及測定部 44的濃縮室64中濃縮經釋放核酸127期間在匣體14中的流 體移動之有效區。流體如110所示從清洗溶液A沿著流體路 徑136經過樣本室n8及濾器堆積體120流動至一不同的廢 200427834 料室亦即廢物室B。為了引發沿著路徑136的流動，閥13〇 及134為關閉，閥132保持開啟，且閥138及14〇打開。清洗 溶液A可釋放濾器堆積體12〇中所留置的核酸丨27(見第7 圖）。為此’可以利用濾器堆積體中的留置矩陣來留置核酸 5 I27之機構為基礎來配製清洗溶液A。用於釋放所留置核酸 之清洗溶液可更改流體的ρΉ、離子強度、及/或介電常數及 其他項目。示範性洗〉谷液可包括高或低pH、高或低離子 強度、有機溶液及/或其他項目。預處理可提供來自樣本之 核酸的第一步驟濃縮及純化。 10 釋放的核酸127可在濃縮室64進一步濃縮（及純化）。濃 縮室64通常形成於測定部44中，並包括一個或通常多個電 極。至少一電極可在釋放的核酸進入濃縮室64之前或進入 時艾到電性（正)偏壓。結果，流過濃縮室64的核酸η?可吸 引至正偏壓的電極且被其留置。攜帶核酸127的大部份流體 15及額外的清洗溶液A可被攜帶至清洗室B。為此，核酸127 可能被濃縮，且可藉由留置在濃縮室64中而進一步純化。 核酸127的此種濃縮作用可讓測定部44具有很小容積之流 體隔室，譬如其中發生處理之具有小於丨微升流體產能的隔 室。下文描述電極結構的其他型態、數量、配置及塗覆。 20 第9圖顯示濃縮的核酸轉移至測定部4 4的放大室6 6期 間在匣體14中的流體移動之主動區。如圖所示，一般來說， 流體從一容納PCR混合物ι16的室52沿著流體路徑142流到 放大室66。為了沿著路徑142啟動流動，當留置用的正偏壓 從濃縮室64中的電極移除時，閥138及14〇為關閉，而閥144 27 200427834 及通口閥122打開。PCR混合物116可藉由流體流來攜帶核 酸127。或者，可將一正偏壓傳遞至一放大室66中的電極（見 下文）以將核酸127電泳式轉移至預先裝載有pcR混合物116 之放大室66。在任一案例中，譬如可能藉由一用於監視連 5接通路146中的流體位準並及時發訊告知通口閥122關閉之 電性或光學感應器（未圖示），來束限住離開放大室66及進入 測定室68之過多流體流。部分實施例中，在將核酸127移到 一放大室66之前，濃縮室64首先可與pCR混合物116平衡。 譬如，在開啟通口閥122及在漢縮室64中移除留置用正偏壓 1〇之前，可指引PCR混合物116經過一開啟的閥140前往廢料 室B。譬如藉由等溫或熱循環來放大位於放大室的中的核酸 127，以在核酸127之間選擇性增加相關的核酸目標（或目標 區）147量，或在部分案例中可保持未放大。 第10圖顯示放大的核酸147轉移至測定部44的測定室 15 68期間在匣體14中的流體移動之主動區。流體沿著流體路 徑148從一容納清洗溶液b的室52流動至測定室68。流體路 徑148可能藉由開啟閥150及通口閥122加以啟動。譬如可藉 由通口閥122上的通口 1〇8或藉由一用於監視流體位置及發 訊告知閥150的關閉之感應器及其他方式，來束限住測定室 20 68的溢出。如上述，核酸127及放大的目標核酸147可由流 體流及/或利用配置於測定室68中的電極之電泳予以轉移 (見下文）。部分實施例中，藉由關閉通口閥122及開啟閥 140、150、因此指引清洗溶液B通過放大室66、濃縮室64 且進入廢料室B，使放大室66首先與清洗溶液B平衡。以添 28 200427834 加或取代方式’放大的核酸147可電泳式轉移至—預先裝載 有測定溶液之測定室68。 放大的目‘核酸147(及隔離的核酸127)可在測定室砧 中加以測定。譬如，測定室68可包括用於核酸識別及域量 5化之-或多個經定位的受體（或—位置性陣列），如段π所描 述。可藉由測定室68中位置靠近受體之電極來輔助放大的 核酸147對於受體之混種作用。電極可順序式正偏壓 ，以將 放大的核酸指引至陣列的各別構件（或子群組)。在放大的目 標核酸Μ7電泳式移動至陣列的許多或全部位置以供產生 # 10特定束缚或混種讀，可藉由電泳及/歧麟(域未圖示） 來移除未被束缚或未混種的核酸。 第11及12圖顯示分別從外部昆體14的平面及橫剖面觀 看之測定部44的選定型II。測定部44包括—基材部158。基 材部⑸至少部份地界定測定部的流體隔室。基材部亦可包 15括形成於基材上且配置靠近基材的一表面162之電子電路 58及/或薄膜層。電路的薄膜電子部件及網路48的流體隔冑 可各配置靠近基材的-共同表面，以使電子部件緊密相對 於及/或流體式接觸流體網路的區域。因此，可將薄膜元件 構成為修改及/或感應流_路48中之㈣（或樣本/分析物） 20的一性質。基材16〇的一種示範性材料為石夕，通常為單晶 矽。其他適當基材材料及性質在下文描述於段Η中。 利用基材部158及-流體障壁163，可在#近基材的一 表面162處合作式界定了流體網路48或_或多個流體隔室 的-流體式連接的流體空間。流體空間可決定出用於在基 29 200427834 材部與流體障壁之間容納流體之總產能。“合作式界定，，係 指流體空間或其一流體隔室大致（或完全）地配置於基材部 158與流體障壁163之間。流體障壁163可能為經由障壁防止 流體顯著地從流體網路48或其一隔室逃逸或離開元件之任 5 何結構。防止流體顯著地從匣體離開之作用係指流體的 滴、小滴或物流不會經由流體障壁離開元件。為此，流體 障壁可能不具有用於將流體網路48流體式連接至元件外區 域之開口。流體卩早壁亦可流體式密封一在流體障壁與基材 部之間的接合部上所界定之周邊，以防止流體在接合部上 10顯著地離開匣體。一般來說，流體障壁亦束限住來自流體 網路48的蒸發性損失。 流體網路48可如下列方式形成。基材16〇的表面162及/ 或電路58可界定流體網路48的一基壁⑹…圖案化通路層 ⑹可配置於表面162及基壁164±扣衫㈣168。料 15層166可由任何適當材料形成，其包括但不限於負或正光阻 (諸如SU_8或PLP)、㈣雜、賴(諸如Dup⑽胸⑽)及/ 或玻璃。用於將通路層166圖案化之方法包括光微影術、微 機械加工、模製、沖壓、雷㈣刻及/或類似方法。-覆蓋 件Μ可配置於通路層166上且與錢164分_密封住與 20電子電路58分隔之流體網路綱一頂區（見第。覆蓋件 ⑺可能是1通路層166分開之組件，諸如結合或以其他 方’附接至通路層166之—層，或者可與通路層⑽一體成 :。任-案例中，流體障壁163可能包括—相對的壁⑺且 〃被㈣住而不使流體移動及㈣體逃出。當經由覆蓋件 30 200427834 光學式偵測測定時，覆蓋件170可能為透明，譬如玻璃或無 色塑膠。或者，譬如當電性偵測測定時，覆蓋件170可能為 光學性不透明。流體網路48可包括空間性不同的室64、66、 68，如上述，以進行不同處理，及/或可在一共用流體隔室 . 5 中進行不同的處理。 電路58的至少一薄膜部可形成於基材16〇的表面162上 方’且被其承載。電路通常包括用於至少部份地界定一或 多個電子電路之薄膜層。電路可包括電極172且其接觸流體 網路48中的流體。電極及其他薄膜元件（見段j乃可通常經由 _ 1〇基材上所形成亦即表面162上及/或下所製作之半導體電路 (包括訊號處理電路）電性_合至電接觸塾174(見第iis|)。 給定數量的接觸塾174可控制_顯著更大量的電極及/或其 他薄膜元件。較佳實施例中，接觸墊174諸如藉由一撓性電 路電性耦合至接觸部18。 15電極172可具有任何適當的组成物、分佈及塗覆。電極 m的適當材料為傳導性材料，諸如金屬、金屬合金或金屬 衍生物。示範性電極材料包括金、銘、钢、m · 金屬石夕化物及/或類似物。電路58可包括沿著流體網路48的 基部164位於一或多個部位之電極。譬如，如此處所示，電 20極可能排列成多個離散單元，其如同濃縮器糾中沿著一通 路/室的單-縱列，及/或如同室66、68中的二維陣列。以添 加或取代方式’電極172可為長形或具有任何其他的適當形 狀。各電極172可個別地電性正或負偏壓，所以核酸對於電 極產生吸引或排斥，或者電極可能未電性偏壓。可以所需 31 200427834 要的核酸留置及/或指引移動為基礎，以任何適當的空間性 及時間調節方法藉由控制装置12及/或匣體14進行電性偏 壓。電極I72可塗覆有-渗透層以使流體及離子近接流體隔 室中的電極但不使較大分子(諸如核酸)直接接觸到電極。此 5直接接觸可能化學性損害核酸。適當的電極塗層可包括水 凝膠及/或溶膠-凝膠及其他物體，且可由諸如濺鍍、旋塗等 任何適當的方法施加。塗覆用的示範性材料可包括聚丙烯 醯胺、瓊脂醣及/或合成聚合物及其他物體。 測定部44流體式連接至流體操作部42。此連接作用可 鲁 10使用任何適當的介面通道（或單一通道）來接合匿體的流體 網路46、48。此流體連接可讓流體相對一流體隔室受到導 引，亦即前往及/或來自流體隔室。 流體網路46、48可被基材160及/或流體障壁163空間性 分隔。當被基材160分隔時，介面通道可延伸通過基材16〇， 15 概括位於基材160的表面162與相對表面176之間，以接合流 體網路。可將介面通道描述為供給結構以界定用於流體移 g 動之路徑。以添加或取代方式，一或多個介面通路可延伸 於基材160的一邊緣178(第11圖）周圍以連接至流體網路 46(第5-10圖）。譬如，介面通道可延伸通過通路層166及/或 20 覆蓋件Π0，但被密封住而不使流體從匣體大量離開。替代 性實施例中，流體網路46、48可被流體障壁163而非基材160 空間性分隔，以形成一用於導引流體之開口 188。開u藉由 將流體指引前往及/或離開一流體隔室來導引流體。開口 188通常鄰接一流體隔室。流體隔室至少部份地由流體障壁 32 200427834 所界定’且可構成為使得流體無法從隔室局部地 體70件，亦即直接地經由流體障壁離開。流體隔室可人 式界定於基材部與流體障壁之間。開口可白紅 m " J已栝一用於形成 一外伸部（或搁架）192之周邊區，其中膜層19〇不接觸基才 160。開口 188可具有任何適當的直徑，或約i微米幻= 米的直徑。開口或孔可提供比單獨由介面通道的基材所^ 定區域更受到束限之流體流。開口 188 1 由一形成於基材 160表面162上所構成之一或多個膜層19 υ Τ的開口所界 ίο 15 定。膜層190通常為薄型，亦即比基材16〇厚度顯著地更亡| 且可能具有如段II所述之厚度及功能角色。 第13-19圖顯示使用一種用於製造測定# 丨 < 不乾性方 法在測定部44中依照步驟形成介面通道18加、開口丨狀及則 定室68之方式。此方法包括膜沉積及圖案化步驟。此處測 圖案化通常係指以圖案化方式移除一膜層之， 膜層的區域選擇性暴光。 、 第13圖顯示一種用於測定部之適當的起始材料·· 一大 致平面性基材160,其具有相對的表面162、176。此處所述 的方法可由譬如約有〇·1至2公厘、或0.2至1公厘厚度之一薄 型石夕基材進行。可在添加膜層19〇的同時及/或之後但通常 2〇在添加之刚，於表面162上修改基材，以包括用於形成電晶 體、FETS、二極元件及/或其他半導體電子部件(未圖示）之 η摻雜及p摻雜區。 第14圖顯不在基材160的表面162上施加及圖案化膜層 190後之測定部。膜層19〇可包括用以形成及/或保護電路％ 33 200427834 的傳導性部分之任何適當的膜。膜層可由傳導性材料(譬如 形成電極及兀件之間的傳導性連接部）、半導性材料㈤如利 用n摻雜及P摻雜材料來形成電晶體）、及/或絕緣材料(嬖如 鈍化層）所形成。可藉由習知方法來施加及圖案化膜層:可 5將至少-膜層190圖案化以界定開口 188的周邊194。 ， 第15圖顯示未圖案化的通路層196已經配置於膜層刚 . 及開口 188上後之測定部。通路層196可以一適當厚曰度施 加，通常為約1至200微米、更常為2至1〇〇微米甚至5至％微 米之厚度。通路層196(及流體障壁）的示範性材料描述於上 φ 10 文。 第16圖顯示已經將一钱刻遮罩198添加至基材160的相 對表面I?6後之測定部。餘刻遮罩可施加為具有適當厚度的 層’且在-或多個局部區域選擇性移除以界定開口·。 b開口200可具有任何適當的直徑，但通常具有比開口⑽直 5徑更大之直徑。開口細可配置為與開口 188相對以使膜層 〇上之開孔2GG的-突部在基材巾形成—對顧路或· 2〇1且其可能在周圍涵蓋住開口 188。 、第Π圖顯示形成介面通道職的基材區後及移除餘刻 W遮罩198後之測定部。基材i6〇可概括沿著開孔綱所界定之 積從表面呈正父性钱刻（見第16圖）以產生通路。可 使用任何適當的鍅刻程序來形成介面通道180e的基材部。 ^而’通常使用深反應性離子姓刻(DRIE)。膜層⑽的一或 多層可能作為i刻阻止部，藉以形成外伸區192。钱刻之 後’遮罩可從相對表面176剝離或留在表面上。 34 200427834 第18圖顯示已經選擇性移除未圖案化的通路層196以 形成圖案化的通路層166後之測定部。可能藉由任何適當的 處理來進行選擇性移除，譬如將層1%光圖案化然後將光圖 案化層予以顯影，或藉由雷射燒蝕。 5 第19圖顯示覆蓋件170附接之後但測定部經由歧管184 附接至μ體操作部42之前之完成的測定部44。覆蓋件17〇可 由任何適當的方法附接至流體障壁166，諸如藉由一黏劑、 施熱與施加壓力、陽極結合、音波溶接及/或習知方法。 第20圖顯示一形成於測定部2〇4中之晶片内通道2〇2的 _ 1〇示意圖。晶片内通道202可經由開口 188從表面162進入及離 開基材160，而不延伸至相對表面176。因此，晶片内通道 202與延伸於匣體部42、44之間的介面通道18〇不同。可利 用晶片内通道202在基材部158及流體障壁2〇8合作性界定 的室206之間導引流體。以添加或取代方式，可利用晶片内 15通道來混合流體（見下文）、進行一反應或測定及/或類似作 用0 第21-23圖顯不利用一不範性方法依照步驟在測定部 204中形成晶片内通道202。材料及處理步驟一般描述於上 文的第12至19圖中。第21圖顯示已經將膜層19〇形成於基材 20 I60的表面162上且圖案化以形成多個開口 188後之一製造 階段。第22圖顯示在開Π188底下異向性餘刻基材16〇以形 成一基材凹部或溝道21〇後之測定部。或者，溝道21〇可由 等向性蝕刻形成。任一案例中，蝕刻劑可經由開口 188近接 基材160以將膜層190過切，藉以接合配置於各開口 188底下 35 200427834 的局部凹部212,來形成溝道21〇。為此，開口 i88通常充分 地緊密分佈，以在姓刻基材16〇期間流體式連接凹部212。 第23圖顯示利料體障壁2〇8形成室2〇6之後的測定部 204。此處’流體障壁208包括用以界定室㈣之通路層鳩 5及用於被封住室206頂部之覆蓋件170。膜層190所界定且用 於形成溝道210之-或多個開口 188係可被通路層166阻 塞。譬如，此處已經藉由通路層166來密封住中央開口，如 214所示。 第24圖顯不一具有一歧管通路218之測定部216。歧管 10通路218為一種流體式連接至薄膜190中的兩或更多個開口 188之跨基材通道。此處，開口 188將歧管通路218流體式連 接至兩個室206。然而，歧管通路218可流體式連接至測定 部的流體網路中任何適當數量的隔室。可利用歧管通路218 對於流體操作部42接收（或輸送）流體，譬如對於一或兩室 15 206輸送（或接收)流體。亦可利用歧管通路218將流體指引於 室206之間，如第20圖所示。一用於形成歧管通路218之示 範性方法係在第22圖中形成溝道21 〇之後依循第1 $至19圖 所不的程序。 第25圖顯示一包括一混合室232之測定部230的俯視平 20面片段圖。混合室232具有在多個開口236(此處顯示六個入 口開口及一個出口開口）處形成於膜層底下之一溝道234且 其係與第22圖的溝道210相似。藉由可沿箭頭所示路徑將流 體攜入入口開口之多個入口通路238、240從測定部230的流 體網路供應予溝道234。各通路可沿著溝道利用一交織狀幾 36 200427834 何結構將k體且概括為不同流體指引至溝道234内，以在溝 道内混合來自多個通路的流體。經混合的流體在一出口開 口236離開溝道234,如242所示，以將流體指引回到測定部 230之流體網路的一出口通路244。替代性實施例中，可經 5由任何適當數量的開口 236將任何適當數量的入口及出口 通路連接至混合室232。 第26圖較詳細地顯示測定部44的選定部分，特別是膜 層190。示範性薄膜可能包括一從基材16〇形成之場氧化物 (F〇X)層252、及一配置於FOX層252上之磷矽酸玻璃(PSG) 10層254。F〇X層252可提供用於將發熱效應予以絕熱之熱障
壁。PSG層254可能從開口 188拉回，如255所示，以免與psG 層產生流體接觸而可能具有腐蝕性效果。為此，psG層254 界定-比流體接觸開口 188具有更大直徑之受保護開口。薄 膜亦可包括一電阻器層256且其藉由諸如鈕化鋁(TaA1)等任 15何適§的電阻性材料形成。電流從連接之諸如铭或銘合金 等任何適备傳導性材料構成的導體通過電阻器層256(未圖 示）電阻器層產生熱量且可能藉由F〇x層及其他物體 而與基材160絕緣。一或多個鈍化層258可覆蓋住這些薄 膜鈍化層的適當材料可包括氮化石夕（sbN句或碳化石夕 20 (SiC)及其他材料。此處未顯示可配置於基材表面上方及/ 或下方之額外的電子電路特性，諸如電極、電晶體及二極 體等。 II.微流體系統
Hnn統以供樣本操縱及域分析之用。微流體 37 200427834 糸統-般包括用於在很小流體（液體及/或氣體）容積中接 收、操縱及分析樣本之元件及方法。小容積係由一或多個 ，體通道所攜帶，其中至少—者通f具有介於軌^至卿 被米間、或更常小於約10 0微米或5 〇微米的橫剖面維度或深 5度。微流體元件可具有任何適當的總流體產能。為此，位 於微流體元件内一或多區之流體可表現出具有極小蒼擾之 層流，其特徵一般係為低雷諾數。 、流體隔室可雜錢接在—微祕元_。流體式連 接或流體式耗合-般係指一路徑存在於元件内以在隔室之 1〇間產生流體導通。路徑可能隨時開啟，或藉由啟閉的閥加 以控制（見下文）。 各種不同的流體隔室可攜帶及/或容納一微流體元 内的流體並被元件所包圍。用於攜帶流體的隔室係為 道。通道可包括用於在-微流體元件内導引流體移動之 15 20
何經界定的路《導管，諸如魏、處理室、開孔、或 面（譬如親水性、帶電等）、及其他物體。用於容納可供收
的流體之隔㈣稱為室或職。在許Μ财，室及貯 亦為通道，以賴體㈣室切槽。位於—微流體元件 呈現流體式連接的流體隔室係 間，且其可能有分支或未分支。—， 如此處所述的微流體 件可包括單—流體式連接的流體網路或多個分開、未連 的流體網路。在多個分開的流體網路内，可將元件 同時及/或順序性接收及操縱多個樣本 可將室廣泛地分類為終端及φ Τ間至。一般可將終端 38 200427834 定義為一流體網路内的流體移動起點或終點。此等室可能 與外部環境互為介面，譬如在元件製造或製備期間接收試 劑’或可能只在微流體元件内從流體道路接收流體。示範 性終端室可作為用於接收及/或儲存經處理的樣本、試劑及 5 /或廢料之貯槽。終端室可在樣本分析之前及/或期間裝载有 流體。中間室可具有一位於一流體網路内之中間位置，因 此可在樣本分析期間作為用於處理、反應、量測、混合等 之通道。 微流體元件可包括一或多個泵，以將流體或流體組份 10推動及7或拉動通過流體網路。各泵可能為機械式驅動(壓力 中介式）的泵或電運動泵，及其他泵。機械式驅動的泵可由 正壓力產生作用將流體推過網路。壓力可由彈簧、加壓氣 體（系統内部或外部提供）、馬達、注射筒泵、氣動泵、蠕動 泵及/或類似物所提供。以添加或取代方式，一壓力驅動式 15泵可藉由負壓力產生作用，亦即將流體拉往一減小壓力的 區域。電運動或電驅動式泵可使用一電場藉由電泳、電滲 透、電毛細及/或類似作用來促進流體流及/或流體組份。部 分實施例中，泵可為微機械加工所製成之微泵，譬如具有 壓電式供應動力的運動之基於隔膜之泵，及其他的泵。 20 可將閥包括在此處所述的微流體元件中。閥通常包括 用於調節經過一流體網路的流體流之任何機構，且可能為 雙向閥、止回閥及/或通口，及其他物體。譬如，可能使用 一閥來阻絕或允許流體流通過一流體通道，亦即作為二元 開關，及/或調整流體流的速率。為此，閥的操作可能選擇 39 200427834 處於主動狀態之一流體網路的一部分、可能隔離流體網路 、或夕個部分、及/或可能選擇一被實行之處理步驟，及 其他作用。因此，閥的定位及操作可從一流體隔室將流體、 式炤及/或樣本輸送至一流體網路的所需要區域。適當的閥 5可包括可移式隔膜或薄膜、可壓縮或可移式通道壁、球閥、 滑動閥、舌閥、泡閥、及/或不可混合的流體，及其他物體。 此等閥可由一電磁開關、一馬達、壓力（見上文）、一加熱器、 及/或類似物予以操作。 適當的閥可能為藉由習知製造方法連同薄膜電子部件 10 (見下文)形成於基材上（或中）之微閥。微閥可由靜電力、壓 電力及/或熱膨脹力及其他力量予以致動，且可具有内部或 外部致動器。靜電閥可譬如包括一多晶石夕薄膜或一聚_ 芯#且其可操作以覆蓋一形成於一基材中的孔。壓電間 可包括對抗一閥致動器而膨脹之外部（或内部）壓電磲戈 15梁。熱膨脹閥可包括被一隔膜束缚之一密封的壓力室。轉 由將至加熱可使得隔膜對抗一閥密封件而膨脹。或者，熱 膨脹閥可包括一泡閥。泡闕可由一加熱器部件形成，Μ 器部件將流體加熱以在-通道中形成一氣泡使氣泡阻塞住 經過通道的流體流。不連續的加熱將使氣泡崩潰而允許流 20體流通過。微閥可能為可逆式·亦即能夠關閉且能開啟，或 可為大致不可逆式-亦即只能夠開啟或關閉的單一用途 閥。一種示範性單一用it閥為一流體通道中（譬如一聚酸亞 胺層中）的感熱阻礙物。此阻礙物可能在加熱時被破壞或佟 改以讓流體通過。 > 40 譬如可利用通口釋放來自於進入一流體隔室的流體所 驅排之氣體。適當的通口可包括斥水性薄膜且其可讓氣_ 通過但限制住親水性液體禁止其通過。一種示範性通口 ^ GORETEX薄膜。 為 可將一如此處所述的微流體元件構成為進行或容納一 項步驟：輸入、處理及輸出。一般對於一給定樣本依4序 進行這些步驟，但在將多個樣本輸入元件時可以不同時地 進行這些步驟。 、 藉由輸入可讓微流體元件的一使用者將樣本從外部世 界導入微流體元件。為此，輸入時需要位於外部世界與元 件之間的介面。因此，介面通常作為一埠，且可能為一隔 板、一閥及/或類似物。以添加或取代方式，可從元件内的 u式劑合成式形成樣本。可由一使用者或在元件製造期間導 入試劑。一較佳實施例中，試劑在製造期間導入及密封在 元件或匣體中。 然後處理所輸入的樣本。處理係可能包括用於修改樣 本的物理或化學性質諸如樣本組成物、濃度及/或溫度等之 任何樣本操縱或處置。處理可將一輸入樣本修改成更適合 分析樣本中的分析物之形式，可經由反應來詢問一樣本型 態’可濃縮樣本，可增高訊號強度，及/或可將樣本轉換成 一可偵測的形式。譬如，處理可從一輸入的樣本萃取或釋 放（譬如，自細胞或病毒）、分離、純化、濃縮及/或增富（譬 如藉由放大）一或多種分析物。以添加或取代方式，處理可 處置一樣本或其分析物以物理性、化學性及/或生物性修改 200427834 樣本或/、刀析物吉如’處理可包括藉由一染料加以標定 或藉由與一酵素或基材、測試試劑或其他反應性材料起反 應來化予f生修改樣本/分析物。處理亦包括或可替代性包括 藉由一生物、物理或化學條件或劑來處置樣本/分析物。* _ 5 f生條件或劑係包括激素、病毒、核酸(譬如藉由轉染）、熱 . 里幸田射、超音波’光、電壓脈衝、電場、顆粒輕照、清 潔劑、PH及/或離子條件’及其他。以添加絲代方式，處 理可包括分析物選擇性定位。用於選擇性定位分析物之示 範性處理步驟可包括毛細電泳、色講法、吸附至一親和力 # 10矩陣、特定結合至—或多個經定位的受體(諸如藉由混種、 艾體配位體父互作用荨）、藉由分選(譬如基於一量測出的訊 號），及/或類似作用。 輸出可在樣本處理之後進行。一微流體元件可能使用 於刀析及/或製備用途。因此，輸出步驟一般係包括從微流 15體元件獲得任何與樣本相關之訊號或材料。
與樣本相關的訊號可能包括直接及/或間接地與一所 I 處理樣本相關且從微流體元件量測或由其量測之一可偵測 的訊號。可偵測的訊號可為類比及/或數位值、單一或多重 值、時間依賴性或時間獨立性值（譬如，穩態或端點值）、及 20 /或平均或分散值（譬如暫時及/或空間性），及其他。 可谓測號可以光學及/或電性方式及其他彳貞测方式 加以偵測。可偵測訊號可為光學訊號，諸如吸收率、亮度（螢 光、電致發光、生物發光、化學發光”衍射、反射、散射、 圓形二色性及/或光學旋轉，及其他。適當的螢光方法可包 42 200427834 括螢光共振頻率轉移(FRET)、螢光壽命時間(FLT)、螢光強 度(FLINT)、螢光偏振(FP)、全内反射螢光(TIRF)、螢光相 關分析光譜(FCS)、光致漂白後螢光回復術(frap)及/或螢 光激活細胞分選(FACS)，及其他。光學訊號可以一非位置 5數值或數值組加以量測，及/或可具有空間性資訊，譬如利 用成像方法加以量測，諸如藉由一電荷耗合元件。部分實 施例中，可偵測訊號可為譬如由機載式光二極體產生之光 電訊號。其他可偵測訊號可由表面電漿共振、核磁共振、 電子$疋動共振、質譜儀及/或類似物予以量測。以添加或取 10代方式，可偵測訊號可為電訊號，亦即量測出的電壓、電 阻電導、電感、功率等。示範性電訊號可譬如橫越_細 胞膜予以量測，作為一分子束缚事件(諸如核酸複式形成、 受體-配位體交互作用等），及/或類似物。 部分實施例中，微流體元件可使用於樣本製備工作。 15可輸出之樣本相關材料係包括在處理後離開元件之任何化 學或生物化合物、聚合物、集合體、混合物、組合物^及/ 或有機物。此等樣本相關材料可為一輸入樣本之一化學冬/ 改(合成）、生物修改、純化及/或分選的衍生物，及其他物 質。 20 微流體元件可包括用於流體操作（及儲存）及用於進^ 測定之不同結構性部分，如段工所示範。可將這些部分構: 為可進行不同處理及/或操縱步驟。流體操作部可與、、則〜 分開地形成且可具有一比測定部的流體網路或流體空= 加立體之流體網路或流體空間。流體操作部可具有任何岗 43 5 5 百微升至約5 t容積的流體室，包括一或多個具有數十或數 公厘或更大流體產能之室。 10
&體編可包括用以接收樣本之樣本輸入部位 (埠），及祕容納及輸d及/或接收廢料之多個 槽。流體操作部的尺寸可用於略大容積的流體，在部分幸τ 例中具有大於m升或丨公厘之容積n流體操作部 包括預處理部位，其由-或多個流體通道形成以從廢料分 離出相關分析物’從-包括—或多細胞的樣本隔離出分析 物(諸如核酸)。流體操作部可界定一概呈非平面性的流體網 路或流體空間。在—非平面性或立體流體網路中，可將流 體網路的—或多個部分配置為相距任何共同平面大於2公 厘遠。 〜測定部可提供-用於發生最後樣本處理及域量測測 定Λ號之雜。可將測定部構成為可操縱及分析較小的樣 本各積般具有小於約5〇微升、較佳小於約1〇微升、更 佳小於約1微升的流體室。
測疋4可與抓體操作部不同，亦即由未與流體室共用 之不同組份構成。為此，測定部可分開形成，然後附接至 流體操作部以流體柄㈣等部分的流體隔室。 2〇 I ’則定口阿包括一基材部及-流體障壁。電子電路可至 4伤地配置或至少大致地配置於基材部與流體障壁之 ^基材^可在#近基材部的—表面處與流體障壁合作地 界疋-流體空間。電子電路可包括電子電路的薄膜部或 層，其中薄膜層亦配置為接近基材表面。一接近或緊鄰表 44 面之結構侃對於基材的—相對表面更加 靠近基材表面。 :材的電性質可決定出將電子電路制是固態電子切 =件相料騎及㈣_枝在域。純可為一半 特〜所以如猎由摻雜來在基材内生成電子電路的 ^二分。或者，基材可為-絕緣體。在此例中，可在基 上U攜帶所有電子電路…適當基材可在—對相對表面 千坦狀或平面性’以譬如利於沉積薄膜。基材可至 少大致為無機性，諸如句挺 〜 省包括矽、砷化鎵、鍺、玻璃、陶瓷、 乳化鋁及/或類似物。 10 =電子電路包括薄膜或薄膜層。電子電路的各薄膜 :可在電路操作上扮演直接或辅助性角色，亦即傳導、絕 ^mm—角色，及其他角色。 15 20 或絕緣性角色可提供電性絕緣、化學絕緣，以防止 2中介式腐姓’及/或類似作用。薄膜層可具有小於約刚 =古观米或2〇«厚度。以添加或取代方式，薄膜層 可:有大於約10奈米、2〇奈米或5〇奈米的厚度。此等薄膜 形成電子部件’因為藉由測定部的電子電路加以電子式控 ^故將其描述為電子性。將電子部件構成為可修改及/或感 應位於測定部的-流體隔室内之—流體性質。因此，電子 部件及薄膜層的部分可配置於基材與測定部的流體網路或 隔室之間。示範性修改元件係包括電極、加鮮（譬如電阻 心冷卻器、泵、駭⑽等物件。為此，所修改性質可 n = 物分佈或位置、分析物活動 性、分析物濃度、相對於相關揭 關樣本組份之分析物豐富性、 45 :、率/爪體隔離、或流體/分析物溫度、及其他。以添 I〆代方式’相元件可能監測或感應流體及/或分析物 條二或位置。不雜感應裝置可包括溫度感應器、流率感 應：、電壓感應器、分析物感應器、及/或類似物。藉由合 并G改及感應元件將可具有回饋控制，譬如，測定部 内之一流體區的閉迴路溫度控制。 包括在敎部内之電子電路具有彈性，而與線性響應 之電路不同。電子電路使用半導體元件（電晶體、二極體等) ㈣態 1子城，以使較少量的輪人_輸出線電性連接至顯 者更大量的電子部件。為此，電子電路可連接至及/或可包 括輸入與輸出線（包括電源/接地線、資料輸入線、發射脈衝 線、資料輸出、線、及/或時脈線及其他線)之任何適當的組 合。電源/接地線可將電力提供至修改及感應裝置。資料輸 入線可提供指示出被接通元件（譬如加熱器或電極）之資 料。發射脈衝線可從外部或内部供應至晶片。這些線可導 致用於啟動修改及/或感應元件的一組特定資料之啟動。資 料輸出線可從測定部的電路接收資料，譬如來自感應元件 之數位資料。以資料輸入及輸出速率為基礎，可提供單一 資料輸入/輸出線或多個資料輸入/輸出線。在低資料速率 下，單一資料輸入/輸出線可能已經足夠，但在較高速率 下，譬如並聯式驅動多個薄膜元件時，可能需要一或多個 資料輸入線及一分開的資料輸入/輸出線。時脈線可提供製 程的定時，諸如對一控制器發收及接收資料（見下文）。 可將一微流體元件構成為由一控制裝置或控制器加以 •工制為此，极流體元件譬如以傳導、電容及/或電感方式 電11耦合至控制器。控制器可提供上述的任何輸入及/或輸 出線。此外，控制器可提供一使用者介面，可儲存資料， 可提供-或多個偵測n，及/或可提供—機械介面。控制器 的不範性功能包括操作及/或提供閥、泵、超音波振盪器、 光源、加熱器、冷卻器及/或等等物體，藉以修改及/或感應 流體、樣本、及/或微流體元件中的分析物。 知支/a體元件、流體操作部、測定部及控制器及其他物 件之其他型態描述於上文的段1中。 III·樣本 如此處所述’將微流體系統構成為可處理樣本。樣本 -般包括被-微流體系統所接收及處理藉以分析相關材料 (或刀析物）或依製備用途加以修改之任何相關材料。樣本一 般具有由系統所量測之相關性質，或藉由系統加以有利地 T譬如’純化、分選、衍生、培養等）。樣本可包括任何 乂 B物I合物、集合體、混合物、萃取物、絡合物、顆 ;:、病毋細胞、及/或其組合。分析物及/或相關材料可形 成-樣本的任何部分，譬如身為樣本中的— : 痕量組份。 f — 人要或 一樣本及因此其内含的分析物可為生物性。生物性樣本 2包括細胞、病毒、細胞萃取物、細胞產生或相關聯的 "候選物或已知的細胞調變器及/或其人造變 皰二能屬二::胞或多細胞有機物之真核及/或原核細 I屬於任何類型或類型組。細胞產生或相__ 200427834 料可包括核酸⑽八或⑽八）、蛋 節性因子、配位體、結構性蛋白”酵素、受體、調 前列腺素、白三烯素、_氧化氮、環j教素（譬如核激素、 碳水化合物(諸如單…二或多酶冑'芽酸、肽激素等）、 子(諸如約、鈉、鉀、氯化物、趣、、聚畴、聰蛋白等）、離 或細胞匯入的材料，及其他。 线荨）及/或其他代謝物 生物性樣本可為臨純本、研 醫鑑識樣本及/或工業樣本，及其他:、％境樣本、法 及/或預後用途所獲得之##,:。臨床樣本可包括診斷 本可包括鄉、示範_床樣 内容物、膽汁、精液、黏液、陰巴、尿液、糞便、胃 汗液、淚液、皮膚、毛髮、組、腦㈣液、唾液、 aspirate)、手術様本、脯 0刀檢查、抽吸液（fluid 15 關於生物及/或生物醫藥研究之任=樣本可包括有 病毒附型H或錢式，培養細胞或 份地或完全地純化的細胞物質、他）、其萃取物、部 __的物質等，免樣本可包二：=、有關於 以分析或操縱之來自土壤、_ 以為基礎加 之樣本，及其他。 H、植物及/或人造結構 20 樣本可能鱗纟物性。非±她樣本 為生物樣本之任何樣本。：= 化合物、聚合物及/或混合物之出現刀析無機或有機 /或結構。適當的非生物性樣木了 ^不存在、位準、尺寸及 土壌、以、^物性樣本可包括環境樣本(諸如來自於 工風7等)之樣本、合成產生的物質、工業衍生的 48 200427834 產物或水物質，及/或類似物。 樣本可為固體、液體及/或氣體。樣本可在導入一微流 體系統中之前進行預處理或可直接地導入。系統外部的預 處理可包括化學處置、生物處置（培養、激素處置等）、及/ ^ 5 或物理處置（譬如以熱量、壓力、輻射、超音波擾亂、與流 體混合等）。固體樣本（譬如組織、土壤等）可在導入一微流 體元件之前或之後溶解或分散於流體中，及/或相關分析物 可從固體樣本釋入微流體系統内的流體。液體及/或氣體樣 本可在系統外部進行預處理及/或直接導入。 鲁 10 IV.測定 微流體系統可用來測定（分析/測試）一輸入樣本的一型 態。一生物或非生物性樣本的任何適當的型態可由一微流 體系統加以分析。適當型態可能有關於樣本所攜帶之一或 多種分析物的一性質。此等性質可包括出現/不存在、位準 15 (諸如細胞中RNA或蛋白質的表現位準）、尺寸、結構、活性 (諸如酵素或生物活性）、一細胞内的位置、細胞表現型、及 φ /或類似物。結構可包括初級結構(諸如核苷酸或蛋白質序 列、聚合物結構、同分異構物結構、或一化學修改、及其 他）、次級或三級結構(諸如局部摺疊或更高階摺疊）、及/或 20 四級結構(諸如分子間交互作用）。細胞表現型可有關於細胞 狀態、電活性、細胞形態、細胞移動、細胞身分、報導基 因活性、及/或類似物。 微流體測定可量測一或多種核酸的出現/不存在或位 準。所分析的各核酸可能以單一分子出現，或更常以多個 49 200427834 分子出現。多個分子可能相同或大致相同及/或可共用一區 且其一般具有二十或更多個相同之鄰接的基。如本文所 用，一核酸(核酸物種）一般包括一核酸聚合物或聚核苷酸， 其形成為共價聯結的單體次單元之一鏈。單體次單元可形 5成核糠核酸(RNA)及/或去氧核糖核酸(DNA)，其包括任何 · 或全部的下列驗基·腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤、尿嘧啶、 · 胸腺嘧啶、次黃嘌呤、黃嘌呤或肌核苷。以添加或取代方 式，核酸可為自然或合成的衍生物，譬如包括曱基化鹼基、 肽核酸、硫取代骨架、及或類似物。核酸可能為單、雙及/ ίο或三株，且可為野生型、或重組、缺失、插入、倒轉、重 鲁 排及/或其點突變。 核酸分析可包括測試一樣本以量測一或多種核酸物種 (DNA及/或RNA)在樣本中之出現/不存在、量值、尺寸、初 級序列、整體性、修改、及/或株性。此分析可從特定義因 15或基因區來提供基因型資訊及/或可量測基因表現，及其 他。 基因型資訊可用來識別及/或量化樣本中的微有機 鲁 物’諸如病原物種。示範性病原有機物可包括但不限於病 毒’諸如HIV、肝炎病毒、狂犬病、流行性感冒、、 20皰疹病毒、乳突病毒、鼻病毒；細菌，諸如金黃色葡萄球 菌、產氣莢膜桿菌、腸炎弧菌、鼠傷寒桿菌、炭疽桿菌、 肉毒桿菌、大腸桿菌、等等；真菌，諸如下列各屬中所包 括者·假絲酵母、球黴菌、芽孢菌、組織胞漿菌、麵菌、 結合菌、鐮孢菌及絲孢酵母，及其他；及原蟲，諸如廬原 50 200427834 蟲（譬如間日瘧原蟲、熱帶癔原蟲、及三曰虐原蟲等）、藍氏 貝弟鞭毛蟲（G· /謂办r//a)、溶組織内阿米巴(五· 、 隱鞭孢子蟲及福氏耐格里阿米巴(TV. /ow/er/)，及其他。分 析可譬如決定出一人、動物、植物、食物或水是否感染或 5攜帶特定微生物。在部分案例中，分析亦可提供有關於所 出現的特定株之特定資訊。 基因型分析可包括用於臨床或法醫鑑識分析的基因篩 選，譬如用於決定特定基因區的出現/不存在、複本數及/ 或順序。基因篩選可適於產前或產後診斷，譬如用於篩檢 生月缺、識別基因疾病及/或單核普酸多型性、或定出腫 瘤的特徵。基因篩選亦可用來幫助醫師照護患者，譬如引 導藥物選擇、患者諮詢等。法醫鑑識分析可用於基因型分 析’譬如料識別個人、決定個人出現或不存在犯罪現場、 或、疋jk緣及其他。部分實施例中，核酸可攜帶及/或可 15 分析單核多型性。 微流體系統可使用於定量式(表現量）或定性式（出現或 不存在表現）之基因表現分析。基因表現分析可利用樣本 RNA作純板’譬如彻—反向騎轉素，來直接在a· 上進行或在所σ成的互補性DNA上進行。互補性刪A可能 20在一微流體元件内合成，諸如段I所述的實施例，譬如在測 定部中或在元件外部”亦即在樣本輸入之前。 表現分析可能_於醫_途或研究用途 ，及其他。 =如可i彻各別基因或基因組的表現分析（圖譜分析法 (Ρ—))來決定或_個人的健康、引導選擇藥物或其他 51 427834 處置等。以添加或取代方式，表示可有效用於研究應用中， 諸如報導基因分析、篩選庫（譬如化學化合物、肽、抗體、 噬菌體、細菌等之庫）、及/或類似物。 可進行標定(labeling)以增強分析物的可偵測性。適當 5的標定可共價或非共價耦合至分析物且玎包括可光學偵測 性染料（螢光發色團、呈色官能基、能量轉移群組等）、特定 ，缚對的構件(SBPs，諸如生物素、洋地黃毒、抗原部位標 籤等；見表1)，及/或類似物。標定的耦合可藉由一酵素反 應4如核酸模板複製（或配位體）、蛋白質磷酸化、及/或甲 10基化及其他來進行，或可以化學、生物或物理式（譬如，光 或熱觸媒式及其他）來進行。
15 對於核酸分析來說，可進行放大以增強核酸伯測的敏 感度。放大係為選擇性増加—目標核酸物種或 目標物種内 的链一區之豐存性（分子數)之任意處理。放大可包括熱循環 如’聚合酶鏈反應、連接酶鏈反應、及/或類似物），或 …4譬如株位移放大)。放大的其他型態在上文描述於 段I中
20 製或產以―反應«)與;現分⑽體接觸。受體可附接至譬如—陣列中:束縛咖 其内具有-固定位W胜〜击中微流體隔:_有高度選於-混合-混合物中料術。㈣㈣:’排除4了'係數，較佳的特定束缚係數小於約丨二：Μ、ι〇-7Μ或 1 丨 52 ZUU^Z/5J4 在下表1中列出了適合受體-分析物交 束縛對 互作用之不範性特 定
抗原 的特定束缚對
DNA
酵素基材 組胺酸 IgG RNA j充生物素蛋白或鏈抗生物素 抗體 親聽蛋白質或碳水化合物受體 —-~---- 反義DNA ;蛋白質 ~~-—— 酵素；蛋白質 第二SBP構件 碳水化合物
NTA (三乙酸基氨） ~-------- 蛋白質A或蛋白質g ------- 反義或其他RNA ;蛋白質 :’力析的其他型態特別是樣本巾的核酸分析物在 上文描述於段Ϊ中。 / j揭7^函蓋了本發明的多種不同實施例。雖然 乂寺疋形式揭露這些實施例各者，因為可作出許多變 10 揭不的主體物包括此處揭露的各種不同部件、特性、功 能及/或性質之所有新穎且不明顯的組合及次組合。同樣 ==!專_提及“一㈣ 二乂日、’14些中請專利範圍應包括採用-個或多個此 等部分而既不必要亦不排除兩個或更多個此等部分。 53 15 200427834 I：圖式簡單說明3 第1圖為根據本發明的一實施例之一具有一與一示範 性控制裝置呈對接之整合式微流體匣體之微流體系統的等 角圖，將控制裝置構成為可在樣本處理及/或分析中對於所 5 對接的匣體之操作供應動力及控制； 第2圖為顯示第1圖的匣體及控制裝置之選定型態的片 段剖視圖； 第3圖為根據本發明的一實施例之第1圖的匣體及控制 裝置的示意圖，其中顯示流體運動、樣本、電力、數位資 10 訊及所偵測訊號； 第4圖為根據本發明的一實施例之顯示第1圖的匣體及 控制裝置之操作的一示範性方法之流程圖； 第5圖為第1及3圖的匣體之較詳細示意圖，其中顯示一 用於進行第4圖的方法之流體網路； 15 第6圖為強調樣本裝載期間第5圖的匣體之主動區的示 意圖； 第7圖為強調在用於隔離一濾器堆積體上的核酸之樣 本處理期間第5圖的匣體之主動區的示意圖； 第8圖為強調在核酸從濾器堆積體釋放及所釋放的核 20 酸集中在匣體的一測定部中期間第5圖的匣體之主動區的 不意圖， 第9圖為強調在集中的核酸與放大試劑呈平衡及轉移 至測定部上的一放大室期間第5圖的匣體之主動區的示意 圖， 54 第_為_在選擇性放大之後將核酸轉移至測 上的一測定室期間第5圖陳體之主動區的示意圖，· 第U圖為根據本發明的一實施例包括在第⑻圖的匿 體中之測定部的平面圖，其從£體外部觀看且顯 的選定型態； '疋^ 第12圖為根據本發明的一實施例之第u圖的測定部的 片段剖視圖，且其概括沿著第n圖的線12_ 附接至第1及5圖的E體之流體操作部； ^ 10 0 第13-19圖為一基材在其修改產生第圖所示的測定 部期間之片段剖視圖； 们釗疋 =圖為根據本發明的—實施例之1於流體式連接 ，基材表面相鄰形成的兩個流體隔室之通路的示意圖， =通路係在表面進入及離開基材而不與基材的相對表面 呈導通； 15 第21-23圖為一基材在其修改產生第20圖的通路期間 之片段剖視圖； 第24圖為第23圖的通路之—修改版本的片段剖視圖； 第25圖為可形成於一測定部中之—現合室的一實施例 之平面圖，且其使用第21_23圖所示的基材修改之一變化 20 例； 第26圖為根據本發明的一實施例之第12圖的選定型態 之較詳細圖，其中顯示選定的薄膜層相對於一測定室及一 由基材界定的通路之配置。 55 200427834 【囷式之主要元件代表符號表】 10…微流體系統 12.. .控制裝置 14.. .匣體 16···凹部 18···電性介面(電接觸墊） 20…接觸結構 22.. .控制器 24.26.28.. .雙頭箭頭 30.. .使用者介面 32…鍵板 34.. .螢幕 36…光學介面 38.. .光學透明區 42.. .流體操作部 44.. .測定(或晶片）部 45.. .殼體 46,48.··流體網路（或流體空 間） 50.. .樣本輸入部位或埠 52.. .試劑貯槽(或流體儲存室) 54…預處理室 56.. .廢料室 58.. .電子電路 62…電子資訊儲存元件 64…濃縮器 66.. .放大室 68.. .測定室 80.. .用於匣體14操作的示範 方法 102.. .示範性自我容納的流體 網路 104…用於將室互連之通路 105···介面 106，126，130，132，134，138，140, 144,150 …閥 108…氣體選擇性通口 110,112…清洗溶液 114…溶解試劑 116.. .PCR混合物 118.. .樣本室 120.. .濾器堆積體 122.··通口閥 124，129…路徑 127,147…核酸 128.. .細胞 136，142，148…流體路徑
C
56 200427834 158.. .基材部 160.. .基材 162,176···表面 163,208…流體障壁 164.. .基壁 166.. .圖案化通路層 168…側壁 170.. .覆蓋件 172…電極 Π4…接觸墊 178…邊緣 180e...介面通道 188,200···開口 190.. .膜層 196.. .通路層 198…蝕刻遮罩 201.. .通路或通孔 202.. .晶片内通道 204,230…測定部 206···室 210,234…溝道 210.. .基材凹部或溝道 212···局部凹部 218.. .歧管通路 232.. .混合室
236…出口開口 C 238,240···入 口通路 252…場氧化物(FOX)層 254.. .磷矽酸玻璃(PSG)層 256…電阻器層 258.. .純化層 A...廢料室 B···清洗室 广 57

Claims (1)

  1. 拾、申請專利範圍·· l =微流體元件，其用於分析—具有-核酸及廢料之樣 ^… 其構成為可機械 =動机體，《體操作部界定至少—隔室且構成為可 小f隔室中接收該樣本及預處理該樣本以從該廢料至 礼地分離出該核酸；及_測定部，其與該流 部互為介面且界定至 卡作 至，该至流體式連接至該隔 10 ά収部包括電子部件且該等電子部件構成為可卢 理S亥室中經分離的核酸。 处 C 2· H請專利範圍第丨項之微賴元件，其中該微流體元 2為一E體且將《體構成為可安裝人及移除自—控 職置，該控财置包括—㈣ϋ且該㈣ϋ在該_ 文裝在該控制裝置中時择用私 體 從《雜接收資訊係用於控制該Ε雜内的操作及 15 3. 如申請專利範圍第2項之微流體元件，進—牛勺人— C 連電路且其找㈣絲在馳職置中軸:等ί 子部件電性耦合至該控制器。 4. 如申請專利範圍第2或3項之微流體元件，其中該 作部包括一外殼體，該外Μ舻/ L _眾 20 篮麟^在龜體安裝在該控财 置中時提供該ϋ體與該控制裝置之間的機械式輛入。、 一種用於微流體式分析-樣本中之—核酸的Ε體… 含：一流體操作部’其包括—用於接收該樣本之輪J； 位，該流體操作部界定複數個隔室及導管，該等; 該樣本輸人部位流體式連接至該等隔室，該流體操作: 58 5. 200427834 構成為可在至少一個該等隔室中預處理該樣本以使該 核酸從該樣本的一廢料部分至少部份地分離；及一測定 部，其附接至該流體操作部，該測定部包括電子部件且 界定至少一室而且其中該至少一室流體式耦合至該至 5 少一隔室，該等電子部件構成為可處理該室中經分離的 核酸。 6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之元件或如申請專 利範圍第5項之匣體，其中該等電子部件包括多個電極 及加熱器，該等多個電極可操作以更改該室中經分離的 10 核酸之位置，該等多個加熱器可操作以加熱該室中經分 離的核酸。 7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之元件或如申請專 利範圍第5或6項之匣體，其中該測定部構成為可利用從 該流體操作部接收的至少一放大試劑來放大該室中經 15 分離的核酸。 8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之元件或如申請專 利範圍第5至7項中任一項之匣體，其中該室包括流體式 連接之多個不同的室。 9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之元件或如申請專 20 利範圍第5至8項中任一項之匣體，該流體操作部構成為 可以一第一容積將經分離的核酸輸送至該室，該流體室 具有一第二容積，該第一容積顯著地大於該第二容積。 10. —種製造一匣體之方法，其中該匣體係用於微流體式分 析一具有一核酸及廢料的樣本中之該核酸，此方法包 59 200427834 含：形成一流體操作部，該流體操作部界定至少一隔室 且構成為可在該隔室中接收該樣本及預處理該樣本以 從該廢料至少部份地分離該核酸；製造一測定部，該測 定部界定至少一室，該測定部包括一基材及形成於其上 5 之電子部件，該等電子部件構成為可處理該室中經分離 的核酸；及將該測定部附接至該流體操作部，以流體式 連接該隔室及該室。 11. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之元件（14)、如申請 專利範圍第5至9項中任一項之匣體或如申請專利範圍 10 第10項之方法，其中該等電子部件包括至少一用於形成 多個電極之薄膜層，該等多個電極可操作以電性處理該 室中之核酸。 12. —種用於分析一具有一核酸及廢料的樣本中之該核酸 之方法，包含：將該樣本導入一具有至少一隔室之匣體 15 中；在該隔室中從該廢料至少部份地分離該樣本的核 酸；及利用耦合至該至少一室的電子部件在該匣體的至 少一室中處理該核酸，該室流體式耦合至該隔室且與其 分開地形成。 13. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該分離包括將該核 20 酸留置在一留置矩陣上。 14. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該處理包括利用該 等電子部件的一電極來濃縮該室中之核酸，以在至少大 致利用機械式驅動的流將攜帶該核酸的流體移動經過 該電極時留置住該核酸之用。 60 •-種用於分析-具有-核酸及廢料的樣本中之該核酸 之S體，包含：用於在該_的—隔室中接收該樣本之 構件；用於從該隔室巾的廢料至少部份地分離該核酸之 構件’用於將經分離的核酸移動通過一基材前往該匣體 的—室之構件；及用於利用該基材上所形成的電子部件 來處理該室中經分離的核酸之構件。 •種可移除式匣體，其用於當該g體安裝在一控制裝置 中時分析一生物性樣本，該控制裝置包括一凹部及一控 制器’將該控制H構成為可控制該安裝龍體内之操作 且從其接收資訊，該£體包含：—越操作部，其包括 -殼體’將該殼體構成為當該g體安裝找控制裝置中 時至少部份地被該凹部所接收，^進—步包括複數個流 體式連接的隔室，該流體操作部構成為可在至少一隔室 中預處理該生物性樣本；及—敎部，其包括—基材及 形成於該基材上之電子部件，該測定部界定了流體式連 接至該等隔室之至少-室，該等電子部件構成為可在該 室中進一步處理該生物性樣本。 Π·如申請專利範圍第16項之可移除式£體，其中該殼體包 括-電性介面，謂該電性介面構成為可將該等電子： 件耗合至該控織置，藉以使該控制器能夠控制該等電 子部件及從該等電子部件接收資訊。 ” 18· 一種用於分析一樣本中的一核酸之系統，包含··一厘 體，其包括一流體操作部，該流體操作部界定至少一隔 室且構成為可在該隔室中接收該樣本及預處理該樣本 61 以從該樣本的-廢料部至少部份地分離該核酸，並包栝 一測定部，制定部與誠體操作部互為介面且界定至 少-室，該室流體錢接至該隔室，朗定部包括電子 部件，該等電子部件構成為可處理該室中的核酸,·及〆 控制裝置’其具有-用於電性_合至該匡體的電子部件 之電性介面，該控難置包括_㈣器，該控制器構成 為可控制該流體操作部及測定部之操作。 19·-種用於分析一生物性樣本中的一核酸之匡體，包含： 一流體操作元件，其包括-生物性樣本輸人室、-試劑 1〇 S4錢接至該生純樣本輸人室及該試劑室 且構成為從該樣本的一廢料部至少部份地分離該核酸 之預處理室；及-測定元件，其包括—基材及形成於該 基材上之電子部件，該測定元件界定一流體式耗合至該 預處理室之败室，該等電子部件麵合至該測定室以在 15 該分離的核酸上進行一測定。 20·如申响專利範圍第19項之匣體，進一步包含一電性介 面，忒電性介面耦合至該測定元件(44)的電子部件（58) 以與一用於控制該匣體的操作之控制裝置（12)互為介 面0 62
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Families Citing this family (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2290731A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 D. Jed Harrison Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system
US6432290B1 (en) 1999-11-26 2002-08-13 The Governors Of The University Of Alberta Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
US20030108664A1 (en) * 2001-10-05 2003-06-12 Kodas Toivo T. Methods and compositions for the formation of recessed electrical features on a substrate
CA2479920A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-09 The Regents Of The University Of California Microgel particles for the delivery of bioactive materials
US9943847B2 (en) 2002-04-17 2018-04-17 Cytonome/St, Llc Microfluidic system including a bubble valve for regulating fluid flow through a microchannel
US20030217923A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-27 Harrison D. Jed Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
CA2512071A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 The Regents Of The University Of California Methods and apparatus for pathogen detection and analysis
US20040166520A1 (en) * 2003-01-03 2004-08-26 Connolly D. Michael Identifying items with nucleic acid taggants
US20040137607A1 (en) * 2003-01-09 2004-07-15 Yokogawa Electric Corporation Biochip cartridge
ATE383518T1 (de) * 2003-01-23 2008-01-15 Cordis Corp Durch eine blase betätigtes impulsventil
WO2004089545A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-21 Auckland Uniservices Limited Dna analysis system
GB2416030B (en) * 2004-01-28 2008-07-23 Norchip As A diagnostic system for carrying out a nucleic acid sequence amplification and detection process
WO2005111580A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Optiscan Biomedical Corporation Sample element with fringing-reduction capabilities
WO2005110601A1 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Optiscan Biomedical Corporation Sample element with separator
US8323564B2 (en) * 2004-05-14 2012-12-04 Honeywell International Inc. Portable sample analyzer system
US7799553B2 (en) * 2004-06-01 2010-09-21 The Regents Of The University Of California Microfabricated integrated DNA analysis system
US20060030790A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-09 Braig James R Sample element with barrier material and vacuum
CN102759466A (zh) * 2004-09-15 2012-10-31 英特基因有限公司 微流体装置
US20060084186A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-20 Alison Chaiken System and method for identifying proteins
US20060118167A1 (en) 2004-12-03 2006-06-08 Xy, Inc. Pressure regulated continuously variable volume container for fluid delivery
EP1817568B1 (en) 2004-12-03 2019-04-17 Cytonome/ST, LLC Unitary cartridge for particle processing
US9260693B2 (en) 2004-12-03 2016-02-16 Cytonome/St, Llc Actuation of parallel microfluidic arrays
CN101031802B (zh) * 2005-01-07 2012-11-07 积水化学工业株式会社 使用盒的检测装置
US7675624B2 (en) * 2005-04-15 2010-03-09 University Of Washington Portable and cartridge-based surface plasmon resonance sensing systems
JP2008544214A (ja) * 2005-05-09 2008-12-04 セラノス， インコーポレイテッド ポイントオブケア流体システムおよびその使用
AU2013201509B2 (en) * 2005-05-09 2015-11-05 Labrador Diagnostics Llc Point-of-care fluidic systems and uses thereof
US20070081920A1 (en) * 2005-10-12 2007-04-12 Murphy R S Semi-disposable optoelectronic rapid diagnostic test system
WO2007047336A2 (en) * 2005-10-12 2007-04-26 University Of Virginia Patent Foundation Integrated microfluidic analysis systems
EP1790861A1 (en) 2005-11-25 2007-05-30 Bonsens AB Microfluidic system
US20080103746A1 (en) 2005-11-30 2008-05-01 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems and methods for pathogen detection and response
US20080179255A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic devices
US7974856B2 (en) 2005-11-30 2011-07-05 The Invention Science Fund I, Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8297028B2 (en) 2006-06-14 2012-10-30 The Invention Science Fund I, Llc Individualized pharmaceutical selection and packaging
US20080241935A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods for pathogen detection
US7827042B2 (en) * 2005-11-30 2010-11-02 The Invention Science Fund I, Inc Methods and systems related to transmission of nutraceutical associated information
US10296720B2 (en) 2005-11-30 2019-05-21 Gearbox Llc Computational systems and methods related to nutraceuticals
US8340944B2 (en) 2005-11-30 2012-12-25 The Invention Science Fund I, Llc Computational and/or control systems and methods related to nutraceutical agent selection and dosing
US7927787B2 (en) 2006-06-28 2011-04-19 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for analysis of nutraceutical associated components
US20080241909A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Microfluidic chips for pathogen detection
US20080241000A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Systems for pathogen detection
US8000981B2 (en) 2005-11-30 2011-08-16 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems related to receiving nutraceutical associated information
US20080178692A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US7749365B2 (en) 2006-02-01 2010-07-06 IntegenX, Inc. Optimized sample injection structures in microfluidic separations
EP1979079A4 (en) 2006-02-03 2012-11-28 Integenx Inc MICROFLUIDIC DEVICES
TWI306490B (en) * 2006-02-27 2009-02-21 Nat Applied Res Laboratoires Apparatus for driving microfluid driving the method thereof
US7766033B2 (en) * 2006-03-22 2010-08-03 The Regents Of The University Of California Multiplexed latching valves for microfluidic devices and processors
US11287421B2 (en) 2006-03-24 2022-03-29 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods of sample processing and fluid control in a fluidic system
US8741230B2 (en) 2006-03-24 2014-06-03 Theranos, Inc. Systems and methods of sample processing and fluid control in a fluidic system
US8007999B2 (en) 2006-05-10 2011-08-30 Theranos, Inc. Real-time detection of influenza virus
WO2008002502A2 (en) * 2006-06-23 2008-01-03 Illumina, Inc. Devices and systems for creation of dna cluster arrays
US7888107B2 (en) * 2006-07-24 2011-02-15 Nanosphere, Inc. System using self-contained processing module for detecting nucleic acids
US20080264842A1 (en) * 2006-10-11 2008-10-30 Arcxis Biotechnologies, Llc Disposable micropurification cards, methods, and systems thereof
US8012744B2 (en) * 2006-10-13 2011-09-06 Theranos, Inc. Reducing optical interference in a fluidic device
US8841116B2 (en) * 2006-10-25 2014-09-23 The Regents Of The University Of California Inline-injection microdevice and microfabricated integrated DNA analysis system using same
US20080101681A1 (en) * 2006-11-01 2008-05-01 Armin Uwe Schmiegel Methods for determining a position and shape of a bag placed in a baggage handling container using x-ray image analysis
US20080113391A1 (en) 2006-11-14 2008-05-15 Ian Gibbons Detection and quantification of analytes in bodily fluids
EA201201363A1 (ru) 2006-11-21 2013-08-30 Медимейт Холдинг Б.В. Датчик ионов для текучей среды и способ его изготовления
US8617903B2 (en) * 2007-01-29 2013-12-31 The Invention Science Fund I, Llc Methods for allergen detection
US20080245740A1 (en) * 2007-01-29 2008-10-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US20090050569A1 (en) * 2007-01-29 2009-02-26 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US20080181816A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Systems for allergen detection
US20080181821A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Microfluidic chips for allergen detection
US10001496B2 (en) 2007-01-29 2018-06-19 Gearbox, Llc Systems for allergen detection
US20080180259A1 (en) * 2007-01-29 2008-07-31 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Devices for allergen detection
WO2008115626A2 (en) 2007-02-05 2008-09-25 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic and nanofluidic devices, systems, and applications
US20090227005A1 (en) * 2007-03-27 2009-09-10 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Methods for pathogen detection
WO2008141659A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Medimate Holding B.V. Test chip with plug for measuring the concentration of an analyte in a liquid, housing for test chip and socket for plug
EP2465609B1 (en) 2007-06-21 2016-12-28 Gen-Probe Incorporated Method for mixing the contents of a detection chamber
WO2009015296A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 The Regents Of The University Of California Microfabricated dropley generator
US8158430B1 (en) 2007-08-06 2012-04-17 Theranos, Inc. Systems and methods of fluidic sample processing
CA3138078C (en) 2007-10-02 2024-02-13 Labrador Diagnostics Llc Modular point-of-care devices and uses thereof
CN101903104B (zh) * 2007-10-12 2014-06-25 瑞昂尼克公司 综合微流体装置及其方法
US20090253181A1 (en) 2008-01-22 2009-10-08 Microchip Biotechnologies, Inc. Universal sample preparation system and use in an integrated analysis system
EP2087934A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-12 Qiagen GmbH Verfahren und Vorrichtung zur automatisierten Prozessierung einer Probe
US20090203022A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 Arizona Board Of Regents For And On Behalf Of Arizona State University Analysis
GB0805296D0 (en) * 2008-03-20 2008-04-30 Iti Scotland Ltd Uses of reagents in sample collection and cartridge systems
WO2010077322A1 (en) 2008-12-31 2010-07-08 Microchip Biotechnologies, Inc. Instrument with microfluidic chip
EP2393941A2 (en) * 2009-02-09 2011-12-14 Frederic Zenhausern Improvements in and relating to microfluidic devices for processing a sample
WO2010114842A1 (en) * 2009-03-30 2010-10-07 Ibis Biosciences, Inc. Bioagent detection systems, devices, and methods
US8388908B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Integenx Inc. Fluidic devices with diaphragm valves
DE202009007800U1 (de) * 2009-06-04 2009-08-20 Bürkert Werke GmbH & Co. KG Modulares Fließinjektions-Analysesystem
WO2010141921A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Integenx Inc. Universal sample preparation system and use in an integrated analysis system
GB0913228D0 (en) 2009-07-29 2009-09-02 Iti Scotland Ltd Loading element
GB2472236A (en) 2009-07-29 2011-02-02 Iti Scotland Ltd Apparatus for analysing microfluidic devices
NZ599873A (en) 2009-10-19 2014-09-26 Theranos Inc Integrated health data capture and analysis system
US8584703B2 (en) 2009-12-01 2013-11-19 Integenx Inc. Device with diaphragm valve
US8512538B2 (en) 2010-05-28 2013-08-20 Integenx Inc. Capillary electrophoresis device
US20110312851A1 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 Geneasys Pty Ltd Device for high density spotting of oligonucleotides
US8763642B2 (en) 2010-08-20 2014-07-01 Integenx Inc. Microfluidic devices with mechanically-sealed diaphragm valves
WO2012024658A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 IntegenX, Inc. Integrated analysis system
CN106290160A (zh) 2011-01-21 2017-01-04 提拉诺斯公司 样品使用最大化的系统和方法
US20140170735A1 (en) 2011-09-25 2014-06-19 Elizabeth A. Holmes Systems and methods for multi-analysis
US8475739B2 (en) 2011-09-25 2013-07-02 Theranos, Inc. Systems and methods for fluid handling
US9664702B2 (en) 2011-09-25 2017-05-30 Theranos, Inc. Fluid handling apparatus and configurations
US9268915B2 (en) 2011-09-25 2016-02-23 Theranos, Inc. Systems and methods for diagnosis or treatment
US9632102B2 (en) 2011-09-25 2017-04-25 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-purpose analysis
US9619627B2 (en) 2011-09-25 2017-04-11 Theranos, Inc. Systems and methods for collecting and transmitting assay results
US8840838B2 (en) 2011-09-25 2014-09-23 Theranos, Inc. Centrifuge configurations
US9810704B2 (en) 2013-02-18 2017-11-07 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
US10012664B2 (en) 2011-09-25 2018-07-03 Theranos Ip Company, Llc Systems and methods for fluid and component handling
US9250229B2 (en) 2011-09-25 2016-02-02 Theranos, Inc. Systems and methods for multi-analysis
CN102507445A (zh) * 2011-09-29 2012-06-20 北京金诺美生物技术有限公司 样品杯以及含有其的多通道光学测试系统
ITTO20120320A1 (it) * 2012-04-12 2013-10-13 St Microelectronics Srl Dispositivo e metodo per la preparazione di campioni biologici, in particolare per l'estrazione del dna, e il caricamento in pozzetti per la successiva esecuzione della pcr
US9213043B2 (en) 2012-05-15 2015-12-15 Wellstat Diagnostics, Llc Clinical diagnostic system including instrument and cartridge
US9081001B2 (en) 2012-05-15 2015-07-14 Wellstat Diagnostics, Llc Diagnostic systems and instruments
US9625465B2 (en) 2012-05-15 2017-04-18 Defined Diagnostics, Llc Clinical diagnostic systems
CN110579435B (zh) 2012-10-15 2023-09-26 纳诺赛莱克特生物医药股份有限公司 颗粒分选的系统、设备和方法
US20140170758A1 (en) * 2012-12-18 2014-06-19 General Electric Company System and method for controlling a microfluidic handling device
US11008628B1 (en) * 2013-02-18 2021-05-18 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for analyte testing and laboratory oversight
US10401373B1 (en) 2013-02-18 2019-09-03 Theranos Ip Company, Llc Systems and methods for analyte testing and laboratory oversight
US9789483B2 (en) * 2013-03-11 2017-10-17 Cue Inc. System for portable and easy-to-use detection of analytes with mobile computing device
US9169521B1 (en) * 2013-03-14 2015-10-27 The Boeing Company Point-of-collection sample preparation device and method
US11360107B1 (en) 2014-02-25 2022-06-14 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for sample handling
KR102564947B1 (ko) * 2015-06-12 2023-08-07 래크리사이언시즈, 엘엘씨. 핸드 헬드, 필드 휴대용, 표면 플라즈몬 공명 장치 및 이의 화학적 및 생물학적 작용제에 대한 적용
CN108700513B (zh) 2015-09-24 2022-07-05 拉克里赛恩斯有限责任公司 光学传感器、系统和使用其的方法
WO2017083580A1 (en) 2015-11-10 2017-05-18 Lacriscience, Llc Systems and methods for determining sample osmolarity
CN115487880A (zh) * 2016-03-24 2022-12-20 生物动力学公司 一次性射流卡盘及组件
EP3548603A4 (en) * 2016-11-29 2020-10-28 S2 Genomics, Inc. METHOD AND DEVICE FOR PROCESSING TISSUE SAMPLES
WO2018106814A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-14 Qorvo Us, Inc. Bulk acoustic wave sensor having an overmoded resonating structure
US11982611B2 (en) 2017-03-20 2024-05-14 Nanocellect Biomedical, Inc. Systems, apparatuses, and methods for cell sorting and flow cytometry
CN107045068A (zh) * 2017-04-14 2017-08-15 刘锦 基于微流控纸芯片的便携式生理指标检测仪及其检测方法
WO2018208820A1 (en) 2017-05-08 2018-11-15 Biological Dynamics, Inc. Methods and systems for analyte information processing
US11318466B2 (en) 2017-07-19 2022-05-03 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Microfluidic fluid flow in a target fluid
KR101974587B1 (ko) * 2017-08-16 2019-05-02 (주)오상헬스케어 유전자 분석 장치용 카트리지 및 이를 포함하는 유전자 분석 장치
AU2018388641B2 (en) 2017-12-19 2023-09-07 Biological Dynamics, Inc. Methods and devices for detection of multiple analytes from a biological sample
CN117065932A (zh) 2018-04-02 2023-11-17 生物动力学公司 介电材料
US10350324B1 (en) * 2018-05-15 2019-07-16 The Procter & Gamble Company Microfluidic cartridge and microfluidic delivery device comprising the same
CA3102089A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 S2 Genomics, Inc. Method and apparatus for processing tissue samples
KR20210093860A (ko) * 2018-09-20 2021-07-28 세페이드 반도체 검출 칩을 이용한 샘플 프로세싱의 시스템, 장치, 및 방법
JP7565274B2 (ja) * 2018-12-10 2024-10-10 コンビナティ インコーポレイテッド 試料のデジタル化のためのマイクロ流体アレイ
CN111822063B (zh) * 2019-04-18 2022-04-12 京东方科技集团股份有限公司 一种微流控芯片、其制作方法及微流控装置
KR102130434B1 (ko) * 2020-01-14 2020-07-07 (주)티에스이엔씨 바이오산업 유틸리티 관리 시스템

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6017696A (en) * 1993-11-01 2000-01-25 Nanogen, Inc. Methods for electronic stringency control for molecular biological analysis and diagnostics
US5849486A (en) * 1993-11-01 1998-12-15 Nanogen, Inc. Methods for hybridization analysis utilizing electrically controlled hybridization
US6309602B1 (en) * 1993-11-01 2001-10-30 Nanogen, Inc. Stacked, reconfigurable system for electrophoretic transport of charged materials
US5965452A (en) * 1996-07-09 1999-10-12 Nanogen, Inc. Multiplexed active biologic array
US6071394A (en) * 1996-09-06 2000-06-06 Nanogen, Inc. Channel-less separation of bioparticles on a bioelectronic chip by dielectrophoresis
US6403367B1 (en) * 1994-07-07 2002-06-11 Nanogen, Inc. Integrated portable biological detection system
US6001229A (en) * 1994-08-01 1999-12-14 Lockheed Martin Energy Systems, Inc. Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US6057149A (en) * 1995-09-15 2000-05-02 The University Of Michigan Microscale devices and reactions in microscale devices
US6336714B1 (en) * 1996-02-07 2002-01-08 Hewlett-Packard Company Fully integrated thermal inkjet printhead having thin film layer shelf
US5885470A (en) * 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
CN1329729C (zh) * 1996-06-28 2007-08-01 卡钳生命科学股份有限公司 微流体系统
EP0938674B1 (de) * 1996-11-16 2005-06-01 NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen in Reutlingen Stiftung Bürgerlichen Rechts Mikroelementenanordnung, verfahren zum kontaktieren von in einer flüssigen umgebung befindlichen zellen und verfahren zum herstellen einer mikroelementenanordnung
US6447727B1 (en) * 1996-11-19 2002-09-10 Caliper Technologies Corp. Microfluidic systems
US6235471B1 (en) * 1997-04-04 2001-05-22 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
US6391622B1 (en) * 1997-04-04 2002-05-21 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
EP0988529B1 (en) * 1997-04-25 2013-06-12 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic devices incorporating improved channel geometries
US6001231A (en) * 1997-07-15 1999-12-14 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for monitoring and controlling fluid flow rates in microfluidic systems
US5958694A (en) * 1997-10-16 1999-09-28 Caliper Technologies Corp. Apparatus and methods for sequencing nucleic acids in microfluidic systems
US6174675B1 (en) * 1997-11-25 2001-01-16 Caliper Technologies Corp. Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels
US6306590B1 (en) * 1998-06-08 2001-10-23 Caliper Technologies Corp. Microfluidic matrix localization apparatus and methods
US6274089B1 (en) * 1998-06-08 2001-08-14 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices, systems and methods for performing integrated reactions and separations
GB9907665D0 (en) * 1999-04-01 1999-05-26 Cambridge Molecular Tech Fluidic devices
US6322683B1 (en) * 1999-04-14 2001-11-27 Caliper Technologies Corp. Alignment of multicomponent microfabricated structures
US20020051971A1 (en) * 1999-05-21 2002-05-02 John R. Stuelpnagel Use of microfluidic systems in the detection of target analytes using microsphere arrays
EP1208189B1 (en) * 1999-05-28 2004-10-06 Cepheid Device and method for analysing liquid samples
US6664104B2 (en) * 1999-06-25 2003-12-16 Cepheid Device incorporating a microfluidic chip for separating analyte from a sample
US6210986B1 (en) * 1999-09-23 2001-04-03 Sandia Corporation Microfluidic channel fabrication method
US6790328B2 (en) * 2000-01-12 2004-09-14 Ut-Battelle, Llc Microfluidic device and method for focusing, segmenting, and dispensing of a fluid stream
AU2001234997B2 (en) * 2000-02-11 2006-07-27 Monogram Biosciences, Inc. Microfluid device with sample injector and method of use
US20020070166A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 Board Of Governors Of The University Of Alberta Sample purification on a microfluidic device
US7192557B2 (en) * 2001-03-28 2007-03-20 Handylab, Inc. Methods and systems for releasing intracellular material from cells within microfluidic samples of fluids

Also Published As

Publication number Publication date
KR20050063792A (ko) 2005-06-28
WO2004039500A1 (en) 2004-05-13
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