WO2003099332A1 - Composition medicinale pour inhiber l'expression d'atp-citrate lyase et son utilisation - Google Patents

Composition medicinale pour inhiber l'expression d'atp-citrate lyase et son utilisation Download PDF

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Yoshiro Kitahara
Tomohisa Okutsu
Akira Mitsui
Akira Okano
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for suppressing the expression of ATP lysine, more specifically a pharmaceutical composition for suppressing the expression of ATP lyase containing nateglide, and furthermore to a metabolic syndrome, fatty liver, NA
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention, SH, and / or treatment of SH, liver damage.
  • sugitins Activates sugitins, inhibitors of HMG CoA, an enzyme involved in cholesterol synthesis, fibrates that activates the transcription factor PPAR, and PPARa as drugs to improve lipid metabolism disorders.
  • Greening dizones are known.
  • Each of these drugs has been reported to improve hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and hyperglycemia with insulin resistance, but does not improve overall lipid metabolism disorders associated with metabolic syndrome .
  • Some reports suggest that some of the above drugs or metformin, a hypoglycemic agent, are also effective against NASH (Hepatology, 33: 1338 (2001)), but these effects are satisfactory. Not a thing.
  • ATP citrate lyase (hereinafter referred to as “ACL”) is located at the uppermost stream of the lipogenesis system, and produces acetyl C0A, which is a material for lipid synthesis in cells, from quenic acid, a glycolytic intermediate.
  • ACL ATP citrate lyase
  • ACL is physiologically upregulated when high carbohydrates are ingested after fasting, but is constantly upregulated in animals with metabolic syndrome (J. Biol. Chem., 274: 30028 ( 1999), J. Biol. Chem., 274: 35832 (1999), J. Biol. Chem., 276: 38337 (2001)).
  • metabolic syndrome J. Biol. Chem., 274: 30028 ( 1999), J. Biol. Chem., 274: 35832 (1999), J. Biol. Chem., 276: 38337 (2001)
  • liver diseases such as obesity, fatty liver, and NASH.
  • Nateglidide is a compound that acts on Teng 3 cells to promptly stimulate insulin secretion (Br. J. Pharmacol., 120: 137 (1997)), and is a hypoglycemic agent alone (Japanese Patent Publication No. 4-15221). Its use as a drug for diabetic complications and neuropathy (W00168136) has been reported.
  • nateglinide and other drugs may cause metabolic disorders, particularly diseases and symptoms related to diabetes, such as the following, such as hyperglycemia, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, insulin resistance, and glucose.
  • Metabolic disorders obesity, diabetic retinopathy, macular degeneration, cataract, diabetic nephropathy, glomerulosclerosis, diabetic anemia, erection Insufficiency, premenstrual syndrome, vascular restenosis, ulcerative colitis, coronary heart disease, hypertension, angina, myocardial infarction, seizures, skin and connective tissue disorders, foot ulcers, metabolic acidosis, arthritis, osteoporosis, glucose tolerance It has been described that it can be used for prevention, progress prevention and treatment of dysfunction (W001 / 21159, W001 / 26639). However, no effects of nateglinide on ACL expression have been reported. Insulin has also been reported to increase ACL expression (Yonsei. Med. J., 35:25 (1994)), and nateglinide inhibits metabolic syndrome-specific ACL expression and metabolic syndrome, especially There have been no reports to date that it is useful for liver diseases associated with lipid metabolism disorders.
  • liver deviating enzyme in combination with thiazolidinedione (troglitazone) has also been reported (Am J Health- Syst Pharm, 58 1200 (2001), Diabetes Care 25; 1529 (2002)). It is allegedly due to evening zon treatment . That is, there is no description suggesting that an insulin secretagogue, for example, nateglinide, improves liver disease or liver function (liver deviating enzyme such as G0T, GPT). Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for suppressing the expression of ACL.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for preventing, improving and treating metabolic syndrome.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for preventing, improving and treating fatty liver.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for preventing, improving and treating NASH.
  • Another object of the present invention is to provide a composition for preventing, improving and treating liver damage.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, in Goto-Kakizaki rats (hereinafter referred to as “GK rats”) exhibiting hyperglycemia due to insufficient insulin secretion of glucose. Increased expression of hepatic ACL specific to metabolic syndrome is observed at the gene level, and surprisingly, administration of insulin secretagogues, especially fast-acting insulin secretagogues such as meglitinides such as nateglidide The present inventors have found that the expression of hepatic ACL in GK rats, which is enhanced by the above, is suppressed, and completed the present invention.
  • diabetes is considered to be a phenotype of metabolic syndrome, but nateglinide is administered to diabetic patients with fatty liver or mild hepatic impairment for 3 months. It was confirmed that GOT and GPT, which are indicators of hepatic impairment, improved in these patients.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting the expression of ACL, which comprises a compound that suppresses the expression of ACL.
  • the present invention also provides a composition for preventing, ameliorating, and treating metabolic syndrome, comprising the compound that suppresses the expression of ACL.
  • the present invention also provides a composition for preventing, improving and treating fatty liver, comprising the compound that suppresses the expression of ACL.
  • the present invention also provides a composition for preventing, ameliorating, and treating NASH, comprising the compound that suppresses the expression of ACL.
  • the present invention also provides a composition for preventing, ameliorating, and treating hepatic injury, comprising the compound that suppresses the expression of ACL.
  • the present invention also provides the use of the above compound for producing a composition for preventing, ameliorating and / or treating metabolic syndrome, fatty liver, NASH, and liver damage.
  • any compound having such an effect can be used without particular limitation.
  • R1 is R 2 is a hydrogen atom, a lower alkyl group such as a methyl group or an ethyl group
  • R 3 is a hydrogen atom, a carboxyl group, a 1-biperidyl group
  • A is an NH or CH 2 group
  • n is Represents 0 or 1.
  • D-phenylalanine derivatives such as (-)-N- (trans-14-isopropylcyclohexanecarbonyl) -D-phenylalanine (referred to as "nateglinide”) represented by the following formula, mitiglinide And benzoic acid derivatives such as repaglidide, and more preferably nateglinide.
  • hypoglycemic agents include, for example, insulin, lip mouth, insulin derivatives such as glargine, tolpumid, sulphonylurea such as gliclazide, glibenclamide, and glimepiride, acarbose, voglibose, and miglitol.
  • Supplements such as darcosidase inhibitors, metformin, biguanides such as phenformin, piog Thiazolidines such as Ritazone, Mouth Diglyuzone, Troglitazone or non-thiazolidine skeleton PPA Rragonists such as GI-262570, JTT-501, YM-440, NN-622, and KRP-297 Resistance improvers, adrenergic-3 receptor agonists such as AJ-9677, insulin-like agonists such as CLX-0901, GLP-1 agonists such as GLP-1, Exendin-4, ⁇ -2211, DPP- Examples include DPPIV inhibitors such as 728A, SGLT inhibitors such as T-1095, and ACC inhibitors.
  • HMG such as Pravas Yutin, Simbas Yutin, Full Bath Yutin, Seribas Yutin, Atrebas Yutin, and Yuba Yusin.
  • -C0A reductase inhibitors and fibrates such as synfibrate, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, fenofibrate, anion-exchange resins such as cholestimide and cholestyramine, nicomol And nicotinic acid preparations such as niceritrol.
  • the combination may be in the form of containing both together in one pharmaceutical composition, or in the form of administering two pharmaceutical compositions containing the respective components simultaneously or at some interval.
  • the amount of the compound that suppresses the expression of ACL in the pharmaceutical composition, and the amount of the hypoglycemic agent and / or the therapeutic agent for hyperlipidemia can be arbitrarily determined.
  • the amount of the hypoglycemic agent and / or the drug for treating hyperlipidemia is preferably 1 to 99% by weight. It is good to be 99.9% by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can also contain, in addition to the above components, various pharmacologically acceptable substances for formulation (as adjuvants) (hereinafter referred to as “pharmaceutically acceptable carriers”).
  • pharmaceutically acceptable carriers include, for example, excipients, diluents, additives, disintegrants, binders, coatings, lubrication. Agents, glidants, lubricants, flavoring agents, sweetening agents, solubilizing agents and the like.
  • substances for preparation include magnesium carbonate, titanium dioxide, lactose, mannitol and other saccharides, talc, milk protein, gelatin, starch, cellulose and derivatives thereof, animal and vegetable oils, polyethylene.
  • Glycols and solvents such as sterile water and mono- or polyhydric alcohols such as glycerol.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is effective for prevention, amelioration, treatment, and the like of metabolic syndrome.
  • the type of metabolic syndrome is not particularly limited, but can be widely applied to obesity, fatty liver, NASH and the like. Also, it can be widely used for various liver disorders when used for treatment of liver diseases.
  • the form of the pharmaceutical preparation of the present invention can be prepared into various administration forms such as oral administration, intraperitoneal administration, transdermal administration, and inhalation administration.
  • appropriate solid or liquid preparation forms such as granules, powders, coated tablets, tablets, (micro) capsules, suppositories, syrups, juices, suspensions, emulsions, drops, solutions for injections Preparations that prolong the release of the active substance can be mentioned.
  • the dosage of the compound (active ingredient) that suppresses the expression of ACL used in the drug of the present invention depends on the type of compound that suppresses the expression of ACL, the type of complication, the degree of complications and the symptoms of neuropathy, The appropriate choice is made according to the form of the preparation, the presence or absence of side effects, and the degree thereof.
  • a preparation containing nateglinide as an active ingredient it is preferably about 10 mg to 10 g, more preferably about 3 Omg to lg, expressed as the net weight of nateglinide per patient per day by oral administration.
  • Preferably, about 90 to 27 Omg can be administered. In severe cases, the dose can be further increased.
  • the number and timing of administration can be once every few days or once a day, but usually it is administered several times a day, for example, divided into 2 to 4 times, preferably before meals o
  • parenteral administration such as intravenous administration, is 1/1/10 to 1/2 A dose of about 0 may be used.
  • a hypoglycemic agent and a therapeutic agent for hyperlipidemia are used as a mixture or in combination, the administration or the amount of these agents is determined according to the hypoglycemic agent or the therapeutic agent for hyperlipidemia.
  • a suitable use amount or dosage can be adopted as an effective amount of an individual drug which has already been developed as a drug or a drug having the effect thereof, or which is known in the developing or otherwise.
  • nateglinide was analyzed using a DNA chip.
  • normal wistar rats fasted overnight were orally administered 50 mg / kg of nateglinide suspended in methylcellulose or methylcellulose for 1 hour. Later, the liver was collected and freeze-crushed, and total RNA was isolated using an RNeasy kit (Qiagen).
  • a biotinylated cMA probe was prepared according to the standard method, hybridized to the rat genome U34 array (Affimetrix), and the amount of cRNA hybridized to the rat ACL gene (GenBank ID: J05210) was analyzed using Microarray Suite 5.0 software (Affimetrics). Was analyzed.
  • Glucose load on normal rats is thought to cause postprandial elevation of blood glucose and normal portal insulin secretion, but in normal rats one hour after administration even after exposure to high glucose and high insulin.
  • ACL gene expression was not suppressed (Experiment 2, lvs2).
  • GK rats also showed no significant change in hepatic ACL expression with glucose load (Experiments 2, 3 vs. 4).
  • administration of nateglinide to normal Wistar rats did not show any significant suppression of hepatic AC LmRNA repertoire (Experiment 1).
  • nateglinide In contrast, administration of nateglinide to GK rats (Experiments 2, 3, 4 vs. 5) surprisingly significantly suppressed the increased expression of ACL and restored it to normal levels. Nateglinide administration resulted in a transient increase in insulin levels in the portal vein of GK rats. As described above, it was confirmed that the administration level of hepatic ACL, which is enhanced in GK rats, was significantly improved by administration of nateglide.
  • nateglinide is orally administered at a dose of 90 mg three times a day immediately before meals for 12 weeks, immediately before meals, and blood G0T and GPT levels are measured at weeks 0 and 12 as liver function indicators. did.
  • GOT values of 138.6 ⁇ 56.0 were found to be 83.6 ⁇ 56.0 even if 5 patients with fatty liver and NASH-like liver damage (GPT> G0T, G0T, GPT ⁇ 51 IU / L) were identified. To 41.5, the GPT value was 242.6 ⁇ 112.8, which was reduced to 57.8 ⁇ 59.2, respectively.
  • nateglinide administration improves liver function in patients with fatty liver, NASH, and hepatic impairment.
  • nateglinide can be expected as a drug for the prevention, amelioration, and treatment of metabolic syndrome, especially liver damage due to abnormal lipid metabolism.
  • nateglinide is expected as a compound that suppresses the expression of ACL.

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Description

A T Pクェン酸リァ一ゼの発現抑制用医薬組成物及びその使用 発明の背景
本発明は A T Pクェン酸リァーゼの発現を抑制するための医薬組成物、 詳しく はナテグリ二ドを含有する A T Pクェン酸リァーゼの発現を抑制するための医薬 組成物、 更には代謝症候群、 脂肪肝、 NA S H, 肝障害の予防、 3女善及び/又は 治療用医薬組成物に関するものである。
近年、 食生活の西洋化に伴い、 インスリン抵抗性が高く、 肥満、 高血圧、 高脂 血症、 高血糖などの症状を呈する代謝症候群あるいはシンドローム X、 インスリ ン抵抗性症候群、 マルチプルリスクファクタ一症候群などと呼ばれる患者が増加 している。 中でも肥満及び脂肪肝のような脂質代謝異常に関連する症状を有する 患者は非アルコール性脂肪性肝炎 (NA S H) などの重篤な肝障害に至るリスク が高く、 これら肝疾患の予防、 改善、 治療法の開発が重要な課題となっている （ Gastroenterology, 121: 710 (2001)) 。
脂質代謝異常を改善する薬剤としてこれまでにコレステロール合成に関わる酵 素である HMG C o Aの阻害剤であるス夕チン類や、 転写因子 P P A Rひを活性 化するフイブラート類、 P P ARァを活性化するグリ夕ゾン類が知られている。 これらの薬剤はそれぞれ高コレステロ一ル血症、 高トリグリセリド血症、 インス リン抵抗性を伴う高血糖を改善することが報告されているが、 代謝症候群に伴う 脂質代謝異常全般を改善するものではない。 また N A S Hに対しても上記の薬剤 の一部、 あるいは血糖降下剤であるメトホルミンが有効であることを示唆する報 告があるが （Hepatology, 33: 1338 (2001)) 、 これらの効果も満足なものでは ない。 ところで A T Pクェン酸リアーゼ （以下、 「A C L」 と称する） は脂肪合成系 の最上流に位置し、 細胞内において脂質合成の材料となるァセチル C 0 Aを解糖 系中間体であるクェン酸から生成させる酵素である。 この酵素の阻害剤として微 生物由来の化合物 (J.Antibiot. , 50: 729 ( 1997), 特開 JP2001- 261682) ゃクェ ン酸アナログ (Eur.J.Biochem.， 202 : 889 (1991 ), J.Med. Chem. , 35: 4875 (199 2) , J.Med.Chem. , 38: 537(1995 ) )が報告され、 そのうち（3R, 5S) - omega-substi tuted-3-carboxy-3,5-dihydroxyalkanoic acidsの gamma- lactoneプロドラヅグ (J .Med.Chem. , 41 : 3582 (1998) )では肝細胞株 HepG2からのコレステロール及び脂 肪酸合成を抑制すること、 生体内投与によりラットあるいはィヌの血中コレステ ロール及びトリグリセリドレペルを下げることも示され、 これを含有する高脂血 症治療剤及びこれを利用した髙脂血症の治療方法が出願されている （W093/22304 ) 。 しかしながら生体内投与で A C Lの発現レベルそのものを抑制するような化 合物は知られていない。 また A C Lは絶食後高炭水化物摂取時に生理的に発現が 亢進するが、 代謝症候群の動物では恒常的に発現が亢進していることが知られて いる（J. Biol. Chem.， 274: 30028 (1999)， J. Biol . Chem. , 274: 35832 (1999 ), J. Biol. Chem. , 276 : 38337 ( 2001 ) )。 しかし A C L発現亢進を抑制する化 合物を見出しこれを代謝症候群、 特に肥満や脂肪肝、 N.A S Hといった肝疾患の 予防、 改善、 治療に使用することもこれまで報告されていない。
一方ナテグリ二ドは滕 3細胞に作用して速やかにィンスリン分泌を促す化合物 であり （Br.J.Pharmacol.，120: 137 (1997)) 、 単独で血糖降下剤 （特許公告平 4 -15221) 、 糖尿病性合併症及び神経障害用薬剤 （W00168136) としての用途が報 告されている。 またナテグリニドと他の薬剤を組み合わせることで代謝異常、 特 に糖尿病に関連した以下に例示されるような諸疾患及び症状、 例えば高血糖、 高 ィンスリン血症、 高脂血症、 ィンスリン抵抗性、 糖代謝異常、 肥満、 糖尿病性網 膜症、 黄斑変性、 白内障、 糖尿病性腎症、 糸球体硬化症、 糖尿病性神絰症、 勃起 不全、 月経前症候群、 血管再狭窄、 潰瘍性大腸炎、 冠動脈心疾患、 高血圧、 狭心 症、 心筋梗塞、 発作、 皮膚及び結合組織障害、 足潰瘍、 代謝性ァシドーシス、 関 節炎、 骨粗鬆症、 耐糖能不全の予防、 進展防止、 治療に用いうることも記載され ている （W001/21159， W001/26639) 。 しかしながらナテグリニドが A C L発現に 及ぼす ¾ /果は報告されていない。 またィンスリンは逆に A C L発現を亢進すると いう報告もあり （Yonsei. Med. J. , 35: 25 ( 1994) ) 、 ナテグリニドが代謝症 候群特異的な A C L発現を抑制すること及び代謝症候群、特に脂質代謝異常に関 連した肝疾患に有用であることを類推させる報告はこれまでまったくない。
一方、 インスリン分泌促進剤についての臨床結果は多数報告されているが、 肝 疾患、 肝機能に対する影響については知られていない。 速効型インスリン分泌促 進剤ナテグリニドの例で見ると、 例えば 30曰投与で肝機能に変化はないとの報告 がある （Drugs R&D; 2(2) : 123 ( 1999) ) 。 しかし肝疾患を有する患者に投与し た場合の記載ではない。 薬物動態的な研究では肝硬変患者に投与し薬剤のファ一 マコカイネテイクスに変化がなかったとの報告 (J. Clin. Pharmacol. , 40: 634
(2000)， Drugs, 60(3) :607 (2000) )、 あるいはマイルドな肝不全を有する患者 . において総暴露量が 30%増加したので慢性肝疾患を有する患者には注意して使用 するべきであるとの記載 (Am J Health- Syst Pharm, 58,285 (2001 ) )が見られる
。 しかしこれらも肝疾患に対する薬剤の効果について記載したものではない。 臨 床試験において、 薬剤に関係する可能性のある肝機能試験 (GOT, GPT) の上昇例 が稀に報告されている (Diabetes Care 23; 202 (2000), Diabetes Care 24; 73
(2001) , Ann. Pharmacother. 35: 1426(2001 )) 。 しかしこれらも安全性視点か らの報告で、 肝疾患に対する薬剤の薬効について記載したものではない。 チアゾ リジンジオン （トログリタゾン） との併用での肝逸脱酵素の上昇についても報告 されているが （Am J Health- Syst Pharm, 58 1200 (2001), Diabetes Care 25; 1529 (2002))、 この上昇はトログリ夕ゾン治療によるものであるとされている 。 すなわちこれまでインスリン分泌促進剤、 例えばナテグリニドが肝疾患、 ある いは肝機能（G0T、 GPTのような肝逸脱酵素） を改善することを示唆する記載は一 切されていない。 発明の開示
本発明は、 A C Lの発現抑制用医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は、 又、 代謝症候群の予防、 改善及び治療用組成物を提供することを目 的とする。
本発明は、 又、 脂肪肝の予防、 改善及び治療用組成物を提供することを目的と する。
本発明は、 又、 NA S Hの予防、 改善及び治療用組成物を提供することを目的 とする。
本発明は、 又、 肝障害の予防、 3夂善及び治療用組成物を提供することを目的と する。
上記のように、 代謝症候群、 特に脂質代謝異常を伴う肝疾患の予防、 改善、 治 療するのに有効な、 新しい作用機作の薬剤の開発が求められている。
本発明者等は上記課題解決に向けて鋭意研究を重ねた結果、 グルコースに対す るインスリン分泌不全で高血糖を呈する Goto- Kakizakiラヅ ト （以下、 「 G Kラ · ット」 と称する） において代謝症候群特有の肝 A C Lの発現亢進が遺伝子レベル で認められること、 そして驚くべきことにインスリン分泌促進剤、 特にナテグリ 二ドのようなメグリチ二ド類といった速効型ィンスリン分泌促進剤を投与するこ とで亢進している G Kラットの肝 A C L発現が抑制されることを見出し、 本発明 を完成するに到った。
さらに、 糖尿病は代謝症候群の一つのフエノタイプと考えられるが、 脂肪肝を 有する、 あるいは軽度の肝障害を有する糖尿病患者にナテグリニドを 3力月間投 与することにより、 これらの患者で肝障害の指標である GOT、 GPTが改善す ることを確認した。
すなわち、 本発明は、 ACLの発現を抑制する化合物を含有することを特徴と する A C Lの発現抑制用医薬組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記 AC Lの発現を抑制する化合物を含有する代謝症候群の予 防、 改善及び治療用組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記 AC Lの発現を抑制する化合物を含有する脂肪肝の予防、 己夂善及び治療用組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記 ACLの発現を抑制する化合物を含有する NASHの予防 、 改善及び治療用組成物を提供する。
本発明は、 又、 上記 AC Lの発現を抑制する化合物を含有する肝障害の予防、 改善及び治療用組成物を提供する。
本発明は、 又、 代謝症候群、 脂肪肝、 NASH、 肝障害の予防、 改善及び/又 は治療用組成物を製造するための上記化合物の使用を提供する。 発明を実施するための最良の形態
本発明で用いる AC Lの発現を抑制する化合物としては、 このような効果を有 するものであれば特に制限無く使用できる。 中でも下記一般式 （I) で示される メグリチニド類 （ホルモンアンドメ夕ボリックリサーチ誌、 27卷、 263— 2 66頁 （1995年） ) に含まれる化合物が好ましい。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1は、
Figure imgf000007_0001
で表される基、 R 2は、 水素原子、 メチル基、 ェチル基などの低級アルキル基、 R 3は、 水素原子、 カルボキシル基、 1—ビペリヂル基、 Aは、 N H又は C H 2 基、 nは 0又は 1を表す。 ）
より好ましくは下記式で示される （―） 一 N— (トランス一 4一イソプロピル シクロへキサンカルボニル） —D—フエ二ルァラニン （ 「ナテグリニド」 と称す る。 ） 等の D—フエ二ルァラニン誘導体、 ミチグリニド等のベンジルコハク酸誘 導体及びレパグリ二ド等の安息香酸誘導体であり、 更に好ましくはナテグリ二ド を挙げることができる。
Figure imgf000008_0001
メグリチニド
Figure imgf000008_0002
ナテグリニド
Figure imgf000008_0003
本発明では、 上記ィ匕合物を単独で、 又は血糖降下剤及び高脂血症治療薬の少な くとも 1種と組み合わせた形態で使用することができる。 ここで、 血糖降下剤と しては、 例えば、 インスリンやリスプ口、 glargineのようなインスリン誘導体、 トルプ夕ミド、 グリクラジド、 グリベンクラミド、 グリメピリドのようなスルホ ニルゥレア剤、 ァカルボ一ス、 ボグリボース、 ミグリ トールのようなひダルコシ ダーゼ阻害剤、 メトホルミン、 フェンホルミンのようなビグアナイ ド剤、 ピオグ リタゾン、 口ジグリ夕ゾン、 トログリタゾンのようなチアゾリジン類あるいは GI - 262570、 JTT- 501、 YM- 440、 NN- 622、 KRP-297のような非チアゾリジン骨格の PPA Rrァゴニスト、 アン夕ゴニストを含むィンスリン抵抗性改善剤、 AJ- 9677のよう なアドレナリン ? 3受容体ァゴニスト、 CLX-0901のようなィンスリン様作動薬、 GLP- 1、 Exendin- 4、 丽 -2211のような GLP- 1ァゴニスト、 DPP- 728Aのような DPPIV 阻害剤、 T- 1095のような SGLT阻害剤あるいは ACC阻害剤等があげられる。
又、 血中脂質を低下させるような高脂血症治療薬としては、 例えば、 プラバス 夕チン、 シンバス夕チン、 フルバス夕チン、 セリバス夕チン、 アトルバス夕チン 、 ィ夕バス夕チンのような HMG-C 0 A還元酵素阻害剤やシンフィブラ一ト、 クロフイブラート、 クリノフィブラ一ト、 ベザフイブラート、 フエノフイブラー トのようなフィブラ一ト系薬剤、 コレスチミ ド、 コレスチラミンのような陰ィォ ン交換樹脂、 ニコモール、 ニセリトロールのようなニコチン酸製剤があげられる 。 これらを組み合わせた形態で使用することにより、 本発明の効果を一層高める ことができる。 特に、 代謝症候群、 特に脂質代謝異常に関連する代謝症候群に有 効である。 組み合わせは、 1つの医薬組成物中に両者を共に含有する形態でも、 それぞれの成分を含有する 2つの医薬組成物を同時に又は多少の間隔をおいて投 与する形態のいずれでもよい。
医薬組成物中の A C Lの発現を抑制する化合物、 及び血糖降下剤及び/又は高 脂血症治療薬の量は任意とすることができるが、 A C Lの発現を抑制する化合物 の含有量を 0 . 1〜 9 9重量％とするのがよく、 血糖降下剤及び/又は高脂血症治 療薬の量を：！〜 9 9 . 9重量％とするのがよい。
さらに、 本発明の医薬組成物には、 上記成分に加えて、 薬理学的に許容し得る 各種の製剤用物質 （補助剤として） を含むこともできる （以下、 「製剤学上許容 される担体） とも称する。 ） 。 製剤用物質は製剤の剤型により適宜選択すること ができるが、 例えば、 賦形剤、 希釈剤、 添加剤、 崩壊剤、 結合剤、 被覆剤、 潤滑 剤、 滑走剤、 滑沢剤、 風味剤、 甘味剤、 可溶化剤等を挙げることができる。 更に 、 製剤用物質を具体的に例示すると、 炭酸マグネシウム、 二酸化チタン、 ラクト ース、 マンニトール及びその他の糖類、 タルク、 牛乳蛋白、 ゼラチン、 澱粉、 セ ルロ一ス及びその誘導体、 動物及び植物油、 ポリエチレングリコール、 及び溶剤 、 例えば滅菌水及び一価又は多価アルコール、 例えばグリセロールを挙げること ができる。
本発明の医薬組成物は、 代謝症候群の予防、 改善、 治療等に有効である。代謝 症候群のの種類には特に制限は無いが、 特に肥満、 脂肪肝、 NA S H等に広く適 用することができる。 又、 肝疾患の治療等に使用する場合にも各種の肝障害に広 く使用することができる。
本発明の医薬製剤の形態は、 例えば、 経口投与、 腹腔内投与、 絰皮的投与、 吸 入投与等各種の投与形態に調製することができる。 具体的には、 適当な固形又は 液状の製剤形態、 例えば顆粒、 粉剤、 被覆錠剤、 錠剤、 （マイクロ） カプセル、 坐剤、 シロップ、 ジュース、 懸濁液、 乳濁液、 滴下剤、 注射用溶液、 活性物質の 放出を延長する製剤等を挙げることができる。
本発明の薬剤に使用する A C Lの発現を抑制する化合物 (有効成分) の投与量 については、 A C Lの発現を抑制する化合物の種類、 合併症の種類、 合併症や神 経障害の症状の程度、 製剤の形態、 副作用の有無やその程度等に応じて適当に選 択される。例えば、 ナテグリニドを有効成分とする製剤の場合には、 経口投与で 患者 1日当たり、 ナテグリニドの正味重量で表して好ましくは 1 0 mg〜l 0 g 程度、 より好ましくは 3 O mg~ l g程度、 更に好ましくは 9 0〜2 7 O mg程 度投与することができる。 また、 重篤な場合には更に増量することもできる。 投 与の回数、 時期については、 数日に 1回でも、 また 1日 1回でも可能であるが、 通常は 1日当たり数回、 例えば 2〜4回に分けて、 好ましくは食前に投与される o また、 静脈投与等非経口投与の場合には上記経口投与に比べて 1 / 1 0〜 1 / 2 0程度の投与量でもよい。
尚、 血糖降下剤、 及び高脂血症治療薬の少なくとも 1種を混合又は組み合わせ て使用する場合のこれ等薬剤の投与又は使用量については、 当該血糖降下剤、 或 いは高脂血症治療薬として、 或いはその効果を有する薬剤として既に開発され、 又は開発途上等その他で知られる個々の薬剤の有効量として好適な使用量や投与 量を採用することができる。
次に実施例に基づいて本発明を詳細に説明する。
実施例 1
ナテグリ二ドが肝 A C Lの発現に及ぼす影響を D N Aチヅプを用いて解析した 実験 1では一晩絶食した正常ウィスターラヅトにメチルセルロースまたはメチ ルセルロースに懸濁したナテグリニド 50mg/kgを経口投与し、 投与 1時間後に肝 を採取後凍結粉砕し、 RNeasyキット （キアゲン社） を用いて全 RNAを分離した。 定法に従いピオチン化 cMAプローブを作成し、 ラヅトゲノム U34アレイ (ァフィ メトリヅクス社） にハイブリダィズさせ、 ラヅト A C L遺伝子 （GenBank ID： J 05210) にハイブリダィズした cRNA量を Microarray Suite 5.0ソフトウェア （ァ フィメトリヅクス社） で角牟析した。
実験 2では同様に一晩絶食したウイス夕一ラヅト及び G Kラヅトに lg/kのブ ドゥ糖、 50mg/kgのナテグリニド、 またはブドゥ糖とナテグリ二ドの両者を経口 投与し、 投与 1時間後に肝を採取し、 実験 1と同様に A C Lの発現を D NAチヅ プにて解析した。
0 表-
(実験 1)
群 ラット グルコ - -ス ナテグリニド 測定 1 測定 2
1 ウイス夕一 96.2 459.3
2 ウイス夕一 + 144.4 543.6
(実験 2) .
1 ウィスター 79.2 257.3
2 ウィスター + 63.5 282
3 GK 139.6 452.5
4 GKラッ卜 + 139.6 416.7
5 GKラッ ド + + 66.4 189.9 正常ウィスターラヅトに比し GKラヅトでは肝 ACLの発現が恒常的に亢進し ていることがわかる （実験 2、 lvs3) 。
正常ラヅ卜へのグルコース負荷は食後血糖上昇と正常な門脈ィンスリン分泌を 惹起していると考えられるが、 正常ラヅトにおいては高グルコースと高インスリ ンに暴露されても投与後 1時間で肝 A C L遺伝子発現が抑制されることはなかつ た （実験 2、 lvs2) 。 また GKラヅトにおいてもグルコース負荷で肝 ACLの発 現に有意な変動は認められなかった （実験 2、 3vs4) 。 また正常ウィスターラヅ トにナテグリニドを投与しても、 肝 AC LmRN Aレペルには有意な抑制は認め られなかった （実験 1)。
これに対し、 GKラットへのナテグリニド投与 （実験 2、 3,4vs5) では、 驚く べきことに、 亢進していた AC Lの発現が有意に抑制され、 正常レベルに回復し た。 またナテグリニド投与により GKラヅト門脈内インスリンレベルの一過性 上昇が認められた。 以上、 ナテグリ二ドの投与により G Kラヅトで亢進している肝 A C Lの発現レ ベルが著しく改善されていることが確かめられた。
実施例 2
2型糖尿病患者に、 ナテグリニドを 12週間、 通常 1日 90mgを 1日 3回毎食直前に 経口投与し、 0週目、 1 2週目に肝機能値の指標として血中 G0T、 GPT濃度を測定 した。
解析 1では、 脂肪肝を有する 2型糖尿病患者 53例に対し、 ナテグリニドを 12週 間経口投与した結果を解析した。 結果を表- 2に示す。
表- 2
Figure imgf000013_0001
ナテグリニド投与前後の比較で、 G0T、 GPTとも統計学的に有意な低下が認めら れた。
さらに脂肪肝を有していて、 特に NASH様の肝障害 （GPT>G0T、 G0T, GPT≥51 IU/L ) が認められた 5例を取り出してみても、 GOT値は 138.6 ±56.0が 83.6 ±41.5へ 、 GPT値は 242.6 ± 112.8が 57.8± 59.2へそれぞれ減少していた。
解析 2では、 肝障害 （投与前 G0T，GPT≥51IU/L) を有する 2型糖尿病患者 16例 に対し、 ナテグリニドを 12週間経口投与した結果を解析した。 結果を表- 3に示 す。 表 - 3
Figure imgf000014_0001
ナテグリニド投与前後の比較で、 G0T、 GPTとも統計学的に有意な低下が認めら れた。
以上、 ナテグリニド投与により脂肪肝、 NASH, 及び肝障害を有する患者の肝機 能が改善することが示唆された。
よってナテグリニドは代謝症候群、 特に脂質代謝異常による肝障害の予防、 改 善、 治療用の薬剤として期待できる。
本発明によれば、 代謝症候群、 脂肪肝、 NA S H, 肝障害の予防、 改善、 治療 等に有用な薬剤、 その使用方法 （それ等の治療等のための投与方法等） や、 その ための A C Lの発現を抑制する化合物の当該薬剤製造への使用等を提供すること ができる。 特に、 A C Lの発現を抑制する化合物としては、 ナテグリニドが期待 される。

Claims

請求の範囲
1. A T Pクェン酸リァ一ゼの発現を抑制する化合物を含有することを特徴とす る A T Pクェン酸リァ一ゼの発現抑制用医薬組成物。
2. A T Pクェン酸リァ一ゼの発現を抑制する化合物がィンスリン分泌促進剤で ある請求項 1記載の医薬組成物。
3. A T Pクェン酸リァ一ゼの発現を抑制する化合物が速効型ィンスリン分泌促 進剤である請求項 1記載の医薬組成物。
4. 速効型ィンスリン分泌促進剤がメグリチニド類である請求項 3記載の医薬組 成物。
5. 速効型ィンスリン分泌促進剤がナテグリニドである請求項 3記載の医薬組成 物。
6. 糖尿病で亢進している肝 A T Pクェン酸リァーゼの発現を生体内投与で抑制 するための請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の医薬組成物。
7. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物を有効成分とすることを特徴とす る代謝症候群の予防、 改善及び治療用医薬組成物。 · ·
8. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物を有効成分とすることを特徴とす る脂肪肝の予防、 3夂善及び治療用医薬組成物。 '
9. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物を有効成分とすることを特徴とす る NA S Hの予防、 改善及び治療用医薬組成物。
10. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物を有効成分とすることを特徴と する肝障害の予防、 改善及び治療用医薬組成物。
11. さらに血糖降下剤及び高脂血症治療薬の少なくとも 1種を含有する請求項 1〜： L 0のいずれか 1項記載の医薬組成物。
12. 請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物と血糖降下剤及び高脂血症治療 薬の少なくとも 1種とを組み合わせてなる請求項 1〜1 0のいずれか 1項記載の 医薬組成物。
13. 代謝症候群の予防、 改善及び/又は治療用医薬組成物を製造するための請 求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物の使用。
14. 血糖降下剤及び高脂血症治療薬の少なくとも 1種と組み合わせてなる請求 項 1 3記載の使用。
15. 脂肪肝の予防、 改善及び Z又は治療用医薬組成物を製造するための請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物の使用。
16. 血糖降下剤及び高脂血症治療薬の少なくとも 1種と組み合わせてなる請求 項 1 5記載の使用。
17. NA S Hの予防、 3女善及び/又は治療用医薬組成物を製造するための請求 項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物の使用。 '
18. 血糖降下剤及び高脂血症治療薬の少なくとも 1種と組み合わせてなる請求 項 1 7記載の使用。
19. 肝障害の予防、 B女善及び/又は治療用医薬組成物を製造するための請求項 1〜 5のいずれか 1項記載の化合物の使用。
20. 血糖降下剤及び高脂血症治療薬の少なくとも 1種と組み合わせてなる請求 項 1 9記載の使用。
5
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