KR20040108709A - 신규한 펩티드 및 그들의 치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5 내지 40 개의 아미노산을 포함하고 시토카인으로부터 얻어지며, 아미노산 중 하나 이상이 상기 시토카인에 대응하는 수용체의 한 원자로부터 5 Å 미만 이격된(d) 하나 이상의 원자를 함유하는(여기서, 간격 (d)는 구조 데이타 상에서 평가됨) 펩티드 또는 그의 유도체, 및 상기 펩티드 또는 펩티드 유도체를 포함하는 면역원성 화합물, 펩티드 또는 펩티드 유도체 또는 면역원성 화합물의, 시토카인 과다 또는 시토카인 존재와 관련된 질환의 치료 또는 예방, 또는 자가면역증의 치료에 사용되는 치료적 또는 예방적 약물의 제조 용도, 및 하나 이상의 본 발명의 펩티드 또는 펩티드 유도체 또는 면역원성 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 펩티드 및 그들의 치료 용도{NOVEL PEPTIDES AND THE APPLICATION THEREOF IN THERAPY}
능동 항-시토카인 면역은 1990년 이래 특히 특허 출원 WO 92/22577에 기초하여 Zagury 등에 의해 개발된 능동적인 면역치료 전략이다.
몇몇 과학팀들은 이러한 발상을 토대로 국제 과학 저널에, 글루타르알데히드 처리에 의해 다량체화된 전(全) IFNα 단백질에 대한 능동 면역(Gringeri 등, JAIDS 1999;20:358-70), 본래의 TNFα 단백질과 오발부민(ovalbumin)의 T 에피토프와의 커플링으로 이루어진 키메라 TNFα 단백질에 대한 능동 면역(Dalum 등, Nature Biotechnology, 1999;17:666-69), KLH와 커플링된 전 IL9에 대한 능동 면역 (Richard 등, PNAS, 2000;97:767-72) 또는 또한, 파상풍 독소의 T 에피토프와의 키메라 전 IL5에 대한 능동 면역(Hertz 등, J. Immunol, 2001;167:3792-99)에 대한 능동 면역을 발표하였다.
이들 접근은 자가 항-시토카인 면역의 가능성을 확인시켰지만, 이러한 미미한 성공은 몇몇 저자에 의해 기술된 성공하지 못한 시험들을 무색하게 하며, 즉 몇몇 시토카인은 수득되는 항체에 대해 임상적으로 유효하지 않고 충분히 방어적이지못하며, 한 방식에서 유효한 형태로 제조된 동일한 시토카인이 다른 방식에서는 유효하지 않게 된다(Richard 등, PNAS, 2000;97:767-72).
이러한 현상을 설명하기 위해, 지금까지 본 발명자들은 상기 모든 저자들이 전 시토카인 (임의적으로 약간 변형된)을 사용하여 하기 수준에서 특히 어려움이 발생하게 된다는 점을 관찰하였다:
- 목적하는 항원 결정부위의 면역원력(immunogenic power)의 희석(B 반응 및 T 반응의 경우)
- 생체내 항체의 용이한 생성(genesis) 가능성(B 반응).
따라서, 시토카인에 대해 충분히 방어하고 그들의 활성을 제한하는 항체를 얻을 수 있게 하는 이용가능한 항원을 갖는 것이 바람직할 것이다.
WO-A-98/51705는 CCR5 공수용체에 결합하는 케모킨(chemokine)의 제 2 시스테인과 제 3 시스테인 사이에 포함된 h RANTES, MIP1α 및 MIP1β 펩티드를 기재하고 있다.
WO-A-98/34631은 시토카인의 결합 또는 수용체의 활성화를 막기 위해 사용되는 시토카인 수용체의 γ 쇄로부터 유래한 펩티드를 기재하고 있다.
WO-A-94/01457은 제약상 화합물을 운반하는 물질로서 사용되는 IFNα 펩티드를 기재하고 있다.
EP-A-0218531은 항체의 제조에 사용되는 IL1 펩티드를 기재하고 있다.
본 발명은 신규한 펩티드 및 그들의 치료 용도에 관한 것이다.
도 1 및 도 1을 확대한 도 2는 그의 수용체와 접촉하는 ILIO로부터 유래하는펩티드의 결정학적 구조를 도시한다. IL10 시토카인(좌측)이 그의 수용체(우측)와 접촉하고 있는 것을 볼 수 있다.
도 2에서는 검게 표시된 아미노산이 4 Å 미만 (d = 두 개의 검은 점 사이의 점선)으로 떨어져 있는 것을 관찰할 수 있다. 이들은 하부부터 상부까지 하기 쌍: 28IL10 아스파르트산에 대한 192IL1OR 세린(3.18Å), 34IL10 리신에 대한 100IL1OR 아스파르트산 및 101IL1OR 글루탐산(3.83Å 및 3.84Å), 및 39IL10 메티오닌에 대한 94IL10R 아스파라진(3.70Å)에 대응한다. 각 아미노산에 대해, 고려되는 아미노산의 알파 탄소, 측쇄 말단 및 상기 두 점으로부터 가장 멀리 떨어진 측쇄 상의 점으로서 선택된 제 3의 점의 기압 중심(baric centre)으로서 중점을 결정하였다. 측정된 거리 d는 각각의 시토카인 및 그의 수용체의 아미노산의 중점이 떨어져 있는 거리이다. 상기 거리는 다른 통상의 방법을 사용하여 명확히 정의될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시한다.
따라서, 본 출원의 주제는 아미노산 중 하나 이상, 바람직하게는 연속된 2개 이상의 아미노산이 시토카인에 대응하는 수용체의 한 원자로부터 5 Å 미만의 거리 d만큼 떨어진 하나 이상의 원자를 포함하고(여기서, 간격 d는 구조 데이타 (예를 들면, 결정학 또는 NMR)를 근거로 평가됨), 바람직하게는
- h RANTES, MIP1α 및 MIP1β의 제 2 시스테인과 제 3 시스테인 사이에 포함된 펩티드 및
- IFNα의 아미노산 123 내지 140에 포함된 펩티드
는 제외되며, 상기 시토카인과 상호작용하는 항체를 유도하는 것을 특징으로 하는, 시토카인으로부터 유래하고 5 내지 40 개의 아미노산을 포함하는 크기의 펩티드이다.
본 발명에 따른 시토카인 펩티드는 그들의 길이 때문에 제한된 수의 시토카인 에피토프, 일반적으로, 하나 또는 2 개의 시토카인 에피토프에 부합되며, 결과적으로 그들이 함유하는 다수의 다른 에피토프들은 결여되게 된다.
"시토카인"은 진정한 시토카인 뿐만 아니라 케모킨으로도 불리우는 화학적 친화력이 있는(chemo-attractive) 시토카인 모두를 의미한다. 인간 시토카인이 바람직하다. "상호작용하는(interacting)"은 예를 들면, 면역학적 시험 (ELISA, 웨스턴 블롯(Western Blot))으로 알 수 있는 바와 같이 이들 항체들이, 본래의 단백질을 인식하기 때문이거나, 또는 생물학적 활성 시험 또는 생화학적 경쟁 시험에서 알 수 있는 바와 같이 이들 항체들이, 시토카인이 그의 수용체에 결합하는 것을 방해하기 때문에 생체내 유리한 임상 효과를 갖는 것을 의미한다.
시토카인 중에서도, 예를 들면, TGF β, IL1α, IL1β, vEGF, TNFα, IFNα및 γ, IL 4, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 18, 23, IP10, MIP1α 및 1β, MCP1, 및 Rantes가 언급될 수 있다. 상기 시토카인 중에서도 TGF β, IL1 β, vEGF, TNFα, IFNα 및 γ IL 4, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 23, 또는 이들 특정 시토카인의 임의의 조합물이 바람직하고, IL1β, vEGF, TNFα, IL23 및 IFNα 또는 이들 특정 시토카인의 임의의 조합물이 매우 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 시토카인 펩티드는 시토카인으로부터 유래하거나 또는 유도된다. "유래하다(originate)"는 그들의 아미노산 서열이 시토카인의 아미노산 서열과 동일한 것을 의미한다. "유도되다(derive)"는 그들의 아미노산 서열이 시토카인의 아미노산 서열과 대부분 동일하지만 이하에서 보여지는 바와 같이 약간의 차이를 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 시토카인 펩티드 중 하나 이상의 아미노산, 바람직하게는 2 개의 연속된 아미노산은 상기 시토카인에 대응하는 수용체의 한 원자로부터 5 Å 미만 떨어진 하나 이상의 원자들을 갖는다. 상기 시토카인에 대응하는 수용체의 한 원자로부터 4.5 Å 미만, 특히 4 Å 미만, 더욱 특히 3.5 Å 미만 떨어져 있는 것이 유리하다.
일반적으로, 상기 아미노산에 관여하는 원자는 상기 아미노산의 측쇄 상에 위치한다.
본 발명의 수행에 바람직한 조건 하에서는, 시토카인 펩티드 중 2 개, 특히 3 개, 바람직하게는 4 개의 연속된 아미노산이 이러한 간격 기준을 만족시킨다.
이러한 간격은 예를 들면 결정학의 구조 데이타, 또는 또한 결정학적 측정과유사한 결과를 제공하는 NMR에 의한 구조 데이타를 근거로 평가된다.
상기 시토카인 펩티드는 8 개 초과, 특히 10 개 초과, 더욱 특히 12 개 초과, 매우 특히 15 개 초과의 아미노산을 포함하는 것이 유리하다.
본 발명의 수행의 다른 바람직한 조건 하에서, 상기 시토카인 펩티드는 35 개 미만, 유리하게는 30 개 미만, 특히 25 개 미만, 더욱 특히 20 개 미만의 아미노산을 포함한다. 일반적으로 가장 짧은 서열은 상기 시토카인에 대응하는 수용체의 한 원자로부터 5 Å 미만 떨어진 하나 이상의 원자를 포함하는 2 개 이상의 연속된 아미노산의 한 군을 함유하는 펩티드이고, 가장 긴 서열은 일반적으로, 이러한 연속된 아미노산의 2 개 또는 심지어 3 개 이상의 군을 함유하는 본 발명에 따른 펩티드이다. 사실상, 이들 군은 IL1β의 경우와 같이 몇 개, 예를 들면, 10 개의 아미노산으로 떨어져 있을 수 있다.
특히, 상기 시토카인 펩티드로부터 하기 명칭의 것들로부터 유래하거나 또는 선택된 하나 이상의 펩티드가 보유된다:
상기 서열들은 염증 반응 또는 특이적인 면역 반응에서의 그들의 역할로 인해 인간 질환의 발현에 참여하는 시토카인으로부터 선택된다.
매우 특히, 하기 펩티드를 보유한다.
그러나, 면역학계 당업자에 의해 알려진 바와 같이, 면역원성 펩티드의 면역학적 성질의 본질은 변형시키지 않으면서 천연 펩티드 쇄를 변형시키는 것이 가능하다. 따라서, 본래의 펩티드의 에피토프 부위의 면역학적 성질은 보유하면서 이들 천연 서열과 높은 상동성이 있는, 예를 들면, 대응하는 본래의 펩티드와 50% 초과의 상동성, 특히 70% 초과의 상동성, 바람직하게는 80% 초과의 상동성 또는 90%를 훨씬 넘는 상동성을 갖는 시토카인 펩티드 유도체도 언급될 수 있다. 그들의 상동성 구역은 5 내지 40 개의 잔기, 예를 들면, 8 내지 40 개의 잔기, 또는 또한 8 내지 35 개의 잔기, 바람직하게는 10 내지 35 개의 잔기, 또한 12 내지 35 개의 잔기, 바람직하게는 12 내지 30 개의 잔기, 특히 15 내지 30 개의 잔기, 매우 특히 15 내지 25 개의 잔기로 변할 수 있다.
시토카인 펩티드 유도체는 화학적 라디칼 (메틸, 아세틸 등) 첨가 또는 입체화학적 변형 (D 시리즈 아미노산 사용)에 의해, 변형이 면역원성을 크게 감소시키지 않는다는 조건으로 변형된 잔기를 함유할 수 있다. 시토카인 펩티드 유도체는 시토카인 펩티드와 같이 시토카인과 상호작용하는 항체를 유도해야 한다.
본 발명에 따른 시토카인 펩티드 유도체는 이들 변형이 상기 한정된 골격(면역학적 특성) 내에서 이루어지는 범위 내에서 예를 들면, 하나 이상의 아미노산의 결실, 치환, 부가, 또는 관능화(예컨대, 아실화)로 구성되는 아미노산의 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 예를 들면, 일반적으로, 이소루신 잔기에 의한 루신 잔기의 대체는 이러한 성질을 변형시키지 않으며, 일반적으로, 상기 변형에는 천연 펩티드의 40% 미만의 아미노산, 특히 30% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 매우 특히 미만 10%의 아미노산이 관여해야 한다. 변형된 펩티드에 의해 유도된 항체가 본래의 시토카인에 대해 활성을 갖는 것이 중요하다.
이들 변형은 당업자의 이해의 범주 내에 있고, 당업자는 간단한 시험에 의해 상기 변형의 발생을 확인할 수 있다. 이러한 변형된 유도체의 면역원성은 마우스의 면역 후 ELISA, 전 시토카인 또는 면역 시토카인 펩티드인 것으로 ELISA에 의해 시험된 항원, 또는 시토카인-수용체 결합 방해 시험에 의해 평가될 수 있다. 가능한 변형은 바람직하게는 8 개 미만의 아미노산, 유리하게는 6 개 미만의 아미노산, 특히 4 개 미만의 아미노산, 더욱 특히 3 개 이하의 아미노산, 예컨대 2 또는 1 개의 단일 아미노산에 작용한다.
또한, 본 발명의 주제는 하나 이상의 앞서 언급한 시토카인 펩티드 또는 시토카인 펩티드 유도체를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물이다. 이러한 화합물은 동일한 펩티드/유도체 반복, 또는 상이한 펩티드/유도체 조합물을 직선형 또는 칸델라브라(candelabra) 구조 또는 운반 단백질과 혼합된 커플링의 형태로 포함할 수 있다. 또한, 이러한 화합물은 고리화된 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 시토카인 펩티드 또는 시토카인 펩티드 유도체는 예를 들면 특히 우수한 입체형태를 제공하거나 또는 외인성 T 에피토프 (단백질 또는 DNA 면역의 경우)와 한데 합쳐진 아미노산의 더 긴 서열 내로 삽입될 수 있다.
유리하게는, 이들은 운반 단백질, 예를 들면 KLH와 공유 방식으로 회합될 수 있다.
앞서 살핀 바와 같이, 본 발명에 따른 시토카인 펩티드는 일반적으로 소수의 시토카인 에피토프에 부합한다. 특히 상기 화합물은 삽입되거나, 한데 합쳐지거나 또는 회합되는 경우, 상기 시토카인의 다른 에피토프들을 포함하지 않는다.
이들 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체는 천연 시토카인의 다른 에피토프들과 어떠한 상동성도 포함하지 않는 임의의 단백질 서열에 포함될 수 있다. 예를 들면, 이들은 펩티드에 사이클 구조를 제공하기 위해 간단히 시스테인이 부가되는 말단에 대한 부위 결합 수용체일 수 있다. 또다른 예로는 파상풍 독소의 T 에피토프 서열에 의해 둘러싸인 펩티드가 있다. 또한, 또다른 예는 수용체 결합 부위의 서열에 대응하지만 그들의 작동질(agonist) 효과를 피하기 위해 특정한 아미노산이 그들의 D 시리즈 이성체로 대체된 펩티드를 포함할 수 있다. 사실상, 임의적으로 면역원이 면역 반응을 방해하지 않도록 수용체 상에 작동질 활성을 갖지 않는 펩티드 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다.
면역 반응을 증가시키기 위해, 이들 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체는 운반 단백질과 커플링될 수 있다. 고려되는 커플링 방법 및 운반 단백질은 표적 펩티드에 따라 상이할 수 있으며, 예를 들면, 카르보디이미드, 글루타르알데히드 또는 비스-디아조화된 벤지딘 커플링과 같은 당업자에게 공지된 화학적 방법에 의해 예를 들면, 펩티드에 공액된 파상풍 톡소이드(Tetanus Toxoid)(TT) 및 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH) 단백질일 수 있다. 이들 커플링의 구현은 예를 들면 리신, 히스티딘, 티로신 또는 시스테인과 같은 아미노산을 서열 내로 첨가하거나 또는 혼입시킴으로써 용이해질 수 있다. 화학적으로 또는 유전적으로 외인성 T 에피토프 (열대열 원충(plasmodium falciparum), KLH, 등으로부터 유래함)에 커플링된 이러한 펩티드 화합물도 본 발명의 범주 내에 속한다.
또한, 효과적으로 면역 반응을 자극시키기 위해 칸델라브라 타입의 망상 커플링 또는 분자, 예를 들면 트란스페린 또는 페리틴의 망상 커플링을 수행할 수 있다.
특히, 본 발명에 따른 펩티드는 화학적 합성 또는 유전자 조작 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 생성될 수 있다. 필요에 따라, 이황화 결합을 생성시키기 위해 시스테인으로서 쇄의 말단에 하나 이상의 아미노산을 그래프팅(grafting)시키는 사이클 펩티드의 합성은 이들 펩티드 단편이 단백질의 3-차원 구조에서 갖는 2차 구조 부분을 회복할 수 있게 한다.
본 발명에 따른 시토카인 펩티드, 시토카인 유도체 및 그들의 화합물은 매우 유용한 약리학적 성질을 갖는다. 이들은 특히 현저한 항-시토카인 성질을 갖는다. 이들은 사실상 면역원이고, 본래의 시토카인을 인식하는 목적 항체를 생성시킬 수 있다. 이들 펩티드는 대응하는 시토카인으로부터 유래하는 수많은 다른 에피토프들을 함유하지 않는다.
이들 성질은 하기 실험 부분에서 설명된다. 이들은 상기 펩티드의 약물로서의 용도를 입증한다.
특히, 다른 시토카인 에피토프는 제외하고 수용체 결합 부위에 접하는 펩티드에 제한된다는 사실은 시토카인 활성을 용이하게 하거나 또는 가능하게 하는 항체 생성 제한의 이점을 제공한다. 더욱이, 이들은 표적 항원 결정부위의 수가 제한됨에 따라 항시토카인 면역의 질을 증가시킬 수 있게 한다.
이러한 이유로, 본 발명의 주제는 또한, 이러한 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 면역원성 화합물을 시토카인 과다 또는 시토카인의 존재와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 치유적 또는 예방적 약물을 제조하는 데 사용하거나 또는 이들을 인체 또는 동물체의 치료적 치료 방법에 사용하기 위한, 앞서 정의한 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 화합물, 즉 앞서 정의한 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 면역원성 화합물로 구성되거나, 또는 h RANTES의 제 2 시스테인과 제 3 시스테인 사이에 포함되거나 또는 IFNα의 아미노산 123 내지 140 사이에 포함된 것을 특징으로 하는 약물이다.
본 발명에 따른 약물은 예를 들면, 시토카인의 과잉생산을 비롯한 면역 체계의 조절이상에 관련된 질환, 예를 들면 자가면역증 (특히, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 건선, 자가면역성 당뇨, 루푸스 포함), 알레르기 또는 천식, 암 또는 AIDS의 치유적 치료 및 예방적 치료에 사용된다. 따라서, ILβ 또는 TNFα를 방지하는 것이 류마티스성 관절염에 유용할 수 있고, IFNγ, IL18, IL23 또는 IL12를 방지하는 것이 다발성 경화증 또는 자가면역성 당뇨에 유용할 수 있으며, IL4, IL5 및 IL13을 방지하는 것이 알레르기 또는 천식에 유용할 수 있고, IL10 또는 vEGF를 방지하는 것이 특정 암에 유용할 수 있다는 것이 명백하다. 보다 일반적으로, 면역 반응 자체를 지배하고, 표준 방식에서 IL12, IL2, IL4, IL6, IL10, IL13, IFNγ, TNFα의 간섭을 유발하는 Th1/Th2 조절이상은 능동 면역에 의한 평형의 재조절에서 이익을 얻을 수 있다. 이들은 단지 몇 가지 예일 뿐이며, 또한 본 발명의 주제는 다른 시토카인 에피토프를 제외한 앞서 언급한 펩티드 서열을 비롯한 능동 면역 (DNA 또는 펩티드)에 기초한 인체의 치료이다. 이들 서열은 본 명세서에 언급한 바와 같이 변형될 수 있고, DNA 면역은 유전자 코드로부터의 단순한 번역에 의해 수행된다.
체액 면역 반응은 ELISA 시험 또는 그의 수용체에 결합하는 본래의 시토카인의 억제를 나타내는 시험에 의해 평가될 수 있다. 세포 반응은 세포 증식 시험의 존재 하에서 사용된 펩티드에 대하여 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 면역원성 활성 성분은 다음과 같이 사용될 수 있다:
본 발명에 따른 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 면역원성 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적 수준에서 유효하도록 충분한 양으로 예를 들면, 피하 또는 근육내 경로에 의해 환자에게 투여한다. 투여되는 투여량은 피하 경로에 의해, 예를 들면, 1 내지 1000 ㎍, 특히 1O 내지 500 ㎍의 범위일 수 있고, 3 개월 동안은 한 달에 1 회 투여한 다음 유도된 혈청 항체 수에 따라 주기적으로, 예를 들면, 매 2-6 개월로 투여할 수 있다. 하나의 면역원성 분자가 중화되어야 할 과잉생산된 시토카인의 모든 활성 부위를 운반하지 않는 경우, 모든 해로운 기능적 부위를 중화하는 항체를 유도하기 위해 동일한 제제 중에서 2 개 이상의 상이한 면역원성 분자들이 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 주제는 활성 성분으로서 앞서 언급한 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 면역원성 화합물 중 하나 이상을 함유하는 제약 조성물, 특히 백신이다.
약물로서, 본 발명의 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 면역원성 화합물은 백신 분야에서 사용되는 목적하는 임의의 표준 경로, 특히 피하 경로, 근육내 경로, 정맥내 경로 또는 경구 경로에 의해 제약 조성물로 혼입될 수 있다.투여는 단일 투여 또는 일정 기간 후의 1 회 이상의 반복 투여일 수 있다.
따라서, 본 출원의 주제는 또한 앞서 정의한 바와 같이 신규하거나 또는 IFNα의 아미노산 123 내지 140 사이에 포함된 하나 이상의 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 화합물 면역원을 활성 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 치유적 또는 예방적 제약 조성물이다.
면역원성 약제(agent)는 단독으로 또는 부형제 또는 에쥬반트로서 제약상 허용되는 부형제의 혼합물과 혼합되어 컨디셔닝될 수 있다. 더욱 특히, 본 출원의 주제는 앞서 언급한 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 면역원성 화합물을 면역원으로서 함유하는 백신이다.
또한, 본 발명의 주제는 그 자체로 공지된 방법에 따라, 활성 성분 또는 성분들이 허용가능한, 특히 제약상 허용되는 부형제와 혼합되는 것을 특징으로 하는 상기 조성물의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 면역원성 화합물을 환자에게 투여하는 것은 능동 면역치료에 해당한다. 또한, 즉, 환자에게 필요로 하는 항체를 직접 제공하는 것인 수동 면역치료도 유용할 수 있다.
백신 제제는 비강내 경로의 경우 부형제로서 카르보폴과 겔 형태로 패키징되거나 점비액 또는 스프레이의 형태로 패키징될 수 있고, 경구 경로의 경우 내위장성(gastroresistant) 캡슐, 당의정 또는 내위장성 그래뉼의 형태로 패키징될 수 있다.
전신 또는 점막 경로에 의해 투여되는 DNA 백신의 경우, 플라스미드의 생약투여(galenic presentation)는 생리학적 액체, 예를 들면 생리학적 PBS (인산 완충 생리식염수 = PBS) 중의 현탁물일 수 있다. 플라스미드는 생분해성 중합체 (PLG, PLA, PCL) 마이크로스피어(microsphere)로 둘러싸여 섭취(경구 경로)용 내위장성 캡슐로 투여될 수 있다. 또한 DNA는 세균, 살모넬라-타입 또는 바이러스-타입, 아데노바이러스 또는 폭스바이러스(poxvirus) 생존 벡터에서 발현될 수 있다.
마지막으로, 본 출원의 주제는 면역원으로서, 앞서 정의한 시토카인 펩티드 또는 시토카인 유도체 또는 면역원성 화합물이, 유리하게는 미네랄, 유성 또는 합성 면역 에쥬반트와 회합되어 사용되는 것을 특징으로 하는 환자의 능동 면역 방법이다.
면역은 표준 방식으로 특히 공액체로서 면역원성 화합물 또는 펩티드에 의해, 바람직하게는 에쥬반트, 예를 들면 ISA 51 또는 알룸(Alum)의 존재 하에서 행해질 수 있다. 면역은 나(naked) DNA 또는 예를 들면 pCR3.1과 같은 적합된 프로모터를 함유하는 발현 벡터를 사용하는 DNA-기초(외인성 T 에피토프와 한데 합쳐진 결합 부위에 상동성이 있는 서열)일 수 있다. 적합한 라디칼 (CpG 등)을 사용하여 뉴클레아제로부터, 투여되는 DNA를 보호할 수 있다. 특히 초기 DNA 면역은 펩티드 화합물을 사용한 표준 두번째 주사(booster)로 계속될 수 있다.
또한, 상기 펩티드 수행에 바람직한 조건은 앞서 언급한 본 발명의 다른 주제들에 적용된다.
실시예 1:
인간 IL1β의 서열로부터 펩티드 KLHLQGQDMEQQ(서열 37)를 합성하고, 글루타르알데히드를 사용하여 커플링에 의해 KLH와 결합되게 하기 위해 K 잔기를 천연 서열에 첨가하였다.
5 마리의 마우스를 ISA51 에쥬반트의 존재 하에서 면역시켰다. 제 0 일에 수행된 첫 주사를 위해, 100 ㎕의 에멀젼을 제조하기에 충분한 양의 ISA51 중의 40 ㎍의 면역원으로 된 에멀젼을 제조하였다. 제 21 일 및 제 40 일의 두번째 주사를위해, 20 ㎍의 면역원을 함유하는 100 ㎕의 에멀젼을 제조하였다. 대조군과 유사하게 동일한 에쥬반트에서 KLH를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다.
항체의 존재를 밝히기 위해, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
본래의 시토카인을 중화시키는 항체의 존재를 하기와 같이 평가하였다: 20 유닛의 본래의 IL1β 시토카인을 2 시간 동안 37 ℃에서 1/100 내지 1/2000로 희석시킨 마우스로부터의 혈청(면역군 또는 대조군)을 사용하여 예비인큐베이션 (preincubation)하였다. 그 다음, 상기 전체를 마이크로웰(microwell) 당 50,000 개의 세포를 갖는 EL4 세포에 첨가하였다. 24 시간 후에 샌드위치 ELISA 시험(R&D 진단법)에 의해 상청액에서 IL2의 생성을 평가하였다. IL2의 생성 억제 %는 중화된 IL1β%를 나타내었다. 여기에서 알 수 있는 바와 같이, 반응은 면역된 마우스에서는 관찰되었지만 대조군에서는 관찰되지 않았다.
실시예 2:
인간 vEGF: KPHQGQHIGEMS로부터 유래하는 합성 펩티드(서열 38)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 이 펩티드를 글루타르알데히드와 반응시킴으로써 운반 단백질 KLH에 커플링시켰다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 3:
KYQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQL인 인간 TNFα로부터 유래하는 합성 펩티드(서열 39)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 이 펩티드를 디아조벤지딘과의 반응에 의해 운반 단백질 KLH에 커플링시켰다. 글루타르알데히드를 사용한 커플링에 의해 KLH와 결합시키기 위해, 천연 서열에 K 및 Y 잔기를 첨가하였다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
본래의 시토카인을 중화시키는 항체의 존재를 다음과 같이 평가하였다: 50 유닛의 본래의 TNFα 시토카인을 2 시간 동안 37 ℃에서 1/200배 희석시킨 마우스로부터의 혈청(면역군 또는 대조군)을 사용하여 예비인큐베이션하였다. 그 다음, 상기 전체를 마이크로웰 당 25,000 개의 세포를 갖는 L929 세포에 첨가하였다. 24 시간 후에 세포 분해물을 나프톨 블루 블랙 (시그마(Sigma))로 염색하여 평가하였다. 분해물의 % 억제는 중화된 TNFα%를 나타내었고, 여기서 알 수 있는 바와 같이 반응은 면역된 마우스에서 관찰되었지만 대조군에서는 관찰되지 않았다.
실시예 4:
KKYFNAGHSDVADNGTLFLGILKN인 인간 IFNγ로부터 유래하는 펩티드(서열 40)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 이 펩티드를 MAPS의 형태로 화학적으로 합성하였다. 그 다음, 이 MAPS 펩티드를 글루타르알데히드와의 결합에 의해 운반 단백질 파상풍 톡소이드에 커플링시켰다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
본래의 시토카인을 중화시키는 항체의 존재를 다음과 같이 평가하였다: 100 유닛의 본래의 시토카인을 2 시간 동안 37 ℃에서 1/250배 희석시킨 마우스 혈청(면역군 또는 대조군)을 사용하여 예비인큐베이션하였다. 그 다음, 상기 전체를 2 ml 웰에 놓인 300,000 개의 세포를 갖는 RAW 264.7 세포에 첨가하였다. 24 시간 후 플루오레세인과 커플링된 클래스 II 항-CMH 항체로 표지함으로써 유세포분석기 (flux cytometry)에 의해 세포 상의 클래스 II CMH의 발현을 평가하였다. 클래스 II CMH의 발현의 % 억제는 중화된 IFNγ%를 나타내었고, 여기서 알 수 있는 바와 같이 반응은 면역된 마우스에서 관찰되었지만 대조군에서는 관찰되지 않았다. 이들 실험에 대한 유의수준 분계점(significance threshold)은 30%이다.
실시예 5:
DECNMLRDLRDAFSRVKTFFQMKDQLDNC인 인간 IL10으로부터 유래하는 펩티드(서열 41)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 이 펩티드을 화학적으로 합성하고 사이클 펩티드를 만들기 위해 각 말단에 시스테인을 첨가하였다. 그 다음, 이 펩티드를 카르보디이미드와의 반응에 의해 운반 단백질 KLH와 커플링시켰다. 또한, 카르보디이미드와의 반응에 의해 KLH와 결합시키기 위해 DE 잔기를 천연 서열에 첨가하였다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 6:
5 마리의 마우스를 KQLIRFLKRLDRNLWGLAG인 인간 IL4에 대응하는 펩티드(서열 42)를 사용하여 면역시켰다. 글루타르알데히드와의 결합에 의해 이 펩티드를 운반 단백질 KLH와 커플링시켰다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 7:
KKEDGIWSTDILKDQKEPKNKTFLRCE인 인간 IL12p4O에 대응하는 펩티드(서열 43)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 비스-디아조화된 벤지딘(디아조)과의 반응에 의해 이 펩티드를 운반 단백질 파상풍 톡소이드와 커플링시켰다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 8:
KYFGKLESKLSVIRNLNDQVLFID인 인간 IL18로부터 유래하는 펩티드(서열 44)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 이 펩티드를 글루타르알데히드와의 결합에 의해 운반 단백질 KLH와 커플링시켰다. 글루타르알데히드를 사용한 커플링에 의해 KLH와 결합시키기 위해, K 잔기를 천연 서열에 첨가하였다. 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 항체의 존재를 밝히기 위해 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 9:
KKKGEKRCLNPESKA인 인간 IP10으로부터 유래하는 합성 펩티드(서열 45)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 글루타르알데히드와의 결합에 의해 이 펩티드를 운반 단백질 파상풍 톡소이드와 커플링시켰다. 천연 서열에 존재하는 3 개의 K 잔기를 글루타르알데히드를 사용하여 커플링에 의해 KLH와 결합시켰다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 10:
KLQEFLGVMNTEWI인 인간 IL5에 대응하는 펩티드(서열 46)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 이 펩티드를 글루타르알데히드와의 결합에 의해 운반 단백질 KLH와 커플링시켰다. 글루타르알데히드를 사용한 커플링에 의해 KLH와 결합시키기 위해, K 잔기를 천연 서열에 첨가하였다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 11:
5 마리의 마우스를 DTILYYIGKTPKIE인 인간 TGFβ2에 대응하는 펩티드(서열 47)를 사용하여 면역시켰다. 이 펩티드를 카르보디이미드와의 반응에 의해 운반 단백질 KLH와 커플링시켰다. 커플링에 의한 결합을 생성시키기 위해 D 잔기를 천연 서열에 첨가하였다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 12:
KQIRYILDGISA인 인간 IL6에 대응하는 펩티드(서열 25)를 사용하여 5 마리의 마우스를 면역시켰다. 이 펩티드를 비스-디아조화된 벤지딘(디아조)과의 반응에 의해 운반 단백질 TT와 커플링시켰다. 항체의 존재를 밝히기 위해, 실시예 1과 동일한 조건 하에서 면역시킨 후, 제 60일에 혈청을 취하고 본래의 시토카인을 사용하여 ELISA 시험을 수행하였다.
각 마우스에 대해 얻어진 평균 흡광도를 하기 표에 나타내었다:
실시예 13
IL1β의 펩티드 1-APVRSLNCTL-10 (GCACCTGTACGATCACTGAACTGCACGCTC) (서열 48), 29-LHLQGQDMEQQ-39 (CTCCACCTCCAGGGACAGGATATGGAGCAACAA) (서열 49) 및 123-STSQAENMPV-132 (AGCACCTCTCAAGCAGAAAACATGCCCGTC) (서열 50)에 대응하는 DNA를 합성하고 GYG 스페이서(spacer) (GGCTACGGC) (서열 54)에 의해 파상풍 독소의 T 에피토프:
AQYIKANSKFIGITEL (서열 55)
(CAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTCATCGGTATCACTGAGCTG) (서열 51)
및 KLH: VDTVVRKNVDSL (GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTT) (서열 52)로부터 분리시켰다.
최종 뉴클레오티드 서열은 다음과 같다:
따라서 pRSET-A에서 클로닝된 이 DNA 서열은 생성되는 폴리펩티드 화합물을 코딩하고, 이를 유전자 처리에 의해 폴리-히스티딘 융합 단백질의 형태로 정제하였다. 이 폴리펩티드는 실시예 1에서와 같이 면역원으로 사용하였다.
본래의 IL1β에 대한 마우스의 항체 반응을 ELISA에 의해 측정하여 하기 값을 발견하였다:
실시예 14.
IL1β의 펩티드 1-APVRSLNCTL-10 (GCACCTGTACGATCACTGAACTGCACGCTC) (서열 48), 29-LHLQGQDMEQQ-39 (CTCCACCTCCAGGGACAGGATATGGAGCAACAA) (서열 49) 및123-STSQAENMPV-132 (AGCACCTCTCAAGCAGAAAACATGCCCGTC) (서열 50)에 대응하는 cDNA를 합성하고 GYG 스페이서에 의해, 파상풍 독소의 T 에피토프 AQYIKANSKFIGITEL (CAGTACATCAAGGCTAACTCCAAGTTCATCGGTATCACTGAGCTG) (서열 51) 및 KLH: VDTVVRKNVDSL (GTTGACACCACCAGAAAAAATGTTGACTCCCTT) (서열 52)로부터 분리시켰다.
최종 서열은 다음과 같다:
따라서, pCR3.1에서 클로닝된 이 DNA 서열은 CMV 프로모터의 조절 하에서 IL1 b 폴리펩티드를 코딩한다.
첫번째 근육내 주사를 100 ㎕의 식염수 용액 중의 100 ㎍의 벡터를 주사함으로써 수행하였다. 실시예 13의 펩티드를 사용하여 제 21 일 및 제 40 일에 2 회의 두번째 주사를 수행하였다("프라임 부스트(prime-boost)" 타입 면역). 5 마리의 면역된 마우스 및 5 마리의 대조군 마우스에 대한 본래의 시토카인의 ELISA 시험에 의해 제 60일 항체 반응을 평가하였다.
그 결과는 다음과 같다:
실시예 15.
ISA 51 (파리 소재의 셉픽(Seppic)) 50 % 및 실시예 1의 펩티드로 된 수용액 50 %로 구성된 수-중-유 에멀젼(50 ㎍/투여량)으로부터 백신을 형성하였다.
실시예 16: IL10 전신 타입의 DNA 백신화에 대한 플라스미드-면역원-기초 백신.
IL1 β의 펩티드 APVRSLNCTL 및 LHLQGQDMEQQ를 코딩하는 플라스미드(20 ㎍/투여량)을 근육내 투여를 위해 0.2 ml의 PBS 중에 현탁시켰다.
실시예 17.
ISA(파리 소재의 셉픽) 50 % 및 KLH과 커플링된 인간 TNFα로부터 유도된 합성 펩티드 KYQAEGQLQWLNRRANALLANGVELRDNQL의 수용액 50 %로 구성된 수-중-유 에멀젼(100 ㎍/투여량)으로부터 형성되는 백신을 제조하였다.
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<400> 7 Phe Gln Leu Glu Lys Gly Asp Arg Leu Ser Ala Glu Ile Asn Arg 1 5 10 15 <210> 8 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Met Gln Asp Pro Tyr Val Lys Glu Ala Glu Asn Leu Lys Lys Tyr Phe 1 5 10 15 Asn Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr Leu Phe Leu Gly 20 25 30 Ile Leu Lys Asn 35 <210> 9 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 9 Met Ala Glu Leu Ser Pro Ala Ala Lys Thr Gly Lys Arg Lys Arg Ser 1 5 10 15 <210> 10 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 10 Pro Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val Lys Thr 1 5 10 15 Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Leu Leu Leu Lys Glu 20 25 30 <210> 11 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Ile Thr Leu Gln Glu Ile Ile Lys Thr Leu Asn Ser Leu 1 5 10 <210> 12 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Ala Gln Gln Phe His Arg His Lys Gln Leu Ile Arg Phe Leu Lys Arg 1 5 10 15 Leu Asp Arg Asn Leu Trp Gly Leu Ala Gly 20 25 <210> 13 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Leu Leu Leu His Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu 1 5 10 15 Lys Asp Gln Lys Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu 20 25 30 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Lys Ser Ser Arg Gly Ser Ser Asp Pro Gln Gly 1 5 10 <210> 15 <211> 35 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile Arg Asn Leu Asn 1 5 10 15 Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp Gln Gly Asn Arg Pro Leu Phe Glu Asp 20 25 30 Met Thr Asp 35 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Cys Glu Lys Ile Ser Thr Leu Ser Cys Glu Asn 1 5 10 <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Glu Asp Glu Leu Gly Asp Arg Ser Ile Met Phe Thr Val Gln Asn Glu 1 5 10 15 Asp <210> 18 <211> 22 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Val Glu Ile Ile Ala Thr Met Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Cys Leu 1 5 10 15 Asn Pro Glu Ser Lys Ala 20 <210> 19 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 19 Ile Pro Thr Ser Ala Leu Val Lys Glu Thr Leu Ala Leu Leu Ser Thr 1 5 10 15 His Arg Thr Leu Leu Ile Ala Asn Glu Thr 20 25 <210> 20 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 20 Leu Gln Glu Phe Leu Gly Val Met Asn Thr Glu Trp Ile 1 5 10 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 21 Lys Arg Asp Leu Gly Trp Lys Trp Ile His Glu 1 5 10 <210> 22 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 22 Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro Lys Ile Glu Gln 1 5 10 <210> 23 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 23 Ala Asn Trp Val Asn Val Ile Ser Asp Leu Lys Lys Ile 1 5 10 <210> 24 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 24 Ser Ser Asn Gly Asn Val Thr Glu Ser Gly Cys Lys Glu Cys Glu Glu 1 5 10 15 Leu Glu Lys Lys Asn Ile Lys Glu Phe Leu Gln Ser Phe Val His Ile 20 25 30 Val Gln Met Phe 35 <210> 25 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 25 Lys Gln Ile Arg Tyr Ile Leu Asp Gly Ile Ser Ala 1 5 10 <210> 26 <211> 36 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 26 Arg Ala Val Gln Met Ser Thr Lys Val Leu Ile Gln Phe Leu Gln Lys 1 5 10 15 Lys Ala Lys Asn Leu Asp Ala Ile Thr Thr Pro Asp Pro Thr Thr Asn 20 25 30 Ala Ser Leu Leu 35 <210> 27 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 27 Ala Asp Pro Ser Glu Glu Trp Val Gln Lys Tyr Val Ser Asp Leu Glu 1 5 10 15 Leu Ser Ala <210> 28 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28 Ala Asp Pro Ser Glu Ser Trp Val Gln Glu Tyr Val Tyr Asp Leu Glu 1 5 10 15 Leu Asn <210> 29 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 29 Thr Ala Leu Arg Glu Leu Ile Glu Glu Leu 1 5 10 <210> 30 <211> 26 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 30 Cys Ser Ala Ile Glu Lys Thr Gln Arg Met Leu Ser Gly Phe Cys Pro 1 5 10 15 His Lys Val Ser Ala Gly Gln Phe Ser Ser 20 25 <210> 31 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 31 Gly His Met Asp Leu Arg Glu Glu Gly Asp Glu Glu Thr Thr 1 5 10 <210> 32 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 32 Leu Leu Pro Asp Ser Pro Val Gly Gln Leu His Ala Ser Leu Leu Gly 1 5 10 15 Leu Ser Gln <210> 33 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 33 Leu Leu Arg Phe Lys Ile Leu Arg Ser Leu Gln Ala Phe Val Ala Val 1 5 10 15 Ala Ala Arg Val 20 <210> 34 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 34 Ala Asn Pro Glu Lys Lys Trp Val Arg Glu Tyr Ile Asn Ser Leu Glu 1 5 10 15 Met Ser <210> 35 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 35 Arg Arg Thr Leu Met Leu Leu Ala Gln Met Arg Lys 1 5 10 <210> 36 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 36 Leu Glu Ala Cys Val Ile Gln Gly Val Gly Val Thr Glu Thr Pro Leu 1 5 10 15 Met Lys Glu Asp Ser Ile Leu Ala Val Arg Lys 20 25 <210> 37 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 37 Lys Leu His Leu Gln Gly Gln Asp Met Glu Gln Gln 1 5 10 <210> 38 <211> 12 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 38 Lys Pro His Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser 1 5 10 <210> 39 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 39 Lys Tyr Gln Ala Glu Gly Gln Leu Gln Trp Leu Asn Arg Arg Ala Asn 1 5 10 15 Ala Leu Leu Ala Asn Gly Val Glu Leu Arg Asp Asn Gln Leu 20 25 30 <210> 40 <211> 24 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 40 Lys Lys Tyr Phe Asn Ala Gly His Ser Asp Val Ala Asp Asn Gly Thr 1 5 10 15 Leu Phe Leu Gly Ile Leu Lys Asn 20 <210> 41 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 41 Asp Glu Cys Asn Met Leu Arg Asp Leu Arg Asp Ala Phe Ser Arg Val 1 5 10 15 Lys Thr Phe Phe Gln Met Lys Asp Gln Leu Asp Asn Cys 20 25 <210> 42 <211> 19 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 42 Lys Gln Leu Ile Arg Phe Leu Lys Arg Leu Asp Arg Asn Leu Trp Gly 1 5 10 15 Leu Ala Gly <210> 43 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 43 Lys Lys Glu Asp Gly Ile Trp Ser Thr Asp Ile Leu Lys Asp Gln Lys 1 5 10 15 Glu Pro Lys Asn Lys Thr Phe Leu Arg Cys Glu 20 25 <210> 44 <211> 24 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 44 Lys Tyr Phe Gly Lys Leu Glu Ser Lys Leu Ser Val Ile Arg Asn Leu 1 5 10 15 Asn Asp Gln Val Leu Phe Ile Asp 20 <210> 45 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 45 Lys Lys Lys Gly Glu Lys Arg Lys Arg Cys Leu Asn Pro Glu Ser Lys 1 5 10 15 Ala <210> 46 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 46 Lys Leu Gln Glu Phe Leu Gly Val Met Asn Thr Glu Trp Ile 1 5 10 <210> 47 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 47 Asp Thr Ile Leu Tyr Tyr Ile Gly Lys Thr Pro Lys Ile Glu 1 5 10 <210> 48 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 48 gcacctgtac gatcactgaa ctgcacgctc 30 <210> 49 <211> 32 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 49 ctccacctcc aggacaggat atggagcaac aa 32 <210> 50 <211> 30 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 50 agcacctctc aagcagaaaa catgcccgtc 30 <210> 51 <211> 45 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 51 cagtacatca aggctaactc caagttcatc ggtatcactg agctg 45 <210> 52 <211> 33 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 52 gttgacacca ccagaaaaaa tgttgactcc ctt 33 <210> 53 <211> 291 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 53 gttgacacca ccagaaaaaa tgttgactcc cttggctacg gcgcacctgt acgatcactg 60 aactgcacgc tcggctacgg cgttgacacc accagaaaaa atgttgactc ccttggctac 120 ggcctccacc tccagggaca ggatatggag caacaaggct acggccagta catcaaggct 180 aactccaagt tcatcggtat cactgagctg ggctacggca gcacctctca agcagaaaac 240 atgcccgtcg gctacggcgt tgacaccacc agaaaaaatg ttgactccct t 291 <210> 54 <211> 9 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 54 ggctacggc 9 <210> 55 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 55 Ala Gln Tyr Ile Lys Ala Asn Ser Lys Phe Ile Gly Ile Thr Glu Leu 1 5 10 15

Claims (14)

  1. 아미노산 중 하나 이상이, 시토카인에 대응하는 수용체의 한 원자로부터 5 Å 미만의 거리 d만큼 떨어진 하나 이상의 원자를 포함하고(여기서, 간격 d는 구조 데이타를 근거로 평가됨),
    - h RANTES, MIP1α 및 MIP1β의 제 2 시스테인과 제 3 시스테인 사이에 포함된 펩티드 및
    - IFNα의 아미노산 123 내지 140에 포함된 펩티드
    는 제외되는 것을 특징으로 하는, 시토카인으로부터 유래하며 5 내지 40 개의 아미노산을 포함하는 크기의 펩티드.
  2. 제 1 항에 있어서, 연속된 2 개의 아미노산이 상기 시토카인에 대응하는 수용체의 한 원자로부터 5 Å 미만의 거리 d만큼 떨어져 있는 하나 이상의 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 시토카인 TGFβ, IL1β, VEGF, TNFα, IFNα 및 γ, IL 4, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 18, 23, IP10, MIP 1α 및 1β, 및 Rantes의 단편으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 시토카인 TGFβ, IL1β,VEGF, TNFα, IFNγ, IL 4, 5, 6, 10, 12, 13, 15, 18, 23의 단편으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 d가 4 Å 미만인 것을 특징으로 하는 펩티드.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시토카인 펩티드 중 연속된 3 또는 4 개의 아미노산이 상기와 동일한 간격 기준에 부합하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 30 개 미만의 아미노산을 포함하는 것을 특징으로 하는 펩티드.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 명칭의 것들로부터 선택되거나 또는 유래하는 펩티드 또는 상기 펩티드의 단편.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항 기재의 펩티드 중 하나 이상의 아미노산의 결실, 치환, 부가, 고리화, 입체화학적 변형(D 시리즈 아미노산의 사용), 또는 관능화 (예컨대 아실화)에 의한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항 기재의 펩티드 유도체.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항 기재의 펩티드 또는 펩티드 유도체를 포함하며, 상기 시토카인의 다른 에피토프들은 포함하지 않고, 본래의 시토카인을 인식하는 항체를 생성시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 면역원성 화합물.
  11. 인체 또는 동물체의 치료적 치료 방법에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 기재되거나 또는 IFN α의 아미노산 123과 140 사이에 포함되는 펩티드 또는 펩티드 유도체 또는 면역원성 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재되거나 또는 IFN α의 아미노산 123과 140 사이에 포함되는 펩티드 또는 펩티드 유도체 또는 면역원성 화합물의, 시토카인 과다 또는 시토카인 존재와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 목적으로 하는 치유적 또는 예방적 약물 제조 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재되거나 또는 IFN α의 아미노산 123과 140 사이에 포함되는 펩티드 또는 펩티드 유도체 또는 면역원성 화합물의, 자가면역 질환의 치료를 목적으로 하는 치유적 또는 예방적 약물 제조 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 기재되거나 또는 IFN α의 아미노산 123과 140 사이에 포함되는 하나 이상의 펩티드 또는 펩티드 유도체 또는 면역원성 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물.
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