KR20050025961A - 안용 약물 전달을 위한 생침식성 필름 - Google Patents

안용 약물 전달을 위한 생침식성 필름 Download PDF

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Abstract

수용성, 필름-형성 폴리머 및 지방산 글리세리드 또는 에스테르의 배합물을 함유하는 약물 전달 필름 조성물은 안용 약물의 전달을 위해 적합하다.

Description

안용 약물 전달을 위한 생침식성 필름{Bioerodible film for ophthalmic drug delivery}
본 발명은 약물 전달 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 안용 약물 전달에 있어서 특히 유용한 약물 전달 필름으로서의 생침식성 물질의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 약물 전달 필름은 녹내장 여과 수술에 있어서 여과포(bleb) 기능을 유지하기 위한, 파클리탁셀 또는 캄포테신과 같은 항증식성 제제를 전달하기에 특히 적합하다.
파클리탁셀 또는 "탁솔(taxol)"은 보고에 따르면 녹내장 여과 수술에서 여과포 기능을 유지하기 위해 이용되고 있다. 파클리탁셀은 폴리언하이드라이드 또는 폴리락티드와 같은 생침식성 폴리머, 또는 에틸렌 비닐 아세테이트와 같은 비분해성, 비침식성 폴리머로부터 제조된 필름 중에 운반되고 있다. 생분해성 폴리머가 갖는 불리한 점은 예컨대, 1 주 미만의 매우 짧은 기간 내에 그들을 생분해시키기 어렵다는 것이다. 비생분해성, 비침식성 약물 투여량 형태는 영원히 남아있거나 외과적으로 제거해야만 한다.
녹내장 여과 수술과 관련하여 이용되는 항증식성 제제는 생침식성 폴리머를 이용하여 눈으로 전달된 바 있다. 예를 들어, Lee etal., Investigative Ophthalmology & Visual Science 29: 1692-1697 (1988); 및 Uppal, etal., J. Ocular Pharmacology, 10 (2): 471-479 (1994)를 참조.
필요한 것은 눈으로 약물을 전달하기에 적합한 개선된 생침식성 약물 전달 필름이다.
도 1은 실시예 2에서 기술된 단순한 약물 방출 방법을 이용하여 약물 전달 필름 조성물로부터의 약물 방출 특성을 비교한다.
도 2는 실시예 3에서 기술된 보다 민감한 약물 방출 방법을 이용하여 약물 전달 필름 조성물로부터의 약물 방출 특성을 비교한다.
도 3은 5개의 약물 전달 필름 조성물로부터의 약물 방출 특성을 비교한다: 동일한 양의 상이한 지방산 글리세리드 성분을 함유하는 4개의 조성물 및 지방산 글리세리드를 함유하지 않는 1개의 조성물(샘플 H, M, N,O 및 R).
도 4는 변화하는 양의 동일한 지방산 글리세리드 성분을 함유하는 4 개의 약물 전달 필름 조성물으로부터의 약물 방출 특성을 비교한다(샘플 E, H, W 및 R).
발명의 상세한 설명
달리 나타내지 않는 한, 퍼센테이지 용어로 표현된 모든 성분 양은 % w/w로서 나타난다.
본 발명의 약물 전달 필름 조성물은 (i) 수용성, 필름-형성 폴리머 및 (ii) 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 함유한다. 수용성, 필름-형성 폴리머은 공지되어 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 및 하이드록시에틸 셀룰로스를 포함한다. 그러한 폴리머는 상업적으로 입수 가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 만들 수 있다. 바람직한 수용성, 필름-형성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 및 카복시메틸 셀룰로스이다. 본 발명의 약물 전달 필름 조성물에서의 사용을 위해 가장 바람직한 수용성, 필름-형성 폴리머는 하이드록시프로필 셀룰로스이다. 일반적으로, 본 발명의 약물 전달 필름 조성물은 총 조성물 중량의 25-99.5%의 수용성, 필름-형성 폴리머를 함유할 것이다.
여기에서 기술된 "수용성, 필름-형성 폴리머"는 폴리언하이드라이드 및 폴리락타이드 (예컨대, 폴리락틱 글리콜산 또는 "PLGA")와 같이 생분해성일 뿐 수용성이 아닌 폴리머, 에틸 비닐 아세테이트와 같이 생분해성도 수용성도 아닌 폴리머는 포함하지 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물 내에 함유된 폴리머성 성분은 수용성, 필름-형성 폴리머이다.
수용성, 필름-형성 폴리머에 부가적으로, 본 발명의 조성물은 또한 150-4000의 분자량을 갖는 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 함유하며, 여기에서 지방산 글리세리드 또는 에스테르는 하기 식을 갖는다.
여기에서,
R1, R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m,-COO(CH2CH2O)nCH2CH 2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH20)nCH 2CH20H, -OCnH2n+1-2mCOO(CH2CH20)nCH2CH2OH,- -OOCCn H2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m' 이고; n 및 n'은 독립적으로 0-50이며; m 및 m'은 독립적으로 0-10이다.
화학식 (I)의 지방산 글리세리드 및 에스테르는 공지되어 있다. 그러한 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 공지된 방법에 의해 만들 수 있다. 예를 들어, 모노-, 디-, 및 트리글리세리드 화합물은 미베롤(Myverol)? 및 Myvacete? 브랜드명의 화합물을 생산하는 NuChek Prep (Elysian, Minnesota), Quest International (Hoffman Estates, Illinois) 및 Eastman Chemical Company (Kingsport, Tennessee), Gelucire?, SuppocireTM, OvucireTM, 및 Monosteol ? 브랜드 명의 화합물을 생산하는 Gattefosse (Saint-Priest, France)와 같은 공급자로부터 상업적으로 입수가능하다.
바람직한 것은 R1, R2 및 R3가 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -Cn H2n+1-2m, 또는 -OOCCnH2n+1-2m 이고; n 및 n'이 독립적으로 0-25이며; m 및 m'이 독립적으로 0-3인 화학식 (I)의 화합물이다.
본 발명의 약물 전달 필름 조성물에서의 사용을 위한 화학식 (I)의 하나의 상업적으로 이용가능한 지방산 글리세리드는 Eastman Chemical Company로부터 입수가능한 미베롤? 18-92와 같은 상업적으로 입수가능한 모노글리세리드이다. 정제된 해바라기유의 글리세롤라이시스의 증류 산물인, 미베롤 18-92는 그의 제조업자에 따라 하기 지방산 분배를 갖는다: 7.0% 글리세릴 모노팔미테이트 (C16:0), 4.5% 글리세릴 모노스테아레이트 (C18:0), 18.7% 글리세릴 모노올레이트 (C18:1), 및 67.5% 글리세릴 모노리놀레이트 (C18:2).
바람직하게는, 본 발명의 약물 전달 필름 조성물은 ≤46℃의 녹는점을 갖는 화학식 (I)의 단일한 지방산 글리세리드 또는 지방산 글리세리드의 혼합물을 함유한다. 가장 바람직하게는, 화학식 (I)의 단일한 지방산 글리세리드 또는 지방산 글리세리드의 혼합물은 ≤42℃의 녹는점을 갖는다.
약물 전달 필름 조성물은 수용성, 필름-형성 폴리머의 중량의 0.5-25%의 지방산 글리세리드 또는 에스테르 성분의 양을 함유한다. 바람직하게는, 약물 전달 필름 조성물 중의 지방산 글리세리드 또는 에스테르 성분의 양은 수용성, 필름-형성 폴리머의 중량의 1-10%와 동일하다. 가장 바람직하게는, 지방산 글리세리드 또는 에스테르 성분의 양은 수용성, 필름-형성 폴리머의 중량의 3-5%와 동일하다.
본 발명의 약물 전달 필름 조성물은 또한 안과적으로 허용되는 약물을 포함한다. 그러한 약물은, 이에 제한되는 것은 아니나, 항생제, 항염증제, 항녹내장 약물 및 항증식성 약물을 포함한다. 바람직한 약물은 파클리탁셀이다. 본 발명의 조성물 내에 함유된 약물의 양은 치료될 증상의 특성 및 경중도 그리고 환자 내의 삽입의 부위 및 약물의 본질에 따라 변화할 것이다. 그러나, 일반적으로, 약물 전달 필름은 약물 전달 필름 조성물의 0.0001-25%의 약물의 양을 함유할 것이다.
(i) 안용 약물, (ii) 수용성, 필름-형성 폴리머, 및 (iii) 150-4000의 분자량을 갖는 화학식 (I)의 지방산 글리세리드 또는 에스테르에 부가적으로, 본 발명의 약물 전달 필름 조성물은 하나 이상의 부형제를 임의로 포함할 수 있다. 적합한 부형제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나: 계면활성제 및 안정화제를 포함한다. 적합한 계면활성제는 틸록사폴, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 (Cremophor EL 및 HCO-40와 같은) 폴리에톡시화된 캐스터 오일 유도체를 포함한다. 적합한 안정화제는 에데테이트 디소듐과 같은 킬레이트화제 및, 아스코르브산 및 시트르산과 같은 항산화제를 포함한다.
조성물은 눈으로의 삽입에 적합한 임의의 모양의 필름으로 만들어질 수 있다. 그러한 모양은 이에 제한되는 것은 아니나, 원형, 직사각형, 사각형 및 삼각형 모양을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 약물 전달 필름 조성물이 파클리탁셀을 함유하고 녹내장 여과 수술에서의 사용을 위해 의도된 경우, 필름은 높이 0.1-0.6 mm의 4.8 ㎟ 디스크로 만들어질 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 관통 (예컨대, 섬유주절제술) 및 비-관통 (예컨대, 비스코카날로스토미(viscocanalostomy)) 녹내장 여과 수술과 관련되어 사용된다. 표시 "관통" 또는 "비-관통"은 수술이 전방으로의 관통을 포함하는지의 여부를 말한다. 양 유형의 녹내장 여과 수술의 일부로서, 여과포는 방수의 유출에 대한 저장소로서 외과적으로 형성된다. 여과포가 외과적으로 형성된 후, 항증식성 약물을 함유하는 본 발명의 약물 전달 필름은 여과포를 닫을 수 있는 조직 성장 또는 상처 치유를 감소시키거나 제거함으로써 여과포 기능을 유지하기 위해 여과포 내에 위치된다. 바람직하게는, 필름이 환자에게 80-100㎍의 총 투여량을 전달하도록 하는 양으로 항증식성 약물 파클리탁셀을 함유한다. 특히 바람직한 구체예에서, 필름은 높이 0.4-0.6 mm인 4.8 ㎟ 디스크이며, 0.5-1% (w/w)의 파클리탁셀을 함유한다. 바람직하게는, 본 발명의 약물 전달 필름은 비-관통 녹내장 여과 수술과 관련하여 사용된다.
본 발명의 약물 전달 필름 조성물은 결막하 또는 테논하 삽입물로서의 사용을 위해 특히 적합할 뿐만 아니라, 유리체내 위치를 포함한 안구 내의 다른 위치에서도 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 의도될 뿐, 본 발명을 제한하지 아니한다.
발명의 요약
본 발명은 안용 약물 전달에 특히 적합한 생침식성 약물 전달 필름을 제공한다. 필름 조성물은 (i) 수용성, 필름-형성 폴리머 및 (ii) 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 함유한다. 약물 전달 필름은 임의의 안과적으로 허용되는 약물을 전달하기에 적합하며, 특히 결막하 또는 테논하(sub-Tenon) 삽입물로서 유용하다.
본 발명의 약물 전달 필름은 수용성, 필름-형성 폴리머를 함유하고 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 갖지않는 생침식성 필름에 비해 보다 유연하다. 어떠한 이론에 결합한다고 여겨짐 없이, 지방산 글리세리드 또는 에스테르 성분은 필름의 용해를 느리게 하며, 필름으로부터 약물의 방출을 느리게 할 수 있다고 믿어진다.
본 발명의 약물 전달 필름이 갖는 하나의 추가적 이점은 그들이 생부착성이어서, 항증식성 제제를 전달하기 위해 녹내장 여과 수술과 관련하여 이용될 때, 삽입 후 그들의 위치를 유지하기 위해 봉합을 요구하지 않는다는 것이다.
실시예 1: 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 미베롤 18-92 및 파클리탁셀을 메탄올 중에서 용해시켜 두 개의 상이한 파클리탁셀 필름을 제조했다. 용액을 용기 중에 두고, 메탄올을 증발시켜 필름(디스크 모양으로)을 얻었다. 조성물 및 이들 두 개의 필름의 크기는 표 1에 나타난다.
표 1
필름 A 필름 B
조성물 (W/W%) 0.84 % 파클리탁셀99.16 % HPC 0.82 % 파클리탁셀1.94 % 미베롤 18-9297.24% % HPC
필름 제조를 위해 사용된 용매 메탄올 메탄올
필름 디스크의 평균 중량 9.60 ± 0.43 mg 10.03 ± 0.50 mg
필름 디스크의 평균 두께 0.45-0.50 mm 0.45-0.50 mm
필름 디스크의 직경 4.8 mm 4.8 mm
실시예 2: 16개의 상이한 파클리탁셀 필름을 제조하고(실시예 1에서 기술된 동일한 방법을 이용하여), 파클리탁셀 방출에 대한 단순 약물 방출 모델에서 평가했다. 16 개의 필름 모두 오직 수용성, 필름-형성 폴리머로서 HPC를 함유했다. 16개의 필름의 조성물의 나머지는 하기 표 2에 나타난다. 원형 디스크(대략 0.35-0.55 mm의 두께; 대략 4.8 mm의 직경)를 각각의 필름으로부터 펀치 또는 잘라내고,용해 매질로서 80㎖의 포스페이트 완충 식염수 용액을 함유하는 플라스틱 병에 두었다. 병을 밀봉하고, 실온에서 역 쉐이커(reciprocal shaker) 중에 두었다( 쉐이킹 속도 = 100 rpm). 각각의 샘플링 간격에서, 0.5 ml의 용해 매질을 제거하고, 즉시 0.5ml의 메탄올을 혼합하여 약물을 안정화시켰다. 용해 매질 중의 약물의 양은 HPLC를 이용하여 결정하였다. 결과는 도 2에 나타난다(R에 대해 n = 6, 다른 모든 필름 샘플에 대해 n = 3).
표 2
C16:0 = 글리세릴 모노팔미테이트
C18:0 = 글리세릴 모노스테아레이트
C18:1 = 글리세릴 모노올레이트
C18:2 = 글리세릴 모노리놀레이트
도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 이 단순 약물 방출 모델은 서로 다른 것으로부터 상이한 필름 샘플을 잘 구별하지 않았다. 예를 들어, 0%의 지방산 글리세리드 (샘플 R)를 갖는 필름은 다른 필름 샘플의 대략 중간의 방출 특성을 보였다. 보다 민감하고, 보다 대표적인 방법이 개발되었다.
실시예 3: 13개의 상이한 파클리탁셀 필름이 제조되고(실시예 1에서 기술된 것과 동일한 방법을 이용하여), 파클리탁셀 방출에 대해 보다 민감하고, 보다 대표적인 약물 방출 모델에서 평가되었다. 13개의 모든 필름이 오직 수용성, 필름-형성 폴리머로서 HPC를 함유했다. 필름의 조성물의 나머지는 표 3에서 나타난다. 원형 디스크(대략 0.35-0.55 mm의 두께; 대략 4.8 mm의 직경)를 각각의 필름으로부터 펀치 또는 잘라내고, 12-14,000의 분자량 범위를 갖는 분리된 투석 튜브 중에 두었다. 투석 튜브의 끝을 밀봉한 후, 용해 매질로서 80 ml의 포스페이트 완충 식염수 용액을 함유하는 플라스틱 병 내에 두었다. 병을 밀봉하고, 실온에서 역 쉐이커 중에 두었다(쉐이킹 속도 = 100 rpm). 각각의 샘플 간격에서, 0.5 ml의 용해 매질을 제거하고, 즉시 0.5 ml의 메탄올을 혼합하여 약물을 안정화시켰다. 용해 매질 중의 약물의 양은 HPLC를 이용하여 결정했다. 결과는 도 2에 나타난다(R에 대해 n = 6, 다른 모든 필름 샘플에 대해 n = 3 ). 이 방법은 실제 삽입 조건, 특히 본 발명의 약물 전달 필름이 결막하 또는 테논하 위치에 삽입되는 때에 보다 근접하게 나타나는 것으로 믿어진다.
표 3
C13:0 = 글리세릴 모노트리데카노에이트
C16:0 = 글리세릴 모노팔미테이트
C18:0 = 글리세릴 모노스테아레이트
C18:1 = 글리세릴 모노올레이트
C18:2 = 글리세릴 모노리놀레이트
또한, 샘플로부터의 약물 방출의 누적량("% 누적적 방출")은 5개의 샘플 (샘플 H, M, N, O, 및 R)에 대해 도 3에서 시간에 대해 플로팅된다. 이 그래프는 동일한 양의 상이한 지방산 글리세리드 성분을 함유하는 조성물로부터의 약물 방출 특성을 비교한다.
도 4는 방출 특성 상에서의 지방산 글리세리드의 효과를 설명한다: 지방산 글리세리드의 농도가 높을수록 약물의 방출이 더 느리다. 이 그래프는 다양한 양의 동일한 지방산 글리세리드 성분을 함유하는 4 개의 약물 전달 필름 조성물(샘플 E, H, W 및 R)로부터의 약물 방출 특성을 비교한다.
본 발명은 특정한 바람직한 구체예를 참고로서 기술되었으나; 그것의 정신 또는 필수적 특성으로부터 벗어나지 않는 다른 특정한 형태 또는 변형으로 구체화될 수 있음을 이해해야할 것이다. 그러므로, 상기 기술된 구체예는 모든 측면에서 설명적인 것이며, 제한적인 것이 아니라고 여겨지며, 본 발명의 범위는 상기 발명의 상세한 설명에 의하기 보다는 부속된 청구항에 의해 나타나는 것으로 여겨진다.

Claims (19)

  1. (i) 안과적으로 허용되는 약물, (ii) 수용성, 필름-형성 폴리머 및 (iii) 150-4000의 분자량을 갖는 화학식 (I)의 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 포함하는 생침식성 약물 전달 필름 조성물:
    여기에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2 CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH20)n CH2CH20H, -OCnH2n+1-2mCOO(CH2CH20)nCH2CH2OH-, -OOCC nH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m' 이고;
    n 및 n'은 독립적으로 0-50이며;
    m 및 m'은 독립적으로 0-10이다.
  2. 제 1항에 있어서, 수용성, 필름-형성 폴리머가 하이드록시프로필 셀룰로스; 폴리비닐 알콜; 폴리아크릴산; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 카복시메틸 셀룰로스; 및 하이드록시에틸 셀룰로스로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 필름 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 수용성, 필름-형성 폴리머가 하이드록시프로필 셀룰로스; 폴리비닐 알콜; 및 카복시메틸 셀룰로스로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 필름 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 수용성, 필름-형성 폴리머가 하이드록시프로필 셀룰로스인 필름 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 25-99.5%(w/w)의 필름-형성 폴리머를 함유하는 필름 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, (i) 안과적으로 허용되는 약물, (ii) 수용성, 필름-형성 폴리머 및 (iii) 지방산 글리세리드 또는 에스테르로 구성되는 필름 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, R1, R2 및 R3가 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -C nH2n+1-2m, 또는 -OOCCnH2n+1-2m 이고;
    n 및 n'이 독립적으로 0-25이며;
    m 및 m'이 독립적으로 0-3인 필름 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, ≤46℃의 녹는점을 갖는 화학식 (I)의 단일한 지방산 글리세리드 또는 지방산 글리세리드의 혼합물을 포함하는 필름 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, ≤42℃의 녹는점을 갖는 화학식 (I)의 단일한 지방산 글리세리드 또는 지방산 글리세리드의 혼합물을 포함하는 필름 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 수용성, 필름-형성 폴리머의 중량의 0.5-25%의 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 포함하는 필름 조성물.
  11. 제 10항에 있어서, 수용성, 필름-형성 폴리머의 중량의 1-10%의 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 포함하는 필름 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 수용성, 필름-형성 폴리머의 중량의 3-5%의 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 포함하는 필름 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 0.0001-25% (w/w)의 안과적으로 허용되는 약물을 포함하는 필름 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 0.5-1% (w/w)의 안과적으로 허용되는 약물을 포함하고, 안과적으로 허용되는 약물이 파클리탁셀인 필름 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 계면활성제; 킬레이트화제; 및 항산화제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 부형제를 임의로 포함하는 필름 조성물.
  16. (i) 안과적으로 허용되는 약물, (ii) 수용성, 필름-형성 폴리머 및 (iii) 150-4000의 분자량을 갖는 화학식 (I)의 지방산 글리세리드 또는 에스테르를 포함하는 생침식성 약물 전달 필름 조성물을 눈으로 삽입하는 것을 포함하는, 안과적으로 허용되는 약물로 안질환을 치료하는 방법:
    여기에서,
    R1, R2 및 R3는 독립적으로 -H, -OH, -COOH, -CnH2n+1-2m , -OOCCnH2n+1-2m, -COOCnH2n+1-2m, -COO(CH2CH2O)nCH2 CH2OH, -CnH2n+1-2mCOO(CH2CH20)n CH2CH20H, -OOCCnH2n+1-2mCOOCn'H2n'+1-2m' 이고;
    n 및 n'은 독립적으로 0-50이며;
    m 및 m'은 독립적으로 0-10이다.
  17. 제 16항에 있어서, 필름 조성물이 결막하 또는 테논하 삽입물로서 눈으로 삽입되는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 안과적으로 허용되는 약물이 항증식성 약물이고, 약물 전달 필름 조성물이 녹내장 여과 수술과 관련하여 사용되는 방법.
  19. 제 18항에 있어서, 약물 전달 필름 조성물이 비-관통 녹내장 여과 수술과 관련하여 사용되는 방법.
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