KR20050057220A - 개체의 산 관련 질병 위험도를 측정하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 펩시노겐 I, 공복시 가스트린-17 및 Hp-마커에 대한 컷오프값을 선택하고, 상기 개체로부터 얻은 샘플 중의 펩시노겐 I, 공복시 가스트린-17의 농도 및 Hp-마커의 존재 여부 또는 농도를 측정하고, 이렇게 측정된 농도를 상기 선택된 컷오프값과 비교하여, 펩시노겐 I 값이 그의 컷오프값 이상이고, HP-마커값은 그의 컷오프값 미만이며, 공복시 가스트린-17 값은 그의 컷오프값 이하이면 상기 개체의 위산 관련 질병의 위험도가 증가한 것으로 판단하는 것인, 분석물 펩시노겐 I, 공복시 가스트린-17 및 헬리코박터 파이로리 (Helcobacter pylori) 감염 마커 (Hp-marker)를 분석하는 것을 기초로 하여, 개체의 위산 관련 질병의 위험도를 측정하는 방법에 관한 것이다.

Description

개체의 산 관련 질병 위험도를 측정하는 방법 {METHOD FOR DETECTING A RISK OF ACID RELATED DISEASE IN AN INDIVIDUAL}
본 발명은 개체의 위산 관련 질병의 위험도를 측정하는 방법에 관한 것으로서, 특히, 위식도 역류성 질환 및 선암종의 위험과 관련된 바렛 식도(Barret's esophagus)의 위험도를 측정하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은, 개체에 있어서, 비스테로이드성 항염제 (NSAID ; Non-steroidal anti-inflammatory drug)를 사용한 결과로 인한 개체의 궤양 발병 위험도 및 헬리코박터 파이로리 박멸 치료 후 식도 질환 발병 위험도를 판정하기 위하여 사용될 수도 있다. 본 발명의 방법은 상기 개체의 샘플, 특히 혈청 샘플로부터, 분석물 펩시노겐 I, 헬리코박터 파이로리 마커(Helcobacter pylori marker) 및 공복시 가스트린-17을 분석한 것을 기초로 한다.
역류성 질환은 위의 내용물이 식도 내로 상승, 역류하여 일어날 수 있는 증상이다. 특히, 용어, 역류성 질환은, 상기 역류 현상이 식도의 점액의 손상 또는 염증, 예컨대 식도염을 일으킬 경우에 사용된다. 역류성 질환의 일반적인 증상은 속쓰림이다.
확장된 역류성 질병의 합병증은 식도 내에 다양한 정도의 상피 변화를 포함하는 질병으로, 소위 바렛 식도 질병이다. 역류는 식도의 상피를 파괴하여 식도의 선암종의 위험도를 증가시키는 것을 포함하는 증상을 일으킨다고 여겨진다.
건강한 개체의 위, 즉 비위축성 점막은 일반적으로 pH 가 약 1 내지 2인 산성이다. 그러나 위에서의 산 배출은 가스트린-17의 배출과 연결된다. 즉 가스트린 17은 산배출을 자극하고, 위의 산도 증가는 피드백 메카니즘 및 조절에 있어서 상악동 G-세포(가스트린 세포)로부터 가스트린-17의 배출을 감소시킨다. 이 가스트린-17은 특히 기저 또는 공복 상태에서 얻은 가스트린-17이며, 그 이유는, 음식은 위의 산도에 있어서 중성 효과를 나타내므로, 예컨대, 단백질이 풍부한 음식을 섭취한 후와 같이 자극 후에 측정된 가스트린-17이 증가하기 때문이다.
공고 WO 96/15456 호(본원에 참고로 포함됨)에서는 피험자의 혈청 샘플로부터 분석물 펩시노겐 I 및 가스트린-17의 농도를 검출함으로써 암의 위험도를 탐지하는 방법을 개시하고 있다. 상기 공고에 따르면, 이렇게 측정된 농도 값을 각각의 분석물에 대한 참조값과 선택된 컷오프값(cut-off value)과 비교하고, 이렇게 얻은 결과는 위의 위축 및 암 관련 위험도의 존재 여부 및 위치를 평가하는데 사용될 수 있다.
공지된 구체예에 따르면, 상기 시험은 헬리코박터 파이로리 항체 시험 및 공복 후 아침에 혈액 샘플을 채취하고, 그리고 나서, 환자가 단백질이 풍부한 표준 음식을 섭취한 다음, 혈액 샘플을 2시간 동안 15분 간격으로 채취하는 방식에 따른, 소위 단백질 자극 시험과 병행할 수 있다. 가스트린-17의 최대 증가는 약 20분 후에 뚜렷해 진다.
헬리코박터 파이로리는 나선형으로, 위점막의 표면 상피 세포의 인접 부근 및 세포 간극(cell interstices)내에서의 점액 중에서 번식하는 그램 음성 세균(gram-negative bacterium)이다. 세균이 사람에서 사람으로 경구적으로 전염된다는 사실은 자명하다. 세균이 위 점막에 끼치는 영향은 염증 반응이며, 이 반응은 강한 염증 매개 물질을 방출함으로써 보충제(complement)를 전달한다. 급성 단계 후, 상기 염증은 만성 위염으로 전환된다. 만성 위염을 앓고 있는 환자의 70 내지 90%가 헬리코박터 파이로리에 감염될 수 있다. (Calam, J(1994) Helicobacter pylori(Review)Eur.J.Clin Invest 24:501-510).
WO 공고 제 WO 00/67035호 (본 명세서에 참고로 포함됨)는 혈청 펩시노겐 I 및 혈청 가스트린-17의 농도를 정량적으로 측정하고, 얻은 값을 선택된 컷오프값 및 참조값과 비교하여 소화성 궤양의 위험도를 사정하는 방법을 개시하고 있다. 이렇게 얻은 결과로, 가능한 소화성 궤양의 위험 증가율을 평가하는 것이 가능해졌다.
각종 분석물의 농도를 측정하기 위한 방법은 선행 기술에 공지되어 있으며, 이 용도로, 구득이 용이한 키트도 있다. 상기 측정을 수행하기 위한 몇가지 실시 방법들은 WO 공고 제 96/15456호에도 기재되어 있다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 분석물 펩시노겐 I, 헬리코박터 파이로리 감염 마커 및 가스트린-17, 특히, 공복 상태에서 얻은 가스트린-17을 측정함으로써, 개체의 위산 관련 질병의 위험도를 측정하는 것이 가능하다는 사실이 발견되었다.
펩시노겐 I 및 Hp-마커 측정을 기초로 하여, 상기 개체가 위의 비위축성 및 비위염성(헬리코박터 파이로리에 감염되지 않음) 점막을 갖고, 즉, 펩시노겐 I값이 건강한 신체의 점막액을 나타내는 컷오프값 이상이고, 개체가 헬리코박터 파이로리에 감염되지 않았다는 것을, 예컨대, 저 헬리코박터 파이로리 항체가를 설정함으로써, 상기 질병의 위험도를 확인할 경우, 공복시 가스트린-17값이 낮다는 것은 과산성 위 및 전술한 산 관련 질병을 발병시키기는 위험도가 증가한 것을 나타낸다.
본 발명을 이끄는 실시예에서, 혈청 (<1 pmol/J) 중의 공복시 저가스트린-17 (G-17 단식) 값은, 위내 H+ 농도가 위 내에서 상악동 가스트린 세포로부터 가스트린-17의 방출을 억제하는 고 산성 위(산 산출량이 일정하게 높음)를 나타낸다는 사실을 입증할 수 있다. 가스트린-17의 혈청 값은 위 점막이 정상이고 건강한, 즉, 헬리코박터 파이로리 항체가 없고 혈청 펩시노겐 I이 정상인 피험자의 위 산도의 간접 표지이다.
이는, 혈청에서의 공복시 저 가스트린-17의 값이 산 관련 질병의 위험도를 적어도 2배 증가시킨다는 것을 나타내는 시험으로 입증되었으며, 이 산 관련 질병으로는, 예컨대, 위식도 역류성 질환 (심장 궤양 및 폴립을 비롯하여) 및 바렛 식도, 헬리코박터 파이로리 감염과 관련없는 십이지장 궤양 질병 및 헬리코박터 파이로리 감염의 근멸 후 발병하는 위식도 역류성 질병을 언급할 수 있다.
특히, 본 발명은
- 개체로부터 얻은 샘플 중의 펩시노겐 I, 공복시 가스트린-17의 농도 및 Hp 마커의 농도 또는 존재 여부를 측정하고,
- 이렇게 측정된 값들을 각 분석물에 대하여 선택된 컷오프값과 비교하여, 펩시노겐 I 값이 그의 컷오프값 이상이고, Hp-마커값은 그의 컷오프값 미만이며, 공복시 가스트린-17 값은 그의 컷오프값 이하이면, 상기 개체의 위산 관련 질병의 위험도가 증가한 것으로 판단하는 것인, 분석물 펩시노겐 I, 공복시 가스트린-17 및 헬리코박터 파이로리 감염의 마커 (Hp-마커)를 분석하는 것을 기초로 하여, 개체의 위산 관련 질병의 위험도를 측정하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 상기에서 설명한 바와 같은, 산 관련 질병의 발병 위험도 및 복합 선암종의 위험도가 높은 환자를 동정하는 것이 가능한 방법을 제공한다.
따라서, 전술한 방법은 혈액, 혈청 또는 혈장 샘플 등의 샘플로부터 개체의 위의 산도에 대한 간접 시험으로서 사용될 수 있다.
도면에서,
도 1은 정상적인 위를 가진, 바렛 양성 및 바렛 음성 환자에 대한 공복시 가스트린-17 값을 도시한 것이다. 이 결과로 부터, 바렛 양성 환자 중, 55%가 공복시 가스트린-17 값이 1pmol/l 이하인 반면, 바렛 음성 환자의 경우는 불과 23% 미만만이 상기와 같은 저 가스트린-17 값을 갖는 다는 것을 알 수 있다. 이러한 차이는 통계상으로 현저하다. 따라서 공복시 가스트린-17은 정상 위를 가진 개체 환자군 중에서 산관련 질환의 발병 위험이 없는 환자와 산관련 질환 발병 위험이 있는 환자와 현저한 차이를 나타낸다.
도 2는 정상 위를 가진 바렛 양성 및 바렛 음성 환자의 공복시 가스트린-17의 값을 나타낸 것이며,
도 3은 상응하는 식후 가스트린-17(자극 가스트린-17) 값을 나타낸 것이다. 이는, 공복시 가스트린-17이 바렛 음성 및 바렛 양성 환자와 통계상으로 현저한 차이를 나타내는 반면, 식후 가스트린-17의 경우는 그렇지 않다는 것을 증명해 준다.
본 발명에 따라, 분석물의 컷오프값과 측정치를 비교하는 방법은, 분석물의 측정치가 각각의 컷오프값을 초과하거나, 동등하거나 미만일 경우를 확인하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 문맥상, 개체 또는 대상은 인간 등의 포유류 또는 애완견, 예컨대 개 등의 동물을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 제1단계에 있어서, 시험하고자 하는 개체의 샘플에서 적어도 헬리코박터 파이로리 마커, 펩시노겐 I(PGI) 및 공복시 가스트린-17을 측정하는 방법을 포함한다.
따라서, 헬리코박터 파이로리 감염의 마커 또는 인디케이터는 본 발명에 따라, 예컨대, 헬리코박터 파이로리 항체일 수 있으며, 이 값은 체액 샘플로부터 측정될 수 있다. 이러한 샘플로는 혈청 샘플이 유리하지만, 타액, 뇨 또는 눈물 샘플, 예컨대 항체 값을 측정하는 것이 가능한 상업용 키트일 수도 있다. 헬리코박터 파이로리 항체에 대한 컷오프값은 본 기술 분야의 숙련자에 의해 용이하게 측정될 수 있다. 본 발명의 한가지 구체예에 있어서, 헬리코박터 파이로리 감염 여부를 나타내는 컷오프값으로서 30 EIU 값을 사용하였다. 헬리코박터 파이로리에 대한 특정 항체는 웨스턴 블롯을 이용하여 측정할 수도 있다.
또 다른 별법으로는, 항원 그 자체의 존재 여부를 측정함으로써 헬리코박터 파이로리 감염의 존재 여부를 평가하는 것이다. 이와 같은 측정은 예를 들어, 환자로부터 얻은 툴 샘플(tool sample) 상에서 수행될 수 있고, 효소 면역 측정법 등의 분석법은 본 발명의 목적을 위해 상업적으로 이용될 수 있다(참조, 예컨대 Lancet 1999;354,30-33). 또한, 이산화 탄소 함량(헬리코박터 파이로리 박테리아에 의해 표지 요소로부터 이산화 탄소의 형성이 촉진될 수 있음)을 측정하는 공지 기술을 이용하여, 환자의 호흡으로부터 항원의 존재 여부를 판정하는 것이 가능하며, 이 분석을 위한 장치도 구득이 용이하다 (예컨대, 스웨덴, 노스터 에이비(Noster AB)사의 HeliprobeTM). 또 다른 별법으로는, 환자의 위 내시경 검사 중에 채취한 조직검사 샘플 중에서 항원 여부를 결정하는 것이다. 이 별법에 있어서, 상기 시험은 항원이 음성 또는 양성 중 하나이며, 항원의 존재는 헬리코박터 파이로리 감염을 나타내는 것으로 본다. 본 발명의 문맥상, Hp 마커가 항원 그 자체일 경우, 상기 시험은 양성 또는 음성이고, 따라서, 이들 사이의 경계가 되는 감염 컷오프값은 0으로 고려할 수 있으며, 양성 시험은 항원의 존재를 나타내고, 결국, 정상 상태를 나타내는 것이며, 음성 시험은 이 표지에 대한 컷오프값 이하의 값이다.
펩시노겐 및 가스트린은 체액 샘플, 특히 혈청, 혈장 또는 전혈 샘플, 또는 뇨, 타액 또는 눈물 샘플로부터 측정하는 것이 좋다.
상기 방법은 펩시노겐 I 분석물을 측정(그러나, 본 발명의 실시예에 따르면, 추가로, 펩시노겐 II 분석물(PGII)의 농도 측정도 가능함)하고, 또한 PGI 대신에 PGII에 대한 PGI 비율을 이용하거나, 여기에 추가로, 상기 값을 소정의 컷오프값과 비교하는 방법도 포함한다.
본 발명에 따른 방법에 있어서, 펩시노겐 I의 컷오프값을 사용할 수 있으며, 이 컷오프값은 정상 점막과 위축성 신체 점막을 구별짓기 위한 정상 컷오프값이다. 신뢰성 있는 결과를 나타내는 본 발명의 한가지 구체예에 따르면, 혈청 또는 혈장 펩시노겐 I의 경우, 컷오프값은 ≥50 ㎍/l를 사용할 수 있다. 이 값은 자주 사용되는 컷오프값인 ≥25 ㎍/l 보다 다소 높으며, 이는, 시험된 개체가 비 축소성 점막을 갖도록 하기 위하여 사용될 수 있다. 혈청 또는 혈장 펩시노겐 I의 상한치는 130 ㎍/l 수준이며, 이에 의해 상한치 근사값 또는 그 이상의 값은 질병의 위험도가 증가한 것으로 판단하는 확인 값으로서 사용될 수 있다. 그러나, 본 기술 분야의 숙련자는 테스트하고자 하는 특정 개체군 및 특정 상황에 사용되는 컷오프값을 용이하게 선택할 수 있다.
마찬가지로, 가스트린의 컷오프값을 측정할 수 있고, 본 발명에 따라 공복시 가스트린-17을 측정한다. 본 발명의 한가지 구체예에 따라, 공복시 가스트린-17의 컷오프값 ≤1 pmol/l이 대부분의 목적에 적합하다는 사실을 발견하였다. 이러한 값은 전술한 산 관련 질병 및 발병 위험이 없는 개체와 발병 위험이 있는 개체간의 차이를 제공하는데 효과적이라는 사실도 입증되었다.
분석물의 농도를 측정하는 것을 비롯한 분석에 있어서의 컷오프값의 개념은 본 기술 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 일반적으로 컷오프값이란, 당해 테스트 시험에 있어서, 비정상 값과 참조값(정상값) 간의 한계값으로서 선택된 값 또는 일련의 값들을 의미한다. 이러한 컷오프값들은 분석물의 농도를 측정하기 위해 사용되는 시험 방법을 위해 선택되는 세부 사항 및 감도(sensitivity)에 따라 다르고 방법 특이적이다. 예를 들어 William J Marshall, Clinical Chemistry, Third Edition, 1995, Mosby를 참조하라.
앞서 언급한 바와 같이, 펩시노겐 I, 필요에 따라, 펩시노겐 II 및 가스트린-17을 측정하는 방법은 본 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이 측정 방법은 일반적으로, 단클론 항체 또는 다클론 항체를 상기 분석물에 사용하는, 면역학적 방법이다.
사용된 측정 방법은 예컨대, 흡수도, 형광 또는 발광을 측정하는 방법을 포함한다. 3가지의 분석물을 예컨대, 동일한 마이크로플레이트 상에서, 서로 다른 우물 또는 동일한 우물에서 모두 동시에 측정하는 것도 가능하며, 이는 특히 편리한 방법을 제공한다.
앞서 언급한 바와 같이, 혈액 샘플로부터 얻은 i.a. 펩시노겐 I, 가스트린-17 및 헬리코박터 파이로리 항체(Helicobacter pylori antibodies) 를 측정하기 위해 가스트로패널(GastroPanel)(Biohit Oyj, Helsinki, Filand) 등의 다양한 분석물의 농도를 측정하는 것이 가능한 상업용 키트도 있다. 이와 같은 방법으로 측정된 데이타는 가스트로소프트 소프트웨어(GastroSoftsoftware) 등의 소프트웨어를 사용하여 분석될 수 있으며, 상기 분석물의 농도에 대한 결과를 기초로 진단을 규명하고 또 다른 치료 방법을 부여할 수 있다.
도 1 내지 3에 나타낸 결과는 다음 테스트를 기초로 한 것이다.
테스트된 대상은 내시경 검사를 수행한 300명의 위 소화불량인 환자로 구성되었다. 이들 환자를 예비 모집하여, 2 그룹의 환자로 만들었다. 이 경우는, 조직학적으로 및 내시경으로 검증된 표준적인 긴 분획 바렛을 가진 15명의 환자로 구성되었다. 이들 중 11명은 헬리코박터 파이로리 위염(H.pylori IgG 항체가 < 30 EIU)이 없고 펩시노겐 I의 정상적인(≥50 ㎍/I) 혈청 값으로 정의된 바와 같이, 정상적이고 건강한 위점막을 가졌다. 이들 환자들은 동(洞) 및 체(體)에서 내시경 생검한 결과 정상적인 위조직을 가졌다. 대조군(126명의 환자)은 바렛 식도와 헬리코박터 파이로리 항체가 없는 환자와 정상적인 혈청 펩시노겐 I를 가진 환자로 구성되었다. 이들 두 그룹(사례군 및 대조군)을 비교하였다.
공복시 아미드화된 가스트린-17 (G-17 공복)의 평균값은 환자가 대조군 보다 현저하게 낮았다 (4.0±6.1 pmol/l 대 2.0±3.0 pmol/l)(P=0.045 Mann-Whithey U 테스트). 한편, 식후 G-17 값(G-17 식사)에서 사례군과 대조군과의 차이는 없었다. 대신, G-17 식사는 바렛 환자가 대조군 보다 약간 높았다. (15.7±18.2 pmol/l 대 13.4±18.2).
1 pmol/l을 컷오프 경계값으로 정하였을 경우, 11명의 바렛 환자 중 6명(55%)이 컷오프값 이하의 G-17 공복 값을 가진 반면, 이 유병율은 대조군 사이에 126명 중 29명 (23%)였다(P<0.05; 카이제곱검정).
또한, 건강한, 정상적인 위 점막과 관련하여 발생된 십이지쟝 궤양(DU)이 있는 환자는 5명이었다 (이들 환자에서 궤양의 병인은 NSAID 또는 아스피린 사용이고, 또한 정상 또는 고산의 배출이다). 이들 5명의 DU 환자에서, G-17 공복의 혈청 값은 굉장히 낮았다(0.458±0.431 pmol/l). 즉, 양호한 비-DU, 비-바렛 대조군 보다 현저히 낮았다.

Claims (7)

  1. - 개체로부터 얻은 샘플 중의 펩시노겐 I, 공복시 가스트린-17의 농도 및 Hp-마커의 존재여부 또는 농도를 측정하고,
    -이렇게 측정된 값을 각 분석물에 대하여 선택된 컷오프값과 비교하여, 펩시노겐 I 값이 그의 컷오프값 이상이고, HP-마커값은 그의 컷오프값 미만이며, 공복시 가스트린-17 값은 그의 컷오프값 이하이면 상기 개체의 위산 관련 질병의 위험도가 증가한 것으로 판단하는 것인, 분석물 펩시노겐 I, 공복시 가스트린-17 및 헬리코박터 파이로리 (Helcobacter pylori) 감염 마커 (Hp-marker)를 분석한 것을 기초로 하여, 개체의 위산 관련 질병의 위험도를 측정하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 헬리코박터 파이로리 (Helcobacter pylori) 마커는 헬리코박터 파이로리 (Helcobacter pylori) 항체이며, 그 농도를 상기 샘플로부터 측정하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 헬리코박터 파이로리 (Helcobacter pylori) 마커는 헬리코박터 파이로리 (Helcobacter pylori) 항원이며, 그의 존재 여부를 상기 샘플에서 측정하는 방법.
  4. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추가로, 자극 가스트린-17 값(G-17st)을 측정하는 방법.
  5. 전술한 항 중 어느 하나의 항에 있어서, 추가로, 분석물 펩시노겐 II(PGII)의 농도를 측정하고, 비교를 위해 비율 PGI/PGII를 구하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 상기 분석물을 혈청, 혈장, 전혈, 뇨, 타액 또는 눈물 등의 체액, 특히 혈청 샘플로부터 측정하는 방법.
  7. 전술한 항중 어느 하나의 항에 있어서, 위산 관련 질병은 역류성 질병 또는 바렛 식도인 것인 방법.
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