KR20050008745A

KR20050008745A - Ａｔｐ 시트르산 리아제의 발현 억제용 의약 조성물 및이의 용도

Info

Publication number: KR20050008745A
Application number: KR10-2004-7019242A
Authority: KR
Inventors: 기타하라요시로; 오쿠쓰도모히사; 미쓰이아키라; 오카노아키라
Original assignee: 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 2002-05-28
Filing date: 2003-05-28
Publication date: 2005-01-21
Also published as: EP1547614A4; CY1111443T1; KR100983990B1; EP1547614B1; ES2359910T3; DK1547614T3; JPWO2003099332A1; AU2003241823A1; WO2003099332A1; EP1547614A1; PT1547614E; SI1547614T1; ATE495740T1; JP4433496B2; DE60335810D1

Abstract

본 발명은 생체내 투여로 ATP 시트르산 리아제의 발현을 억제하는 화합물을 함유하는 ATP 시트르산 리아제의 발현 억제용 의약 조성물을 제공한다. 생체내 투여로 ATP 시트르산 리아제의 발현을 억제하는 화합물로서는 나테글리니드 등의 인슐린 분비촉진제를 들 수 있다. 이러한 의약 조성물은 대사 증후군, 특히 지방간이나 NASH와 같은 지질대사 이상에 관련하는 간 장애의 예방, 개선 및 치료등에 효과적이다.

Description

ＡＴＰ 시트르산 리아제의 발현 억제용 의약 조성물 및 이의 용도{Medicinal composition for inhibiting the expression of ATP-citrate lyase and use thereof}

본 발명은 ATP 시트르산 리아제의 발현을 억제하기 위한 의약 조성물, 상세하게는 나테글리니드를 함유하는 ATP 시트르산 리아제의 발현을 억제하기 위한 의약 조성물, 또한 대사 증후군, 지방간, NASH, 간 장애의 예방, 개선 및/또는 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.

최근, 식생활의 서양화에 따라, 인슐린 저항성이 높으며 비만, 고혈압, 고지혈증, 고혈당 등의 증상을 나타내는 대사 증후군 또는 증후군 X, 인슐린 저항성 증후군, 다중 위험 인자 증후군 등으로 호칭되는 환자가 증가하고 있다. 이중에서도 비만 및 지방간과 같은 지질대사 이상에 관련하는 증상을 갖는 환자는 비알콜성 지방성 간염(NASH) 등의 중독 간 장애에 이를 위험이 높으며 이들 간 질환의 예방, 개선, 치료법의 개발이 중요한 과제로 되고 있다[참조: Gastroenterology, 121: 710(2001)].

지질대사 이상을 개선하는 약제로서 지금까지 콜레스테롤 합성에 관여하는 효소인 HMGCoA의 억제제인 스타틴류나 전사인자 PPARα를 활성화하는 피브레이트류, PPARγ를 활성화하는 글리타존류가 공지되어 있다. 이들 약제는 각각 고 콜레스테롤 혈증, 고 트리글리세라이드 혈증, 인슐린 저항성을 수반하는 고혈당을 개선하는 것으로 보고되어 있지만, 대사 증후군에 따르는 지질대사 이상 전반을 개선하는 것은 아니다. 또한 NASH에 대하여도 상기한 약제의 일부 또는 혈당 강하제인 메토포르민이 효과적임을 시사하는 보고가 있었지만[참조: Hepatology, 33: 1338(2001)], 이들 효과도 만족할 만한 것이 아니다.

그런데 ATP 시트르산 리아제(이하, 「ACL」이라고 칭한다)는 지방 합성계의 최상류에 위치하며, 세포내에서 지질합성의 재료로 되는 아세틸CoA를 해당계 중간체인 시트르산으로부터 생성시키는 효소이다. 이러한 효소의 억제제로서 미생물 유래의 화합물[J. Antibiot., 50: 729(1997), 일본 공개특허공보 JP2001-261682]이나 시트르산 유사체[Eur. J. Biochem., 202: 889(1991), J. Med. Chem., 35: 4875(1992), J. Med. Chem., 38: 537(1995)]가 보고되어 있으며 이중에서 (3R, 5S)-오메가-치환된-3-카복시-3,5-디하이드록시알카노산의 감마-락톤 프로드럭(J. Med. Chem., 41: 3582(1998)]에서는 간 세포주 HepG2로부터의 콜레스테롤 및 지방산 합성을 억제하며, 생체내 투여에 의해 래트 또는 개의 혈중 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 저하시키는 것도 기재되어 있으며 이것을 함유하는 고지혈증 치료제 및 이것을 이용하는 고지혈증의 치료방법이 출원되어 있다(W0 93/22304). 그러나 생체내 투여로 ACL의 발현 수준 그 자체를 억제하도록 하는 화합물은 공지되어 있지 않다. 또한 ACL은 절식후 고탄수화물 섭취시에 생리적으로 발현이 항진되지만, 대사 증후군의 동물에서는 항상성으로 발현이 항진되어 있는 것으로 공지되어 있다[참조: J. Biol. Chem., 274: 30028(1999), J. Biol. Chem., 274: 35832(1999), J. Biol. Chem., 276: 38337(2001)]. 그러나 ACL 발현 항진을 억제하는 화합물을 발견하고 이것을 대사 증후군, 특히 비만이나 지방간, NASH라고 하는 간 질환의 예방, 개선, 치료에 사용하는 것도 지금까지 보고되어 있지 않다.

한편 나테글리니드는 췌장 β세포에 작용하여 신속하게 인슐린 분비를 촉진하는 화합물이며[Br. J. Pharmacol., 120: 137(1997)], 단독으로 혈당 강하제[일본 특허공보 제(평)4-15221호], 당뇨병성 합병증 및 신경장애용 약제(W0 0168136)로서의 용도가 보고되어 있다. 또한 나테글리니드와 다른 약제를 배합하는 것으로 대사 이상, 특히 당뇨병에 관련된 하기에 예시된 바와 같은 제반 질환 및 증상, 예를 들면, 고혈당, 고인슐린 혈증, 고지혈증, 인슐린 저항성, 당대사 이상, 비만, 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 백내장, 당뇨병성 신장염, 사구체 경화증, 당뇨병성 신경증, 발기 부전, 월경전 증후군, 혈관 재협착, 궤양성 대장염, 관동맥 심질환, 고혈압, 협심증, 심근 경색, 발작, 피부 및 결합조직 장애, 족(足) 궤양, 대사성 아시도시스, 관절염, 골다공증, 내당능 부전의 예방, 진행 방지 및 치료에 사용할 수 있는 것도 기재되어 있다(WO 01/21159, WO 01/26639). 그러나 나테글리니드가 ACL 발현에 미치는 효과는 보고되어 있지 않다. 또한 인슐린은 반대로 ACL 발현을 항진한다는 보고도 있으며[Yonsei. Med. J., 35: 25(l994)], 나테글리니드가 대사 증후군 특이적인 ACL 발현을 억제하며 대사 증후군, 특히 지질대사 이상과 관련된 간 질환에 유용함을 교시하는 보고는 지금까지 전혀 없다.

한편, 인슐린 분비촉진제에 관한 임상결과는 다수 보고되어 있지만, 간 질환, 간 기능에 대한 영향에 관해서는 공지되어 있지 않다. 속효형 인슐린 분비촉진제 나테글리니드의 예에서 보면 예를 들면, 30일 투여로 간기능에 변화가 없다는 보고가 있다[참조: Drugs R&D; 2(2): 123(1999)]. 그러나 당해 보고는 간 질환을 갖는 환자에게 투여하는 경우가 아니다. 약물 동태적인 연구에서는 간경변 환자에게 투여하고 약제의 약동학에 변화가 없다는 보고[J. Clin. Pharmacol., 40: 634(2000), Drugs, 60(3): 607(2000)] 또는 약한 간부전을 갖는 환자에게 총 폭로량이 30% 증가했으므로 만성 간 질환을 갖는 환자에게는 주의하여 사용해야 한다고 기재[Am J Health-Syst Pharm, 58, 285(2001)]되어 있다. 그러나 이들도 간 질환에 대한 약제의 효과에 관해서 기재한 것이 아니다. 임상시험에서 약제에 관계될 가능성이 있는 간기능 시험(GOT, GPT)의 상승예가 드물게 보고되어 있다[참조: Diabetes Care 23; 202(2000), Diabetes Care 24; 73(2001), Ann. Pharmacother. 35: 1426(2001)]. 그러나 이들도 안전성 시점에서의 보고이며 간 질환에 대한 약제의 약효에 관해서 기재한 것이 아니다. 티아졸리딘디온(트로글리타존)과의 병용에서 간 일탈 효소의 상승에 대해서도 보고되어 있지만[Am J Health-Syst Pharm, 58 1200(2001), Diabetes Care 25; 1529(2002)], 이러한 상승은 트로글리타존 치료에 기인한 것이라고 되어 있다. 즉, 지금까지 인슐린 분비촉진제, 예를 들면, 나테글리니드가 간 질환 또는 간 기능(GOT, GPT와 같은 간 일탈 효소)를 개선함을 시사하는 기재는 전혀 없다.

발명의 개시

본 발명은 ACL의 발현 억제용 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 대사 증후군의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 지방간의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, NASH의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 또한, 간 장애의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기한 바와 같이, 대사 증후군, 특히 지질대사 이상을 수반하는 간 질환의 예방, 개선, 치료하는 데 효과적인 새로운 작용 기작의 약제의 개발이 요구되고 있다.

본 발명자등은 상기한 과제 해결을 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 글루코스에 대한 인슐린 분비 부전으로 고혈당을 나타내는 Goto-Kakizaki 래트(이하, 「GK 래트」라고 칭한다)에서 대사 증후군 특유의 간 ACL의 발현 항진이 유전자 수준에서 확인되며 그리고 놀랍게도 인슐린 분비촉진제, 특히 나테글리니드와 같은 메글리티니드류라고 하는 속효형 인슐린 분비촉진제를 투여하는 것으로 항진되고 있는 GK 래트의 간 ACL 발현이 억제되는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

또한, 당뇨병은 대사 증후군의 하나의 표현형이라고 생각되지만, 지방간을갖거나 경도의 간 장애를 갖는 당뇨병 환자에게 나테글리니드를 3개월간 투여함으로써 이들 환자에게 간 장애의 지표인 GOT, GPT가 개선되는 것을 확인했다.

즉, 본 발명은 ACL의 발현을 억제하는 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 ACL의 발현 억제용 의약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, ACL의 발현을 억제하는 화합물을 함유하는 대사 증후군의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, ACL의 발현을 억제하는 화합물을 함유하는 지방간의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, ACL의 발현을 억제하는 화합물을 함유하는 NASH의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, ACL의 발현을 억제하는 화합물을 함유하는 간 장애의 예방, 개선 및 치료용 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 대사 증후군, 지방간, NASH, 간 장애의 예방, 개선 및/또는 치료용 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 사용을 제공한다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명에서 사용하는 ACL의 발현을 억제하는 화합물로서는 이러한 효과를 갖는 것이면 특별한 제한없이 사용할 수 있다. 이중에서도 하기 화학식(I)의 메글리티니드류[호르몬 앤드 메타볼릭 리서치지, 27권, 263-266페이지(1995년)]에 포함되는 화합물이 바람직하다.

상기식에서,

R1은,

,,또는의 기이며,

R2는 수소원자, 또는 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기이며,

R3은 수소원자, 카복실기 또는 1-피페리딜기이며,

A는 NH 또는 CH₂기이며,

n은 O 또는 1이다.

보다 바람직하게는 하기 화학식의 (-)-N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐)-D-페닐알라닌(「나테글리니드」라고 칭한다.) 등의 D-페닐알라닌 유도체, 미티글리니드 등의 벤질석신산 유도체 및 레파글리니드 등의 벤조산 유도체이며,더욱 바람직하게는 나테글리니드를 들 수 있다.

메글리티니드

나테글리니드

KAD-1229

레파글리니드

본 발명에서는 상기 화합물을 단독으로, 또는 혈당 강하제 및 고지혈증 치료약의 하나 이상과 배합한 형태로 사용할 수 있다. 여기서, 혈당 강하제로서는 예를 들면, 인슐린이나 리스프로, 글라르긴(glargine)과 같은 인슐린 유도체, 톨부타미드, 글리크라지드, 글리벤크라미드, 글리메피리드와 같은 설포닐우레아제, 아칼보스, 보글리보스, 미글리톨과 같은 α글루코시다제 억제제, 메토포르민, 펜포르민과 같은 비구아나이드제, 피오글리타존, 로지글리타존, 트로글리타존과 같은 티아졸리딘류 또는 GI-262570, JTT-501, YM-440, NN-622, KRP-297과 같은 비(非)티아졸리딘 골격의 PPARγ 효능제, 길항제를 포함하는 인슐린 저항성 개선제, AJ-9677과 같은 아드레날린β3 수용체 효능제, CLX-0901과 같은 인슐린형 작동약, GLP-1, 엑센딘(Exendin)-4, NN-2211과 같은 GLP-1 효능제, DPP-728A와 같은 DPPIV 억제제, T-1095와 같은 SGLT 억제제 또는 ACC 억제제 등을 들 수 있다.

또한, 혈중 지질을 저하시키도록 하는 고지혈증 치료약으로서는 예를 들면, 프라바스타틴, 신바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 억제제나 신피브레이트, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트와 같은 피브레이트계 약제, 콜레스티미드, 콜레스티라민과 같은 음이온교환 수지, 니코몰, 니세리트롤과 같은 니코틴산 제제를 들 수 있다. 이들을 배합한 형태로 사용함으로써 본 발명의 효과를 한층 높일 수 있다. 특히, 대사 증후군, 특히 지질대사 이상에 관련하는 대사 증후군에 효과적이다. 배합은 1개의 의약 조성물 중에 양자를 함께 함유하는 형태라도, 각각의 성분을 함유하는 2개의 의약 조성물을 동시에 또는 다소의 간격을 두어 투여하는 형태의 어떤 것이라도 양호하다.

의약 조성물 중의 ACL의 발현을 억제하는 화합물 및 혈당 강하제 및/또는 고지혈증 치료약의 양은 임의로 할 수 있지만, ACL의 발현을 억제하는 화합물의 함유량을 0.1 내지 99중량%로 하는 것이 양호하며 혈당 강하제 및/또는 고지혈증 치료약의 양을 1 내지 99.9중량%로 하는 것이 양호하다.

또한, 본 발명의 의약 조성물에는 상기 성분에 추가하여, 약제학적으로 허용할 수 있는 각종 제제용 물질(보조제로서)을 포함할 수 있다(이하, 「제제학상 허용되는 담체」라고도 칭한다.). 제제용 물질은 제제의 제형에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 예를 들면, 부형(賦形)제, 희석제, 첨가제, 붕괴제, 결합제, 피복제, 윤활제, 활주제, 활택제, 풍미제, 감미제, 가용화제 등을 들 수 있다. 또한, 제제용 물질을 구체적으로 예시하면 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 우유 단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물유, 폴리에틸렌글리콜 및 용제, 예를 들면, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤을 들 수 있다.

본 발명의 의약 조성물은 대사 증후군의 예방, 개선, 치료 등에 효과적이다. 대사 증후군의 종류에는 특별한 제한은 없지만, 특히 비만, 지방간, NASH 등에 널리 적용할 수 있다. 또한, 간 질환의 치료 등에 사용하는 경우에도 각종 간 장애에 널리 사용할 수 있다.

본 발명의 의약제제의 형태는 예를 들면, 경구투여, 복강내 투여, 경피적 투여, 흡입투여 등의 각종 투여형태로 조제할 수 있다. 구체적으로는 적당한 고형 또는 액상의 제제 형태, 예를 들면, 과립, 산제, 피복 정제, 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 쥬스, 현탁액, 유탁액, 적하제, 주사용 용액, 활성물질의 방출을 연장하는 제제 등을 들 수 있다.

본 발명의 약제에 사용하는 ACL의 발현을 억제하는 화합물(유효성분)의 투여량에 관해서는 ACL의 발현을 억제하는 화합물의 종류, 합병증의 종류, 합병증이나 신경장애의 증상의 정도, 제제의 형태, 부작용의 유무나 그 정도 등에 따라서 적당히 선택된다. 예를 들면, 나테글리니드를 유효성분으로 하는 제제의 경우에는 경구투여로 환자 1일당, 나테글리니드의 정미 중량으로 나타내어 바람직하게는 10mg 내지 10g 정도, 보다 바람직하게는 30mg 내지 1g 정도, 더욱 바람직하게는 90 내지 270mg 정도 투여할 수 있다. 또한, 중독인 경우에는 보다 증량할 수 있다. 투여의 횟수, 시기에 관해서는 수일에 1회라도, 또한 1일 1회라도 가능하지만, 통상적으로는 1일당 수회, 예를 들면, 2 내지 4회로 나누어, 바람직하게는 식전에 투여된다. 또한, 정맥투여 등의 비경구 투여의 경우에는 경구투여와 비교하여 1/10 내지 1/20 정도의 투여량이라도 양호하다.

또한, 혈당 강하제 및 고지혈증 치료약의 하나 이상을 혼합 또는 조합하여 사용하는 경우, 이들 약제의 투여 또는 사용량에 관해서는 당해 혈당 강하제, 또는 고지혈증 치료약으로서, 또는 그 효과를 갖는 약제로서 이미 개발되어 있거나 개발 도상 등의 기타 공지되어 있는 개개의 약제의 유효량으로서 적절한 사용량이나 투여량을 채용할 수 있다.

다음에 실시예에 근거하여 본 발명을 상세하게 설명한다.

실시예 1

나테글리니드가 간 ACL의 발현에 미치는 영향을 DNA 칩을 사용하여 해석한다.

실험 1에서는 밤새 절식한 정상 위스터 래트에 메틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스에 현탁한 나테글리니드 50mg/kg을 경구투여하여, 투여 1시간 후에 간을 채취한 후, 동결분쇄하여, RNeasy 키트(키아겐사)를 사용하여 전체 RNA를 분리한다. 정해진 방법에 따라 비오틴화 cRNA 프로브를 작성하여, 래트 게놈 U34 어레이(아피메트릭스사)에 하이브리드화시키고, 래트 ACL 유전자(GenBank ID: J05210)에 하이브리드화한 cRNA 양을 마이크로어레이 슈트(Microarray Suite) 5.0 소프트웨어(아피메트릭스사)로 해석한다.

실험 2에서는 동일하게 밤새 절식한 위스터 래트 및 GK 래트에 1g/kg의 포도당, 50mg/kg의 나테글리니드 또는 포도당과 나테글리니드의 양자를 경구투여하여, 투여 1시간 후에 간을 채취하며, 실험 1과 동일하게 ACL의 발현을 DNA 칩으로 해석한다.

실험 1
군 래트	글루코스	나테글리니드	측정 1	측정 2
1 위스터	-	-	96.2	459.3
2 위스터	-	+	144.4	543.6
실험 2
1 위스터	-	-	79.2	257.3
2 위스터	+	-	63.5	282
3 GK	-	-	139.6	452.5
4 GK 래트	+	-	139.6	416.7
5 GK 래트	+	+	66.4	189.9

정상 위스터 래트에 비하여 GK 래트에서는 간 ACL의 발현이 항상성으로 항진하고 있는 것을 알았다(실험 2, 1vs3).

정상 래트로의 글루코스 부하는 식후 혈당 상승으로 정상인 문맥 인슐린 분비를 야기하고 있다고 생각되지만, 정상 래트에서는 고 글루코스와 고 인슐린에 노출되어도 투여후 1시간에서 간 ACL 유전자 발현이 억제되는 것은 없다(실험 2, 1vs2). 또한 GK 래트에서도 글루코스 부하로 간 ACL의 발현에 유의적인 변동은 확인되지 않는다(실험 2, 3vs4). 또한 정상 위스터 래트에 나테글리니드를 투여해도 간 ACLmRNA 수준에는 유의적인 억제는 확인되지 않는다(실험 1).

이에 대해 GK 래트로의 나테글리니드 투여(실험 2, 3, 4vs5)에서는 놀랍게도, 항진하고 있는 ACL의 발현이 유의적으로 억제되어, 정상 수준으로 회복된다. 또한 나테글리니드 투여에 의해 GK 래트 문맥내 인슐린 수준의 일과성 상승이 확인된다.

이상, 나테글리니드의 투여에 의해 GK 래트에서 항진하고 있는 간 ACL의 발현 수준이 현저하게 개선되어 있는 것이 확인된다.

실시예 2

2형 당뇨병 환자에게 나테글리니드를 12주간, 통상적으로 1일 90mg을 1일 3회 매식(每食) 직전에 경구투여하여, 0주째, 12주째에 간기능치의 지표로서 혈중 GOT, GPT 농도를 측정한다.

해석 1에서는 지방간을 갖는 2형 당뇨병 환자 53예에 대해 나테글리니드를 12주간 경구투여한 결과를 해석한다. 결과를 표 2에 기재한다.

	0주째	12주째	△(0주째 내지 12주째	p
GOT(IU/L)	58.4±34.4	33.8±22.9	24.7±12.4	<0.05
GPT(IU/L)	77.2±55.9	44.0±29.7	33.2±31.0	<0.05

나테글리니드 투여 전후의 비교에서 GOT, GPT 모두 통계학적으로 유의적인 저하가 확인된다.

또한 지방간을 갖고 있으며 특히 NASH 모양의 간 장애(GPT> GOT, GOT, GPT≥ 51IU/L)가 확인된 5예를 인출해 보아도, GOT치는 138.6±56.0에서 83.6±41.5로, GPT치는 242.6±112.8에서 57.8±59.2로 각각 감소하고 있다.

해석 2에서는 간 장애(투여전 GOT, GPT≥ 51IU/L)를 갖는 2형 당뇨병 환자 16예에 대해 나테글리니드를 12주간 경구투여한 결과를 해석한다. 결과를 표 3에 기재한다.

	0주째	12주째	△(0주째 내지 12주째	p
GOT(IU/L)	133.3±51.3	85.4±40.9	47.8±37.9	<0.05
GPT(IU/L)	217.3±94.1	80.2±53.4	137.0±43.4	<0.05

이상, 나테글리니드 투여에 의해 지방간, NASH 및 간 장애를 갖는 환자의 간기능이 개선되는 것이 시사된다.

따라서 나테글리니드는 대사 증후군, 특히 지질대사 이상에 따른 간 장애의 예방, 개선, 치료용의 약제로서 기대할 수 있다.

본 발명에 따르면, 대사 증후군, 지방간, NASH, 간 장애의 예방, 개선, 치료 등에 유용한 약제, 이의 사용방법(이들의 치료 등을 위한 투여방법 등)이나 이를 위한 ACL의 발현을 억제하는 화합물의 당해 약제 제조에서의 사용 등을 제공할 수 있다. 특히, ACL의 발현을 억제하는 화합물로서는 나테글리니드가 기대된다.

Claims

ATP 시트르산 리아제의 발현을 억제하는 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 ATP 시트르산 리아제의 발현 억제용 의약 조성물.
제1항에 있어서, ATP 시트르산 리아제의 발현을 억제하는 화합물이 인슐린 분비촉진제인 의약 조성물.
제1항에 있어서, ATP 시트르산 리아제의 발현을 억제하는 화합물이 속효형 인슐린 분비촉진제인 의약 조성물.
제3항에 있어서, 속효형 인슐린 분비촉진제가 메글리티니드류인 의약 조성물.
제3항에 있어서, 속효형 인슐린 분비촉진제가 나테글리니드인 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 당뇨병으로 항진하고 있는 간 ATP 시트르산 리아제의 발현을 생체내 투여로 억제하기 위한 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 것을특징으로 하는 대사 증후군의 예방, 개선 및 치료용 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 지방간의 예방, 개선 및 치료용 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 NASH의 예방, 개선 및 치료용 의약 조성물.
제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 간 장애의 예방, 개선 및 치료용 의약 조성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 추가로 혈당 강하제 및 고지혈증 치료약 하나 이상을 함유하는 의약 조성물.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물과 혈당 강하제 및 고지혈증 치료약 하나 이상을 배합하여 이루어진 의약 조성물.
대사 증후군의 예방, 개선 및/또는 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제13항에 있어서, 혈당 강하제 및 고지혈증 치료약 하나 이상과 배합하여 이루어진 용도.
지방간의 예방, 개선 및/또는 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제15항에 있어서, 혈당 강하제 및 고지혈증 치료약 하나 이상과 배합하여 이루어진 용도.
비알콜성 지방성 간염(NASH)의 예방, 개선 및/또는 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제17항에 있어서, 혈당 강하제 및 고지혈증 치료약의 하나 이상과 배합하여 이루어진 용도.
간 장애의 예방, 개선 및/또는 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제19항에 있어서, 혈당 강하제 및 고지혈증 치료약 하나 이상과 배합하여 이루어진 용도.