CN1732044A - 用于核酸分析的显微流体系统 - Google Patents

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Abstract

提供一个系统(10)(包括装置和方法)，主要用于对含有核酸和废料的样品中的核酸(127)进行显微流体处理和/或分析。所述系统(10)包括一个显微流体装置(14)，由流体处理部分(42)和测定部分(44)组成。流体处理部分(42)配置成可机械地移动流体，并确定至少一个流体隔间(54)。流体处理部分(42)配置成用来接收样品，并对流体隔间(54)内的样品进行预处理，从而至少部分地将核酸(127)从废料中分离出来。测定部分(44)与流体处理部分(42)相连，并确定至少一个流体室。所述流体室流体连接到流体隔间(54)。所述测定部分(44)包括电子装置(58)，配置成可处理流体室内的核酸(127)。

Description

用于核酸分析的显微流体系统
背景技术
基因组测序和蛋白学的飞速发展促使生物技术部门开发出更快捷、更高效的器件，用于检测和分析生物样品中的核酸。因此，生物技术部门投入大量精力来开发小型化的、常被称为芯片上的实验室的、用于样品分析的显微流体装置。这种器件可以分析容量非常小的流体样品，使试剂和样品的使用更经济，并且在某些情况下明显加快了测定速度。这些器件为未来的人体健康测评、遗传筛选、病菌检测、常规的生物领域分析以及在一个临床环境或领域中快速实施相对低成本过程提供了可能。然而，当前用于核酸分析的显微流体装置在样品的电操作、自动操作以及/或敏感性方面是有缺陷的。
有些显微流体装置过度专注于样品中核酸的自动制备。通常，这些器件配置成可接收未经加工的样品(如细胞悬浮液)，并利用化学和/或物理方法从悬浮液中析取和提纯核酸。然而，这些器件通常缺乏对极少量已提纯核酸实施电操作的能力。因此，这些器件可能也缺乏对测定条件的敏感性以及精确/灵活的控制，或许不能够在电操作提供的时间尺度上实施核酸分析。
其他显微流体装置过分专注于对流体和核酸的电操作。这些其他的器件通常在利用非电方法自动从样品中析取或提纯核酸方面缺少灵活性。因此，核酸的制备可能需要(例如人工地)单独实施，所获核酸的纯度可能不足或者只能从有限的样品组中获取。
发明内容
在这里提供了一个系统(包括装置和方法)，主要用于对带有核酸和废料的样品中的核酸进行显微流体处理和/或分析。所述系统包括一个由流体处理部分和测定部分组成的显微流体装置。流体处理部分配置成可机械地移动流体，并且规定了至少一个流体隔间。流体处理部分配置成可接收样品，并且在流体隔间内对样品进行预处理，从而至少部分地将核酸从废料中分离出来。测定部分与流体处理部分相连，并且规定了至少一个流体室。流体室与流体隔间之间流体连接。测定部分包含用来处理流体室内的核酸的电子装置。
附图的简单说明
图1是本发明一个实施例中显微流体系统的立体图。所述的显微流体系统设有一个用以与示范性控制装置相配的集成显微盒。在样品处理和/或分析过程中，控制装置用来为所配装的显微盒供电并控制其操作。
图2是关于图1所示的盒和控制装置的选定方位的局部剖面图。
图3是本发明一个实施例中关于图1所示盒和控制装置的示意图。图中说明了流体、样品、电流、数字信息以及被检测信号的走向。
图4是说明本发明一个实施例中关于图1所示盒和控制装置的示范操作方法的流程图。
图5是关于图1和图3所示盒的更详细的流程图。图中说明了执行图4方法的一个流体网格。
图6是突出表示在样品装入期间图5所示盒的有效区域的示意图。
图7是突出表示在处理样品、由此在过滤器堆中分离核酸期间图5所示盒的有效区域的示意图。
图8是突出表示在核酸从过滤器堆中释放以及被释放核酸在盒的测定部分浓缩期间图5所示盒的有效区域的示意图。
图9是突出表示在浓缩的核酸与增强试剂相平衡、并被传输至测定部分的增强室期间图5所示盒的有效区域的示意图。
图10是突出表示在选择性增强后核酸被传输至测定部分的测定室期间图5所示盒的有效区域的示意图。
图11是本发明的一个实施例中从盒外部观看到的包含在图1和图5所示盒中测定部分的平面图，图中表示选定方位的测定部分。
图12是本发明的一个实施例中通常沿着图11中的行12-12观察到的、与图1和图5所示盒的流体处理部分相连的、关于图11所示测定部分的局部剖面图。
图13-19是在改进基板以产生图12所示测定部分时的基板的局部剖面图。
图20是本发明的一个实施例中流体连接两个邻近基板表面形成的流体隔间的通道的示意图，该通道进、出基板的表面，与基板的另一表面不连通。
图21-23是在改进基板以产生图20所示通道时的基板的局部剖面图。
图24是如图23所示通道的一个改型的局部剖面图。
图25是本发明一个实施例中利用图21-23所示基板改进的一个变形例在测定部分中形成的混合室的平面图。
图26是本发明一个实施例中如图12所示的选定方位的一个更详细的视图，说明了相对于测定室和一个基板限定通道的选定薄膜层的配置。
详细说明
这里所提供的系统(包括方法和装置)主要用于对核酸的显微流体分析。所述系统可以包括一个盒，配置成可在输入端口接收样品、对样品进行预处理以分离核酸并根据所被研究一个或多个核酸种类来测定已分离核酸。对盒的操作可由一个控制装置来控制，所述控制装置可通过电、机、光和/或声的方式与盒相联。盒可以包括分立的部分和装置：一个流体处理部分，用于处理宏观的或大容量流体；一个流体连接的电子测定部分，用于处理微观的或小容量流体。这两个部分执行截然不同的功能。流体处理部分有若干个用于容纳、传递、按规定路线发送以及/或接收样品和试剂的容器。该部分还包括一个预处理部位，用来将核酸或其他被研究分析物从样品中分离出来。流体处理部分将试剂及已分离的核酸(或分析物)传递至电子测定部分，在该处可通过电子装置完成对核酸的进一步处理和测定。
流体处理部分或器件可以在宏观世界(如用户)和盒之间提供各种接口连接。例如，流体处理部分提供了一个流体接口或输入端口，用于接收样品；提供电气接口以与控制装置电连接。流体处理部分还可以为控制装置提供一个机械接口(例如机械控制阀、泵和外加压力等)。还可选用或并用以下方式：流体处理部分可提供一个用户接口，使得显微流体装置能被抓握并易于在控制装置上安装或拆除。可以通过一个构成流体处理部分外部的外壳来装配机械接口和用户接口。
流体处理部分配置成可存储流体、试剂和/或样品，并且可按时间和空间的调节方式定向移动流体、试剂和/或样品，使其通过流体处理部分和测定部分的选定部分。因此，流体处理部分可包括容纳用于预处理和/或处理样品的流体的试剂室、用于接收来自流体处理部分和测定部分的废液及副产品的废物室、使样品输入部位与试剂室及废物室流体上相互连接的中间室/通道。中间室包括一个用于预处理样品使核酸从样品中分离出来的部位。
流体处理部分在流体操作过程中起主要作用。流体处理部分可通过机械驱动流体流动来将试剂和样品移过流体处理部分和测定部分。此外，与电子测定部分相比，这个部分拥有较大的流体容量。因此，可用能够提供任何必要的分支的和/或复杂的流体网格结构的方法和材料来形成流体处理部分。例如，可以用喷射模塑法或其他适当方法，完全用塑料制成流体处理部分。此外，流体处理部分的流体网格可以按任何适当的三维结构延伸，且通常不受沿平面来规定流体网格这一要求的约束。所以，流体处理部分可提供灵活的流体走向，使流体在流体网格中穿过各个不同尺度的交替路径。在一些实施例中，流体处理部分可确定从共用面伸出2毫米以上的流体路径。
测定部分或器件(还可称为芯片部分)被流体连接至流体处理部分，并可固定在该部分上。测定部分不可与用户接口直接流体连接，也就是说，测定部分直接从流体处理部分(但通常不直接从外部)接收样品或试剂。
测定部分配置成包括电子电路(也可称作电子装置)，电子电路又包括半导体器件(晶体管、二极管等)和薄膜器件(薄膜电阻器、导体、钝化层等)。这种电子器件设于测定部分的一个基层或基板上。本说明书中，用语“形成于基板上”意指在基板上或基板内设立半导体器件和薄膜器件。适当的基板通常是平整的，可包括半导体(例如硅或砷化镓)或绝缘体(例如玻璃、陶瓷或氧化铝)。在半导体基板的情况下，可直接在基板内设立半导体器件，也就是说，在基板表面上和/或基板表面下设立半导体器件。在绝缘基板的情况下，可将一个半导体层覆在基板上，例如在平面屏应用中。
在测定部分中，基板可起到条理化的作用。基板可以附在一个流体阻挡上，所述流体阻挡可与基板和电子电路一起确定至少一个流体隔间。因为基板通常有一个平整的表面，流体隔间以及部分地由基板和相关的电子电路限定的其他流体隔间都有一个受到平面基板几何形状约束的空间构造。电子电路或至少其薄膜部分设在基板的一个表面上，并相对于流体隔间设在可工作的位置，由此在流体隔间内提供了处理核酸的电子器件。而基板的相反表面可与流体处理部分邻接。
与流体处理部分相比，测定部分的流体容量相当小。在测定部分内形成的处理室会受适用基板的几何形状的限定。所以，至少测定部分中某些室的尺寸比流体处理部分中的流体室尺寸要小，其容积小于50微升，较理想的是小于10微升，最好小于1微升。因此，通过工作上连接的电子装置，测定部分的处理室可利用电子装置来处理流体容积是这种处理室的静态流体容量若干倍的样品。例如，通过保留核酸，测定部分可以浓缩从流体处理部分的流体中收集到的核酸，但不使大部分流体返回流体处理部分。所以，盒的不同部分可以相互协作，由此执行不同的流体操作和样品处理步骤。
在下面的部分中将提供更多的内容：(I)带有集成盒的显微流体分析，(II)显微流体系统，(III)样品，以及(IV)测定。
I. 采用一种集成盒的显微流体分析
这部分描述了一个显微流体系统，所述系统包括一个盒状的集成的显微流体装置，用于样品处理和/或分析。这部分还包括了使用所述器件的方法。盒和方法的其他方面在下面的部分II中描述。此外，在下一部分中描述的盒和方法的情况可用于部分III中描述的任何样品，并且/或者可用于部分IV中描述的任何测定。
图1-3显示的是一个实施例中用于样品(尤其是包含核酸的样品)处理和测定的显微流体系统10。图1和图2是分别表示所述系统的立体图和剖面图。图3是所述系统10的示意图，图中对所述系统的选定部分进行说明。系统10包括一个控制装置12和一个集成的盒14，所述盒14配置成与控制装置12电连接。在图1和图2中，盒14对准并被控制装置容纳，也就是被安装在控制装置上。本说明书中，术语“盒”描述了一个安装在较大的控制装置上的小模块单元。本说明书中，术语“安装在”表示盒与控制装置完全相配，通常至少是盒部分地插入控制装置。因此，控制装置12可包括一个可相配地放入盒14的凹槽16，例如，通过一个电气接口来实现所述电气接口通过盒14上的电接触块18和凹槽16上的对应的触头结构20之间的接触而构成(见图2)。另外，也可采用任何其他适当的结构实现控制装置12与盒14的电连接、电容连接和/或电感连接。控制装置12可具有任何适当的尺寸，如小到可以用手握住或大到可在工作台或地板上使用。
控制装置12配置成可接收和发送控制信号至盒14，以控制盒14内的处理过程。在一些实施例中，盒14包括检测电子装置。通过这种电子装置，控制装置接收来自盒14的信号，这些信号被控制装置12用来确定测定的结果。通过盒内与电子器件相连的电接线和/或通过与盒相接的传感器，控制装置可监测和控制盒内的状况(如温度、流率、压力等)。还可选用或并用以下方式：控制装置12可从盒上的信息存储器件(见下面)读取信息，由此确定有关盒的信息(如盒包含的试剂、盒执行的测定、可接受的样品容量或类型和/或类似的信息)。因此，控制装置12通常提供一些或所有的在以下的部分II中描述的输入和输出线，其中包括电力线/地线、数据输入线、点火脉冲线、数据输出线和/或时钟线。
控制装置12可参与测定数据的最后处理过程或者将测定数据传输至另一个器件。控制装置12可解释结果，如多个数据点的分析(例如从一个测试核酸的结合到一组受体(见下面))和/或数据的数学分析和/或统计分析。还可选用或并用以下方式：控制装置12可将测定数据传输至另一个器件(如一被集中控制的结构)。因此，控制装置12可在移送数据之前整理测定数据。
控制装置12包括一个处理数字信息的控制器22(见图3)。如图中的双箭头24、26、28所示，控制器通常发送和接收电信号以协调由控制装置12和盒14所实施的电的、机械的和/或光的操作。
如图3中26所示，控制装置12通过用户接口30与用户进行通信。用户接口可包括一个小键盘32(见图1)、一个屏幕34、一个键盘、一个触摸垫、一个鼠标和/或类似的装置。通常，用户接口允许用户输入和/或输出数据。例如，利用输入数据可发信号通知样品处理开始、样品处理停止、各种处理参数值(如时间、温度、将要执行的测定等)输入和/或类似的操作。输出数据(如处理进程、盒的参数、测量的结果等)可被显示在屏幕34上、被发送至一台打印设备(未图示)、被存入机载存储器中和/或被发送至另一个数字设备，如个人计算机以及其他设备。
控制装置12还可以包括一个或多个与盒14相接的光学、机械和/或流体接口(见图2和图3)。光学接口36可接收来自盒14的光束和/或发送光束至盒14。当盒与控制装置12配装在一起时，光学接口36可与盒14上的光学透明区域38对齐(见图2和下面的讨论)。因此，光学接口36可以担当一个检测装置，这个检测装置中设有一个或多个发射器和接收来自盒光学信息的探测器。这种光学信息可涉及盒内处理过程产生的测定结果。还可选用或并用以下方式：光学接口36还参与样品处理过程，例如可以为光催化化学反应、样品分裂、样品加热等提供光源。如图3中24处所示，在任何情况下，对应于控制器22接收的测量结果，控制器22可直接指导对光学接口36的操作，因而使得来自光学接口36的测量结果被处理并通过电子装置储存。控制装置12可包括一个或多个电子装置控制的机械接口(未图示)，用于供给或调节盒上的压力。控制装置12的示范性机械接口可包括一个或多个阀门致动器以及用于控制阀门致动器、注射泵、近程声波定位器和/或气动压力源的阀门调节器。在一些实施例中，控制装置可包括一个或多个将控制装置流体连接至盒的流体接口。例如，控制装置可包括流体容器，用于储存流体以及将流体传递至盒。然而，这里示出的控制装置12并未配置成流体连接至盒14。相反，在本实施例中，在操作期间，盒14是一个封闭的或孤立的流体系统，也就是说，它是一个流体网格，在样品被接收之后，其中的流体不会再被添加或从网格中被移去。关于光学检测的更多情况以及显微流体系统中的机械接口和流体接口将在以下部分II中描述。
可以适当地对盒14进行配置并确定其尺寸。在一些实施例中，盒14是一个用完即扔的东西，也就是说，是打算一次性用于分析一个样品或一组样品(通常并行处理)的东西。盒14可具有一个由即将执行的测定、将被操作的流体容积、盒的非流体容积等限定的尺寸。然而，盒14一般都很小，用一只手就能轻易握住或对其操作(或更小)。
盒14通常包括至少两个结构和功能截然不同的组成部分：一个流体处理部分42和一个测定(或芯片)部分44。流体处理部分可包括一个外壳45。所述外壳45构成了一个与控制装置连接的外部机械接口，用于操作泵和阀门。外壳可规定内部流体隔间的结构。外壳45还可大体上规定盒的外部结构，由此提供一个用户可操纵的抓握面。测定部分44可与流体处理部分42固定连接，如附着在流体处理部分42的外部或内部表面上。例如，当结果由光学装置(如使用光学接口36)测得时，测定部分44的外部连接是适合的。当结果被电子装置测得时或者当流体处理部分42为光学透明时，内部和/或外部连接都是适当的。正如下面所描述的，测定部分44通常还被流体连接到流体处理部分42，以让流体在这两部分间交换。
因此，流体处理部分42可配置成作如下操作：接收来自盒外部的流体，存储流体，以及将流体传递至流体处理部分42和测定部分44中的流体隔间，例如通过机械驱动的流体流动。因此，流体处理部分可确定一个流体网格46，所述流体网格46的流体容量(容积)基本大于测定部分44相应的流体网格(或流体空间)48的流体容量(容积)。每个流体网格可设有一个流体隔间或者(更具代表性)多个的流体连接的流体隔间，以及一些通常由流体管道相连的流体室。
流体处理部分42包括一个样品输入部位或端口50。一般可以从外部进入样品输入部位50，但是，在引入样品后，样品输入部位50是可封闭的。图中所示的盒14只包括一个样品输入部位50，但是，流体处理部分42可包括任何适当数量的样品输入部位。
流体处理部位42还包括一个或多个试剂容器52(或流体存储室)，用于运送支持试剂(见图3)。可以从外部进入每个试剂容器52，这样，可在制成流体处理部分之后注入试剂。另外，在制造流体处理部分期间，某些或全部试剂容器52也可被装入试剂。支持试剂一般包括任何参与样品处理、分析和/或盒14的一般操作的流体溶液或混合物。
流体处理部分42也可包括一个或多个额外的流体室，如预处理室54和/或废物室56。预处理室54和废物室56只能从内部进入，例如通过样品输入部位50和/或试剂容器52，或者有一个或多个能由用户从外部到达。预处理室是用于改进样品成分的流体通道，而且一般协助流体流动。例如，这样的通道可将分析物(如核酸)从输入的样品中分离出来，也就是说，如下面所描述的，至少部分地将分析物从废料或样品的废物部分中分离出来。关于流体处理部分更多的情况将在以下部分II中描述。
在一个优选实施例中，除了样品输入部位50以外，流体处理部分42且实际上盒14的所有流体隔间将被密封。这种密封操作可以避免潜在的试剂污染，确保安全和/或避免流体处理部分42中流体的损失。假如试剂或副产品泄露和/或与用户接触，有些试剂和/或由预处理和/或附加处理产生的处理过程副产品可能是有毒的或会以其他的方式对用户带来危险。此外，有些试剂可能非常昂贵，因此，在盒14中是最小的供应量。所以，优选实施例中的盒14是一个完整的、密封的、一次性使用的盒，并且这个盒14带有仅用于样品输入50的流体接口、一个电气接口18以及可选择的机械、光学和/或声学接口。
测定部分44用来在流体处理部分42中核酸被分离后，在流体网格48中对核酸作进一步的处理。因此，测定部分44依赖于电子装置或电子电路58，电子装置58可包含用以便于对来自流体处理部分42的核酸的受控处理过程的薄膜电子器件。相反，测定部分44中的大部分流体可经由来自流体处理部分42的机械驱动的流体传递，使其经过测定部分44，而后又返回流体处理部分42。
测定部分中的电子电路58可包括薄膜电子器件，用于改进和/或检测流体和/或分析物的性质。这种薄膜器件的示范性作用可包括浓缩已分离核酸、将核酸移至不同的反应室和/或测定部位、控制反应状况(如增强、受体的杂化、双链核酸的变性等期间的反应状况)和/或类似的作用(还是见部分II)。一些薄膜器件与流体网格48的任何区域可操作连接。例如，这种可操作连接可包括直接与流体接触、与电极接触或者由一个或多个绝缘薄膜层将流体隔开(见下面)。在每种情况下，被操作处置的器件可被设置在基板表面附近(见下面)。关于电子电路、薄膜层和基板更多的情况，在本部分的下文和部分II中描述。
通过电连接至控制装置12，至少可部分控制测定部分44的电子电路58。例如，如图3所示，控制器22可通过触头结构20(如28所示)与放置在盒14的流体处理部分42上的电接触块18连接。电接触块18转而与电子电路58电连接(如60所示)。一个或多个附加的集成电路或接口电路可通过与电接触块18电连接，经由电接触块18与电路58连接，让电路58具有较大的复杂性，并且/或者减少盒14上不同电接触块(或部位)的数目。所以，当盒被安装在控制装置上时，电接触块单独或连同接口电路构成一个互连电路，该电路将电子装置和控制器电连接。电接触块还可与装入盒14内(如图所示装入流体处理部分42内)的一个电子信息存储器件62连接。信息存储器件可存储与盒有关的信息(如流体网格结构、容器的容量、分析能力、测定参数和/或类似的信息)。在一个可选实施例中，电接触块18或其他电连接结构可设在测定部分44，而不是(或同时还)包括在流体处理部分42内。
测定部分44一般配置成可执行流体网格48内的核酸处理，至少部分由电路58执行。如图所示，流体网格48包括三个功能区：一个浓缩器64、一个增强室66和一个测定室68。正如下面更详细的描述，这些功能区中的每一个可包括便于核酸保留和释放(并由此浓缩)和/或直接向一个分组的电极移动的电极。浓缩器64和增强室66、测定室68可由不同的隔间/通道确定，例如，图示的一组连续排列的隔间。另外，这些功能区也可部分或完全重叠，例如所有的功能区都由一个室来提供。
浓缩器64配置成可浓缩来自预处理室54的核酸。当要使流体从流体处理部分42经过浓缩器后返回流体处理部分42中的废物室56时，可将正偏压加到浓缩器64的电极上。因此，可在多个离散的部位将浓缩器64流体连接到流体处理部分42(见图5-11)，让浓缩器充当管道。该管道允许迁移的流体容积(在两个流体处理部分的容器之间迁移)充分大于浓缩器的流体容量。这个处理步骤将流体移动，并通过移走其中带正电荷、不带电荷或带弱的负电荷的物质来部分提纯核酸。
利用增强测定敏感性的增强反应，增强室66可用于从浓缩的核酸中复制一个或多个目标核酸。增强反应一般包括任何增加目标核酸(或包含在目标种类内的一个区域)分子总数的反应；通常，增强反应会导致与总核酸有关的目标核酸的浓缩。用于复制脱氧核糖核酸(DNA)、从脱氧核糖核酸(DNA)转录核糖核酸(RNA)和/或执行模板引导的引物的络合(ligation of primer)的酶可以作为催化增强反应的媒介。依赖于所用的方法和酶，所述增强可涉及热循环(例如聚合酶链式反应(PCR)或连接酶链式反应(LCR))，或者可以是等温的(例如链置换增强(SDA)或者是基于核酸序列的增强(NASBA))。使用这些方法中的任何一种，增强室66中的温度控制可由加热器(如包含在电路58中的薄膜加热器)确定。在增强以便于检测期间，如通过加入被标注的引物或核苷酸，可以对核酸进行标注。可使用下面部分II所描述的以及表1所列示的染料、放射性同位素或特定结合元(binding members)对引物或核苷酸进行标注。另外，也可在一个单独的处理步骤中或输入样品之前(例如通过末端转移酶、引物扩散、亲和试剂、核酸染料等)对核酸进行标注。例如，当输入样品中因为包含了足量的目标核酸而省略增强步骤时，这种单独的标注步骤可能是适用的。
测定室68可根据特定的序列、长度和/或序列主题的出现来执行分离或区别核酸的处理步骤。在一些实施例中，测定室包括一个或多个特定核酸的受体。这些受体可包括任何特别用来结合目标核酸的媒介物。示范性的受体可包括单链核酸、肽核酸、抗体、化合物、聚合体等。这些受体可排成一个阵列，通常固定在所确定的位置上，结果，目标核酸与其中的一个受体结合而在测定室内已确定的位置生成可检测信号。因此，当使用增强时，经增强的核酸(目标)接触每个测试结合的受体。正如下面进一步描述的，可将受体阵列设在电极附近，所述电极通过电作用将受体阵列上的目标核酸浓缩。在可选实施例中，测定室可依照其大小利用如电泳现象和色谱法来分离目标核酸。还可选用或并用以下方式：测定室可提供位置不固定的受体(例如分子信标探针)并且/或者可以提供一个无受体的检测部位。
光学接口36可在测定部分44的任何适当的位置对样品处理过程进行测量。例如，光学接口可包括单独的发射器-探测器对，如上所述，该发射器-探测器对可用于监控增强室66内核酸的增强，并且用于检出测定室68处理过程后的增强核酸的结合和/或位置。还可选用或并用以下方式：光学接口可监控通过芯片流体网格48的流体运动。
图3表示样品处理期间通过流体网格46和48的流体(试剂和/或样品)运动的方向，运动方向由图中70所示的粗箭头表示。通常，流体从试剂容器52中流出，经过样品输入部位50和预处理室54，到达废物室56和测定部分44(见下面)。从流体处理部分42进入测定部分44的流体可流回废物室56或者被移至该测定部分的其他流体隔间。
图4表示一个说明操作带有控制装置12的盒14、分析样品中目标核酸的示范性方法80的流程图。首先，在盒14的样品输入部位50处引入(或加载)样品(如在图中82处主入样品)。其次，加入了样品的盒可以与控制装置12电连接(如在图中84处将盒装入凹槽16中以形成导电接触)。如图中86所示，可以相反的顺序执行这种加载和连接过程，也就是说，在盒与控制装置连接之后，再将样品注入盒。接着，如图中88所示，可以使盒成为有效以启动处理过程。可以通过在用户接口30处的用户输入、通过将盒与控制装置连接、通过引入样品和/或类似的过程来使盒成为有效。如图中90所示，盒有效后，对样品进行预处理。预处理过程一般将样品移至预处理室54来处理样品，如下面进一步描述，必要时释放和分离核酸。如图中92所示，已分离核酸由机械驱动的液流移至测定部分44的浓缩器64，而后被浓缩。如图中94所示，浓缩的核酸可被有选择地增强，如果需要，可使用以被研究核酸为目标的引物。接着，如图中96所示，可以通过如将受体或受体阵列与增强的核酸相接触来分析增强的核酸。再如图中98所示，通过电学或光学器件检出测定结果。
图5表示由盒的流体处理部分和测定部分内相互连接的流体网格46、48构成的示范性独立流体网格102的一个更详细的示意图。各室可用矩形或圆圈表示。连接各种室的通道104用平行线表示。如图所示，在通道104横跨流体处理部分42和测定部分44之间的一个界面105的位置处，通道104将该两部分流体连接起来。对于阀门106，可用实心蝴蝶结表示关闭的阀门，用空心蝴蝶结表示打开的阀门(见下面)。通常，阀门被电激活，于是可以与控制装置12电连接(未图示)。还可选用或并用以下方式：可通过控制装置12上的被电激活的阀门致动器/调节器机械操作阀门。示范性阀门包括螺线管阀门和单用阀门。气体选择性排气孔108用通道末端上的细小矩形表示(如测定室68上的排气孔)。关于适当的阀门和排气孔的情况将在部分II中作进一步描述。
图5表示准备用来接收样品并成为有效的盒。因此，盒的试剂容器52内已经预装了试剂(图中用点画方式表示流体)。预装的试剂容器52可容纳具有适当pH值、缓冲能力、离子强度、溶剂成分等性质的洗涤溶液110、112。一个或多个容器52还可容纳一种溶解试剂114，溶解试剂114可包括如一种离液序列高的(chaotropic)试剂、一种高或低离子强度的缓冲剂、一种或多种离子或非离子清洁剂、一种有机溶剂和/或类似的试剂。此外，一个或多个容器52可包含一种增强混合物(如聚合酶链式反应(PCR)混合物116或任何其他含有一种或多种增强试剂的混合物)。通常，有选择地杂化被研究核酸而获取的任何核酸可以作为一种增强试剂。
通常，PCR混合物116包括一种适当的缓冲剂、Mg+2、用于目标核酸有选择增强的特定引物、脱氧核苷三磷酸、一种热稳定聚合酶和/或类似的物质。如上面所描述的，一种或多种携带了如染料或生物素的引物和/或脱氧核苷三磷酸可以被标注。根据盒所实施的增强方法，可用任何其他适当的增强混合物替代PCR混合物116。此外，为了分析RNA，PCR混合物可包括一个相反的转录酶。另外，通常在增强前，也可由一个独立的容器提供利用RNA作模板执行互补DNA合成的试剂。
试剂容器52配置成可通过机械驱动流来传送流体。例如，试剂容器52可被构造成可折叠袋。所述可折叠袋带有一个弹簧或其他可对各袋施加正压的弹性结构。另外，也可使用气体对试剂容器52加压。无论加压的机构是什么，操作阀门106可有选择地控制各容器的试剂传送。部分II描述了产生机械驱动流的其他的示范性机构。
盒14包括执行各种功能的内部室。内部室包括废物室56，在本实施例中，有两个废物室，分别标为A和B。废物室56接收来自试剂容器52(以及样品输入部位50)的流体。因此，废物室56可包括排气孔108，用以将气体从废物室中排出。内部室(通道)可包括一个样品室118、一个过滤器堆120和芯片室64、66、68。如下面进一步描述的，样品室118和过滤器堆120配置成可分别接收和预处理样品。测定室68可通过调节气孔122排出气体，也就是说，有一个阀门106控制排气孔108。作为盒的一部分，某些或全部的内部室和/或通道104可被灌注适当的流体。更详细地说，测定部分44的室/通道可被灌注流体。与此相对应，盒成为有效之前，某些室和/或通道可以是未灌注流体的。
图6表示样品加载期间盒14中流体运动的有效区域。本例以及在图7-11中，浓重的点画代表有效区域，而轻浅的点画代表盒中别的容器内的试剂或废物。一个样品(如基于液体的样品)在样品输入部位50处被注入，一般沿标示为124的通道被样品室118接收。在这里，可注入的样品容积被样品室118上的排气孔108以及样品室118的容量所限制。一旦样品室118被充满，排气孔108就提供一个背压，以限制额外样品的注入。还可选用或并用以下方式：在样品室118内或周围放置一个电学或光学的流体传感器(未图示)，以发信号通知何时达到样品室的样品容量。此时，样品室118下游的阀门126可阻止样品流至过滤器堆120，或者可通过如废物室A的排放直接将样品从样品输入部位50加载到过滤器堆120。
样品可以是任何适当的形式(例如可以是部分III所描述的样品中的任何一种形式)。然而，这里所描述的盒实施例配置成用来分析核酸127，所以样品一般包含了核酸(即样品包含了DNA和/或RNA)，或者是被怀疑带有核酸。核酸127可被组织和生物微粒所携带，可被它们的提取物所携带，并且/或者可以是部分地或全部被提纯。细胞128、病毒和细胞器都是生物微粒的范例。根据样品的可获得性、处理少量样品的简便性、样品中目标核酸的浓度和/或盒的容量等，所加载的样品容积可为任何适当的量。
图7表示样品预处理期间盒14中流体运动的有效区域。可通过打开阀门130、132、134使溶解试剂114沿着通道129引入。因此，溶解试剂一般携带包含了核酸127的样品从样品室118被运送至过滤器堆120。过量的流体可被送至废物室A。通常，过滤器堆配置成可执行核酸分离，也就是说，通过至少三种功能(即微粒过滤、从样品中释放核酸、已释放核酸的保留)中的任何一个或全部，至少部分地将核酸从样品废料中分离出来。这里，废料被确定为任何从样品中导出的、不与被研究核酸对应的成分、化合物、聚合物或微粒。示范性废料可包括细胞或病毒的残骸、完整的细胞或病毒微粒、细胞膜、细胞质成分、可溶性非核酸物质、不溶性非核酸物质、不考虑的核酸和/或其他物质。废料还可以是从样品中导出的流体、浓缩核酸的溢出部分。
过滤指由机械保留细胞、微粒、残骸和/或类似物的过滤器执行的、任何规模的选择过程。因此，过滤器堆可将用于分解处理的样品微粒(细胞、病毒等)局限于一处，还可去掉那些妨碍下游处理过程和/或盒流体网格102中流体流动的微粒。适于第一个功能的过滤器可包括小孔膜、纤维过滤器、狭窄通道等等。过滤器堆可包括一个或多个过滤器。在一些实施例中，过滤器堆包括一系列的过滤器，并且在这个系列中沿流体流动方向有一个逐渐减小的排阻限(exclusion 1imit)。这样的系列安排可降低过滤器被微粒阻塞的速率。
保留在过滤器堆120上的样品可受到一个从样品中未经处理的和/或较少接近的形态释放核酸127的处理过程。还可选用或并用以下方式：在样品被保留在过滤器堆之前，执行释放处理。这种处理可改变细胞表面、细胞核和/或线粒体膜的表面，并且/或者可分解亚细胞结构。示范性释放处理可包括压力变化(例如声波或超声波/脉冲或者像法式压碎器中变窄通道产生的压力下降)、温度变化(加热和/或冷却)、电处理(如电压脉冲)、化学处理(如使用试剂、离液剂、有机溶剂、高盐或低盐等)、流体隔间内的突出部分(如尖锐处或锐利边缘)和/或类似的过程。这里，示出了从携带了核酸的细胞128中得释放后的核酸127。
通常，由下游的过滤器实施核酸保留。可以通过一个可逆转地结合核酸的保留矩阵来实施核酸保留。适合于第二功能的保留矩阵可包括珠子、微粒和/或隔膜。示范性的保留矩阵可包括带正电荷的树脂(离子交换树脂)、活性硅和/或其他类似物。一旦核酸127被保留，额外的溶解试剂或洗涤溶液将被移动并通过被保留的核酸127，以此洗去不需保留的污染物。
图8表示核酸从过滤器堆释放以及被释放核酸127在测定部分44的浓缩室64内浓缩期间盒14中流体运动的有效区域。如图中110所示，流体从洗涤溶液A开始，沿流体通道136经过样品室118和过滤器堆120，流至另一个不同的废物室(废物室B)。为了驱动流体沿通道136流动，关闭阀门130和134，而使阀门132保持打开状态，同时打开阀门138和140。洗涤溶液A配置可配置成用于释放保留在过滤器堆120(见图7)的核酸127。因此，可根据过滤器堆内保留矩阵保留核酸127的保留机构来配制洗涤溶液A。释放被保留核酸的洗涤溶液可改变其中的pH值、离子强度和/或流体的介电常数。示范性洗涤溶液可包含一个高或低pH值、一个高或低离子强度、一种有机溶液等。预处理过程可为取自样品的核酸提供第一步浓缩和提纯。
在浓缩室64，被释放核酸127可进一步浓缩(和提纯)。浓缩室64一般在测定部分44内形成，并包括一个或典型的多个电极。在被释放核酸进入浓缩室64时或之前，至少其中一个电极可被施加正偏压。结果，流过浓缩室64的核酸127可被带正偏压的电极所吸附和保留。携带核酸127的大量流体和额外的洗涤溶液可被运至废物室B。因此，核酸127可被浓缩，并通过浓缩室64内的保留而进一步提纯。核酸127的这个浓缩过程允许测定部分44具有容积很小的流体隔间(例如进行处理过程的流体隔间具有小于约1微升的流体容量)。关于电极的结构、数目、布置以及涂层的更多情况将在下面描述。
图9表示被浓缩核酸移至测定部分44的增强室66期间盒14中流体运动的有效区域。如图所示，通常，带有PCR混合物116的流体从室52沿通道142流至增强室66。当浓缩室64中电极上的保留正偏压被除去时，为了驱动流体沿通道142流动，关闭阀门138和140，打开阀门144和排气孔阀门122。PCR混合物116可通过流体流动来携带核酸。另外，也可在增强室66的电极(见下面)上加载一个正偏压，以电泳方式将核酸127传送至预装了PRC混合物116的增强室66。在每一种情况下，过量的流体流出增强室66并进入测定室68，而后被电或光传感器(未图示)所约束。这些传感器用于监控连接通道146内的流体水平并发出信号通知排气孔阀门122及时关闭。在一些实施例中，在将核酸127移至增强室66之前，首先可将浓缩室64与PCR混合物116达到某种平衡。例如，在去除浓缩室64内的保留正偏压以及打开排气孔阀门122之前，PCR混合物116可直接经过打开的阀门140被引入废物室B。位于增强室66的核酸127可通过例如等温保温或热循环被增强，由此有选择地增加了核酸127中被研究目标核酸(或目标区域)147的数量；或者，在有些实施例中，可保持核酸不被增强。
图10表示增强核酸147移至测定部分44的测定室68期间盒14中流体运动的有效区域。流体从容纳洗涤溶液B的室52沿流体通道148流至测定室68。流体通道148可被打开的阀门150和排气孔阀门122启动。超量装填的测定室68可被其中的如排气孔阀门122上的排气孔108或一个用于监控流体位置和发信号通知阀门150关闭的传感器所约束。正如上面所述，可通过流体流动和/或利用被安置在测定室68内的电极通过电泳现象来传送核酸127和被增强的目标核酸147(见下面)。在一些实施例中，首先通过关闭排气孔阀门122以及打开阀门140、150将洗涤溶液B引入增强室66以达到某种平衡，由此引导洗涤溶液B经过增强室66、浓缩室64，而后进入废物室B。还可选用或并用以下方式：通过电泳传送被增强核酸147至预装了分析溶液的测定室68。
在测定室68中，可对增强的目标核酸147(以及分离核酸127)进行分析。例如，如部分II所描述的，测定室68可包括一个或多个用于识别和/或量化核酸的定位受体(一个定位阵列)。位于测定室68内受体附近的电极可协助被增强核酸147对受体的杂化。以顺序方式为电极加上正偏压，以将被增强核酸导引导该阵列的各单元(或子组)。在通过电泳将被增强的目标核酸移至阵列的多数或全部位置并使特定的结合和杂化发生之后，未结合或未杂化的核酸可通过电泳现象或流体流动(此处未示出)被去除。
图11和图12分别表示从盒14外部看到的测定部分44的选定方位的平面形状图以及剖面图。测定部分44包括一个基底部分158。基底部分158至少部分确定了测定部分的流体隔间。基底部分可包括基板160。基底部分还可包括电子电路58和/或在基板上形成并被放置于基板表面162附近的薄膜层。电路的薄膜电子器件和网格48的流体隔间都被设于基板的共用表面附近，因此电子器件被紧密地和/或与流体相接触地并置在流体网格的区域上。所以，配置的薄膜器件可用来改进和/或检测流体网格48中流体(或样品/分析物)的性质。基板160的示范性材料是硅(一般为单晶硅)。其他适合的基板材料和性质将在下面部分II中描述。
利用基底部分158和流体阻挡163，可以在基板表面162附近共同确定流体网格48或由一个或多个流体隔间流体连接的流体空间。流体空间可确定基底部分和流体阻挡之间所能容纳的总流体容量。术语“共同确定”指流体空间(或其中的流体隔间)被基本(或完全)放置在基底部分158和流体阻挡163之间。流体阻挡163可以是能够完全阻挡流体从流体网格或其中的隔间经过阻挡层溢出或流出器件之外的任何结构。阻挡来自盒的流体溢出，是指液滴、小液滴或液流不穿过流体阻挡而离开器件。因此，流体阻挡可不设将流体网格48流体连接到装置外部区域的开口。流体阻挡也可通过流体方式密封住在流体阻挡与基底部分之间的连接处所确定的周边，以阻挡来自盒的流体在连接处外溢。通常，流体阻挡还限制从流体网格的蒸发损失。
流体网格48可由下列各项构成。基板160的表面162和/或电路58可确定网格流体48的底板164。一个图案化的通道层166被设置在表面162和底板164上，由此确定了侧壁168。通道层166可以用任何适当的材料构成，这些材料包括(但不限于)负性或正性光刻胶(如SU-8胶或PLP)、聚酰亚胺、干膜(如杜邦Riston感光干膜)和/或玻璃。形成通道层图案的方法可包括照相平版印刷术、显微机械加工、成型、冲压、激光蚀刻术和/或其他类似的方法。一个盖170被设置在通道层166上，并与底板164之间留有一定空间，由此封住了与电子电路58之间留出一定间隔的流体网格48的顶部区域(见图12)。盖170可以是一个独立于通道层166的部件(例如，盖170是被接合在或是以其他方式附着在通道层上的一层)或者是与通道层166一起构成一个整体。在每一种情况下，流体阻挡163可包括一个对置的壁171，对置的壁171是密封的，以防止流体运动并从盒中溢出。当测定是透过盖170以光学方式进行时，盖170可以是透明的(如用玻璃或透明塑料制成)。另外，当测定是电学方式进行时，盖170也可以是不透明的。正如上面所描述的，流体网格48可包括空间上不同的室64、66、68，用以执行不同的处理过程，并且/或者不同的处理过程可以在一个共用的流体隔间中进行。
电路58的至少一个薄膜部分可以在基板160的表面162上方形成并被其支撑。通常，电路包括至少部分确定了一个或多个电子电路的薄膜层。电路可包括在流体网格48中与流体相接触的电极172。电极和其他薄膜器件(见部分II)可被电连接到电接触块174(见图11)，一般穿过在基板上形成的半导体电路(包括信号处理电路)，也就是说，在表面162上方和/或下方制成。通过给定数目的接触垫174可控制数目大得多的电极和/或其他薄膜器件。在一个优选实施例中，接触垫174与接触垫18电连接(例如使用一个柔性电路)。
电极172可具有任何适当的组成成分、分布以及涂层。适合电极的材料可以是导体材料(例如金属、金属合金或金属衍生物)。示范性电极材料可包括金、铂、铜、铝、钛、钨、金属硅化物和/或类似的材料。电路58可包括沿流体网格48的底板164的一个或多个部位上的电极。例如，如这里所示，电极可作为多个分立单元来排列，既可沿着通道或室排成一路纵队(如在浓缩室64中那样)，也可排成2维阵列(如在室66、68中排列的那样)。还可选用或并用以下方式：电极172可以是细长的或具有任何其他适当的形状。每个电极172可被单独施加正偏压或负偏压，因此核酸被吸附在电极上或者被电极所排斥；或者可不对电极施加偏压。根据所期望的核酸保留和/或定向移动方式，通过控制装置和/或盒，可以任何适当的时空调节方式施加电偏压。可为电极172涂上一层渗透层，以允许流体和离子接近流体隔间内的电极，但是阻止大分子(如核酸)与电极直接接触。因为这种直接接触会以化学方式损害核酸。适合的电极涂层可包括水凝胶和/或溶胶-凝胶，并可通过任何适当的方法(如溅射法、旋转涂层法等)来施加。示范性的涂层材料中可包括聚丙烯酰胺、琼脂糖和/或合成聚合物。
测定部分44被流体连接至流体处理部分42。任何适当的接口通道(或单个通道)都可将这种流体连接用于接合盒的流体网格46、48。这种流体连接让流体导流到相关的流体隔间，也就是说，流体被导流到流体隔间和/或从流体隔间被导流出去。
流体网格46、48可以在空间上通过基板160和/或流体阻挡163分隔开。当通过基板160被分隔时，接口通道可贯穿基板160，并且一般位于基板160的表面162和对置表面176之间，由此连入流体网格。接口通道可描述为确定流体移动路径的供料结构。还可选用或并用以下方式：一个或多个接口通道在基板160边缘178(图11)的周围延伸，由此连入流体网格46(图5-10)。例如，接口通道可贯穿通道层166和/或盖170，但却是密封的，以防止流体从盒中外溢。在一些可选实施例中，流体网格46、48可以在空间上通过流体阻挡163而不是基板160被分隔开，同时一些或全部接口通道又可贯穿流体阻挡163，与流体网格46流体连接。
在所描述的实施例中，接口通道(标记为180a至180e)位于基板160的两个对置表面之间，并贯穿基板160(见图10-12)。接口通道180可将流体处理部分的任何流体隔间流体连接到流体网格48的一个流体隔间，并且一般是通过直接连接到这两部分的流体管道或室来实现的。例如，接口通道180可将试剂容器52连接到测定部分44的一个室(64-68)、将测定部分的一个室连接到废物室、将预处理室120连接到测定部分的一个室、将测定部分的两个或多个室相互连接(未图示)、将样品输入部位50直接连接到测定部分的一个室(也未图示)和/或将测定部分的一个室连接到一个阀门和/或排气孔(如阀门排气孔122)。测定部分的每个独立隔间可直接连接到任何适当数量的接口通道180。这里，浓缩室64有三个(180a-180c)接口通道，增强室66和测定室68各自都有一个接口通道(分别为180d和180e)。
图12表示接口通道180e如何将测定部分44流体连接到流体处理部分42。接口通道180e配置成可运送流体从测定室68沿流体通道182至阀门排气孔122(见图10)。接口通道可运送流体至流体处理部分42的通道104。每个通道104可通过一个流体岐管184与接口通道180相连，所述流体岐管184可引导流体流向流体处理部分42的一个或多个的通道104以及测定部分44的一个或多个的流体隔间。因此，测定部分44用粘胶186固定在流体岐管184上。
接口通道的直径可沿着通道长度发生变化(一般平行于流体流动方向测量)。例如，与基板160确定的中间区域相比较，在邻近基板160表面162及通道末端区域，接口通道180e的直径可较小，由此形成一个发送流体的开口188。这个开口引导流体流入和/或流出流体隔间。通常，开口188与流体隔间相邻。流体隔间至少部分地由流体阻挡确定，并可配置成流体不能从隔间流到显微流体装置之外，也就是说，不能直接穿过流体阻挡。流体隔间可在基底部分和流体阻挡之间被共同确定。开口可包括一个由突出部分(或搁板状物)192构成的周边区域，在所述突出部分192，薄膜190不与基板160接触。开口188的直径可以是任何适当的尺寸或者是1微米至100微米。与单独的接口通道的基板限定区域相比，开口或孔可提供受更多限制的流体流动。开口188可由基板160表面162上形成的一个或多个薄膜层190中构成的开口确定。通常，薄膜层190很薄，也就是说，薄膜层190的厚度比基板160薄。有关薄膜层的厚度和/或功能将在部分II中描述。
图13-19表示利用示范性的制作测定部分的方法分步形成测定部分44中接口通道180e、开口188和测定室68。该方法包括放置薄膜和形成图案的步骤。这里，在薄膜层上制作图案一般涉及下面的过程：有选择地将薄膜层的某些区域暴露在光束下，之后将暴露部分除去，以此形成图案。
图13表示适合于测定部分的初始材料：一个基本为平面的基板160，带两个相对的表面162、176。这里描述的方法可以利用很薄的硅基板(如厚度约为0.1至2毫米或0.2至1毫米)来实现。在添加薄膜层期间和/或之后(但一般是之前)，可在表面162上对基板进行加工，以使其包括构成晶体管的含有n型杂质的和含有p型杂质的区域、场效应晶体管(FETS)、双极器件和/或其他半导体电子器件(未图示)。
图14表示在基板160表面162施加薄膜层190并形成图案之后的测定部分。薄膜层190可包括任何适当的、用于构成和/或保护电路58的导电部分的薄膜。薄膜层可由导体材料(如构成电极和器件间的导体连接)、半导体材料(如用含有n型杂质的和含有p型杂质的材料构成晶体管)和/或绝缘材料(如钝化层)制成。可利用传统方式施加薄膜层并在上面形成图案。至少其中的一个薄膜层190中可被制成图案，以此确定开口188的周边194。
图15表示在未形成图案的通道层196被放置在薄膜层190和开口188上之后的测定部分。通道层196可取适当的厚度(一般厚度约为1-200微米，更有代表性的厚度约为2-100微米，甚至是5-50微米)。通道层196(流体阻挡)的示范材料以上被描述。
图16表示蚀刻掩模198被添加到基板160的对置表面176之后的测定部分。蚀刻掩模可作为有适当厚度的层被施加，并且在局部区域被有选择地除去，由此确定开口200。开口200可具有任何适当的直径，但是一般其直径大于开口188。开口200可与开口180相对设置，因此，在薄膜层190上的孔200的突出部分形成了基板上一个相应的通道或通孔201，这样可以环绕地包围开口188。
图17表示接口通道180e的基板区域形成和去掉蚀刻掩模198之后的测定部分。通常，可根据生成通道201的孔200(见图16)所确定的容量，从表面176开始垂直地蚀刻基板160。可采用任何适当的蚀刻过程来形成接口通道180e的基板部分。然而，一般使用的方法是深反应离子蚀刻(DRIE)。一个或多个薄膜层190起着蚀刻止挡的作用，以构成了突出区域192。蚀刻之后，就可从对置的表面176除去掩模或将掩模遗留在该表面。
图18表示未形成图案的通道层196区域被有选择地除去而形成了图案化通道层166之后的测定部分。可通过任何适当的工艺实现有选择地除去，例如通过对光学制成图案层的显影来形成光刻图案层196或采用激光烧蚀。
图19表示添加盖170之后、但在利用流体岐管184将测定部分固定于流体处理部分42之前的完整的测定部分。可通过任何适当的方法将盖170附着在流体阻挡166上(例如使用粘胶、加热和加压、阳极焊接、声波焊接和/或一些传统方法)。
图20表示在测定部分204中形成的一个芯片内通道202的大概示意图。芯片内通道202可以从基板表面162经开口188进、出基板160，不延伸到对置表面176。因此，芯片内通道202有别于在盒部分42、44之间延伸的接口通道180。芯片内通道202可用于使流体在由基底部分158和流体阻挡208共同确定的室206之间导引。还可选用或并用以下方式：一些芯片内通道可用来进行混合流体(下述)、进行反应或测定和/或类似过程。
图21-23表示用一示范方法分步形成测定部分204内的芯片内通道202。材料和工艺步骤在以上图12-19中被一般地描述。图21表示薄膜层190已在基板160表面162上形成并经图案化而形成多个开口188之后的制作阶段。图22表示对开口188下方的基板160实施各向异性蚀刻以此形成基板凹坑或槽210之后的测定部分。另外，也可通过各向同性蚀刻来形成槽210。在每一种情况下，蚀刻剂可通过开口188进入基板160，在薄膜层190下进行底割，由此连接被设在每个开口188下面的局部凹坑212，形成槽210。因此，一般开口188之间的间隔非常紧凑，足以使凹坑212在蚀刻基板160期间被流体连接。图23表示利用流体阻挡208形成室206之后的测定部分204。这里，流体阻挡208包括确定室侧壁的通道层166和密封室206顶部的盖170。由薄膜层190确定的、并用于形成槽210的一个或多个开口188可被通道层166挡住。例如，如图中的214所示，中央开口已经被通道层166封住。
图24表示带有一个多支通道218的测定部分216。多支通道218是一个流体连接薄膜层190上两个或多个开口188的贯穿基板的通道。这里，开口188将多支通道218流体连接至两个室206。然而，多支通道218可流体连接到测定部分的流体网格中任何适当数量的隔间。多支通道218可用于接收(或供给)流体从(或至)流体处理部分42，例如供给(或接收)流体至(或从)一个或两个室206。如图20中所示，多支通道218还可以用于引导流体在室206之间流动。形成多支通道218的一个示范方法在图22中形成槽210后，按照图15-19中概述的过程进行。
图25表示包括了一个混合室232的测定部分230的局部俯视图。混合室232有一个与图22所示的槽210相似的槽234，槽234形成于薄膜层的多个开口236(图中表示六个入口开口和一个出口开口)的下方。可以通过多个入口通道238、240，沿箭头所示的路径将流体送进入口开口，由此流体从测定部分230的流体网格注入槽234。每个通道都可引导流体(一般引导不同的流体)进入槽234，利用沿槽234相互交叉的几何形状，使得来自多个通道的流体在槽内混合。如图中242所示，混合流体在出口开口236处流出槽234，并引导流体返回进入测定部分230的流体网格的出口通道244。在可选实施例中，任何适当数量的出、入口通道可通过任何适当数量的开口236与混合室232连接。
图26表示测定部分44的选定部分，尤其是对薄膜层部分190的描述更详细些。示范性薄膜可包括由基板160构成的场氧化物(FOX)层252和位于FOX层252之上的磷硅酸盐玻璃(PSG)层254。FOX层252可提供一个热屏障，用于隔绝加热效应。如图中255所示，PSG层254可从开口188处缩进，以避免流体与具有腐蚀作用的PSG层相接触。因此，PSG层254确定了一个保护开口，其直径大于流体接触开口188的直径。薄膜层还可包括一个由任何适当的电阻材料，如钽铝(TaAl)构成的电阻层256。电流从相连的、由任何适当的导体材料(如铝或铝合金(未图示))形成的导体流经电阻层256，电阻层产生热量，通过其中的FOX层252将这些热量与基板160隔离。一个或多个钝化层258可覆盖这些薄膜。适合的钝化层材料可包括氮化硅(Si3N4)或金刚砂(SiC)。其他设置在基板表面上方和/或下方的电子元件(如电极、晶体管和二极管)这里未示出。
II. 显微流体系统
所提供的显微流体系统主要用于样品处理和/或样品分析。一般显微流体系统包括用于接收、处理和测定流体(液体和/或气体)容积非常小的样品的装置和方法。小容量流体可通过一个或多个流体通道传送，通常，至少其中的一个通道的横断面尺寸或深度应当介于0.1至500微米之间，或者更典型的是小于100微米或50微米。显微流体装置可具有任何适当的总流体容量。因此，在显微流体装置的一个或多个区域内的流体可表现为带有极小湍流的层流，一般其特征表现为低雷诺数。
在显微流体装置内流体隔间可流体连接。流体连接一般指有一个通道存在于器件内，用于隔间之间的流体传送。通道可以是一直打开的或由可开闭的阀门(见下面)控制。
在显微流体装置中各种流体隔间可运送和/或容纳流体，并且被显微流体装置封装起来。运送流体的隔间等同于通道。通道可包括任何已确定的、用于引导流体在显微流体装置内移动的路径或管道，例如通道、处理室、孔或表面(如亲水的、带电的等等)都包括其中。当容纳流体的隔间被用于传递或接收流体时，通道被称为室或容器。在很多情况下，室和容器也等同于通道，可允许流体流过室或容器。在一个显微流体装置中流体隔间的流体连接构成了一个流体网格或带有分支或不带分支的流体空间。正如这里所描述的，显微流体装置可包括单个流体连接的流体网格或多个的、分隔互不相连的流体网格。如果具有多个独立的流体网格，则器件配置成可同时和/或连续地接收和处理多个样品。
通常，室可以分为终端室和中间室。终端室一般可确定为流体网格中流体移动的起点或终点。这样的室可与外部环境相连接(例如，在器件制作或预备阶段，可接收试剂)，或者可只从显微流体装置内的流体通路中接收流体。示范性终端室可充当接收和/或储存已处理样品、试剂和/或废物的容器。在样品分析之前和/或期间，可以将流体加入终端室。中间室可处在流体网格内的中间位置，因而在样品分析期间充当作为处理、反应、测量、混合等过程的通道。
显微流体装置可包括一个或多个泵，用于推进和/或拉回流体或流体成分穿过流体网格。每个泵可为机械驱动(液压催化)泵或电动泵，或其他。机械驱动泵可利用正压推动流体穿过流体网格。可以通过弹簧、高压气体(从系统内部或外部提供)、发动机、注射式泵、气压泵、有压缩力的泵和/或其他类似的装置提供这种压力。还可选用或并用以下方式：压力驱动泵利用负压将流体拉回到压力减小的区域。电动或电驱动泵可通过电泳、电渗、电毛细管现象和/或类似的现象利用电场来驱动流体和/或流体成分的流动。在一些实施例中，泵可以是由显微机械加工制成的微型泵(例如带压电动力移动的基于隔膜的泵)。
阀门可包含在这里所述的显微流体装置中。阀门一般包括任何调节流体流动经过流体网格的机构，并且可以是双向阀、止回阀、排气孔或其他形式。例如，阀门可用来阻挡或允许流体流过流体通道(即可作为二元开关)和/或调节流体流动的速率。因此，通过操作阀门可执行：选择流体网格的有效部分、隔离一个或多个流体网格的部分和/或可选择一个被执行的处理步骤，以及其他。所以，阀门可被设置和操作，以将流体、试剂和/或样品从一个流体隔间传送至流体网格中某个期望的区域。适当的阀门可包括可移动隔膜或薄膜、可压缩或可移动通道壁、球阀、滑阀、片状阀、气泡阀和/或不能混合的流体，以及其他。可通过螺线管、发动机、压力(见上述)、加热器和/或类似物来操作这样的阀门。
适当的阀门可以是利用传统方法在基板上(或内)连同薄膜电子器件(见下述)形成的微型阀门。可通过静电作用力、压电作用力和/或热膨胀力来操纵微型阀门，微型阀门可具有内部或外部致动器。静电阀门可包括如多晶硅薄膜或用来盖住基板上形成的孔的聚酰亚胺悬臂。压电阀门可包括外部(或内部)压电盘或沿阀门致动器相反方向延伸的压电杆。热膨胀阀门可包括一个被隔膜束缚的、封闭的压力室。加热压力室可使隔膜沿阀门座相反方向膨胀。另外，热膨胀阀门也可包括气泡阀门。气泡阀门主要通过一个加热器元件加热流体，以此在通道中形成气泡，于是气泡阻挡了流体流过流体网格；被中断的加热使气泡崩溃，从而使得流体流动。微型阀门可以是可逆的，也就是说，既能关闭也能打开；或者是完全不可逆的，也就是说，单用阀门仅仅能够打开或者关闭。一个作为示例的单用阀门是流体通道(如聚酰亚胺层)中的一个热敏性障碍物。这样的一个障碍物可以通过加热手段摧毁或修改，从而使流体通过。
排气孔可用来(比如)释放由进入流体隔间的流体产生的置换气体(displaced gas)。适当的排气孔包括使气体通过但限制亲水流体通过的疏水薄膜。示范性排气孔是GORETEX薄膜。
正如这里所描述的，显微流体装置配置成可执行或提供三个步骤：输入、处理和输出。对一个给定的样品，这些步骤一般按顺序执行；但是当多个样品输入器件时，上述步骤可不同时地进行。
输入步骤允许显微流体装置的用户从外界将样品引入显微流体装置内。因此，输入步骤需要一个连接外界和器件的接口。相应地，这个接口一般担当了端口的角色，它可以是一个隔膜、阀门和/或类似物。还可选用或并用以下方式：在器件内通过试剂合成来形成样品。试剂可以由用户引入或在器件制造期间引入。在一优选实施例中，在制造期间，试剂被引入并被封入器件或盒中。
然后，对输入的样品进行处理。处理过程可包括任何对样品的操作或改变样品的物理或化学性质(如样品的成分、浓度和/或温度)的处置。处理过程将一个输入样品修改成一种更适合于样品分析的分析物形式；通过反应，处理过程可探究样品的某个方面；处理过程可浓缩样品；可增强信号的强度；和/或可将样品转化成可检测的形式。例如，处理过程可以从一个输入样品中析取或释放(如从细胞或病毒中)、分离、提纯、浓缩和/或浓缩(如通过增强)一个或多个分析物。还可选用或并用以下方式：处理过程可通过物理、化学和/或生物学方法来改进样品或其分析物。例如，处理过程可以包括通过使用染料标注样品/分析物或通过与酶或基板、测试试剂或其他活性材料的反应在化学上修改样品/分析物。还可选用或并用以下方式：处理过程还可以包括利用生物的、物理的或化学状态或制剂来处置样品/分析物。示范性状态或制剂包括其中的激素、病毒、核酸(如通过转染)、加热、辐射、超声波、光、电压脉冲、电场、粒子照射、清洁剂、pH值和/或离子状态。还可选用或并用以下方式：处理过程可包括为分析物选择定位。为分析物有选择地定位的示范性处理步骤可包括毛细管电泳现象、色谱法、吸附于一个亲和矩阵、与一个或多个定位受体特定的结合(如通过杂化、受体配体相互作用等)、分选(如基于测量的信号)和/或类似的方法。
样品处理过程后可以执行输出过程。显微流体装置可用于分析和/或预备。所以，输出步骤一般包括从显微流体装置中获取任何与样品有关的信号或材料。
与样品有关的信号可包括一个直接或间接与已处理样品有关并被显微流体装置测量的可检测信号。可检测信号可以是模拟值和/或数字值，可以是单个值或多个值，可以是与时间有关的值或与时间无关的值(如恒稳态或终点值)和/或可以是平均值或分布值(如时间上的和/或空间上的)。
可检测信号一般可以通过光学或电学以及其他检测方法被检测。可检测信号可以是光学信号，如吸光率、发光(荧光、电致发光、生物体之发光、化学发光)、衍射、反射、散射、循环二色性和/或旋光。适当的荧光方法可包括荧光能量共振转移(FRET)、荧光寿命(FLT)、荧光亮度(FLINT)、荧光偏振(FP)、全内反射荧光(TIRF)、荧光关联光谱(FCS)、光致褪色后的荧光恢复(FRAP)以及荧光活化细胞分选(FACS)。光学信号可被当作一个非定位值或一组值来测量，并且/或者可以带有空间信息(例如通过电荷耦合器件用成像方法测量)。在一些实施例中，可检测信号可以是一个由板上的光电二极管产生的光电信号。其他的可检测信号可以通过表面等离子体共振、核磁共振、顺磁共振、质谱测量和/或其他类似方法测得。还可选用和并用以下方式：可检测信号可以是一个电信号，也就是说，可以是一个测得的电压、电阻、电导系数、电容、功率等。示范性电子信号的测量可以横跨一个细胞膜进行，可作为一个分子结合事件(如核酸成对信息、受体配体相互作用等)来进行和/或通过类似的方法测得。
在一些实施例中，显微流体装置可用于样品的制备。可输出的、与样品有关的物质包括任何化学或生物合成物、聚合体、集合体、混合物、装配物(assembly)和/或处理过程后排出器件的有机体。这些与样品有关的物质可以是对一个输出样品经过化学改进(或合成)、生物改进、提纯和/或分选衍生后得到的。
显微流体装置可包括不同的结构部分，用于处理(和存储)流体和传导测定(如部分I作为示例)。经过配置的这些部分可以实施不同的处理和/或操作步骤。流体处理部分可以和测定部分隔开，并且与测定部分的流体网格或流体空间相比，流体处理部分可以有一个三维空间的流体网格或流体空间。流体处理部分可设有任何适当容积的流体室，其中的一个或多个流体室的容量可达几十或数百微升甚至达到或超出5毫升。
流体处理部分可包括样品输入部位(端口)，用于接收样品；包括多个流体容器，用于容纳和传递试剂和/或接收废物。流体处理部分可具有所需的、稍大的流体容积尺寸，在某些情况下，容积可大于1微升或1毫升。此外，流体处理部分可包括由一个或多个流体通道形成的预处理部位，用于从废料中分离出被研究的分析物，比如用于从包含一个或多个细胞的样品中分离出分析物(如核酸)。流体处理部分可确定一个通常为非平面的流体网格或流体空间。在一个非平面或三维的流体网格中，流体网格的一个或多个部分可被配置成离开任何共同平面2毫米以上。
测定部分可提供一个部位，在该部位最终样品处理过程发生和/或测定信号被测量。测定部分可配置成操作和分析小容量样品，一般具有容量小于约50微升的流体室，比较理想的是小于约10微升，最好是小于约1微升。
测定部分可有别于流体处理部分，也就是说，测定部分由截然不同的、不与流体处理部分共用的组成成分构成。因此，测定部分可单独构成，而后被附着在流体处理部分上并与该部分的流体隔间流动性相连。
测定部分可包括一个基底部分和一个流体阻挡。至少可以部分地或全部地将电子电路设置在基底部分和流体阻挡之间。基底部分与流体阻挡在基板部分表面附近共同确定了一个流体空间。电子电路可包括薄膜部分或电子线路层，其中的薄膜层也被设置在基板表面附近。接近表面的结构与基板表面的距离比对置的基板表面更靠近。
基板的电特性可确定电子电路、尤其是固态电子交换器件相对于基板和流体阻挡的位置。基板可以是半导体，因此电子电路的有些部分可以通过含有n型杂质和含有p型杂质而设在基板内。另外，基板也可以是绝缘体。在这种情况中，所有的电子电路可以设在基板外。一个适当的基板通常在其两个对置表面上是平整或平面的，以便于淀积薄膜。基板至少应基本上是无机材料，包括如硅、砷化镓、锗、玻璃、陶瓷、氧化铝和/或类似物。
薄膜电子电路包括薄膜或薄膜层。在电路工作过程中，电子电路的每个薄膜层可充当一个直接的或辅助的角色，也就是说，其中起到一个导体的、绝缘的、电阻的、电容性的、选通的和/或保护的作用。保护性和/或绝缘作用可提供电绝缘、阻止因流体媒介而腐蚀的化学绝缘和/或类似作用。薄膜层的厚度可小于约100微米、50微米或20微米。还可选用或并用以下方式：薄膜层的厚度可大于约10纳米、20纳米或50纳米。这种薄膜构成了电子器件，之所以将薄膜描述成电子器件是因为它们由测定部分的电子电路电学地控制。这些电子器件配置成可修改和/或检出测定部分的流体隔间内的流体性质。因此，这些电子器件和薄膜层部分可设置在基板和流体网格或测定部分的流体隔间之间。示范性改变器件可包括电极、加热器(如电阻)、冷却器、泵、阀门等等。因此，被修改的性质可以是流体或流体隔间内分析物的分布或位置、分析物的迁移率、分析物的浓度、与相关样品有关的分析物的丰度、流体的流率、流体的绝缘、或流体/分析物的温度。还可选用或并用以下方式：薄膜器件可监控或检测流体和/或分析物的状态或位置。示范性检测器件可包括温度传感器、流率传感器、pH值传感器、压力传感器、流体传感器、光学传感器、电流传感器、电压传感器、分析物传感器和/或类似的器件。将一个改变器件和一个检测器件组合就可进行反馈控制，例如测定部分内一个流体区域的闭环温度控制。
与线性响应的电路相比，测定部分所包含的电子电路具有适应性。电子电路使用半导体器件(晶体管、二极管等)和固态电子转换，结果是少量的输入/输出线可电连接到数量较大的电子电路上。因此，电子电路可被连接和/或可包括任何适当的输入/输出线(包括供电线/地线、数据输入线、点火脉冲线、数据输出线和/或时钟线)。供电线/地线可以为改变器件和检测器件供电。数据输入线可提供指示要打开的器件(如加热器或电极)的数据。点火脉冲线可从外部或内部提供给芯片。这些线可配置成使特定的一组数据成为有效，以使改变器件和/或检测器件成为有效。数据输出线路可从测定部分的电路中接收数据，例如从检测器件中接收数字数据。基于数据输入或输出的速率，可提供单个数据输入/输出线或多个数据输入/输出线。在数据传输率较低时，单个数据输入/输出线已足够；但是在较高的数据传输率时(例如并行驱动多个薄膜器件时)，一根或多根数据输入线和一根独立的数据输入输出线可能是非常必要的。时钟线可提供处理过程的定时，如发送和从控制器接收数据的过程(见下面)。
显微流体装置可配置成被一个控制装置或控制器控制。因此，显微流体装置通过导电、电容和/或电感应与控制器电连接。控制器可提供任何上述的输入/输出线。此外，控制器可提供一个用户界面，可存储数据，可提供一个或多个探测器，并且/或者可提供一个机械接口。为了修改和/或检测显微流体装置中的流体、样品和/或分析物，控制器的功能例如包括操作和/或提供阀门、泵、近程声波定位器、光源、加热器、冷却器等等。
关于显微流体装置、流体处理部分、测定部分以及控制器的更多情况在部分I中描述。
III. 样品
正如这里描述的，显微流体系统配置成对样品进行处理。通常，样品可包括任何被研究物质，显微流体接收和处理这些物质，对被研究物质(或分析物)进行分析或是出于制备目的对其进行改进。样品通常具有可被系统测量的所研究的性质，或可被系统有利地修改(如提纯、分选、衍生、培养等)。样品可包括任何化合物、聚合体、集合体、混合物、提炼物、复合体、微粒、病毒、细胞和/或组合物。被研究的分析物和/或物质可以构成样品的任何部分(例如可以是样品中的主要成分、次要成分或微量成分)。
因此，样品以及其中包含的分析物可以是生物类的。生物样品一般可包括细胞、病毒、细胞提炼物、细胞生成的或与细胞有关的物质、候选的或已知的细胞调节器和/或人造衍生物，以及其他。细胞可包括来自任何单细胞或多细胞生物体的真核细胞和/或原核生物细胞，并且可以是任一种或一组类型的细胞。细胞生成的或与细胞有关的物质可包括核酸(DNA或RNA)、蛋白质(如酶、受体、调节因子、配体、组织蛋白质等)、激素(如核激素、前列腺素、类脂化合物、氧化氮、环化核苷、缩氨酸激素等)、碳水化合物(如单糖、双糖或多糖、聚糖、糖蛋白等)、离子(如钙、钠、钾、氯化物、锂、铁等)和/或其他代谢物或细胞引入物质在其中。
生物样品可以是临床样品、研究样品、环境样品、法医样品和/或工业样品等等。临床样品可包括任何出于诊断和/或预防目的而获取的人类或动物样品。例如，临床样品可包括血液(血清、全血或细胞)、淋巴、尿液、粪便、胃内容物、胆汁、精液、粘液、阴道涂片标本、脑脊髓液、唾液、排汗、眼泪、皮肤、毛发、组织活体解剖、吸出液体、外科样品、肿瘤和/或类似物。研究样品可包括任何与生物研究和/或生物医学研究有关的样品，例如培养细胞或病毒(野生型的、设计的和/或突变型的)以及其提炼物、部分或全部净化的细胞物质、细胞分泌物质、与药物筛选有关的物质等。环境样品可包括取自土壤、空气、水、植物和/或人造结构的样品，并且可以基于生物学的观点对这些样品进行分析和控制。
样品可以是非生物样品。非生物样品一般包括未被确定为生物样品的任何样品。针对非生物样品，可以分析任何适当的无机化合物或有机化合物、聚合体和/或混合物的存在/不存在、程度、大小和/或结构。适当的非生物样品可包括环境样品(例如取自土壤、空气、水等的样品)、合成材料、工业衍生产品或废料和/或类似物。
样品可以是固体、液体和/或气体。样品可以在引入显微流体系统前经过预处理或者可以直接被引入显微流体系统。系统外部的预处理过程可包括化学处置、生物处置(培养、激素处理等)和/或物理处置(例如使用加热、压力、辐射、超声波击穿、与流体混合等)。在引入显微流体系统之前或之后，固体样品(如组织、土壤等)可以在流体中被溶解和打散，并且/或者可在显微流体装置内的流体内释放固体样品。液体和/或气体样品可以在系统外部被预处理，和/或可被直接引入显微流体系统。
IV. 测定
显微流体系统可用来测定(分析/测试)输入样品的某个方面。可以通过显微流体系统来分析一个生物样品或非生物样品的任何适当方面。适当方面可以涉及样品携带的一个或多个分析物的性质。这种性质可包括存在/不存在、程度(如细胞中RNA或蛋白质的表达程度)、大小、结构、活性(酶或生物活性)、细胞内的特定区域、细胞显型和/或类似的性质。结构可包括主要结构(如核苷酸或蛋白质序列、聚合体结构、异构体结构或一个化学改变)、次级或第三级结构(如局部折叠或高阶折叠)和/或第四级结构(如分子间相互作用)。细胞显型可涉及细胞状态、导电性能、细胞形态、细胞移动、细胞识别、信息基因活动和/或类似性质。
显微流体测定可测量一个或多个核酸的存在/不存在或程度。每个被分析的核酸可以作为单个分子或更一般地以多分子的形式出现。多分子可以是同一的或基本相同的，并且/或可以共用一个相同的区域(一般是二十个或更多个相邻的基质)。如本发明所使用的，由共价连接单体亚单位链构成的核酸(核酸种类)一般包括一个核酸聚合体或多聚核苷酸。单体亚单位可构成包含了任何或者所有基础腺嘌呤、胞核嘧啶、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸腺嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤或肌苷的多聚核糖核苷酸(RNA)和/或脱氧核糖核苷酸(DNA)。还可选用或并用以下方式：核酸可以是天然的或合成的衍生物(例如包括甲基化主要成分、缩氨酸核酸、硫磺代用主链、和/或类似的物质)。核酸可以是单链的、双链的或三链的，核酸可以是野生型的，或重组体、缺失的、插入的、倒置的、重排的，和/或它们的点突变异种。
核酸分析可包括测试一个样品，以测量样品中一个或多个核酸种类(DNA和/或RNA)的存在/不存在、数量、大小、主要顺序、完整性、变性和/或链式(strandedness)。这种分析可提供基因型信息，并且/或者可根据一个特定基因或基因区等来测量基因表达。
基因型信息可用于样品的微生物(如致病物种)识别和/或定量。示范性的致病生物可包括(但不限于)病毒(如艾滋病病毒HIV、肝炎病毒、狂犬病、流行性感冒、巨细胞病毒CMV、疱疹病毒、乳突淋瘤病毒、鼻病毒)、细菌(如金黄色葡萄球菌、产气荚膜芽孢梭菌、肠炎弧菌、鼠伤寒沙门氏杆菌、炭疽杆菌、肉毒杆菌、大肠杆菌等等)、真菌类(如包括在假丝酵母属、球孢子菌属、芽生菌属、组织胞浆菌属、曲霉菌属、接合菌属、镰刀菌属和毛孢子菌属中的真菌类)、以及原生动物(如疟原虫(例如日间疟、恶性疟和三日疟等)、贾第虫、寄生性大肠原虫、隐孢子虫和阿米巴原虫)。通过分析可确定比如一个人、动物、植物、食物、土壤或水是否感染或携带了特定的微生物。在某些情况下，分析还可提供有关特定菌株存在的特别信息。
基因型分析可包括用于临床分析或法医分析的遗传筛选，用于如确定一个特定基因区的存在/不存在、副本数和/或序列。遗传筛选可能适用于出生前或出生后诊断(比如筛选出生缺陷、识别遗传疾病和/或单核苷的多态现象或描述肿瘤的特征)。遗传筛选还可用于辅助医生对病人进行治疗(例如指导选药、为病人提供建议等)。法医分析可使用基因型分析，例如识别某人、确定某个人是否在一个犯罪现场出现过、或确定出身等等。在一些实施例中，核酸可携带并且/或者可被分析其单核多态现象。
显微流体系统可用于定量(表现数量)或定性地(表现存在/不存在)分析基因表达。基因表达分析可直接用于RNA或利用样品RNA作为模板(例如使用逆向转录酶)合成互补DNA。如在部分I中所描述的实施例中，互补DNA可在显微流体装置内(例如在测定部分内)被合成，或者在装置外部被合成(即在样品输入前合成)。
表达分析有益于医学用途或研究用途。例如，单个基因或基因组的表达分析(profiling)可用于确定或预测一个人的健康，指导药物选择或其他处置等。还可选用或并用以下方式：将表达分析用于研究应用方面，如报告者的基因分析、筛选库(例如化合物库、缩氨酸库、抗体库、抗菌素库、细菌库等)和/或类似的应用。
测定可包括使分析物性质可被测量的处理步骤。这些处理步骤可包括标注、增强、与受体结合等等。
标注处理步骤可提高分析物的可检测性。适当的标注可共价或非共价地与分析物连接，并且标注可包括光学可检测染料(荧光团、发色团、能量转移团等)、特定结合对的成员(特定结合对，如生物素、洋地黄毒苷、表位标签等，见表1)和/或类似物。标注连接可通过酶反应(例如以核酸为模板的复制(或连接反应)、蛋白质磷酸化作用和/或甲基化作用)来引导，或者可以通过化学的、生物的或物理的(例如光催化或热催化作用)方法来引导。
针对核酸分析，执行增强处理步骤可提高核酸检测的敏感性。增强可以是有选择地增加目标核酸种类丰度或目标种类内一个区域丰度(分子数)的任何过程。增强可包括热循环(例如聚合酶链式反应、连接酶链式反应和/或类似的反应)或者是等温的(例如链置换增强)。关于增强处理更多的情况在以上部分I中描述。
受体结合处理步骤可包括将一个分析物(或由分析物的出现产生的或以分析物为模板的一个反应产物)与特定和分析物结合的受体相接触。受体可以按阵列方式附着在显微流体隔间上，或者在显微流体隔间内有一个固定的位置，或者是分布于整个隔间。特定结合指对一个混合物内预定的配对来说具有很高选择性的结合，一般排除与混合物其他部分的结合。特定结合具有下列特征：结合系数小于约10-4M，最佳结合系数小于约10-5M、10-7M或10-9M。适合于受体-分析物相互作用的示范性的特定结合对列示在下面的表1中。
表1.有代表性的特定结合对
    第一SBP成员   第二SBP成员
    生物素   抗生物素蛋白或抗生蛋白链菌素
    抗原   抗体
    碳水化合物   凝集素或碳水化合物受体
    DNA   反叉的DNA；蛋白质
    酶作用物   酶；蛋白质
    组织氨基酸   NTA(次氮基三乙酸)
    免疫球蛋白G(IgG)   蛋白质A或蛋白质P
    RNA   反叉的RNA或其他RNA；蛋白质
样品测定的更多内容(尤其是样品中核酸分析物的测定)在以上部分I中描述。
可以相信，上述的内容包括了本发明的多个不同的实施例。虽然这些实施例中的每一个都是以特定的形式被揭示的，并不认为这里所揭示和说明的特定实施例是限制性的，因为可能存在大量的变形。所以，所揭示内容的主题包括所有新颖的和非显而易见的各种在这里被揭示的要素、特征、功能和特性的联合和子联合。同样地，权利要求书所述的“一个”或“一个第一”要素或等效物应当被理解为包括一个或多个这种要素的结合，既不需要也不排除两个或多个这种要素的结合。

Claims (19)

1.一种分析含有核酸(127)和废料的样品中的核酸(127)的显微流体装置(14)，其中包括：一个配置成以机械方式移动流体的流体处理部分(42)，所述流体处理部分(42)确定至少一个隔间(54)并配置成可接收样品并在所述隔间内对样品进行预处理，以至少部分地将核酸(127)从废料中分离出来；以及一个与所述流体处理部分(42)接口并确定至少一个室的测定部分(44)，所述室与隔间(54)流体连接，所述测定部分(44)包括配置成处理所述室内的被分离核酸(127)的电子装置(58)。
2.如权利要求1所述的显微流体装置(14)，其特征在于，所述显微流体装置(14)是一个用来安装在控制装置(12)上或者可从控制装置(12)上卸下的盒，所述控制装置(12)包括一个控制器(22)，当该盒装在所述控制装置(12)上时，所述控制器(22)可控制所述盒内的操作并从所述盒接收信息。
3.如权利要求2所述的显微流体装置(14)，其特征在于，还包括一个互连电路(18)，当所述盒装在控制装置(12)上时，所述电路(18)将所述电子装置(58)与所述控制器(22)电连接。4.如权利要求2或3所述的装置(14)，其特征在于，所述流体处理部分(42)包括一个外壳(45)，当所述盒装在所述控制装置(12)上时，所述外壳(45)在所述盒和所述控制装置(12)之间提供机械连接。
5.一个对样品中的核酸(127)进行显微流体分析的盒(14)，其中包括：一个包括用以接收样品的输入部位(50)的流体处理部分(42)，所述流体处理部分(42)确定多个隔间和管道，所述管道将样品输入部位(50)流体连接到所述隔间，所述流体处理部分(42)配置成可在至少一个隔间内对样品进行预处理，以至少部分地将核酸(127)从所述样品的废物部分中分离出来；以及一个固定在所述流体处理部分(42)上的测定部分(44)，该测定部分(44)包括电子装置(58)并确定流体连接到至少一个隔间的至少一个室，所述电子装置(58)配置成可处理所述室内的被分离核酸(127)。
6.如权利要求1至4中任一项所述的显微流体装置(14)或权利要求5所述的盒(14)，其特征在于，所述电子装置(58)包括多个电极(172)和加热器，所述多个电极(172)可被操作而改变被分离核酸(127)在所述室内的位置，所述多个加热器可被操作而加热所述室内的被分离核酸(127)。
7.如权利要求1至4中任一项所述的装置(14)或权利要求5或6所述的盒(14)，其特征在于，所述测定部分(44)配置成可用至少一种从所述流体处理部分(42)接收的增强试剂来增强所述室内的被分离核酸(127)。
8.如权利要求1至4中任一项所述的显微流体装置(14)或权利要求5至7中任一项所述的盒(14)，其特征在于，所述室包括多个流体连接的不同的室。
9.如权利要求1至4中任一项所述的装置(14)或权利要求5至8中任一项所述的盒(14)，其特征在于，所述流体处理部分(42)配置成将被分离核酸(127)提供给第一容积中的室，所述流体室具有第二容积，第一容积显著大于第二容积。
10.一种制作盒(14)的方法，所述盒(14)主要用于对含有核酸(127)和废料的样品中的核酸(127)进行显微流体分析，包括以下步骤：进行流体处理部分(42)的形成，该流体处理部分(42)确定至少一个隔间(54)，配置成可接收样品并对隔间内的样品进行预处理，以至少部分地将核酸(127)从废料中分离出来；进行测定部分(44)的制作，该测定部分(44)确定至少一个室，所述测定部分(44)包括一个基板(160)和在基板上形成的电子装置(58)，电子装置(58)配置成可在所述室内处理被分离核酸(127)；以及将所述测定部分(44)固定在流体处理部分(42)上，以将所述隔间(54)和所述室流体连接。
11.如权利要求1至4中任一项所述的装置(14)、如权利要求5至9中任一项所述的盒(14)或权利要求10所述的方法，其特征在于，所述电子装置(58)包括至少一个形成多个电极(172)的薄膜层，所述多个电极(172)可被操作来对所述室内的核酸(127)作电处理。
12.一种分析含有核酸(127)和废料的样品中的核酸(127)的方法，包括以下步骤：将样品引入含有至少一个隔间(54)的盒(14)；至少部分地在所述隔间(54)内将样品中的核酸(127)从废料中分离出来；以及在所述盒的至少一个室内，用与该室连接的电子装置(58)处理核酸(127)，所述室与所述隔间流体连接并与之分开形成。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述分离包括将所述核酸(127)保留在一个保留矩阵内。
14.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述处理包括：当载有核酸(127)的流体至少大体由机械驱动流移动而经过电极(172)时，用所述电子装置(58)中的一电极(172)保持核酸(127)来浓缩所述室内的核酸(127)。
15.一个用以分析含有核酸(127)和废料的样品中核酸(127)的盒(14)，其中包括：在所述盒的一隔间(54)内接收样品的单元；在所述隔间(54)内至少部分地将核酸(127)从废料分离的单元；移动被分离核酸(127)经基板(160)至所述盒的一个室的单元；以及在所述室内用所述基板(160)上形成的电子装置(58)处理被分离核酸(127)的单元。
16.一个装在控制装置(12)上时用于生物样品分析的可卸下的盒(14)，所述控制装置(12)包括一个凹槽(16)和一个配置成控制所安装的盒(14)内的操作并从中接收信息的控制器(22)，所述盒包括：带外壳(45)的流体处理部分(42)，当所述盒(14)安装在所述控制装置(12)上时，至少部分地被凹槽(16)接受，所述流体处理部分(42)还包括多个被流体连接的隔间(54)，所述流体处理部分(42)配置成可在至少一个隔间(54)内对生物样品进行预处理；以及一个设有基板(160)和在该基板(160)上形成的电子装置(58)的测定部分(44)，该测定部分(44)确定被流体连接到所述隔间的至少一个室，所述电子装置(58)配置成对所述室内的生物样品作进一步处理。
17.如权利要求16所述的可拆卸盒，其特征在于，所述外壳(45)包括一个电接口(18)，配置成可将所述电子装置(58)连接到所述控制装置(12)，从而使所述控制器(22)控制和接收来自所述电子装置(58)的信息。
18.一个用于分析样品中核酸(127)的系统(10)，其中包括：一个包含流体处理部分(42)的盒(14)，所述流体处理部分(42)确定至少一个隔间(54)，配置成可接收样品并在所述隔间(54)中对样品进行预处理，以至少部分地将核酸(127)从样品的废物部分中分离出来，以及一个与流所述体处理部分(42)接口并确定至少一个室的测定部分(44)，所述室与所述隔间(54)流体连接，所述测定部分(44)包含配置成可处理所述室内的核酸(127)的电子装置(58)和一个设有电接口(20)的控制装置(12)，所述控制装置(12)与所述盒的电子装置(58)电连接，所述控制装置(12)包含一个配置成对所述流体处理部分(42)和所述测定部分(44)的操作进行控制的控制器(22)。
19.一个用以分析生物样品中的核酸(127)的盒，其中包括：一个流体处理装置(42)，该装置包括一个生物样品输入室(50)、一个试剂室(52)和一个与生物样品输入室(50)和试剂室(52)流体连接的预处理室(54)，并配置成可至少部分地将核酸(127)从样品的废物部分中分离出来；以及一个测定装置(44)，该装置包括一个基板(160)和在所述基板(160)上形成的电子装置(58)，所述测定装置(44)确定一个与预处理室(54)流体连接的测定室(68)，所述电子装置(58)与所述测定室(68)相连以对被分离核酸(127)进行测定。
20.如权利要求19所述的盒(14)，其特征在于，还包括一个与所述测定装置(44)的电子装置(58)连接的电接口(18)，用以与控制所述盒(14)的操作的控制装置(12)接口。
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