BRPI0707670A2

BRPI0707670A2 - composiÇço farmacÊutica, e, uso de um composto meglitinida

Info

Publication number: BRPI0707670A2
Application number: BRPI0707670-3A
Authority: BR
Inventors: Takato Ueno; Yasuyo Morita; Michio Sata; Akira Okano
Original assignee: Kurume University E Ajinomoto Co Inc
Priority date: 2006-02-08
Filing date: 2007-02-08
Publication date: 2011-05-10
Also published as: JPWO2007091623A1; WO2007091623A1; JP5063369B2; US20090042988A1; CN101378745A; EP1997485A1; KR20080091824A; EP1997485A4

Abstract

COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO MEGLITINIDA. É divulgada uma composição farmacêutica para a prevenção, a melhoria ou o tratamento de fibrose hepática, degeneração hepatocelular ou cirrose. A composição farmacêutica compreende uma meglitinida tal como a nateglinida.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, Ε, USO DE UM COMPOSTOMEGLITINIDA"

Campo Técnico da Invenção

A presente invenção refere-se a composições farmacêuticaspara prevenir, melhorar ou tratar fibrose hepática, degeneração hepatocelularou cirrose, que contêm fármaco (s) correspondente (s) a um compostomeglitinida. Mais especificamente, a presente invenção refere-se acomposições farmacêuticas para prevenir, melhorar ou tratar fibrose hepática,degeneração hepatocelular ou cirrose, que contêm nateglinida.

Fundamentos da Invenção

Na maioria das doenças hepáticas tais como hepatite viral,hepatite alcoólica e hepatite autoimune, a cirrose que está no estágio final defibrose hepática induz doenças que causam a morte, tais como câncerhepatocelular câncer, varizes do esôfago e gástricas. Portanto, é necessáriourgentemente estabelecer o método para suprimir fibrose hepática inclusivecirrose. Foi relatado que, na hepatite viral, a terapia de remoção do vírus cominterferons e agentes antivirais tem um efeito de melhoria sobre a fibrosehepática. No entanto, a razão da remoção complete do vírus da hepatite C, queé uma das doenças hepáticas representativas, encontra.se em torno de 60 % noJapão embora os mais recentes interferons e agentes antivirais sejam usadosem combinação. Desse modo, há uma necessidade urgente em estabelecer aterapia que previna a progressão da cirrose em tais pacientes que não reagem.

Por enquanto, nestes últimos anos, baseado na prevalência de doençasrelacionadas ao estilo de vida, a esteato-hepatite não alcoólica (NASH) foireconhecida com um problema como a patologia hepática similar à hepatitealcoólica na ausência de ingestão excessiva de álcool e de infecçõesprovocadas pelo vírus da hepatite. Matteoni et al. relataram que durante oestudo de acompanhamento entre diferentes tipos de doença de fígadogorduroso não alcoólico, tais como fígados gordurosos simples; fígadosgordurosos simples com inflamação; fígados gordurosos simples comdegeneração hepatocelular e fígados gordurosos simples com corpo deMallory ou fíbrose 20 % daqueles com degeneração hepatocelular e daquelescom corpo de Malloiy ou fíbrose desenvolveram cirrose (Literatura sem serde Patente 1). Os fígados gordurosos simples com degeneração hepatocelulare os fígados gordurosos simples com corpo de Mallory ou fíbrose sãoclassificados como NASH. Além disso, o acompanhamento a longo termo depacientes diagnosticados como NASH no estágio de cirrose revelou que 20-30% deles desenvolveram câncer de fígado (Literaturas Sem Ser de patente 2 e3). Supõe.se que o número de pacientes com NASH que tenhampossibilidades de desenvolver cirrose ou câncer de fígado é de 5,6 milhõesnos EEUU e 1,5 milhão no Japão baseado na prevalência de dietas no estiloocidental e aumento na obesidade. (Literatura Sem Ser de patente 4) e,portanto, são necessários tratamentos eficazes. Embora o mecanismopatogênico de NASH não tenha sido esclarecido, Day et al. defenderam ateoria dos 2 ataques (Literatura sem ser de Patente 5). Em outras palavras,como o I0 ataque, o fígado gorduroso ocorre devido aos distúrbios dometabolismo da glicose e do metabolismo do lipídeo. Então, como o 2oataque, a inflamação ou similar aumenta o estresse oxidativo e a fíbrosehepática ou a cirrose ocorre por degeneração hepatocelular ou apoptose.

Como se acreditou que o fígado gorduroso reconheceu que o Io ataque éinduzido por doenças relacionadas ao estilo de vida, especialmente pordistúrbios do metabolismo da glicose tais como resistência à insulina, diabetelatente, hiperglicemia pós-prandial e diabetes, supõe-se que possam seraplicados agentes antidiabéticos. Há relatórios sobre a metformina (Literaturasem ser de Patente 6) e glitazonas (Literaturas sem ser de Patente 7 e 8) quediminuem o nível de glicose no sangue por melhoria da resistência à insulina.No entanto, eles não são satisfatórios como agentes terapêuticos para NASHporque o efeito da metformina é limitado e é relatado que as glitazonasaumentam o peso do corpo e afetam a disfunção hepática. Além disso, assulfoniluréias (agentes SU) e a insulina (Literatura sem ser de Patente 9) sãodifíceis de ser adaptadas a NASH, pois é relatado que elas induzem fígadogorduroso que é um fator de risco para NASH pelo aumento contínuo daconcentração de insulina. Sob tais circunstâncias, Kitahara et al. verificaramque secretagogos de insulina de ação rápida que incluem nateglinidadiminuem a concentração de insulina e a concentração de glicose no sanguena veia portal, e, como resultado, eles inibem a síntese de ácido graxo nofígado e a quantidade de TG no fígado e diminuem o fígado gorduroso que éum risco para NASH. Em outras palavras, na Literatura de Patente 1, elesdescobriram que a administração de nateglinida antes da carga de glicoseinibe a expressão induzida de ATP-citrato liase, que é uma enzima quecontrola taxa na síntese de ácido graxo, no fígado de um animal com modelodiabético. Também, eles também descobriram que, na prática clínica, aadministração de nateglinida durante doze semanas inibe estatisticamenteGOT e GPT, cada um dos quais é reconhecido como o índice de danos aofígado, em 53 casos de fígado gorduroso das pessoas com diabetes ou 5 casosem que GPT>GOT entre fígado gorduroso dos sujeitos com diabetes. Dessemodo, eles indicam que a melhoria no fígado gorduroso também inibe osdistúrbios hepáticos que são a etapa subseqüente da mesma e completaram ainvenção. Depois disso, quando a nateglinida foi administrada durante 16semanas a 5 casos de pacientes com diabetes que foram definitivamentediagnosticados como NASH por uma biópsia do fígado, foi confirmado porbiópsias de fígado antes e depois da administração que o fígado gordurosodiminuiu e a inflamação hepática, a degeneração hepática ou a fibrosehepática foi melhorada (Literatura sem ser de Patente 10). Acreditou-se quepode ser explicado suficientemente que a expressão do efeito medicinalreferente à diminuição do fígado gorduroso e as melhorias em inflamaçãohepática, degeneração hepática e fibrose hepática tinham sido o resultado deum efeito de melhoria sobre o fígado gorduroso que ocorreu como umresultado de variações de padrão de secreção de insulina por secretagogos deinsulina de ação rápida. Além disso, não foi relatado de maneira alguma atéagora que a nateglinida melhora a inflamação hepática, a degeneraçãohepática ou a fibrose hepática no mecanismo de ação sem ser este, porexemplo, na ação sem secreção de insulina. Atualmente, não há agenteterapêutico para fibrose hepática que seja disponível em especialidadesclínicas.

Enquanto isso, o grau de fibrose hepática aqui mencionado éavaliado pelas etapas que compreendem o tratamento da seção de tecido deamostras para biópsia de fígado com o método de corar especificamente oelemento fibrilar tal como a mancha tricrossoma de Masson, a mancha dereticulina de Sweet ou a mancha de Azan e então determinação da quantidadeda mesma por imagens distintiva de fibrose ou avaliação das mesmas comoestágios. Como um exemplo, como a necrose hepatocelular ou degeneraçãoem NASH freqüentemente ocorre nas áreas da zona 3, a fibrose portal éavaliada correspondente ao grau da mesma em uma escala de 0 a 4 quando afibrose pericelular, a fibrose perivenular ou a patologia da regiãocorrespondente às áreas da zona 3 estiver adiantada. Além disso, o grau é demodo abrangente classificado como: Estágio 1: fibrose perivascular /perisinusoidal / pericelular a centralização existe parcialmente ou amplamentena zona 3; Estágio 2: a fibrose portal existe parcialmente ou amplamente alémdo Estágio 1; Estágio 3: a fibrose septal existe parcialmente ou amplamente eEstágio 4: cirrose.

A degeneração hepatocelular é determinada como degeneraçãode hepatócitos depois do tratamento da seção de tecidos de biópsia do fígadocom aplicação de corantes hematoxilina-eosina. A degeneração hepatocelularé avaliada baseada no número de células observadas no campo visual(Literatura sem ser de Patente 11).Literatura de Patente 1: WO 03/099332

Literatura sem ser de Patente 1: Gastroenterology 116 1413-1419, 1999Literatura sem ser de Patente 2: Shimada M et al. Journal of Hepatology37 154-160, 2002

Literatura sem ser de Patente 3: Ratziu V et al. Hepatology 35 1485-1493,2002

Literatura sem ser de Patente 4: Wanless IR et al. Hepatology 12 1106-1110 1990

Literatura sem ser de Patente 5: Day CP et al. Gastroenterology 114 842-845. 1998

Literatura sem ser de Patente 6: Marchesini G et al. Lancet 358 893-8942001

Literatura sem ser de Patente 7: Promrat K et al. Hepatology 39 188-1962004

Literatura sem ser de Patente 8: Neuschwander-Tetri BA et al. Hepatology38 1008-1017 2003

Literatura sem ser de Patente 9: Khalili K et al. AJR Am J Roentgenol. 1801601-1604 2003

Literatura sem ser de Pat. 10: Morita Y et al. Hepato-Gastorenterology52 1338-1343,2005

Literatura sem ser de Pat. 11: Brunt EM et al. Am J Gastroenterol. 199994: 2467-2474

Divulgação da invenção

O objetivo da presente invenção é fornecer uma composiçãofarmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar a fibrose hepática.

O outro objetivo da presente invenção é fornecer umacomposição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar a degeneraçãohepatocelular.

O outro objetivo ainda da presente invenção é fornecer umacomposição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar a cirrose.

Os inventores investigaram a relação entre o efeito de melhoriana diabetes e o efeito de melhoria na inflamação hepática, degeneração oufibrose de cada caso por administração de nateglinida a pacientes tanto comdiabetes como NASH e descobriram que, surpreendentemente, até mesmo noscasos em que os sintomas da diabetes não foram melhorados, forammelhoradas a, inflamação hepática, a degeneração ou a fibrose dos mesmos. Apresente invenção foi completada baseada nestas descobertas. Os casos deNASH incluem um caso em que não é observado o distúrbio do metabolismoda glicose; um caso em que é observada a resistência à insulina; um caso emque é observada uma tolerância defeituosa à glicose e diabetes precoce, médiae no estágio final. Até agora, foi suposto que a nateglinida se aplica apenas àtolerância defeituosa à glicose, a uma secreção retardada de insulina,hiperglicemia pós-prandial e diabetes no estado precoce. No entanto, asdescobertas da presente invenção demonstram que a nateglinida pode seaplicar a casos em que os índices diabéticos não são melhorados porsecretagogos de insulina de ação rápida tais como nateglinida e o tratamentode NASH de pacientes com diabetes no estado terminal cuja insulina nãopode ser eficazmente produzida pelo pâncreas. Além disso, as descobertas dapresente invenção demonstram que a nateglinida de baixa concentração, quenão induz a secreção de insulina de ação rápida, age diretamente sobre ofígado para ter as possibilidades de inibir, prevenir, melhorar ou tratarinflamação hepática, degeneração ou fibrose de todos os pacientes inclusiveaqueles que tenham alta resistência à insulina e aqueles com diabetes noestado terminal cuja insulina não pode ser eficazmente produzida pelopâncreas.

Em outras palavras, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar fibrose hepáticaque contém um composto meglitinida, de preferência nateglinida.A presente invenção também fornece uma composiçãofarmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar degeneração hepática quecontém um composto meglitinida, de preferência nateglinida.

A presente invenção fornece ainda uma composiçãofarmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar cirrose que contém umcomposto meglitinida, de preferência nateglinida.

A presente invenção fornece ainda o uso de um compostomeglitinida, de preferência nateglinida, para a preparação de uma composiçãofarmacêutica para prevenir, melhorar ou tratar fibrose hepática, degeneraçãohepática ou cirrose.

De acordo com a presente invenção, é possível fornecercomposições farmacêuticas úteis para prevenir, melhorar ou tratar fibrosehepática, degeneração hepática ou cirrose. Como o composto meglitinida, anateglinida é particularmente útil.

Melhor Modo para a Realização da Invenção

No relatório descritivo, o composto meglitinida é umcomposto que é estruturalmente similar à meglitinida como descrito emHormone and Metabolic Research, vol. 27, pp. 263-266, 1995. Exemplospreferíveis do composto meglitinida incluem aqueles das formulas a seguir,isto é, derivados de D-fenilalanina tal como a (-)-N-(trans-4-isopropilciclo-hexanocarbonil)-D-fenilalanina (denominada "nateglinida"); derivados deácido benzilsuccínico tal como o ácido (2S)-2-benzil-4-[(3aR, 7aS)-octaidro-2H-isoindol-2-il]-4-oxobutânico (denominado "KAD-1229") e derivados doácido benzóico tal como o ácido (S)-2-etóxi-4-{2-[[3-metil-l-[2-(l-piperidinil) fenil] butil] amino]-2-oxoetil} benzóico (denominado"repaglinida"). Meglinitida, nateglinida, KAD-1229 e repaglinida são maispreferíveis.<formula>formula see original document page 9</formula>

Na presente invenção, o composto acima meglitinida pode serusado sozinho ou em combinação com pelo menos outros agentesselecionados entre agentes hipoglicêmicos, agentes terapêuticos parahiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, agentes antioxidantes, agentes detratamento do fígado e agentes antiinflamatórios. Exemplos de agenteshipoglicêmicos incluem derivados de insulina tais como insulina, lispro eglargina; agentes de sulfoniluréia tais como tolubutamida, gliclazida,glibenclamida e glimepirida; inibidores de α-glicosidase tais como acarbose,voglibose e miglitol; biguanidas tais como metformina e fenformina;tiazolidinas tais como pioglitazona, rosiglitazona e toroglitazona ou agonistasde PPARy de matriz de sustentação de nontiazolidina tais como GI-262570,JTT-501, YM-440, NN-622 e KRP-297; sensibilizadores para insulinacontendo um antagonista (s); agonistas receptores de adrenalina β3 tal comoAJ-9677; agonistas semelhantes à insulina tal como CLX-0901; agonistasGLP-I tal como GLP-1, Exendin-4 e NN-2211; inibidores de DPPIV tal comoDPP-728A; inibidores de SGLT tal como T-1095 e inibidores de ACC.

Exemplos de agentes terapêuticos para hiperlipidemia quefazem diminuir os lipídeos no sangue incluem inibidores de HMG-CoAredutase tais como pravastatina, simvastatina, fluvastatina, cerivastatina,atorvastatina e itavastatina; fibratos tais como simfibrato, clofibrato,clinofibrato, bezafibrato e fenofibrato; resinas de troca aniônica tais comocolestimida e colestiramina e preparações de ácido nicotínico tais comonicomol e niceritrol.

Exemplos de agentes anti-hipertensivos incluem inibidores deangiotensina-convertase, antagonistas do canal de cálcio e bloqueadoresreceptores de angiotensina.

Exemplos de agentes antioxidantes incluem vitaminas taiscomo vitamina C e vitamina E, N-acetil cisteína, probucol, ácidoeicosapentaenóico e ésteres dos mesmos.

Exemplos de agentes para fortalecimento do fígado incluemácido ursodesoxicólico e betaína. Outros exemplos de agentesantiinflamatórios incluem bloqueadores de produção de citocina tais comopentoxifilina e anticorpos anti-TNF.

O efeito da presente invenção pode ser melhorado ainda maispor utilização dos agentes em combinação acima. A combinação dos mesmospode ser uma forma de dosagem única em que tanto o composto meglitinidacomo os outros agentes estão contidos juntos ou duas formas de dosagemdiferentes administradas simultaneamente ou a intervalos em que o compostomeglitinida e os outros agentes estão contidos separadamente.

Na composição farmacêutica, cada quantidade do compostomeglitinida e pelo menos outros agentes selecionados entre o grupo queconsiste de agentes hipoglicêmicos, agentes terapêuticos para hiperlipidemia,agentes anti-hipertensivos, agentes antioxidantes, agentes para fortalecimentodo fígado e agentes antiinflamatórios podem determinados apropriadamente eo teor do composto meglitinida é de preferência 0,1 até 99 % em peso. Alémdisso, pelo menos outros agentes selecionados entre o grupo que consiste deagentes hipoglicêmicos, agentes terapêuticos para hiperlipidemia, agentesanti-hipertensivos, agentes antioxidantes, agentes para fortalecimento dofígado e agentes antiinflamatórios compreendem de preferência 1 a 99,9 %em peso.

Também, além dos agentes acima, as composiçõesfarmacêuticas da presente invenção podem conter várias substânciasfarmacologicamente aceitáveis para preparação (como aditivo da formulação)(neste caso depois também denominados "veículos farmaceuticamenteaceitáveis"). As substâncias para preparação podem ser selecionadasapropriadamente correspondendo à forma de dosagem da preparação eexemplos dos mesmos incluem excipientes, diluentes, aditivos, agentes dedesintegração, aglutinantes, agentes para revestimento, agentes lubrificantes,agentes de deslizamento, lubrificantes, agentes flavorizantes, agentesadoçantes e agentes para solubilização. Além disso, mais exemplosespecíficos das substâncias para a preparação incluem carbonato de magnésio,dióxido de titânio, lactose, manitol et al. açúcares, talco, proteína do leite,gelatina, amido, celulose e derivados dos mesmos, óleo animal e vegetal,polietileno glicol e solventes tais como água esterilizada e mono-hidróxiálcool ou poliálcool, por exemplo, glicerol.

As composições farmacêuticas da presente invenção sãoespecialmente úteis para prevenir, melhorar ou tratar fibrose hepática,degeneração hepática dos pacientes com diabetes cuja diabetes não émelhorada pela administração do composto meglitinida e também úteis nainibição da transformação em cirrose.

As preparações farmacêuticas da presente invenção podem serformuladas em várias formas de administração tais como formas deadministração oral, intraperitoneal, transdermal e inalação. Exemplos dasmesmas incluem formas de preparação sólidas ou líquidas adequadas taiscomo grânulos, pó, tabletes recobertos, tabletes, (micro) cápsulas,supositórios, xarope, suco, suspensão, emulsão, gotas, soluções para injeção epreparações que prolongam a liberação da substância ativa.

A dose do composto meglitinida (o ingrediente ativo) usadocomo as composições da presente invenção pode ser adequadamenteselecionada, dependendo da espécie do composto meglitinida, da espécie dascomplicações, do grau dos sintomas de complicações ou de distúrbiosnervosos, da forma das preparações, com ou sem efeitos colaterais e o graudos mesmos. Por exemplo, no caso da preparação que contém a nateglinidacomo ingrediente ativo, esta pode ser administrada oralmente ao paciente depreferência na quantidade de em torno de 10 mg até 10 g em peso líquido denateglinida por dia, mais preferivelmente preferência na quantidade de emtorno de 30 mg até 1 g e particularmente de preferência em torno de 90 a 270mg. É possível aumentar ainda mais a quantidade em um caso grave. Comopara o número de doses e o momento da administração, é possível administraro agente da presente invenção uma vez em alguns dias ou uma vez por dia.

Habitualmente, ele é administrado várias vezes por dia, por exemplo, duas aquatro vezes, de preferência antes das refeições. No caso da administraçãoparenteral tal como a administração intravenosa, a dose administrada podeestar em torno de 1/10 até 1/20 daquela da administração oral.

No caso em que o composto meglitinida for misturado oucombinado com pelo menos agentes selecionados entre agenteshipoglicêmicos, agentes terapêuticos para hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, agentes antioxidantes, agentes para fortalecimento do fígado ouagentes antiinflamatórios, o teor na composição ou a dose dos outros agentespode ser determinado apropriadamente baseado na dose eficaz adequada decada agente, que já foi desenvolvido ou que se sabe estar, por exemplo, sobdesenvolvimento.

Exemplo

5 pacientes foram selecionados como os sujeitos, que tinhamcaracterísticas clínicas de fígado gorduroso descobertas por ultra-somabdominal ou pela CT abdominal, apresentaram resultados negativos no testeem vários marcadores de vírus e autoanticorpo, podiam negar um histórico debebida ou um histórico de drogas; foram diagnosticados como NASH poruma biópsia de fígado baseado na escala de Brunt (Am J Gastroenterol. 199994: 2467-2474) e apresentaram diabetes sobre a qual a dieta e as terapias deexercícios não podiam produzir suficientemente o efeito terapêutico. Emoutras palavras, o protocolo do exame foi submetido à revisão ética doestabelecimento da clínica e obteve consentimento informado de todos ossujeitos. 90 mg de nateglinida foram administrados oralmente a estes 5pacientes três vezes ao dia antes de cada refeição durante 16 semanas. Nasemana 0 e na 12a semana ou na 16a semana, como os índices diabéticos, aglicose no sangue em jejum, a glicose no sangue 2 horas depois do teste detolerância a glicose e hemoglobina Ale, como a avaliação do fígado, o graude fígado gorduroso determinado pela razão do fígado / baço de CT e ostecidos de biópsia do fígado para cada caso foram analisadoshistologicamente para avaliar a degeneração hepatocelular, a fíbrosepericelular, a fíbrose perivenular, a fíbrose portal ou similares (Brunt EM etal. Am J Gastroenterol. 1999 94: 2467-2474).

A Tabela 1 apresenta os índices antes da administração danateglinida.

A Tabela 2 apresenta os índices depois da administração danateglinida.

A Tabela 3 apresenta a variação Δ (valor antes da admin. -valor depois da admin.) de cada índice de 0 e 12a semanas.<table>table see original document page 14</column></row><table>Nos casos em que os índices diabéticos foram melhorados pelaadministração de nateglinida, também foram observadas melhorias em fígadogorduroso, degeneração hepatocelular, fibrose pericelular, fibroseperivenular ou fibrose portal. Nos casos em que os índices diabéticos nãoforam melhorados, um efeito de melhoria no fígado gorduroso foi baixo.Pelas observações, pode ser observado que o efeito de melhoria no fígadogorduroso podia estar correlacionado ao efeito de melhoria na diabetes. Poroutro lado, até mesmos nestes em que os índices diabéticos não forammelhorados (Casos 1 e 3), foram observados quase as mesmas melhorias emdegeneração hepatocelular, fibrose pericelular, fibrose perivenular ou portalfibrose como aqueles nos casos em que os índices diabéticos forammelhorados.

Claims

1. Composição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratarfibrose hepática, caracterizada pelo fato de que contém um compostomeglitinida.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o composto meglitinida é selecionado do grupoque consiste de meglitinida, nateglinida, KAD-1229 e repaglinida.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,caracterizada pelo fato de que o composto meglitinida é a nateglinida.

4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que é administrada a umpaciente com diabetes.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que é administrada a um paciente com diabetes cujadiabetes não é melhorada pela administração do composto meglitinida.

6. Uso de um composto meglitinida, caracterizado pelo fato deser para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir,melhorar ou tratar fibrose hepática.

7. Composição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratardegeneração hepatocelular, caracterizada pelo fato de que contém umcomposto meglitinida.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7,caracterizada pelo fato de que o composto meglitinida é selecionado do grupoque consiste de meglinitida, nateglinida, KAD-1229 e repaglinida.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,caracterizada pelo fato de que o composto meglitinida é a nateglinida.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 7 a 9, caracterizada pelo fato de que é administrada a umpaciente com diabetes.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10, caracterizada pelo fato de que é administrada a um paciente com diabetescuja diabetes não é melhorada pela administração do composto meglitinida.

12. Uso de um composto meglitinida, caracterizado pelo fatode ser para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir,melhorar ou tratar degeneração hepatocelular.

13. Composição farmacêutica para prevenir, melhorar ou tratarcirrose, caracterizada pelo fato de que contém um composto meglitinida.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-13, caracterizada pelo fato de que o composto meglitinida é selecionado dogrupo que consiste de meglitinida, nateglinida, KAD-1229 e repaglinida.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-14, caracterizada pelo fato de que o composto meglitinida é a nateglinida.

16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 13 a 15, caracterizada pelo fato de que é administrada a umpaciente com diabetes.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-16, caracterizada pelo fato de que é administrada a um paciente com diabetescuja diabetes não é melhorada pela administração do composto meglitinida.

18. Uso de um composto meglitinida, caracterizado pelo fatode ser para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir,melhorar ou tratar cirrose.